專利名稱：聚合物微凝膠珠的制作方法
技術領域：
本發明一般涉及聚合物微凝膠珠。本發明尤其涉及包含納米磁性顆粒的聚合物微 凝膠珠及其制備方法。依據本發明的聚合物微凝膠珠特別適合用于生物醫學應用，例如誘 導組織中的高熱，因此著重這些應用來便于描述本發明。但是，應當理解所述聚合物微凝膠 珠可以用于其他各種應用。
背景技術：
包含磁性顆粒的聚合物珠是已知的。已經發現，這種珠特別適用于生物醫學應用。 特別是這種珠可用于治療或分析的目的。例如，磁性聚合物珠可用作載體，引導藥物到達對 象的特定位點并在該位點釋放。這種珠還可用于提供組織(例如對象中的患病組織)的高 熱處理。還發現這種聚合物珠可用于免疫測定。在數年內已經開發了多種技術來生產包含磁性顆粒的聚合物珠。這些技術包括疊 層沉積技術，典型的非均相聚合方法(例如乳液聚合、懸浮聚合、分散聚合、微乳液聚合和 細乳液聚合技術)，以及磁性材料沉淀在預成形聚合物珠的孔隙中。對于大部分生物醫學應用而言，所生產的珠具有均勻的尺寸和組成，并且具有較 高的磁性顆粒含量通常是重要的。而且，磁性顆粒基本均勻地分散在全部聚合物珠中通常 也是重要的。迄今為止，對于制備包含磁性顆粒的聚合物珠的分散技術已經進行了大量研究。 這些技術包括上述典型的非均相聚合方法，通常包括將磁性顆粒分散在液相中，使單體聚 合形成包封所述顆粒的聚合物。盡管取得了一定的成功，但是在常規分散聚合方法中聚合物顆粒成核的復雜性以 及與控制分散的磁性顆粒的穩定性相關的困難被證實是高效制備具有高磁性顆粒含量的 聚合物珠的障礙。例如，在常規乳液聚合方法中顆粒成核的原則性位置通常是在水相中或 單體溶脹膠束中。但是，存在分散于水相的磁性顆粒可以在這些顆粒的表面處提供額外的 成核位點。因此，這些機理之間的競爭導致形成幾乎或完全不含有磁性顆粒的聚合物珠。分散技術的有效性也可能帶來麻煩，因為所制備的聚合物珠含有的磁性顆粒不斷 減小。特別是，隨著磁性顆粒不斷變小(例如< 100納米)，將顆粒保持在分散相以產生其 中基本均勻分布有顆粒的珠的難度不斷增加(即，難以防止磁性顆粒在珠制備過程中發生 團聚)。因此，仍然留有機會來解決或改善與現有的包含磁性顆粒的聚合物珠和/或其制 備方法相關的一個或多個不足或缺點，或者至少提供一種代替常規的包含磁性顆粒的聚合 物珠和/或其制備方法的方案。發明概述因此，本發明提供一種制備包含納米磁性顆粒的聚合物微凝膠珠的方法，該方法 包括提供一種包含連續的有機相和分散的水相的分散體，所述分散的水相包含(i)可溶于水相的一種或多種烯鍵式不飽和單體；和
(ii)分散在全部水相中的納米磁性顆粒，所述顆粒通過空間穩定劑(steric stabiliser)保持它們的分散狀態，所述空間穩定劑是包含空間穩定聚合物鏈段和錨定聚 合物鏈段的聚合物材料，所述空間穩定聚合物鏈段與所述錨定聚合物鏈段不同，所述錨定 聚合物鏈段對顆粒表面具有親和力并將穩定劑固定在顆粒上；和使一種或多種烯鍵式不飽和單體聚合，從而形成包含納米磁性顆粒的聚合物微凝 膠珠。目前已經發現，依據本發明使用的空間穩定劑能提供納米磁性顆粒在水相/單體 組合物中的高度穩定的分散體。空間穩定劑對于穩定粒度小于約100納米，例如小于約50 納米或小于20納米的納米磁性顆粒特別有效。能有效包封納米磁性顆粒的微凝膠珠的聚合物基質適宜通過受控的可重復且有 效的方式制備。因此，已經可以制備具有所需尺寸并且具有較高(例如相對于珠的總質量 最高約70重量％ )含量的基本均勻分布的磁性顆粒的聚合物微凝膠珠。因此，本發明還提供一種聚合物微凝膠珠，其包含聚合物基質和基本均勻分散在 該基質中的納米磁性顆粒，其中空間穩定劑與所述顆粒締合，所述空間穩定劑是具有以下 特征的聚合物材料(i)不構成珠的聚合物基質的一部分，(ii)包含空間穩定聚合物鏈段 和錨定聚合物鏈段，所述空間穩定聚合物鏈段與所述錨定聚合物鏈段不同，所述錨定聚合 物鏈段對納米磁性顆粒表面具有親和力并將穩定劑固定在顆粒上。依據本發明的聚合物微凝膠珠可用在多種生物醫學應用中。例如，這種珠可用于 治療對象的疾病或病癥。因此，本發明還提供一種適合給予對象的組合物，該組合物包含依據本發明的聚 合物微凝膠珠和藥理學上可接受的載體。 在一個實施方式中，依據本發明的組合物是用于高熱治療的。在另一個實施方式中，提供依據本發明的組合物在高熱治療中的應用。