專利名稱：抗氧化的高度交聯的uhmwpe的制作方法
抗氧化的高度交聯的UHMWPE
背景技術：
超高分子量聚乙烯(UHMWPE)是在總關節(joint)替代品中的最常用的軸承 (bearing)材料并且已經被John Charnley在二十世紀60年代早期進行介紹(The UHMWPE Handbook,由S. Kurtz編輯，Elsevier, 2004)。從那以后，由于材料的高韌性和良好機械 性能的結果，在總的關節成形術中已經開發了各種各樣的應用。雖然“普通的” UHMWPE具 有優異的臨床記錄，植入系統的最高壽命因為從UHMWPE軸承面釋放的磨損顆粒而受限制。 (Willert H. G. , Bertram H. , Buchhorn G. H. , Clin Orthop 258，95，1990)。這些磨 損顆粒能夠誘導在人體中的溶骨響應，導致局部的骨吸收和最終導致人造關節的無菌性松 動(as印tic loosening)。與普通的、Y _滅菌的UHMWPE相關的第二個問題是在貯存期老 化過程中發生的氧化降解作用。Y射線的能量足以斷裂聚乙烯鏈的一些碳-碳或碳-氫 鍵，導致自由基的形成。這些自由基部分地重組，但是它們中的一些是長壽命的并且能夠 與在包圍該植入物的包裝材料(packaging)中存在的氧或擴散到該包裝材料中的氧進行 反應。(Costa L，Jacobson K. , Bracco P. , Brach del Prever. Ε. Μ. , Biomaterials 23，1613，2002)。氧化降解反應導致該材料的變脆并且隨其降低該材料的機械性能并且 可導致植入物的折斷(Kurtz S. Μ.，Hozack W. , Marcolongo Μ.，Turner J.，Rimnac C.， Edidin Α.，J Arthroplasty 18，68—78，2003)。在二十世紀七十年代已經介紹了高度交聯的UHMWPE，旨在改進該材料的耐磨性 (Oonishi H. , Kadoya Y. , Masuda S. , Journal of Biomedical Materials Research, 58, 167, 2001； Grobbelaar C.J. , du Plessis Τ. Α. , Marais F. , The Journal of Bone and Joint Surgery, 60-B, 370，1978)。UHMWPE材料在高的劑量(高達100兆拉德，這與 在 2. 5兆拉德下的γ滅菌作用相反)下進行Y輻射，以促進在該材料中的交聯過程和 因此提高耐磨性。然而，在聚乙烯鏈上的自由基量沒有降低或僅僅局部降低，因此這些材料 容易在貯存老化過程中或在活體內使用過程中發生氧化降解。新近，輻照交聯過程已經通過熱處理而延伸，以減少或消除自由基的數量。這些過 程能夠再分成三組
-在低于熔化溫度下輻射，隨后在低于熔化溫度下退火(USM14049，EP0722973) 0 這一途徑的主要缺點是以下事實=UHMWPE鏈仍然含有殘留自由基，后者導致氧化降解 (Wannomae K. K. , Bhattacharyya S. , Freiberg A. , Estok D. , Harris W. H. , Muratoglu 0. J.，Arthroplasty, 21，1005，2006)。-在低于熔化溫度時輻射，隨后在高于熔化溫度時再熔化(US6228900)。這一加 工方案的主要缺點是與退火過程相比而言，該再熔化步驟降低了機械性能(Ries M.D.， Pruitt L. , Clinical Orthopaedics and Related Research, 440, 149, 2005)。-在該熔體中的輻射(US5879400,Dijkstra D. J. , PhD Thesis, University of Groningen, 1988)。該過程的缺點是該結晶度顯著降低，隨其降低機械性能。作為下一步，化合物抗氧化劑已經被引入到醫學級UHMWPE中以獲得耐磨材料，后 者兼顧了良好的抗氧化性和足夠的機械性能。大部分的常用抗氧化劑顯示出降低的生物相容性或沒有生物相容性，因此尋求已在人體中或在營養產品中存在的化學物質。在1982 年，Dolezel和Adamirova描述了提高用于醫用植入物中的聚烯烴的穩定性以抵抗在活生 物體(living organism)中的生物降解作用(CZ 221404)。它們添加α-，β-，γ-或δ-生 育酚(維生素Ε)，或它們的混合物到聚乙烯樹脂中和隨后加工所得的混合物。除維生素E 之外，另一個類型的生物學上無害的物質作為氧化穩定劑被引入到聚乙烯中=Hahn描述了 UHMWPE利用類胡蘿卜素(例如β-胡蘿卜素)的摻雜以生產穩定的和抗氧化的醫用植入物 (US 5827904)。然而，輻射交聯的、含β -胡蘿卜素的產品的耐磨性和氧化性能迄今還沒有 研究。最近，幾個研究小組已經確定了不同的加工程序并且將維生素E的添加與輻射交 聯步驟相結合，以改進該材料的耐磨性(W0 2005/074619)。