α-羥酸的制造方法

專利名稱：α-羥酸的制造方法
技術領域：
本發明涉及由α-羥酸銨鹽制造α-羥酸的實用的工業方法，尤其涉及由通過 α -羥基腈的水解而得到的α -羥酸銨鹽制造α _羥酸的方法。通過該方法而得到的α -羥 酸作為用于制造聚α-羥酸的原料具有合適的品質。
背景技術：
聚α-羥酸為生物降解性聚合物，在生物體內被水解，在自然環境下被微生物代 謝、分解為水和二氧化碳。因此，近年來，聚α-羥酸作為環境友好的聚合物材料而備受矚 目。其中，聚乳酸或聚乙醇酸作為代替醫療用材料或通用樹脂的環境友好的聚合物材料備 受矚目，另外聚乙醇酸由于其一大特性即阻氣性而作為阻氣用途的聚合物材料備受矚目。由于高分子量的聚α-羥酸難以通過α-羥酸的脫水縮合而直接獲得，因而已知 有經由環狀二聚體酯、并通過開環聚合而獲得高分子量聚α-羥酸的方法。例如，在聚乳酸 或聚乙醇酸的情況下，已知有如下所述的方法合成作為環狀二聚體酯的丙交酯或乙交酯， 在催化劑的存在下將該丙交酯或乙交酯開環聚合，從而制造出高分子量聚α-羥酸。但是， 為了通過丙交酯或乙交酯的開環聚合而獲得高分子量的聚乳酸或聚乙醇酸，需要使用高純 度的丙交酯或乙交酯。作為由乳酸或乙醇酸獲得高純度的丙交酯或乙交酯的方法，有文獻 公開了一種暫且合成乳酸或乙醇酸低聚物、并在高沸點的極性有機溶劑中解聚的方法(專 利文獻1)。另外，在將乙醇酸低聚物解聚而制造乙交酯的方法中，低聚物中所含的微量堿金 屬離子會引起解聚反應體系不穩定，有文獻公開了通過向該反應體系中添加二價以上的陽 離子的硫酸鹽或有機酸鹽，即使存在堿金屬離子也能夠獲得解聚反應的長期穩定性(專利 文獻2)。這樣，作為聚α -羥酸的原料的α -羥酸能夠通過將α _羥酸銨鹽轉換為α -羥 酸而獲得。作為用于將羧酸銨鹽轉換為羧酸的最一般的方法，據認為是通過添加硫酸等強酸 而與副產物硫酸銨一起獲得游離酸的方法。然而，考慮到近來的環境問題，不優選生成硫酸 銨那樣的大量廢棄物的工藝。另外，作為將羧酸銨鹽轉換為羧酸的方法，有文獻公開了以下方法等通過進行銨 鹽的加熱水解，與惰性氣體一起將作為產物的氨以氣體的形式排出到體系外，從而使平衡 向加熱水解反應產物側移動，由此制造α -羥基羧酸(專利文獻幻；或者，通過加壓加熱， 促進平衡向加熱水解反應產物側移動，使氨與水一起蒸發，從而由2-羥基-4-甲基硫代丁 酸銨制造2-羥基-4-甲基硫代丁酸(專利文獻4)。然而，由于羧酸銨的加熱水解需要大量的能量，而且為了轉化為100%游離酸還需 要花費時間，因而無法稱之為實用的方法。原本，若想要僅通過加熱水解從羧酸銨中除去 氨，則需要拆開羧酸陰離子與銨陽離子的結合所需的能量，銨陽離子越不足則該能量越大， 因而變得越發困難。此外，若對羧酸銨進行加熱處理，則會存在生成羧酸酰胺的問題，在最終產品的品質上存在很大問題。因此，不僅僅通過加熱水解、還使用某些反應物的方法被提出。例如，有文獻公開 了以下方法使琥珀酸銨與醇或水反應而使氨脫離，在獲得琥珀酸或其衍生物的同時，回收 脫離的氨(專利文獻5)。然而，若與醇反應，則生成琥珀酸的酯，因此需要再次進行水解，工 序變得復雜。