在另一個實施方式中，提供一種對對象中感興趣的靶位進行高熱治療的方法，該 方法包括給予對象依據本發明的組合物，至少使靶位暴露于臨床上可接受的頻率和強度的 磁場，以促進高熱治療。在另一個實施方式中，提供依據本發明的組合物在制備用于進行高熱治療的制劑 中的應用。在另一個實施方式中，提供一種對對象中感興趣的靶位進行加熱的方法，該方法 包括(i)給予對象依據本發明的組合物；和(ii)至少使靶位暴露于臨床上可接受的頻率和強度的磁場，使得組合物中的微凝 膠珠在靶位處放熱。在一些應用中，聚合物微凝膠珠一旦被給予對象后，需要使其成像。因此，這種珠 包含成像所需的放射性同位素。以下本發明的詳述中說明了本發明的其它方面。附圖簡要說明結合以下非限制性附圖進一步描述本發明，其中
圖1是未按比例繪制的簡化示意圖，圖中顯示錨定聚合物鏈段(B)和納米磁性顆粒(P)之間的多個結合相互作用，以及溶解在水相中的空間穩定鏈段(A)。水相還包含單體 (未顯示)；以及圖2是未按比例繪制的簡化示意圖，圖中顯示錨定聚合物鏈段(B)和納米磁性顆 粒(P)之間的多個結合相互作用，以及溶解在水相中的空間穩定鏈段(A)。水相還包含單體 (未顯示)ο發明詳述文中所用的表述"聚合物微凝膠"指交聯的三維聚合物鏈網絡，所述聚合物鏈共 同形成可吸收水性液體并且被水性液體溶脹的聚合物基質。由于這種珠具有能吸收水性液 體并且被水性液體溶脹的聚合物基質，所以應該認識到形成基質的聚合物鏈實際上拴系在 一起，使得它們不能被水性液體完全溶劑化(即珠結構被破壞)。用于本發明的空間穩定劑不構成形成聚合物微凝膠珠的聚合物基質的一部分，或 者獨立于該聚合物基質。文中與表述"聚合物微凝膠"結合使用的術語"珠"意在表達聚合物微凝膠物 質是離散形狀的形式。關于珠可能采取的離散形狀沒有任何具體限制，但是它們通常為球 形。如下文將更詳細地討論的，在本發明方法中，通過控制分散在整個連續有機相中 的水相液滴的尺寸和組成可以有效且充分地調節聚合物微凝膠珠的尺寸。要生產的珠的尺寸通常由它們的所需應用決定。通常，珠的尺寸約為100納 米-200微米，例如約10-100微米，或者約10-50微米。在一些應用中，希望珠的尺寸約為 20-50微米。適宜使制備的珠的尺寸小于約10微米，例如約為500納米-10微米，或者約1 微米-10微米。為了避免任何疑問，本文提到的聚合物微凝膠珠或納米磁性顆粒的"尺寸"是指 基于給定的珠或顆粒的最大尺寸方向上的珠或顆粒的平均尺寸。尺寸等于或大于約1微米 的聚合物微凝膠珠由光學顯微鏡檢測，而尺寸小于約1微米的納米磁性顆粒和聚合物微凝 膠珠由透射電子顯微鏡(TEM)檢測。依據本發明的聚合物微凝膠珠包含納米磁性顆粒。“包含"納米磁性顆粒的珠表 示顆粒保持在各聚合物微凝膠珠的聚合物基質內并遍布整個聚合物基質。依據本發明的方 法，可以使納米磁性顆粒基本均勻或均一地分布在珠的全部聚合物基質中。而且，納米磁性 顆粒可以個體或初級顆粒(即基本非聚集的形式)的方式分布。依據本發明的聚合物微凝膠珠可有利地具有從低到高的納米磁性顆粒含量。例 如，相對于珠的總質量，珠可含有最多約10重量％、或最多約20重量％、或最多約30重 量％、或最多約40重量％、或最多約50重量％、或最多約60重量％、或最多約70重量％的 納米磁性顆粒。因此，相對于珠的總質量，珠可含有至少10重量％、或至少約20重量％、或 至少約30重量％、或至少約40重量％、或至少約50重量％、或至少約60重量％、或約70 重量％的納米磁性顆粒。珠所包含的納米磁性顆粒的含量通常由它們的所需應用決定。例如，在珠用于提 供高熱治療或文中與此同義的高熱處理時，本領域技術人員將認識到珠的體積吸收速率 (VAR)應足以在合適的磁場條件下引起靶位的治療性發熱。通常，在暴露于臨床上可接受的 頻率和強度的磁場時，這種珠的VAR至少約為1瓦特/厘米3，優選至少約為10瓦特/厘米