幾個研究者在UHMWPE粉末的 固結之前添加維生素 E(JP 11239611，US 6277390，US 6448315，W00180778)；其它研究者 偶爾借助于高溫將液體維生素E擴散到機械加工的產品中(CA 256129,WO 2004064618,WO 2005110276)。這些技術中的第一種的缺點是與不穩定的UHMWPE相比的具有低交聯密度的材料 的生產(導致具有降低的耐磨性的產品)，這歸因于在實際的交聯過程中所添加的維生素E 的自由基吸收性能。在W00180778中該方法的另一個缺點是以下事實植入物是從含有維 生素E的預成形體機器加工的，該植入物被包裝并且隨后在較高的劑量(> 4兆拉德)下進 行輻射，這將導致植入物的增加密度和因此負面影響該植入物的尺寸穩定性。此外，包裝材 料暴露于更高的輻射劑量，這會降低包裝材料的長期機械性能或阻隔性能。更優選，預成形 的模塊或桿在更高的劑量下輻射，隨后以高精確度從該材料機器加工植入物，和最終包裝。 此外，用UHMWPE粉末和該液體狀、高度粘稠的維生素E制造均質產品仍然面臨挑戰。第二種技術也包括幾種缺點歸因于UHMWPE產品的擴散控制的摻雜，維生素E水 平的深度保持不受控制、不均勻和在它的空間范圍上受限。雖然在實際的摻雜過程(它也 在升高的溫度下進行)之后的退火步驟部分地解決濃度梯度的問題，但是在最終的產品中 維生素E的最終量仍然是未知的。聚烯烴的穩定化不局限于人造關節應用。此類應用也能夠用于其它醫用設備如注 射器，血液袋，藥物瓶，醫用包裝材料和諸如此類。而且食品接觸應用如食品包裝，塑料盤 或農業和營養應用如溫室，食物容器的襯里和其它耐用消費品都是可能的。甚至其它應用 如管材、纖維、單絲或用于紡織工業的產品，以及在建筑物、汽車或電氣工業中的應用都含 有不同的穩定劑。在這些產品中，聚烯烴如高密度聚乙烯(HDPE)，低密度聚乙烯(LDPE)， 線性低密度聚乙烯(LLDPE)和聚丙烯是廣泛使用的并且通過使用丁基化羥基甲苯(BHT)， Irganox 1010, Irganox B 215或諸如此類來穩定化。這些添加劑可以防止聚合物體系因為 例如UV光或可見光，化學、物理、機械或熱降解或其它環境影響因素如水分所發生的老化。 對于這些應用，含有添加劑的聚烯烴不必須進行Y或電子束交聯步驟，同時可使用含有非 交聯的添加劑的材料。對于其它應用，它能夠也是有用的，雖然會使含有天然抗氧化劑的聚 烯烴發生交聯。此類應用的例子是需要改進的熱穩定性的管或可熱收縮的管。當然，許多 其它應用也是可能的。
發明內容
假定上述問題與具有提高的交聯度的UHMWPE材料有關，本發明的目的是提供改 進的高度交聯的UHMPWE材料，它不會遭遇到通常與非本發明的UHMPWE材料相關的提高的 氧化性能。形成以上材料的方法已經在權利要求1中給出，并且導致形成包含UHMWPE和添 加劑材料的均勻混合物的高度交聯材料，這已經在權利要求21中進行討論。尤其，當與通 常的Y滅菌的UHMWPE標準材料相比時，該方法可以生產出在人工老化之后具有降低的氧 化指數的材料。Y-滅菌的標準UHMWPE材料是典型地用于在植入手術中關節的替代的醫用 領域中的一種材料。權利要求1的方法包括將一定量的添加劑材料，典型地抗氧化劑或自由基清除劑 (radical scavenger)，與UHMWPE粉末相結合的步驟。該結合物然后通過施加高于UHMWPE 粉末的熔點的溫度被模塑以產生預成形體。在預成形體材料的形成之后，它用Y輻射或電 子束輻射在2和20兆拉德之間的劑量下進行輻射。該輻射將導致在UHMWPE材料的聚合物 之間的交聯點數量的增加，然后導致最終產品的提高的耐磨性。由于在模塑之前該UHMWPE 粉末包括添加劑材料，由該方法所形成的材料具有的氧化指數等于或低于該Y-滅菌的標 準UHMWPE材料的氧化指數。優選，該方法不包括加熱該輻射預成形體材料以改進氧化指數的步驟，相反它依 賴于該添加劑材料的存在。在過去，一些的化學法合成的抗氧化劑已經表現出與它們對于人的新陳代謝的影 響有關的問題。這些物質中的一些與癌癥或其它疾病相關并且一些合成生產的物質最近與 人激素系統中的變化相關。因此，尤其對于醫用設備或食品接觸應用以及對于全部其它應 用，天然抗氧化劑比在實驗室中合成的物質更優選。其它的化學法合成的添加劑是，由于上述問題，甚至不允許人或食品接觸應用。
具體實施例方式本發明的UHMWPE材料的生產方法緊緊跟隨生產UHMWPE的預成形體的標準方法。 在整個本說明書中使用的術語“預成形體”是指UHMWPE材料的固結模塊、片或桿產品，和尤 其是這樣的一種產品，該產品然后進行進一步加工和最終從它能夠獲得最終產品。從預成 形體獲得最終產品是通過已知的標準方法中的任何一種來進行的，并且大部分方法典型地 通過除去或機器加工該預成形體的不希望有的部分以得到最終成形產品而實現。本身，該 術語預成形體用來包括各種各樣的一般形式的固結UHMWPE材料中的任何種，并且也許最 佳被認為是簡單的矩形模塊。如已經在ISO 5834-2標準中提到的，該預成形體能夠進行消 除應力退火過禾呈(stress—relief annealing process)。根據本發明的UHMWPE材料的形成是以所需量的添加劑材料與UHMWPE粉末的混 合來開始的。在下面描述的實施例中，UHMWPE粉末將是Ticona⑶R 1020醫學級UHMWPE。 此類粉末是大家所熟知的并且能夠通過商業途徑獲得。