另外，有文獻公開了以下方法在水中在非混合性的有機胺的存在下將乳酸銨加 熱而使其分解，從而生成含有乳酸和有機胺的反應產物(專利文獻6)。通過該方法，能夠確 實地從銨鹽中除去氨。然而，容易預測的是，為了從所得到的與有機胺的混合物中以高純度 獲得游離酸，需要進一步的精制，工序變得復雜。另外，有文獻公開了以下方法以生物學方式將α -羥基-4-甲基硫代丁腈水解 后，進行濃縮而得到α -羥基-4-甲基硫代丁酸銨鹽，將所得到的α -羥基-4-甲基硫代丁 酸銨鹽在具有2個以上醚鍵的醚溶劑中加熱，使氨游離并將其蒸餾除去，從而制造α -羥 基-4-甲基硫代丁酸(專利文獻7)。通過該方法，雖然能夠從銨鹽中除去氨，使得氨的殘存 率達到0. 12%左右，但存在生成羧酸酰胺的問題，在最終產品的品質上存在很大問題。此外，不添加外來的反應物、而利用羥基羧酸自身的脫水縮合反應而除去氨的方 法被提出。例如，有文獻公開了以下方法在第1工序中，通過加熱α-羥基-4-甲基硫代 丁酸銨鹽而制成低分子量聚α-羥基-4-甲基硫代丁酸，同時除去水和氨，在第2工序中， 通過添加水并加熱，使低分子量聚合物水解，而獲得游離酸(專利文獻8)。然而，由于沒有 避免第1工序中的副產物酰胺的生成，其一部分通過第2工序中的水解而再次形成α -羥 基-4-甲基硫代丁酸銨鹽，因而無法高純度地除去氨。另外，第2工序中的水解反應轉化率 未達到100%，一部分的低分子量聚α-羥基-4-甲基硫代丁酸殘存，品質上存在問題。事 實上，在專利文獻8中還有以下記載為了獲得純度為80%左右、進而更高純度的α-羥 酸，需要提取等精制。此外，作為其他方法，提出了利用離子交換樹脂的方法。例如，有文獻公開了以下 方法使用陽離子交換樹脂從甲基丙烯酸銨水溶液中吸附銨陽離子，接著使用有機溶劑將 吸附的銨陽離子以氨的形式回收，從而得到羧酸(專利文獻9)。然而，氨分解率并非令人滿 意的水平，無法稱之為非常實用的方法。此外，作為其他方法，有文獻公開了以下方法通過利用雙極性膜-陰離子膜-雙 極性膜的系統的電滲析法，從羧酸銨中回收羧酸和氨(專利文獻10)。然而，若含有作為雜 質的羧酸酰胺，則存在無法通過電滲析進行精制、或者即使能夠精制也在循環液中蓄積的 問題。除此之外，有文獻公開了以下方法該方法包括，從二羧酸、三羧酸或氨基酸等羧 酸的銨鹽中，通過使用了比這些酸的酸電離指數低的揮發性的羧酸的反應晶析，得到目標 游離酸，從而由母液中所含的揮發性酸的銨鹽中回收該揮發性酸(專利文獻11)。然而，難 以完全除去所得到的游離酸的結晶中的氨，以2 3%左右殘存，品質上存在問題。另一方面，α-羥酸銨鹽例如能夠由α-羥基腈化合物合成。由α -羥基腈化合 物合成羧酸化合物可以利用具有腈水解活性的生物催化劑進行。作為具有腈水解活性、能 夠將腈化合物轉換為羧酸化合物的生物催化劑的例子，可列舉出腈水解酶；腈水合酶與酰 胺酶的組合。