文中使用的"VAR"旨在限定聚合物微凝膠珠的加熱質量，表示為單位體積的珠 在暴露于規定頻率和場強的磁場期間在單位時間內釋放的熱量。關于聚合物微凝膠珠的納米磁性顆粒含量，本領域技術人員將認識到珠中聚合物 基質與納米磁性顆粒的比值可能影響珠的加熱效率。例如，隨著珠中納米磁性顆粒的含量 增加，顆粒發生聚集的可能性增大，由此導致珠的有效VAR降低。但是，依據本發明的聚合 物微凝膠珠可有利地制備為具有較高的納米磁性顆粒含量，而幾乎或完全沒有顆粒的聚 集。因此，對于給定的納米磁性顆粒含量可最大化珠的加熱質量。依據本發明使用的"納米磁性顆粒"的尺寸小于1微米。本領域技術人員將知道 顆粒的組成和/或尺寸會影響它們的磁性。納米磁性顆粒通常表現出鐵磁性、亞鐵磁性或 超順磁性。所用的納米磁性顆粒的具體尺寸通常由它聚合物微凝膠珠的所需應用決定。對于 一些應用，希望納米磁性顆粒的尺寸小于約500納米，例如小于約100納米，或者小于約50 納米。已經發現，本發明的方法特別適合生產包含了尺寸約為1-40納米的納米磁性顆粒的 聚合物珠。當使用聚合物微凝膠珠提供高熱處理時，所用的納米磁性顆粒的粒度通常小于約 50納米，例如約為1-40納米。對于可用于本發明的納米磁性顆粒的類型無任何特定的限制。合適的磁性材料的 例子包括但不限于鐵、鎳、鉻、鈷、它們的氧化物或這些材料的任意混合物。優選的鐵氧化物 磁性材料包括Y-氧化鐵(即Y-Fe2O3,也稱為磁赤鐵礦)和磁鐵礦(狗304)。在一些應用中，希望聚合物微凝膠珠包含超順磁性的納米磁性顆粒(即納米超順 磁性顆粒)。文中使用的術語"超順磁性"指在施加的磁場的變化速率為準靜態時不具有 以下性質的磁性顆粒(i)矯頑性，(ii)剩磁，或(iii)磁滯回線(hysteresis loop)。本領域技術人員將知道超順磁性顆粒的VAR與復合磁化率的正交分量即“X “ 成正比。當內爾(N6el)弛豫時間τΝ等于磁場頻率ω的倒數即τΝω = 1時，得到最大 VAR。而磁各向異性能KV決定，其中K是磁各向異性，V是顆粒體積。K值由磁晶 各向異性或顆粒形狀(如果顆粒不是絕對的球形)決定。這樣假定顆粒小于形成磁疇的臨 界尺寸，即它們在超順磁性狀態。可以通過本領域技術人員已知的標準方法測量VAR、磁化率、磁距和飽和磁化這些 性質。納米磁性顆粒可選自通式為MO. Fe2O3的鐵氧體，其中M是二價金屬，例如Fe、Co、 Ni、Mn、Be、Mg、Ca、Ba、Sr、Cu、Zn、Pt或它們的混合物，或者選自通式為MO. 6Fe203的磁鐵鉛 礦型氧化物，其中M是較大的二價離子、金屬鐵、鈷或鎳。另外，它們可以是純i^、Ni、Cr或 Co或者它們的氧化物的顆粒。或者，它們可以是這些材料的任意混合物。在一個實施方式中，納米磁性顆粒是鐵氧化物顆粒，例如磁鐵礦(Fe3O4)或磁赤鐵 礦(Y -Fe2O3)，其粒度優選小于50納米，例如在10-40納米之間。在另一個實施方式中，納米磁性顆粒是磁赤鐵礦顆粒。這種顆粒能提供許多優點 在經歷臨床相關磁場條件時最佳尺寸的磁赤鐵礦納米顆粒比最佳尺寸的磁鐵礦納米顆粒具有更高的VAR，并且磁赤鐵礦通常是在化學上比磁鐵礦更穩定的鐵氧化物形式。本領域技術人員將認識到磁赤鐵礦具有較高的VAR，意味著生產所需VAR的聚合 物微凝膠珠所要使用的納米磁性顆粒含量可以較低。可使用本領域已知的技術簡便地制備用于本發明的納米磁性顆粒。依據本發明的方法，提供一種包含連續的有機相和分散的水相的分散體。本領域 技術人員通常將這種分散體稱為反相乳液或油包水分散體。因此，用于本發明的分散體可 簡單地描述為其中分散有水性液滴的有機液體。因此，文中使用的術語"相"僅僅表示在 有機液體和水性液體之間存在界面，該界面是由于這些液體基本不混溶而形成的。分開來看，應認識到有機相和水相實際上分別是指有機液體和水性液體。換言之， 術語"相"僅僅在這些液體以分散體形式提供時，用來幫助描述這些液體。但是，為了簡便 起見，用來制備分散體的有機液體和水性液體在下文中也分別簡單稱為有機相和水相。也 可以將有機液體和水性液體分別簡便地稱為有機溶劑和水性溶劑。有機相通常包含疏水性液體，或者是疏水性液體。合適的疏水性液體包括但不限 于一種或多種水不溶性脂族或芳族有機液體，例如具有6-20個碳原子的烴，煤油，礦脂，二 甲苯，甲苯，支鏈異鏈烷烴，以及它們的混合物。除了分散的水相外，連續的有機相可包含一種或多種本領域中常用的添加劑。例 如，為了有利于保持水相以分散狀態處于連續的有機相中，可能需要使用分散劑。本領域的 技術人員有能力根據此目的選擇合適的分散劑。合適的分散劑通常是能將分散的水相穩定在連續的有機相中的任何表面活性劑。 通常將分散劑加入有機相中，但是也可以將分散劑加入水相中，具體取決于所用試劑的溶解度。