當然，還能夠獲得任何其它UHMWPE 粉末(例如 Ticona GUR 1050, DSM UH210, Basell 1900，具有高純度的 UHMWPE 粉末)。除 UHMWPE之外，還能夠使用其它聚烯烴如HDPE，LDPE, LLDPE或聚丙烯，和其它聚合物如聚氯 乙烯(PVC)，聚苯乙烯(PS)，聚酯如聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)，聚碳酸酯(PC)或聚甲基 丙烯酸甲酯(PMMA)，聚酰胺，聚甲醛(POM)，聚苯醚(PPE)，聚氨酯(PUR)，聚醚醚酮(PEEK)，聚酰亞胺，聚芳砜(PSU，PPSU)，聚苯硫醚(PPS)或硅氧烷類如聚二甲基硅氧烷(PDMS)。與 UHMWPE粉末混合的添加劑材料優選是抗氧化劑或自由基清除劑。優選的是在添加劑和 UHMWPE粉末的混合過程中，將獲得完全均勻的混合物。顯然，如果使用均勻的起始混合物， 則添加劑材料將均勻分布在整個最終UHMWPE預成形體中。一旦該添加劑和UHMWPE粉末已經混合，它們在高于UHMWPE粉末的熔點的溫度下 被模塑成預成形體。在這一階段，溫度對于成型步驟不是特別重要的，使得它高于該UHMWPE 粉末的熔點就足夠了。提高的溫度將導致該材料更快速模塑成預成形體，這是現有技術中 眾所周知的。典型地，添加劑材料和UHMWPE粉末的模塑將是在某溫度下進行，該溫度高于該 UHMWPE粉末的熔點，但是也優選低于該添加劑材料的降解溫度。顯然，溫度影響大部分的化 合物并且實際上這也適用于該添加劑材料的抗氧化劑或自由基清除劑。雖然不是必須的， 優選的是，將模塑步驟的溫度維持低于該添加劑材料的降解溫度，因為這會導致形成改進 的最終產品。在本發明的一個方面，UHMWPE粉末的模塑是在惰性氣氛如氬氣或氮氣中進行的。正如現有技術中所已知，UHMWPE預成形體通過、輻射或電子束輻射進行的輻射 將導致在各UHMWPE聚合物之間交聯密度的提高。該材料的交聯密度的等同量度是在交聯 點之間的分子量的值。很顯然，在各UHMWPE聚合物之間的交聯密度越高，在交聯點之間的 分子量越低。顯然，反過來也是如此，其中交聯密度的降低是由在交聯點之間的分子量的提 高來體現的。優選，用Y或電子束的輻射是以在2 — 20Mrad之間的劑量進行的，該數值能 夠根據所需要的UHMWPE材料的最終性能來選擇。改變該輻射劑量將導致在交聯點之間分 子量的差異，并且認為是以所需的最終產品為基礎來選擇。在這一階段，已經制造出UHMWPE預成形體，它具有在交聯點之間的降低的分子 量。這一降低的分子量是(正如現有技術中所已知的)具有改進的耐磨性的材料的指標。 交聯點的數量的增加會導致形成更耐磨的最終產品，因為各聚合物更充分地結合于其周圍 的那些聚合物上。然而，正如現有技術中所已知的，在UHMWPE材料的交聯點數量上的增加 將傾向于伴隨有自由基形成的增加。這是誘導交聯反應的Y或電子束輻射的明顯結果，并 且導致其的形成。在UHMWPE預成形體材料內自由基的產生一般是不希望有的。自由基含量的增加 通常伴隨有在長期暴露于氧氣或在加速老化條件(由ASTM F2003所述)下UHMWPE材料氧 化的增加。這起因于在該材料內存在的自由基更容易與在預成形體的環境中存在的氧氣之 間反應，將導致在該材料的最終性能上不希望有的退化。過去，在輻射處理之前，UHMWPE組分是在空氣中包裝的。然而，在空氣中輻射 白勺才才入工；gmjg (Sutula et al. , Clinical Orthopaedics and Related Research, 1995,319, pp29)或在實時貯存期老化(real-time shelf aging)之后(Edidin et al. ,46th ORS, Annual Meeting，2000，0001)的氧化增加。這一氧化伴隨有機械性能的 不希望有的降低(Edidin et al. , 46th ORS Annual Meeting, 2000，0001; Currier et al. , Journal of Biomedical Materials Research, 2000, 53, pp 143)。禾肖后，滅菌步 驟，以及采用更高輻射劑量的交聯，是在惰性氣體或真空環境中進行的，這會導致UHMWPE 的有害氧化作用的降低(Edidin et al.，46th ORS Annual Meeting, 2000，0001 ；Sutula et al. ,Clinical Orthopaedics and Related Research，1995，319，pp29)以及導致更復雜和昂貴的輻射過程。相反，根據本發明的材料不會遭遇由于Y或電子束輻射步驟所引起的氧化的增 加。添加劑材料的存在顯著地降低UHMWPE預成形體的氧化，盡管它在空氣中進行輻射。因 此，根據本發明的材料顯示出極低的氧化以及容易的和低成本的輻射程序。實際上，如按照 ASTM F 2003中所述，在5大氣壓的氧氣壓力和70°C的氧氣瓶中進行十四天的人工老化步 驟后，本發明的UHMWPE預成形體顯示的氧化指數至少等于或更常常低于作為預成形體本 體形式或在其已經形成為植入物后的典型Y-滅菌(在惰性氣體如氮氣或氬氣中處理)標 準UHMWPE樣品材料的氧化指數。