該方法具有以下等優點反應條件溫和，因而能夠簡化反應工藝；副產物較少，能 夠獲得高純度的反應產物。因而，近年來，該方法在各種羧酸化合物的制造中的應用正在被 研究。然而，雖說很少，但在α-羥基腈化合物的水解中，會生成α-氨基腈或亞氨基二烷 基腈等腈類、它們的水解產物即酰胺類、羧酸類等雜質。另外，無論使用哪種生物催化劑，反應產物均以羧酸銨鹽的形式獲得，因而需要利 用上述方法將其轉換為羧酸，該工序中也殘存有α-羥基酰胺等雜質。作為利用腈化合物的例子，提出了以下方法使用生物催化劑由α-羥基腈制備 α-羥基羧酸銨鹽，并由α-羥基羧酸銨鹽制造α-羥基羧酸鈣。具體而言，有文獻公開了 以下方法以生物學方式將2-羥基-4-甲基硫代丁腈水解，使所得到的2-羥基-4-甲基硫 代丁酸銨鹽與鈣源接觸，從而制造2-羥基-4-甲基硫代丁酸鈣鹽(專利文獻1 。然而， 該文獻中，假定了將2-羥基-4-甲基硫代丁酸鈣鹽直接作為飼料添加劑使用，關于將2-羥 基-4-甲基硫代丁酸鈣鹽脫鹽而得到2-羥基-4-甲基硫代丁酸以及以2-羥基-4-甲基硫 代丁酸作為原料而制造聚α-羥酸，并沒有進行公開。因此，當然也沒有涉及α-羥酸中的 雜質如何影響聚α-羥酸，關于在何種條件下可得到最合適的α-羥酸作為聚合物原料，也 沒有記載。另外，有文獻公開了以下方法使具有水合腈的能力的微生物或其處理物與 α-羥基腈發生作用，生成對應的α-羥基酰胺和/或α-羥酸銨鹽，在堿的存在下將所生 成的α-羥基酰胺水解，同時對α-羥酸銨鹽進行鹽交換，生成對應的α-羥酸的鹽和氨， 在除去氨后，利用電滲析生成α-羥酸和堿(專利文獻13)。然而，在該文獻中，僅僅在實施 例中示出了直接用于飼料等的2-羥基-4-甲基硫代丁酸的制造例，關于由所得到的2-羥 基-4-甲基硫代丁酸鈣鹽制造聚α-羥酸，完全沒有記載。因此，關于用于獲得最合適的 α -羥酸作為聚合物原料的條件，也沒有記載。可以充分認為，即使使用專利文獻12或13的方法，在最終得到的α -羥酸中也會 殘存α-羥基酰胺、被認為是α-羥基腈的水解中的副產物的α-氨基腈或亞氨基二烷基 腈等腈類、它們的水解產物即酰胺類、羧酸類等雜質。這些雜質對作為聚合物原料的品質具 有很大影響，但所有文獻中均沒有涉及充分除去這些雜質的條件。專利文獻1 日本特開平9-328481號公報專利文獻2 日本特開2004-519485號公報專利文獻3 :W0200059847A1專利文獻4 日本特開2000-119214號公報專利文獻5 日本特開2005-132836號公報專利文獻6 日本特開2004-532855號公報專利文獻7 :W0199900350A1專利文獻8 :W0199730962A1專利文獻9 日本特開昭62-23823號公報專利文獻10 :US581449 Al專利文獻11 日本特開2004-196768號公報專利文獻12 日本特開平11-75885號公報專利文獻13 日本特開平10-179183號公報

發明內容
因此，本發明的目的在于提供一種不會大量副產廢棄物、在成本上有利、作為聚合 物原料具有充分的品質的α-羥酸的制造方法。更具體而言，本發明的課題在于提供一種 以α-羥酸銨鹽作為原料而制造α-羥酸的方法，該方法為殘存氨非常少、能夠極限地降低 副產物α-羥基酰胺等雜質、且可獲得理想的α-羥酸作為聚α-羥酸的原料的工業方法。本發明人進行了深入研究，結果發現，若α-羥酸中殘存有α-羥基酰胺，則在以 該α-羥酸作為原料而制造了聚α-羥酸的情況下，會產生著色等不良影響。