這類分散劑的典型例子包括但不限于非離子型表面活性劑，山梨聚糖脂肪酸酯， 例如山梨聚糖單油酸酯和山梨聚糖單月桂酸酯，甘油酯，例如單油酸甘油酯和單蓖麻醇酸 甘油酯，鄰苯二甲酸酯，聚甘油的部分脂肪酸酯，油酸與異丙醇酰胺的反應產物，12-羥基硬 脂酸-聚乙二醇嵌段共聚物(可作為Hypermer B246和Hypermer B261購得)，脂肪酸甘油 酯，甘油酯，以及它們的乙氧基化衍生物；陽離子型表面活性劑，包括但不限于銨鹽，例如二 硬脂基二甲基氯化銨和二油基二甲基二氯化銨；陰離子型表面活性劑，例如二-十三烷基 磺基琥珀酸鹽；或它們的混合物。通常優選的是聚合物分散劑，可選自12-羥基硬脂酸-聚乙二醇嵌段共聚物，聚 (異丁烯)琥珀酸酐二乙基乙醇胺(PIBSADEEA)，乙烯-馬來酸酐共聚物，α-烯烴與馬來酸 酐的共聚物，纖維素醚，例如乙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羧乙 基纖維素，甲基丙烯酸月桂酯與丙烯酸的共聚物，纖維素酯，例如乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯。分散劑可單獨使用或組合使用。分散劑的用量應足以在聚合過程中維持分散體。 所用分散劑的量和類型將隨有機相和水相的組成而變化。本領域技術人員有能力針對給定 的分散體選擇合適的試劑及其用量。通常，分散劑的用量不超過全部分散體的約5重量％。下文將更詳細地討論分散的水相，但是一般來說應認識到水相與有機相基本不混 溶。水相當然包含水，還可包含一種或多種親水性液體，例如甲醇、乙醇、二噁烷等。“親水 性液體"指能與水混溶的液體。可使用本領域熟知的技術制備用于本發明的分散體。例如，合適的水性液體可與合適的有機液體混合，例如通過一些剪切手段進行攪拌。如上所述，還可利用分散劑以便將 所得水相以分散狀態保持于所得的連續的有機相中。通過對該過程合理的控制，可對分散 的水相液滴的尺寸加以選擇，從而調節依據該方法形成的聚合物微凝膠珠的尺寸。分散的水相包含一種或多種可溶于水相的烯鍵式不飽和單體。因此，這類單體可 歸類為具有親水性。將認識到這些單體的聚合將產生聚合物微凝膠珠的交聯三維聚合物鏈 網絡。單體的聚合通常通過單體中存在的不飽和鍵的自由基聚合進行。本領域技術人員能 夠理解，為了提供聚合物微凝膠珠的交聯聚合物基質，水相中存在的至少一些烯健式不飽 和單體必須是多烯健式不飽和單體(即具有兩個或更多個雙鍵的烯健式不飽和單體)。可通過改變水相中烯健式不飽和單體的濃度和改變單烯健式不飽和單體與多烯 健式不飽和單體的比例來方便地調節聚合物微凝膠珠中聚合物基質的具體形式。當然也可 以通過選擇具體的烯健式不飽和單體來調節聚合物基質。因此，可將聚合物微凝膠珠制備成具有較低的交聯密度，從而更容易被水性介質 溶脹，或者具有較高的交聯密度，從而不容易被水性介質溶脹。水相中包含的烯健式不飽和 單體的量和類型由聚合物微凝膠珠的所需應用決定。例如，如果該應用需要珠具有較低的 納米磁性顆粒含量，則水相中包含的烯健式不飽和單體的量將高于需要珠具有較高磁性納 米顆粒含量時的情況。為了提供聚合物微凝膠珠的交聯三維聚合物鏈網絡，水相中存在的烯健式不飽和 單體通常包含約5-15摩爾％的多烯健式不飽和單體。可包含在水相中的合適烯健式不飽和單體是具有充分的親水性從而能溶于或混 溶于水相的那些烯健式不飽和單體。由該類單烯健式不飽和單體形成的聚合物通常也能溶 于水相。因此，通常需要存在一定比例的多烯健式不飽和單體，以"固定"所得聚合物基 質，使得它不能完全被水相溶劑化(即要求聚合物基質不溶于水相但能被水相溶脹)。可用于分散的水相的合適單烯健式不飽和單體包括但不限于丙烯酸、甲基丙烯 酸、甲基丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥丙酯、丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺、丙烯酸羥乙酯、N-甲 基丙烯酰胺、甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯、衣康酸、對苯乙烯羧酸、對苯乙烯磺酸、乙烯基 磺酸、乙烯基膦酸、乙基丙烯酸、α-氯丙烯酸、巴豆酸、延胡索酸、檸康酸、中康酸、馬來酸、 丙烯酸2_( 二甲基氨基)乙基酯、丙烯酸2_( 二甲基氨基)丙基酯、甲基丙烯酸2_( 二甲基 氨基)乙基酯和甲基丙烯酸酯2_( 二甲基氨基)丙基酯，以及相應的丙烯酸3_( 二乙基氨 基)乙基酯、丙烯酸3_( 二乙基氨基)丙基酯、甲基丙烯酸3_( 二乙基氨基)乙基酯和甲基 丙烯酸3-( 二乙基氨基)丙基酯。