Γ-滅菌(惰性氣體，如氮氣或氬氣)的標準UHMWPE樣品被認為是在本發明中 對比的標準樣品。該標準樣品是從如以上所述的相同UHMWPE粉末制備的，但是不包括 添加劑，并且沒有被高劑量的Y或電子束輻射所輻射，但是該劑量水平只限于在UHMWPE Handbook 中所述的 2. 5-4. 0 兆拉德(Edited S. Kurtz, Elsevier Academic press, 2004， page 38)。在UHMWPE粉末通過在高于其熔點的溫度下模塑所進行的固結之后，該材料利用 一定劑量的Y輻射來滅菌。典型地，該滅菌輻射步驟是在約3兆拉德的劑量下進行。同樣， 按照在 UHMWPE Handbook 中所述(Edited S. Kurtz, Elsevier Academic press, 2004， page 38)，UHMWPE樣品能夠在γ輻射之前在惰性氣氛中包裝。對于預期用作人體內的植 入物的樣品進行該滅菌步驟，其中樣品必須在它們的使用之前進行滅菌。另外，從以上所述 內容可以清楚地看出，在滅菌步驟之前該Y滅菌的樣品通常被形成為所需植入物形狀。此 形成為植入物形狀的過程對于該材料的相關性能沒有明顯影響，尤其就氧化指數而言。在1995年之前，聚乙烯常常是在輻射過程中和輻射過程之后通過在允許氧氣接 觸植入物的空氣可滲透的包裝材料中的Y輻射來滅菌。這會導致在貯存期和在活體內 的嚴重氧化并且因此導致植入物軸承的過早損壞(Currier et al. , The Journal of Arthroplasty, 2007, 22 (5), p. 721； Currier et al. Clinical Orthopaedics and Related Research, 1992，342)。于是，因此，用于人造關節應用的UHMWPE是在通過施加 真空被抽空或用惰性氣體(它排除氧)沖洗的阻隔性包裝中進行Y-輻射。這會導致在 輻射過程中和在貯存過程中氧化的明顯減少。然而，因為在身體內也會發生氧化，Y-阻隔 性或Y-惰性滅菌的組分僅僅顯著地延遲但是不徹底地抑制氧化過程(Currier et al., The Journal of Arthroplasty, 2007， 22(5)， p. 721)。參見在說明書的結尾提供的對比實施例，顯示了根據本發明的材料的幾個實施 例。另外，這些實施例詳細描述了在形成過程的各個階段中本發明材料的性能。在這些對 比實施例中，樣品顯示沒有添加劑材料，α-生育酚、姜黃素和柚苷配基的添加劑。這些添 加劑化合物中的每一種能夠被認為是抗氧化劑材料，并且實際上是能夠在人體內或在典型 的營養品中發現的天然抗氧化劑材料。參見在實施例4中和尤其在其中的表4中所示的數據，在有和沒有添加劑材料 的情況下和在各種的輻射劑量下，多種樣品的在交聯點之間的分子量Mc的對比是為了與 Y -滅菌的UHMWPE樣品比較而給出的。直接明顯地看出，如在表4中所示的利用7或14兆 拉德的劑量來輻射該樣品的步驟導致在交聯點之間分子量的相當大程度的降低。顯然，在 交聯點之間分子量的下降是輻射的結果并且顯示了與耐磨性的提高相關的交聯密度的提 高。也就是說，與標準Y-滅菌的樣品(PE Steri)相比，根據本發明的材料具有顯著改進的耐磨性。雖然僅僅7和14兆拉德的輻射劑量示于表4中，但是相當明顯的是，對于寬范 圍的輻射劑量也觀察到交聯密度提高的相同趨勢，并且按照一般的趨勢劑量的提高會導 致交聯密度的提高，和因此在交聯點之間分子量的下降和最終材料的耐磨性的提高。同樣 地，從該實施例中清楚地看出，根據本發明的材料比標準UHMWPE材料明顯更耐磨。鑒于這 一改進的耐磨性，可以預料到，如果該材料用作身體的植入物，例如在膝、髖、肩、踝、腕、腳 趾或手指的總關節替代品中，則該材料是極其有回彈性的(resilient)。再參見實施例3，與在實施例4中所示的相同材料被顯示在人工老化后具有它們 的最高氧化指數。該人工老化是按照以上所述的方法來進行的。直接明顯的是，Y滅菌的 UHMWPE樣品具有最高氧化指數，該最高氧化指數等于(comparable)或實際上低于已經歷 高劑量Y輻射步驟或電子束輻射步驟但還沒有提供本發明的添加劑材料的UHMWPE預成形 體的最高氧化指數。也就是說，樣品PE 16和PE 23按照與以上對于本發明的材料所描述的 相同方式進行處理，但是在模塑步驟之前沒有引入添加劑材料。這些材料用電子或Y輻射 步驟進行處理，最高氧化指數示于表3中。顯然，已經用7或14兆拉德輻射過和不具有添 加劑的樣品將具有提高的耐磨性，這能夠從表4中看出，但是它們因為提高的輻射劑量而 具有提高的氧化指數。如以上所討論，提高的氧化指數是不希望有的，因為這意味著UHMWPE 預成形體在貯存過程中或在用作植入物的過程中將更容易地氧化，這將導致材料的變脆和 更大的復雜性例如植入物的增大的磨損或疲勞破壞。參見在預成形體的模塑之前添加劑材料與UHMWPE粉末混合的四個樣品，在老化 之后的氧化指數發現對于α-生育酚、姜黃素和柚苷配基的樣品都顯著降低。事實上，最 多，在人工老化后的氧化指數大約是比Y-滅菌的樣品的氧化指數低五倍。這是極其顯著 的結果，因為結果表明，根據本發明的UHMWPE材料同時具有與標準γ -滅菌的UHMWPE材料 相比的顯著改進的耐磨性，和在貯存或使用過程中好得多的抗氧化性。