并且發現，在 使堿性金屬類與α-羥酸銨鹽水溶液接觸而得到α-羥酸金屬鹽的工序中，α-羥基酰胺 發生水解，而在某些條件下發生該水解的逆反應而產生副產物。此外，確認到在通過α -羥基腈的水解而得到α _羥酸銨鹽的情況下，即使進行 堿性金屬作用下的水解工序，也會殘存被認為是α-羥基腈的水解中的副產物的α-氨基 腈或亞氨基二烷基腈等腈類、作為它們的水解產物的酰胺類、羧酸類等雜質，這些雜質對于 α-羥酸作為聚合物原料的品質也具有重大的影響。并且，還發現了以下等情況若使在堿性金屬作用下的水解反應充分進行，則能夠 充分減少上述雜質，能夠制造具有充分的品質的α-羥酸作為聚合物原料；關于通過堿性 金屬類的添加所致的雜質發生水解反應的進行程度，最適合以α-羥基酰胺的殘存量作為 指標而進行定量；尤其是，在使堿性金屬類與α-羥酸銨鹽水溶液接觸而得到α-羥酸金屬 鹽的工序中，若使溶液中殘存的α-羥基酰胺為500[重量ppm/α-羥酸]以下，則可獲得品 質充分高的α-羥酸作為聚合物原料；若將這樣得到的α-羥酸作為原料，則在合成α-羥 酸低聚物的工序和通過該α-羥酸低聚物的解聚而合成環狀二聚體酯的工序中，能夠不著 色而合成高品質的環狀二聚體酯；由此完成了本發明。S卩，本發明涉及以下方案。〔1〕一種α -羥酸的制造方法，其包括以下工序工序(1)，該工序為使堿性金屬類與α -羥酸銨鹽水溶液接觸而制造α -羥酸金屬 鹽的工序，其中，使溶液中殘存的α-羥基酰胺為500 [重量ppm/α-羥酸]以下；和工序0)，將所述α-羥酸金屬鹽脫鹽而制造α-羥酸。〔2〕如上述〔1〕所述的α-羥酸的制造方法，其中，在所述工序(1)中，使溶液中殘 存的氨濃度為3 [重量％/α-羥酸]以下。〔3〕如上述〔1〕或〔2〕所述的α-羥酸的制造方法，其中，在所述工序(1)中，將產 生的氨回收至氣相部。〔4〕如上述〔3〕所述的α-羥酸的制造方法，其中，使將所述氨回收至氣相部時的 溫度為60°C以上。〔5〕如上述〔1〕至〔4〕中任一項所述的α-羥酸的制造方法，其中，所述α -羥酸 銨鹽水溶液通過α-羥基腈的水解反應而獲得。〔6〕如上述〔5〕所述的α-羥酸的制造方法，其中，通過腈水解酶、和/或腈水合酶 與酰胺酶的組合以酶催化的方式進行所述α-羥基腈的水解。〔7〕如上述〔5〕所述的α-羥酸的制造方法，其中，所述α-羥基腈的水解通過腈 水解酶進行。
〔8〕如上述〔6〕或〔7〕所述的α-羥酸的制造方法，其中，所述腈水解酶來源于不 動桿菌(Acinetobacter)屬。〔9〕如上述〔8〕所述的α-羥酸的制造方法，其中，所述腈水解酶來源于不動桿菌 屬 ΑΚ226(Acinetobacter sp. AK226)。〔 10〕如上述〔1〕至〔9〕中任一項所述的α -羥酸的制造方法，其中，所述堿性金屬 類為選自由堿金屬類、鈹或鎂的氫氧化物、氧化物和碳酸鹽構成的組中的一種以上，在所述 工序O)中，通過離子交換法將所述α-羥酸金屬鹽脫鹽。〔 11〕如上述〔1〕至〔9〕中任一項所述的α -羥酸的制造方法，其中，所述堿性金屬 類為選自由堿金屬類、鈹或鎂的氫氧化物、氧化物和碳酸鹽構成的組中的一種以上，且在所 述工序O)中，通過電滲析法將所述α-羥酸金屬鹽脫鹽。