也可以用于分散的水相中以在聚合物微凝膠珠珠中提供交聯的聚合物基質的合 適多烯鍵式不飽和單體包括但不限于二(甲基)丙烯酸乙二醇酯、二(甲基)丙烯酸三甘 醇酯、二(甲基)丙烯酸四甘醇酯、二(甲基)丙烯酸1，3-丁二醇酯、三羥甲基丙烷三(甲 基)丙烯酸酯、二(甲基)丙烯酸1，4_ 丁二醇酯、二(甲基)丙烯酸新戊二醇酯、二(甲 基)丙烯酸1，6_己二醇酯、二(甲基)丙烯酸季戊四醇酯、三(甲基)丙烯酸季戊四醇酯、 四(甲基)丙烯酸季戊四醇酯、二(甲基)丙烯酸甘油酯、二(甲基)丙烯酸甘油烯丙氧基 酯、1，1，1_三(羥甲基)乙烷二(甲基)丙烯酸酯、1，1，1_三(羥甲基)乙烷三(甲基)丙 烯酸酯、1，1，1_三(羥甲基)丙烷二(甲基)丙烯酸酯、1，1，1_三(羥甲基)丙烷三(甲 基)丙烯酸酯、氰尿酸三烯丙酯、異氰脲酸三烯丙酯、偏苯三酸三烯丙酯、鄰苯二甲酸二烯丙酯、對苯二甲酸二烯丙酯、二乙烯基苯、羥甲基(甲基)丙烯酰胺、三烯丙胺、馬來酸油酯、 三丙烯酸甘油丙氧基酯、甲基丙烯酸烯丙酯和亞甲基雙(甲基)丙烯酰胺。分散的水相還包含分散在其中的納米磁性顆粒。因此，應認識到納米磁性顆粒實 際上也分散在一種或多種烯健式不飽和單體中，它們與水性溶劑一起共同構成分散在連續 的有機相中的水相。因此，每個分散的水相液滴包含基本均勻分布的單體和納米磁性顆粒。 因此，單體的聚合提供尺寸主要由分散的水相液滴的尺寸決定的聚合物微凝膠珠，并且聚 合物微凝膠珠還具有基本均勻地分布在全部珠中的納米磁性顆粒。為了提供納米磁性顆粒基本均勻分布在每個珠的聚合物基質中的聚合物微凝膠 珠，將納米磁性顆粒分散在整個水相中。通過空間穩定劑將納米磁性顆粒在聚合過程中保 持在它們的分散狀態。空間穩定劑本身是聚合物材料，包含空間穩定聚合物鏈段和錨定聚 合物鏈段。空間穩定聚合物鏈段與錨定聚合物鏈段不同，錨定聚合物鏈段對納米磁性顆粒 表面具有親和力并將穩定劑固定在顆粒上。不希望受限于理論，據信用于本發明的空間穩定劑與納米磁性顆粒形成強結合， 提供特別穩定的顆粒在整個水相中的分散體。顆粒和空間穩定劑之間的強結合據信是由于 穩定劑的錨定鏈段的聚合物性質引起的，所述錨定鏈段為鏈段和顆粒之間的結合相互作用 提供多個位點。穩定劑的空間穩定聚合物鏈段據信能通過提供空間排斥力促進顆粒有效且 充分的穩定。已經發現，用于本發明的空間穩定劑能特別有效地穩定較小的納米磁性顆粒(即 尺寸小于約100納米)在整個水相中。尤其是已經發現，空間穩定劑能有效且充分地穩定 較小的納米磁性顆粒以基本非聚集的形式分散在整個水相中。借助于這種有效且充分的穩 定形式，可依據本發明制備納米磁性顆粒含量較高(例如，最高達約80重量％)并同時保 持納米磁性顆粒基本均勻且非聚集的分布的聚合物微凝膠珠。作為水相組合物的一部分，納米磁性顆粒通過空間穩定劑被保持在它們的分散狀 態。上下文中使用的"保持"指在無空間穩定劑的情況下，納米磁性顆粒將作為沉淀物從 水相中絮凝或沉降。換言之，空間穩定劑用于保持納米磁性顆粒在分散狀態，從而提供穩定 的分散體。上下文中"穩定的"分散體應理解為是指聚合時其中分散的納米磁性顆粒不會 隨時間變化而聚集到不利程度的分散體。依據本發明，空間穩定劑用于保持納米磁性顆粒在分散狀態。“空間"穩定劑是 指利用空間排斥力使納米磁性顆粒穩定在整個水相中。如同之前所述的，空間穩定劑可表 現出靜電排斥力，該力也有助于納米磁性顆粒的穩定。用于本發明的空間穩定劑具有聚合物組成。對空間穩定劑的分子量沒有特別限 制，穩定劑的該特征可部分由其要穩定的納米磁性顆粒的性質決定。通常，空間穩定劑的數 均分子量小于約50,000。在本發明的一些實施方式中，空間穩定劑的數均分子量優選小于約30，000，或者 小于約20，000,或者小于約10，000,或者小于約5，000。空間穩定劑的數均分子量還可以在 約1,000到約3,000的范圍內。已經發現，用于本發明的具有較低數均分子量(例如小于約5，000，優選在約 1，000到約3，000的范圍內)的空間穩定劑能特別有效地穩定較小的納米磁性顆粒(即尺 寸小于約100納米的顆粒)。