這兩項性能在植入 物部件的形成中是有較大優點的在使用之前在植入物部件的存儲時間上有明顯的改進， 以及在使用中在氧化特性上的改進，這與在使用中的改進耐磨性的兼顧將會導致植入物壽 命的延長。 這些材料的許多的機械性能已描述在實施例5中，并且在其中的表5中列出。從 該表中可以看出，根據本發明的材料的屈服應力、拉伸強度、斷裂伸長率和斷裂韌性與不具 有添加劑的標準材料進行對比。該實施例和其中的結果清楚地顯示，少量的添加劑材料的 添加對于具有添加劑的UHMWPE材料的最終機械性能不具有任何顯著的有害影響。因此，不 僅根據本發明的材料顯示出了與不包括該添加劑的材料相比的在氧化特性上的改進，而且 該添加劑的提供不會顯著影響最終的機械性能。再次，當該材料用作植入物時這是一個重 要優點，因為已表明該材料維持它的完整性，并且仍然用作為植入物。
從實施例5的表5和實施例1的表1中能夠看出，該材料的加工溫度是170°C或 210°C。這些值一般進行選擇以使得它們高于UHMWPE熔點，因此允許粉末被模塑成預成形 體，但是低于純添加劑材料的降解溫度。這些溫度值僅僅作為例子來示出，但是無論如何不 認為以任何方式限制在模塑過程中施加到UHMWPE粉末和添加劑材料上的溫度的范圍。實 際上，可以想得到的是在模塑階段中使用較低的溫度和延長的時間，或為制造預成形體使 用更高的溫度和減少的時間。另外，雖然希望保持溫度低于純添加劑材料的降解溫度，但 是，在模塑過程中甚至施加高于降解溫度的溫度，將也會導致具有添加劑的UHMWPE的預成形體在抗氧化性上的顯著改進。此外，在5個對比實施例當中的每一個中作為添加劑顯示的材料也沒有認為是對 材料選擇的具體限定。實際上，十分有可能的是它選自于寬范圍的抗氧化劑或自由基清除 材料。優選，這些抗氧化劑材料經過選擇以使得它們不是水溶性的，不溶于新生的小牛血清 中，是親油性的，生物相容性的和一般是存在于人體營養品中的天然抗氧化劑。另外，形成 抗氧化劑的前體并且被人體轉化成抗氧化劑的物質也被認為是可能的備選物。落入上述類別的合適材料是選自于類胡蘿卜素家族的材料或黃酮類的材料。 類胡蘿卜素的例子是胡蘿卜素和番茄紅素，和黃酮類的例子是柚苷配基，橙皮素 (hesperitin)和木犀草素。也適合作為添加劑材料的其它化合物是沒食子酸丙酯，沒食 子酸辛酯，沒食子酸十二烷基酯，褪黑激素，丁子香酚和輔酶QKKcoenzyme Q10)。盡管在對 比實施例1 一 5中沒有特定的數據，但是上述的化合物全部是活性抗氧化劑并且適合作為 在本發明的UHMWPE材料中的添加劑材料的選擇。從以上能夠看出，形成本發明的UHMWPE材料的方法適合于提供也具有優異的抗 氧化性能的耐磨的UHMWPE材料。本發明的材料和生產方法的其它附加優點是，實現了材料 的改進的氧化特性，但無需度對輻射的預成形體進行特定的退火步驟。也就是說，沒有必要 將輻射過的預成形體材料退火以改進氧化特性，因為該添加劑材料提供這些所需的性能。本發明的材料的再一個性能是在輻射之后自由基含量。實施例2在表2中顯示了 作為ESR信號的已輻射材料的自由基含量。也就是說，自由基含量是通過在輻射步驟之后 的1周和4周之間在室溫下該材料的電子自旋共振來測量的。再次，該材料與在實施例3到 5中所觀察到的那些材料相同，并且被提供來與Y-滅菌的樣品進行比較。從表2中的數據 直接明顯地看出，由ESR信號所判斷，含添加劑的材料的自由基含量實際上高于該γ-滅菌 的預成形體標準物的相應含量。如以上所討論，輻射樣品的步驟將會提高交聯密度，同時還 會增加所產生的自由基的數量。鑒于此，可以預期的是，Y-滅菌的標準預成形體不會產生 過量的自由基，因為它還不具有如此高的輻射劑量以形成增大數量的交聯點。特別有意義 地指出，根據本發明的材料的自由基含量，雖然高于Y -滅菌的標準UHMWPE預成形體的自 由基含量，但不影響該材料的氧化性能。也就是說，根據本發明的材料的ESR信號一般高于 該Y-滅菌的標準預成形體的ESR信號，雖然此類樣品的氧化指數低于該Y-滅菌的標準 材料的氧化指數。現有技術中已知的是，提高的自由基含量將會導致該UHMWPE材料的增大 氧化(The UHMWPE Handbook，Edited S. Kurtz ,Elsevier Academic press，2004，Chapter 11)，這對于本發明的材料不適用。這可通過表2和3與實施例2和3的對比來清楚地揭示。下面給出了根據本發明的材料如何能夠具有更高的抗氧化性但同時具有比 Y-滅菌的標準樣品的自由基含量更高的自由基含量的兩個可能的機理