〔 12〕如上述〔1〕至〔9〕中任一項所述的α -羥酸的制造方法，其中，所述堿性金屬 類為選自由鈣、鍶、鋇或鐳的氫氧化物、氧化物和碳酸鹽構成的組中的一種以上，在所述工 序O)中，通過添加硫酸而將所述α-羥酸金屬鹽脫鹽。〔13〕如上述〔12〕所述的α-羥酸的制造方法，其中，在所述工序(1)后，通過固液 分離而回收固體的α-羥酸金屬鹽并進行清洗，在所述工序( 中，在該固體的α-羥酸金 屬鹽中或在其中加水而成的α-羥酸金屬鹽漿料中添加硫酸。〔 14〕如上述〔12〕或〔13〕所述的α -羥酸的制造方法，其中，所述堿性金屬類為選 自由氫氧化鈣、氧化鈣和碳酸鈣構成的組中的一種以上。〔15〕如上述〔1〕至〔14〕中任一項所述的α-羥酸的制造方法，其中，在所述工序 (2)后，進一步包括以下工序通過陰離子交換樹脂除去雜質陰離子的工序；和通過陽離子 交換樹脂除去雜質陽離子的工序。〔16〕如上述〔15〕所述的α-羥酸的制造方法，其中，所述雜質陽離子包含副產的
α-氨基酸或亞氨基二烷基酸。〔17〕如上述〔1〕至〔16〕中任一項所述的α-羥酸的制造方法，其中，所述α-羥 酸為乳酸或乙醇酸。〔18〕如上述〔17〕所述的α-羥酸的制造方法，其中，所述α-羥酸為乙醇酸。〔19〕一種環狀二聚體酯的制造方法，其包括以下工序將利用上述〔1〕至〔18〕中 任一項所述的方法而得到的α-羥酸的水溶液作為原料，合成α -羥酸低聚物的工序；和使 所述α-羥酸低聚物解聚而得到其環狀二聚體酯的工序。以及，〔20〕一種聚α-羥酸的制造方法，其包括以下工序將利用上述〔19〕所述的方法 而得到的環狀二聚體酯作為原料，通過開環聚合反應而得到聚α -羥酸。通過本發明所述的α-羥酸的制造方法，在使堿性金屬類與α-羥酸銨鹽水溶液 接觸而制造α-羥酸金屬鹽的工序中，通過使溶液中殘存的α-羥基酰胺為500 [重量ppm/ α-羥酸]以下，雜質被充分降低，能夠得到品質充分高的α-羥酸作為聚α-羥酸的原料。 若將利用本發明的方法而得到的α-羥酸作為原料，則在合成α-羥酸低聚物的工序和通 過α-羥酸低聚物的解聚而合成環狀二聚體酯的工序中，能夠不著色而合成高品質的環狀 二聚體酯。


圖1為本發明中使用的二室式水分解電滲析裝置的示意圖。圖2所示為在乙醇酸銨鹽中加入氫氧化鈣而得到乙醇酸鈣的反應的反應時間與 乙醇酰胺濃度的關系。圖3所示為在利用現有的方法從乙醇酸銨中除去了氨的情況下的氨和乙醇酰胺 的經時變化。
具體實施例方式本發明所述的α -羥酸的制造方法中使用的α -羥酸銨鹽可以為通過任何制法而 得的α-羥酸銨鹽，例如，將由氫氰酸和醛類或由氫氰酸和酮類合成的α-羥基腈以酶催化 的方式水解而制造的α-羥酸銨鹽非常有用。α-羥基腈的水解中使用的酶催化劑只要具有水解腈的能力，則可以為任何形態， 優選單獨使用腈水解酶，或組合使用腈水合酶和酰胺酶，或組合使用腈水解酶和腈水合酶 和酰胺酶。腈水解酶、腈水合酶或酰胺酶能夠使用來源于微生物和動植物細胞等的酶， 從每單位重量的酶表達量或操作的容易性出發，優選使用來源于微生物菌體的酶。