文中限定的分子量值是使用凝膠滲透色譜(GPC)確定的分子量值。相對于納米磁性顆粒的空間穩定劑的用量將根據顆粒的性質，特別是其尺寸而變 化。例如，1克5納米的納米磁性顆粒比1克1微米的納米磁性顆粒需要更多的穩定劑，因 為前者的表面積更大。本領域技術人員有能力針對選擇的納米磁性顆粒決定所需的穩定劑用里。用于本發明的空間穩定劑是可通過任何合適的聚合技術制備的聚合物材料。在一個實施方式中，構成空間穩定劑的空間穩定聚合物鏈段和錨定聚合物鏈段中 的至少一種由已經通過活性聚合(living polymerisation)技術聚合的一種或多種烯健式 不飽和單體得到。采用至少一種這樣的鏈段據信能提高空間穩定劑的穩定性質。關于合適 的活性聚合技術的更多內容將在下文中討論。當只有一種鏈段是以此方式得到時，另一種 鏈段可由本領域技術人員已知的任何其它常規聚合技術得到。“空間穩定聚合物鏈段"指空間穩定劑中的鏈段或區域，其是聚合的(即通過至 少一種類型的單體的聚合形成)并為該空間穩定劑提供空間穩定作用。為簡便起見，在下 文中將空間穩定聚合物鏈段稱為聚合物鏈段"A"。如上文所提到的，空間穩定聚合物鏈段的作用是通過提供空間排斥力將納米磁性 顆粒穩定在整個水相中。因為是聚合的，應該認識到空間穩定鏈段包含聚合的單體殘基。因此，該鏈段將包 含產生所需的空間穩定性質的聚合的單體殘基。構成空間穩定聚合物鏈段的聚合的單體殘 基可相同或不同。空間穩定聚合物鏈段可被部分(例如文中定義的任選的取代基)取代，或者含有 聚合的單體殘基，它們產生靜電穩定性質。為了提供所需的空間穩定效應，空間穩定聚合物鏈段當然應該能溶于水相。簡單 制備分離形式的聚合物鏈段，然后在選擇的水性溶劑中進行合適的溶解度測試，很容易確 定給定的空間穩定聚合物鏈段在給定水性溶劑中的溶解度。空間穩定劑作為一個整體可溶于或不溶于選擇的水性溶劑，但是空間穩定聚合物 鏈段依然原樣呈現。本領域技術人員將知道可用作空間穩定聚合物鏈段的聚合材料，以及可聚合形成 這種聚合物的單體。例如，合適的聚合材料包括但不限于聚丙烯酰胺、聚環氧乙烷、聚丙烯 酸羥乙酯、聚N-異丙基丙烯酰胺、聚二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮和 它們的共聚物。因此，可用于形成穩定聚合物鏈段的合適單體包括但不限于丙烯酰胺、環氧 乙烷、丙烯酸羥乙酯、N-異丙基丙烯酰胺、二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯、乙烯基吡咯烷酮 和它們的組合。因為能夠獨立于錨定聚合物鏈段選擇特定的空間穩定聚合物鏈段，可有利地調節 設計本發明中使用的空間穩定劑以適合具體的水相，從而最大化空間穩定劑的空間穩定性 質。盡管對可用于制備空間穩定鏈段的聚合技術沒有特別限制，但是活性聚合技術能 提供諸多優點本領域技術人員將認識到"活性聚合"是一種加聚形式，其中鏈不斷生長 而基本無鏈轉移且基本無產生死聚合物鏈的鏈終止。“死聚合物鏈"指不能再加成單體的 聚合物。
在活性聚合中，通常所有的聚合物鏈都在聚合開始時引發，只有極少數的新鏈在 后面的聚合階段中被引發。在此引發過程后，所有的聚合物鏈實際上以相同的速率生長。活 性聚合的特征和性質通常包括(i)聚合物的分子量隨轉化的進行而增加，( )聚合物鏈長 分布較窄(即它們具有類似的分子量)，和(iii)可以向聚合物鏈中加入額外的單體來產生 嵌段共聚物結構。因此，活性聚合能極佳地控制分子量、聚合物鏈結構和所得聚合物的多分 散性，而這種控制是非活性聚合方法難以實現的。合適的活性聚合技術可選自離子聚合和受控自由基聚合(CRP)。CRP的例子包 括但不限于引發-轉移-終止聚合、穩定的自由基介導聚合(SFRP)、原子轉移自由基聚合 (ATRP)和可逆加成斷裂鏈轉移(RAFT)聚合。活性離子聚合是加聚的一種形式，其中動力學鏈載體是離子或離子對。聚合借助 陰離子或陽離子動力學鏈載體進行。換言之，增長物質(propagating species)將攜帶負 電荷或正電荷，因此也就分別存在締合的抗衡陽離子或抗衡陰離子。例如，在陰離子聚合的 情況中，可使用表示為IlT的部分進行聚合，其中I表示有機陰離子(例如任選取代的烷基 陰離子)，M表示相締合的抗衡陽離子，或者在活性陽離子聚合中，部分可表示為Λ—，其中 I表示有機陽離子(例如任選取代的烷基陽離子)，M表示相結合的抗衡陰離子。適合進行 陰離子和陽離子活性聚合的部分是本領域技術人員熟知的。 活性聚合技術可以是CRP技術。引發-轉移-終止聚合是眾所周知的CRP形式，通常理解為通過下文所示的方案 1的機理進行。