第一個可能性是該添加劑材料實際上為在該材料內含有的自由基提供活性結合部位。 即，自由基很顯然仍然存在于本發明的材料內，但是不能參與任何氧化反應。這通過高的 ESR信號和低的氧化指數值來支持。因此十分明顯的是，添加劑材料的存在對于自由基與在 UHMWPE材料的附近存在的氧氣進行反應的能力有重要的影響。可以認為，該添加劑材料以 一些方式將自由基結合于其本身或結合在聚合物結構內，使得該自由基不能與所存在的任 何氧氣進行反應，這會導致該材料的氧化性能的顯著改進。盡管有高的自由基含量但本發明的材料為何具有低的氧化指數的第二可能性是，該添加劑材料與在預成形體的附近存在的氧氣之間的特定反應。在這一情況下，該自由基 仍然存在于該UHMWPE材料內，但是這些自由基與在環境中存在的氧氣之間的反應性低于 與添加劑材料本身的反應性。也就是說，抗氧化劑或自由基清除劑的添加劑材料具有比其 與自由基之間的反應性更高的其與氧氣之間的反應性，結果在自由基之前與氧氣反應。這 解釋了為什么可以在本發明的UHMWPE材料內允許有高的自由基含量，同時還提供了顯著 改進的氧化特性。也就是說，該UHMWPE材料利用其中所含的自由基的反應所進行的氧化不 會簡單地發生，因為自由基積極地更傾向于與添加劑材料起反應。盡管以上兩種情況是獨立存在的，但是也很有可能的是兩者在該材料的性能上都 起著作用。即，自由基能夠在一定程度上結合于添加劑材料上，并且另外該添加劑材料能夠 更積極可能地與存在于樣品的環境中的氧氣起反應。參見在實施例4中的表4的在交聯點之間的分子量，根據本發明制備的樣品的值 低于Y輻射的標準UHMWPE預成形體的值。實際上，根據本發明的材料預計具有比Y-滅 菌的標準UHMWPE預成形體的相應分子量低10 - 60%的在預成形體的輻射之后在交聯點之 間的分子量。很顯然，這些是理想的值，因為它們顯示為具有顯著改進的耐磨性的材料。優 選地，在交聯點之間的分子量是低于6000g/mol。從實施例3的表3中所示的數據可以明顯看出，并且如以上所討論，根據本發明的 材料具有低于Y -滅菌的UHMWPE樣品的最高氧化指數的在人工老化之后的最高氧化指數。 事實上，根據本發明的材料具有相當于Y -滅菌的UHMWPE樣品的最高氧化指數的5 - 75% 之間的在人工老化之后的最高氧化指數。即，該材料預計具有低于0. 35的在人工老化之后 的氧化指數。從實施例2的表2中看出，代表根據本發明的UHMWPE材料的自由基含量的ESR信 號高于該Y輻射標準樣品的信號。可以預期，根據本發明的已輻射預成形體的自由基含量 是在該Y -滅菌的標準UHMWPE樣品的自由基含量的110 - 700%之間。雖然在1 一 5中全部的對比實施例列出添加劑的量為0. 1% w/w,但是這純粹地通 過舉例來顯示。可以預測，在0. 001-0. 5襯％的范圍內添加劑材料的量將提供本發明的有 效材料。優選，添加劑材料的量是在0.02 — 0.2 wt%的范圍內。添加劑材料的這一用量將 實現氧化性能的所需改進，但不會顯著地削弱并降低高度交聯的UHMWPE材料的機械性能。正如以上所討論，對比實施例僅僅顯示了用于輻射的兩個劑量，即7和14兆拉德。 可以預期的是，為了獲得最終樣品的改進耐磨性，在2 — 20兆拉德之間的劑量的γ或電子 束輻射將足以獲得改進的交聯密度。優選的是，在輻射步驟中施加的劑量是在約4 一 15兆 拉德的范圍內，這提供足夠的交聯但沒有進一步的樣品損害。正如以上所討論，根據本發明的材料被認為是適合于生產植入物部件。同樣地，已 輻射的預成形體能夠通過將其成形為用于植入物材料的相關形狀來進一步處理。在植入物 的成形之后，有必要的是滅菌該材料以使得它能夠被貯存并且在操作過程中容易地使用。 為了對該植入物部件滅菌，該植入物能夠通過使用保護氣體如氮氣或氬氣包裝在氣體阻隔 性包裝材料中，然后采用進一步的Y輻射步驟在2 — 4兆拉德之間進行滅菌。該植入物也 能夠包裝在氣體可滲透的包裝材料中和隨后通過使用環氧乙烷或氣體等離子體來滅菌。一 旦該植入物已經被包裝和滅菌，它能夠被安全地貯存，直到在手術過程中需要為止。從本發 明的材料生產的植入物的顯著優點是該材料的氧化與標準UHMWPE材料的氧化相比已顯著降低，這將允許很大程度地延長的儲存期限。對比實施例
對于全部的樣品，使用下列的產品⑶R 1020醫學級UHMWPE (Ticona GmbH, Germany)，(士)-α -生育酚(維生素 E，BioChemika, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Switzerland),姜黃素(從姜黃獲得，粉末，Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Switzerland)禾口 (士)-柚苷配基(Sigma-Aldrich Chemie GmbH，Switzerland)。實施例1
按照“半工業”尺寸，225 X 225 X 45 mm3，來生產樣品。UHMWPE⑶R 1020是在沒有添 加劑且分別添加α-生育酚、姜黃素和柚苷配基的情況下進行加工的。隨后，樣品借助于 Y-輻射在空氣中(環境大氣條件，其中存在氧氣)在室溫下和在有或沒有包裝材料的情況 下但是優選在沒有包裝材料的情況下，分別用兩種不同的劑量7和14兆拉德士 10%來進行 交聯。沒有進行加熱后處理。作為參照，使用未輻射的材料(0兆拉德)。實施例1的樣品 的處理步驟列于表1中
表1 實施例1的樣品的處理過程。
權利要求
1.制造抗氧化的UHMWPE材料的方法，該方法包括以下步驟將一定量的作為添加劑材料的抗氧化劑和/或自由基清除劑與UHMWPE粉末混合；通過施加高于UHMWPE粉末的熔點的溫度，將UHMWPE粉末和添加劑材料的混合物模塑 以形成預成形體；用Y輻射或電子束輻射在空氣中在環境大氣條件下以2 — 20兆拉德之間的劑量輻射 該預成形體；其中具有添加劑材料的已輻射的預成形體在人工老化之后所具有的氧化指數等于或低于 Y -滅菌的標準UHMWPE材料的氧化指數。