作 為微生物菌種，已知許多菌種，例如作為具有腈水解酶高活性的菌種，可列舉出紅球菌 (Rhodococcus)屬、不動桿菌屬、產堿菌(Alcaligenes)屬、假單胞菌(Pseudomonas)屬、棒 桿菌(Corynebacterium)屬等。另外，作為具有腈水合酶和酰胺酶高活性的菌種，可列舉出 紅球菌屬、假單胞菌屬等。在本發明所述的α-羥酸銨鹽的制造中，尤其優選具有腈水解酶 高活性的菌種，尤其優選作為革蘭氏陰性菌的不動桿菌屬、產堿菌屬，進一步優選不動桿菌 屬。具體而言，為不動桿菌屬AK2^(FERM BP-08590)、不動桿菌屬AK227(FERM BP-08591)。[關于所保藏的生物材料的說明1]1)保藏機構的名稱和地址獨立行政法人產業技術綜合研究所專利生物保藏中心日本國茨城縣筑波市東1 丁目1番地1中央第6 (郵編305-8566)2)保藏日2004年1月7日(原保藏日)3)保藏號FERM BP-08590另外，例如，也可以是通過基因工程學的方法重組了天然的或人工改良的腈水解 酶基因的微生物，或者由該微生物中提取的腈水解酶。另外，為了通過少量使用腈水解酶的 表達量較少的微生物、或表達了從腈化合物向羧酸銨鹽的轉換活性較低的腈水解酶的微生 物來制造α-羥酸銨鹽，需要更多的反應時間。因此，期望盡可能使用高度表達腈水解酶的 微生物、表達了轉換活性高的腈水解酶的微生物、或從中提取的腈水解酶。作為酶催化劑的形態，可以直接使用微生物和動植物細胞等，也可以使用對微生 物和動植物細胞等進行破碎等處理而得的物質、或從微生物和動植物細胞等中提取必要的 腈水解酶而得的物質。這些酶催化劑可以直接使用，也可以利用通常的包埋法、交聯法、載 體結合法等進行固定而使用。另外，作為固定時的固定載體的例子，可列舉出玻璃珠、硅膠、聚氨酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、角叉菜膠、海藻酸、光交聯樹脂等，但不限于這些載體。在直接使用微生物和動植物細胞等的情況下，可以僅懸浮在水(蒸餾水和/或離 子交換水)中，但通常從滲透壓的關系出發，懸浮在緩沖液中使用。作為該情況下的緩沖 液，可以是磷酸緩沖液等一般性的無機鹽，但為了極力降低雜質的混入，最優選為使用了作 為反應產物的α-羥酸銨鹽的緩沖液。另外，關于酶催化劑，在其固定的情況下，從滲透壓 的關系出發通常也懸浮在緩沖液中使用。從降低反應液中的雜質的觀點出發，此時的緩沖 液濃度越低越好，但從酶的穩定性、活性的維持的觀點出發，緩沖液濃度通常小于0. 1Μ，優 選為0. 01 0. 08Μ,更優選為0. 02 0. 06Μ。α-羥基腈的水解反應優選在ρΗ6 8下進行，進一步優選為ρΗ6. 5 7。由于 α -羥基腈為非常不穩定的物質，因而通常加入硫酸、磷酸、有機酸等酸成分作為穩定劑。因 此，為了調整反應體系中的ΡΗ，必須在反應體系中添加堿。該情況下所使用的堿只要不對反 應產生影響，則沒有特別限定，優選使用作為產物之一的氨。氨的形態可以是氣體，也可以 是氨水，通常，從操作的容易性出發，優選為氨水。另外，反應溫度優選為30 60°C，進一步 優選為40 50°C。若反應溫度過低，則反應活性降低，在制造高濃度的α-羥酸銨鹽的情 況下需要更多的反應時間。