權利要求
1.一種聚合物微凝膠珠，其包含聚合物基質和基本均勻分散在所述基質中的納米磁 性顆粒，其中空間穩定劑與所述顆粒締合，所述空間穩定劑是具有以下特征的聚合物材料 (i)不構成所述珠的聚合物基質的一部分，(ii)包含空間穩定聚合物鏈段和錨定聚合物鏈 段，所述空間穩定聚合物鏈段與所述錨定聚合物鏈段不同，所述錨定聚合物鏈段對所述納 米磁性顆粒表面具有親和力并將所述穩定劑固定在所述顆粒上。
2.如權利要求1所述的聚合物微凝膠珠，其特征在于，所述珠的尺寸約為10-50微米。
3.如權利要求1或2所述的聚合物微凝膠珠，其特征在于，所述納米磁性顆粒的尺寸小 于50納米。
4.如權利要求1-3中任一項所述的聚合物微凝膠珠，其特征在于，所述納米磁性顆粒 的含量至少為30重量％。
5.如權利要求1-4中任一項所述的聚合物微凝膠珠，其特征在于，所述納米磁性顆粒 選自鐵、鎳、鉻、鈷、它們的氧化物和它們的組合。
6.如權利要求1-5中任一項所述的聚合物微凝膠珠，其特征在于，所述納米磁性顆粒 選自磁鐵礦O^e3O4)、磁赤鐵礦(Y-Fe2O3)和它們的組合。
7.如權利要求1-6中任一項所述的聚合物微凝膠珠，其特征在于，所述珠的聚合物基 質包含至少一種單烯鍵式不飽和單體和至少一種多烯鍵式不飽和單體的聚合殘基，所述至 少一種單烯鍵式不飽和單體選自丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥 丙酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酸羥乙酯、N-甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸二甲基氨基乙 基酯、衣康酸、對苯乙烯羧酸、對苯乙烯磺酸、乙烯基磺酸、乙烯基膦酸、乙基丙烯酸、α-氯 代丙烯酸、巴豆酸、延胡索酸、檸康酸、中康酸、馬來酸、丙烯酸2_( 二甲基氨基)乙基酯、丙 烯酸2-( 二甲基氨基)丙基酯、甲基丙烯酸2-( 二甲基氨基)乙基酯、甲基丙烯酸2_( 二甲 基氨基)丙基酯、丙烯酸3_( 二乙基氨基)乙基酯、丙烯酸3_( 二乙基氨基)丙基酯、甲基 丙烯酸3-( 二乙基氨基)乙基酯、甲基丙烯酸3-( 二乙基氨基)丙基酯；所述至少一種多 烯鍵式不飽和單體選自二(甲基)丙烯酸乙二醇酯、二(甲基)丙烯酸三甘醇酯、二(甲 基)丙烯酸四甘醇酯、二(甲基)丙烯酸1，3-丁二醇酯、三羥甲基丙烷三(甲基)丙烯酸 酯、二(甲基)丙烯酸1，4-丁二醇酯、二(甲基)丙烯酸新戊二醇酯、二(甲基)丙烯酸1， 6-己二醇酯、二(甲基)丙烯酸季戊四醇酯、三(甲基)丙烯酸季戊四醇酯、四(甲基)丙 烯酸季戊四醇酯、二(甲基)丙烯酸甘油酯、二(甲基)丙烯酸甘油烯丙氧基酯、1，1，1_三 (羥甲基)乙烷二(甲基)丙烯酸酯、1，1，1-三(羥甲基)乙烷三(甲基)丙烯酸酯、1，1， 1-三(羥甲基)丙烷二(甲基)丙烯酸酯、1，1，1-三(羥甲基)丙烷三(甲基)丙烯酸 酯、氰脲酸三烯丙酯、異氰脲酸三烯丙酯、偏苯三酸三烯丙酯、鄰苯二甲酸二烯丙酯、對苯二 甲酸二烯丙酯、二乙烯基苯、羥甲基(甲基)丙烯酰胺、三烯丙胺、馬來酸油酯、三丙烯酸甘 油丙氧基酯、甲基丙烯酸烯丙酯和亞甲基雙(甲基)丙烯酰胺。
8.如權利要求1-7中任一項所述的聚合物微凝膠珠，其特征在于，所述空間穩定劑的 數均分子量約為1，000-3, 000。
9.如權利要求1-8中任一項所述的聚合物微凝膠珠，其特征在于，所述空間穩定聚合 物鏈段和所述錨定聚合物鏈段中的至少一種由已經通過活性聚合反應聚合的一種或多種 烯健式不飽和單體得到。