2.根據權利要求1的方法，其中具有添加劑材料的已輻射預成形體所具有的自由基含 量大于該Y-滅菌的標準UHMWPE材料的自由基含量。
3.根據權利要求1或2的方法，其中該預成形體的輻射步驟提高在預成形體中的交聯， 使得已輻射的材料所具有的在交聯點之間的分子量低于該Y -滅菌的標準UHMWPE材料的 相應分子量。
4.根據權利要求3的方法，其中在已輻射的預成形體的交聯點之間的分子量比γ-滅 菌的標準UHMWPE材料的相應分子量低10-60%。
5.根據前述權利要求中任何一項的方法，其中沒有對已輻射的預成形體進行退火或進 一步加熱。
6.根據前述權利要求中任何一項的方法，其中施加于添加劑和UHMWPE粉末的混合物 上的溫度優選高于UHMWPE的熔點但是低于添加劑材料的降解溫度。
7.根據權利要求1一 6中任何一項的方法，其中添加劑材料優選是下列的一種或多種類胡蘿卜素類，如胡蘿卜素和番茄紅素，黃酮類如柚苷配基，橙皮素，木犀草素，氨 基酸型化合物類如半胱氨酸，谷胱甘肽，酪氨酸，色氨酸或以下材料類姜黃素，沒食子酸丙 酯，沒食子酸辛酯，沒食子酸十二烷基酯，丁基化羥基甲苯(ΒΗΤ)，丁基羥基苯甲醚(ΒΗΑ)， 褪黑激素，丁子香酚，輔酶Q10，和維生素Ε。
8.根據前述權利要求中任何一項的方法，其中混合該添加劑材料和UHMWPE粉末的步 驟會形成均勻混合物。
9.根據前述權利要求中任何一項的方法，其中與UHMWPE粉末混合的添加劑材料的量 是在0. 001 — 0. 5 wt%范圍內。
10.根據權利要求1一 8中任何一項的方法，其中與UHMWPE粉末混合的添加劑材料的 量是在0. 02 - 0. 2 wt%范圍內。
11.根據前述權利要求中任何一項的方法，其中該Y輻射或電子束輻射優選以4和15 兆拉德之間的劑量來進行。
12.根據前述權利要求中任何一項的方法，其中在人工老化之后已輻射預成形體的最 高氧化指數低于Y -滅菌的標準UHMWPE材料的最高氧化指數。
13.根據前述權利要求中任何一項的方法，其中在人工老化之后已輻射預成形體的最 高氧化指數是在Y -滅菌的標準UHMWPE材料的最高氧化指數的5 - 75%之間。
14.根據前述權利要求中任何一項的方法，其中在人工老化之后已輻射預成形體的最 高氧化指數是在Y -滅菌的標準UHMWPE材料的最高氧化指數的10 - 50%之間。
15.根據前述權利要求中任何一項的方法，其中在人工老化之后已輻射預成形體的最 高氧化指數是在Y -滅菌的標準UHMWPE材料的最高氧化指數的15 - 30%之間。
16.根據前述權利要求中任何一項的方法，其中自由基含量是由ESR測量的，和已輻射 預成形體的自由基含量高于Y -滅菌的標準UHMWPE材料的自由基含量。
17.根據前述權利要求中任何一項的方法，其中自由基含量是由ESR測量的，和已輻射 預成形體的自由基含量是Y -滅菌的標準UHMWPE材料的自由基含量的110-700%。
18.根據前述權利要求中任何一項的方法，其中自由基含量是由ESR測量的，和已輻射 預成形體的自由基含量是Y -滅菌的標準UHMWPE預成形體的自由基含量的120-600%。
19.根據前述權利要求中任何一項的方法，其中自由基含量是由ESR測量的，和已輻射 預成形體的自由基含量是Y -滅菌的標準UHMWPE材料的自由基含量的130-500%。
20.根據前述權利要求中任何一項的方法，進一步包括一個或多個下列步驟在預成形體的輻射后，已輻射的預成形體被成形為植入物；該植入物被包裝并且用附加的2 — 4兆拉德的γ輻射進行滅菌，或該植入物通過暴露 于環氧乙烷或氣體等離子體來滅菌。
21.抗氧化的UHMWPE材料，該材料包括UHMWPE和作為添加劑材料的抗氧化劑或自由基 清除劑的混合物作為預成形體，該預成形體已經在空氣中在環境大氣條件下用Y或電子 束輻射以2 - 20兆拉德之間的劑量進行輻射；其中UHMWPE和添加劑材料的輻射混合物在人工老化之后所具有的氧化指數等于或低于 Y -滅菌的標準UHMWPE材料的氧化指數。
22.根據權利要求21的材料，其中該材料所具有的自由基含量大于Y-滅菌的標準 UHMWPE材料的自由基含量。
23.根據權利要求21的材料，其中已輻射預成形體所具有的交聯密度低于Y-滅菌的 標準UHMWPE材料的交聯密度。
24.根據權利要求23的材料，其中已輻射預成形體的在交聯點之間的分子量比γ-滅 菌的標準UHMWPE材料的相應分子量低10-60%。
25.根據權利要求21— M中任何一項的材料，其中已輻射預成形體不經歷退火或進一 步的加熱。
26.根據權利要求21- 25中任何一項的材料，其中添加劑材料優選是下列物質中的 一種或多種類胡蘿卜素類，如胡蘿卜素和番茄紅素，黃酮類如柚苷配基、橙皮素、木犀 草素，氨基酸型化合物類如半胱氨酸、谷胱甘肽、酪氨酸、色氨酸或以下材料姜黃素、沒食 子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸十二烷基酯、丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基羥基苯甲醚 (BHA)、褪黑激素、丁子香酚、輔酶QlO和維生素Ε。