另一方面，若反應溫度過高，則酶熱劣化，在作為目標的α-羥 酸銨鹽的濃度較高的情況下，則難以達到該濃度，結果需要追加新的酶等處置，催化劑成本 升高。另外，若溫度過高，則還關系到促進底物α-羥基腈向氫氰酸和醛類或向氫氰酸和酮 類分解，這些會引起反應被抑制或失活等進一步的反應活性的降低。α-羥基腈的水解反應可以通過固定床、移動床、流化床、攪拌槽等中任一種進行， 另外可以是連續反應、也可以是半間歇式反應，但在使用未固定的微生物菌體的情況下，從 反應的容易性出發，優選為使用攪拌槽的半間歇式反應。該情況下，從反應效率的觀點出 發，優選進行適當的攪拌。在進行半間歇式反應的情況下，酶催化劑可以使用1批后丟棄， 也可以進行重復反應。在進行重復反應的情況下，由于會使α-羥酸銨從高濃度向低濃度 急劇地變化，因而由于滲透壓的影響等，存在酶催化劑比活性降低的情況，因此需要注意。關于作為反應底物的α -羥基腈的穩態濃度，優選控制為2重量％以下，更優選為 0. 1 1. 5重量％，進一步優選為0. 1 1. 0重量％，最優選為0. 2 0. 5重量％。若α -羥基 腈的濃度過高，則在與從作為產物的乙醇酸銨鹽中游離出來的氨之間產生的副反應變得明顯， 對在高產物蓄積濃度下才變得明顯的底物抑制或酶失活的影響急劇增大，進行至此的反應可 能會停止。另外，若α _羥基腈的濃度過低，則會降低反應速度，無法有效地制造α _羥酸銨鹽， 因此是不利的。從以上原因出發，對反應中的α-羥基腈穩態濃度進行管理是非常重要的。相對于所制造的α -羥酸銨鹽，使用干燥酶催化劑重量可以為1/100以下，優選為 1/100 1/500，更優選為1/200 1/500，進一步優選為1/300 1/500。若相對于所制造 的α-羥酸銨鹽的使用干燥酶催化劑重量過多，則反應液中多伴隨有來源于酶催化劑懸浮 液的雜質，因此精制成本提高，產品品質降低，故不優選。相反地，若相對于所制造的α-羥 酸銨鹽的使用干燥酶催化劑重量過少，則每單位反應器體積的生產率降低，需要較大的反 應器尺寸，在經濟上不利。利用過濾、離心分離、MF處理等方法，從通過以上方法得到的α-羥基腈的水解反 應物中除去菌體或其處理物，得到α-羥酸銨鹽水溶液。此外，為了除去著色物質和/或著 色成因物質，也可以適時進行活性炭處理。作為所使用的活性炭，可列舉出通常的椰子殼活性炭、合成活性炭，但不限于此。活性炭用量只要是能夠將著色物質和/或著色成因物質降 低至目標規格的量即可。作為α -羥酸銨鹽，具體而言可列舉出乙醇酸、乳酸、扁桃酸、α -羥基丁酸、α -羥 基異丁酸、α -羥基-4-甲基硫代丁酸、α -羥基-2-甲基丙酸、α -羥基_2_苯基丙酸、α， β - 二羥基_3，3- 二甲基丁酸、α -羥基-3- 丁烯酸、α -羥基-3-甲基_3_ 丁烯酸、2_吡啶 基-α-羥基乙酸等的銨鹽。接著，對于在α -羥酸銨鹽水溶液中添加堿性金屬鹽而制造α -羥酸金屬鹽的工 序⑴進行說明。