10.如權利要求1-9中任一項所述的聚合物微凝膠珠，其特征在于，所述空間穩定聚合物鏈段包含聚丙烯酰胺、聚環氧乙烷、聚丙烯酸羥乙酯、聚N-異丙基丙烯酰胺、聚二甲基氨 基乙基甲基丙烯酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮或它們的共聚物。
11.如權利要求1-10中任一項所述的聚合物微凝膠珠，其特征在于，所述錨定聚合物 鏈段包含聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚苯乙烯、聚衣康酸、聚對苯乙烯羧酸、聚對苯乙烯磺 酸、聚乙烯基磺酸、聚乙烯基膦酸、聚磷酸單丙烯酰氧基乙基酯、聚磷酸2-(甲基丙烯酰氧 基)乙基酯、聚乙基丙烯酸、聚α-氯代丙烯酸、聚巴豆酸、聚延胡索酸、聚檸康酸、聚中康 酸、聚馬來酸、聚丙烯酸2_( 二甲基氨基)乙基酯、聚丙烯酸2_( 二甲基氨基)丙基酯、聚甲 基丙烯酸2_( 二甲基氨基)乙基酯、聚甲基丙烯酸酯2_( 二甲基氨基)丙基酯、聚丙烯酸 3-( 二乙基氨基)乙基酯、聚丙烯酸3-( 二乙基氨基)丙基酯、聚甲基丙烯酸3-( 二乙基氨 基)乙基酯、聚甲基丙烯酸3-( 二乙基氨基)丙基酯、聚甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯或它 們的共聚物。
12.如權利要求1-11中任一項所述的聚合物微凝膠珠，其特征在于，所述錨定聚合物 鏈段包含至少5個聚合的單體殘基，每個聚合的單體殘基提供將所述穩定劑固定到所述顆 粒上的位點。
13.如權利要求1-12中任一項所述的聚合物微凝膠珠，其特征在于，所述聚合物微凝 膠珠還包含一種或多種放射性同位素。
14.一種制備包含納米磁性顆粒的聚合物微凝膠珠的方法，該方法包括提供包含連續的有機相和分散的水相的分散體，所述分散的水相包含(i)可溶于所述水相的一種或多種烯鍵式不飽和單體；和( )分散在所述水相中的納米磁性顆粒，所述顆粒通過空間穩定劑保持它們的分散狀 態，所述空間穩定劑是包含空間穩定聚合物鏈段和錨定聚合物鏈段的聚合物材料，所述空 間穩定聚合物鏈段與所述錨定聚合物鏈段不同，所述錨定聚合物鏈段對顆粒表面具有親和 力并將所述穩定劑固定在所述顆粒上；和使一種或多種烯鍵式不飽和單體聚合，從而形成包含所述納米磁性顆粒的所述聚合物 微凝膠珠。
15.一種適合給予對象的組合物，所述組合物包含藥理學上可接受的載體和如權利要 求1-13中任一項所述的聚合物微凝膠珠。
16.如權利要求15所述的組合物，其特征在于，所述組合物為水性或非水性無菌注射 溶液的形式，任選地包含一種或多種抗氧化劑、緩沖液、殺菌劑或賦予組合物與目標對象血 液等滲性的溶質。
17.—種對對象中感興趣的靶位進行加熱的方法，該方法包括(i)給予對象如權利要求15或16所述的組合物；和( )至少使所述感興趣的靶位暴露于臨床上可接受的頻率和強度的磁場，使得所述組 合物中的微凝膠珠在靶位處放熱。
18.—種對對象中感興趣的靶位進行高熱治療的方法，該方法包括給予所述對象如權 利要求15或16所述的組合物，至少使所述靶位暴露于臨床上可接受的頻率和強度的磁場， 以促進高熱治療。
19.如權利要求18所述的方法，其特征在于，所述感興趣的靴位是癌性組織。
20.如權利要求17-19中任一項所述的方法，其特征在于，在給予對象所述組合物并至少使所述靶位暴露于磁場后，所述聚合物微凝膠珠在所述靶位表現出的體積吸收速率 (VAR)至少為1瓦特/厘米3。
21.如權利要求15或16所述的組合物在進行高熱治療的方法中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種聚合物微凝膠珠，其包含聚合物基質和基本均勻分散在該基質中的納米磁性顆粒，其中空間穩定劑與所述顆粒締合，所述空間穩定劑是具有以下特征的聚合物材料(i)不構成珠的聚合物基質的一部分，(ii)包含空間穩定聚合物鏈段和錨定聚合物鏈段，所述空間穩定聚合物鏈段與所述錨定聚合物鏈段不同，所述錨定聚合物鏈段對納米磁性顆粒表面具有親和力并將所述穩定劑固定在所述顆粒上。
文檔編號C08F20/06GK102099407SQ200980128281
公開日2011年6月15日 申請日期2009年5月15日 優先權日2008年5月16日
發明者B·S·哈瓦科特, N·簡恩 申請人:悉尼大學