27.根據權利要求21- 26中任何一項的材料，其中添加劑材料均勻地被分布在整個 UHMWPE材料中。
28.根據權利要求21- 27中任何一項的材料，其中在UHMWPE材料中添加劑的量是在 0. 001 - 0. 5界1%范圍內。
29.根據權利要求21- 28中任何一項的材料，其中在UHMWPE材料中添加劑的量是在 0. 02 - 0. 2界1%范圍內。
30.根據權利要求21- 29中任何一項的材料，其中在人工老化之后已輻射預成形體的最高氧化指數低于Y -滅菌的標準UHMWPE材料的最高氧化指數。
31.根據權利要求30的材料，其中在人工老化之后已輻射預成形體的最高氧化指數是 在Y -滅菌的標準UHMWPE材料的最高氧化指數的5 - 75%之間。
32.根據權利要求30的材料，其中在人工老化之后已輻射預成形體的最高氧化指數是 在Y -滅菌的標準UHMWPE材料的最高氧化指數的10 - 50%之間。
33.根據權利要求30的材料，其中在人工老化之后已輻射預成形體的最高氧化指數是 在Y -滅菌的標準UHMWPE材料的最高氧化指數的15 - 30%之間。
34.根據權利要求21- 33中任何一項的材料，其中自由基含量是由ESR測量的，和已 輻射預成形體的自由基含量高于Y -滅菌的標準UHMWPE材料的自由基含量。
35.根據權利要求34的材料，其中自由基含量是由ESR測量的，和已輻射預成形體的自 由基含量是Y -滅菌的標準UHMWPE材料的自由基含量的110-700%。
36.根據權利要求34的材料，其中自由基含量是由ESR測量的，和已輻射預成形體的自 由基含量是Y -滅菌的標準UHMWPE材料的自由基含量的120-600%。
37.根據權利要求34的材料，其中自由基含量是由ESR測量的，和已輻射預成形體的自 由基含量是Y -滅菌的標準UHMWPE材料的自由基含量的130-500%。
38.包括UHMWPE和作為添加劑材料的抗氧化劑或自由基清除劑的混合物作為預成形 體的材料，該材料已經在空氣中在環境大氣條件下用Y輻射或電子束輻射以2 - 20兆拉 德之間的劑量進行輻射，在人工老化之后具有低于0. 35的氧化指數。
39.根據權利要求38的材料，其中在人工老化之后氧化指數是低于0.25。
40.根據權利要求38的材料，其中在人工老化之后氧化指數是低于0.15。
41.包括UHMWPE和作為添加劑材料的抗氧化劑或自由基清除劑的混合物作為預成形 體的材料，該材料已經用Y或電子束輻射以2 — 20兆拉德之間的劑量進行輻射，具有低于 6000 g/mol的在交聯點之間的分子量。
42.根據權利要求41的材料，其中在交聯點之間的分子量是低于5000g/mol。
43.根據權利要求41的材料，其中在交聯點之間的分子量是低于4500g/mol。
44.包括UHMWPE和作為添加劑材料的抗氧化劑或自由基清除劑的混合物作為預成形 體的材料，該材料已經在空氣中在環境大氣條件下用Y或電子束輻射以2 - 20兆拉德之 間的劑量進行輻射，所具有的自由基含量高于Y -滅菌的標準UHMWPE預成形體的自由基含 量。
45.包括UHMWPE和作為添加劑材料的抗氧化劑或自由基清除劑的混合物作為預成形 體的材料，該材料已經在空氣中在環境大氣條件下用Y輻射或電子束輻射以2 - 20兆拉 德之間的劑量進行輻射，在人工老化之后具有低于0. 35的氧化指數和低于6000 g/mol的 在交聯點之間的分子量。
46.包括UHMWPE和作為添加劑材料的抗氧化劑或自由基清除劑的混合物作為預成形 體的材料，該材料已經在空氣中在環境大氣條件下用Y輻射或電子束輻射以2 - 20兆拉 德之間的劑量進行輻射，它在人工老化之后具有低于0. 35的氧化指數并且所具有的自由 基含量高于Y -滅菌的標準UHMWPE材料的自由基含量。
47.包括UHMWPE和作為添加劑材料的抗氧化劑或自由基清除劑的混合物作為預成形 體的材料，該材料已經在空氣中在環境大氣條件下用Y輻射或電子束輻射以2 — 20兆拉德之間的劑量進行輻射，具有低于6000 g/mol的在交聯點之間的分子量并且所具有的自由 基含量高于Y -滅菌的標準UHMWPE材料的自由基含量。
48.包括UHMWPE和作為添加劑材料的抗氧化劑或自由基清除劑的混合物作為預成形 體的材料，該材料已經在空氣中在環境大氣條件下用Y或電子束輻射以2 — 20兆拉德之 間的劑量進行輻射，在人工老化之后具有低于0. 35的氧化指數并且具有低于6000 g/mol 的在交聯點之間的分子量以及所具有的自由基含量高于Y -滅菌的標準UHMWPE材料的自 由基含量。
全文摘要
本發明涉及具有改進的抗氧化性高度交聯的UHMWPE，以及制造它的方法。本發明的UHMWPE材料在成形之前與抗氧化劑化合物或自由基清除劑混合。一旦該UHMWPE與添加的材料已經成形并且用γ或電子束輻射進行處理后，它顯示出改進的耐磨性以及良好的抗氧化性。此類材料對于制造替代性關節植入物的領域是特別有意義的。
文檔編號C08J5/10GK102089333SQ200880130343
公開日2011年6月8日 申請日期2008年5月13日 優先權日2008年5月13日
發明者H·施莫策爾, L·布魯納, Y·迪里克斯 申請人:史密夫和內修整形外科股份公司