本發明中使用的堿性金屬類為比氨的堿性更強的金屬，只要是在與α -羥酸銨鹽 水溶液接觸時，可有效地得到α-羥酸金屬鹽而不產生不利的副產物，并且能夠通過加熱 處理而將氨排除到氣相部的堿性金屬類，則可以使用任何物質，例如，具體而言可列舉出氧 化鋰、氫氧化鋰、碳酸鋰、氧化鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉、氧化鉀、氫氧化鉀、碳酸鉀、氧化銣、氫 氧化銣、碳酸銣、氧化銫、氫氧化銫、碳酸銫、氧化鈁、氫氧化鈁、碳酸鈁、氧化鈹、氫氧化鈹、 碳酸鈹、氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂、氧化鈣、氫氧化鈣、碳酸鈣、氧化鍶、氫氧化鍶、碳酸鍶、 氧化鋇、氫氧化鋇、碳酸鋇、氧化鐳、氫氧化鐳、碳酸鐳等。可以將堿性金屬類以固體的狀態直接混合在上述α -羥酸銨鹽水溶液中，或者將 其制成水溶液而混合在上述α -羥酸銨鹽水溶液中，或者將其以與水混合成的漿料狀態混 合在上述α-羥酸銨鹽水溶液中。從操作的容易性的觀點出發，在室溫下該堿性金屬類在 水中的溶解度充分高的情況下，優選制成水溶液使用，在溶解度低的情況下，優選以漿料狀 態使用。在以漿料狀態使用的情況下，從其流動性出發，或從一邊攪拌一邊以均勻狀態處理 的觀點出發，優選使固體成分重量濃度為10 50重量％，更優選為20 40重量％，進一 步優選為25 35重量％。相對于α -羥酸銨鹽，堿性金屬類的添加量可以從0. 8 1. 5當量的范圍中任意 選擇，優選為1. 0 1. 2當量的范圍。本發明中，在產品品質上，期望盡可能除去所生成的 氨，由于氨在水中的溶解度較高，因而需要想辦法除去氨。該情況下，反應液的PH處于堿性 區域時，氨的溶解度降低，因此優選以比α-羥酸銨的當量多的添加量使用堿性金屬類。然 而，若過量添加堿性金屬類，則所得到的α-羥酸金屬鹽中的雜質增多。從這些觀點出發， 確定堿性金屬類的添加量的最佳值。另外，對工序(1)中使用的α-羥酸銨鹽水溶液的濃度沒有特別限定，如后所述， 在工序(2)中，在通過離子交換法或電滲析法脫鹽的情況下，需要工序⑴中得到的α-羥 酸金屬鹽不析出而完全溶解。因此，優選預先使α-羥酸銨鹽水溶液的濃度降低至α-羥 酸金屬鹽不析出的程度。除此之外，為了降低氨的溶解度，提高反應液的溫度也是有效的。另一方面，若在 開放體系中提高反應液的溫度，則不久還會產生水的蒸發，伴隨著蒸發的水，氨也容易被排
出ο本發明中所述的將氨回收至氣相部時的溫度是指，在α -羥酸銨鹽中添加堿性金 屬類時的反應液的溫度、或添加后的反應液的溫度，由以上分析可知，該溫度為超過60°C至 約100°C為止的范圍，優選為約70 約100°C，更優選為約80 約100°C。若在該范圍，則 能夠將氨與水一起回收至氣相部。另外，從縮短除去氨和降低α-羥基酰胺所花費的時間的觀點出發，期望為100°C左右。另外，工序(1)能夠在大氣壓下進行，也能夠在減壓條件下進行。在減壓條件下進 行的情況下，期望在各設定減壓度下的水的沸騰溫度下進行。另外，工序(1)中，通過在液 體中導入氮氣或氦氣等惰性氣體，能夠容易地將氨排出到氣相部。這樣，能夠獲得氨被除去 到在品質上沒有問題的程度的α-羥酸金屬鹽的水溶液或漿料。工序(1)中，將由α-羥酸銨鹽的熱分解而副產的α-羥基酰胺(為α _羥基酰 胺水解的逆反應，兩者為平衡反應)或作為前工序(α-羥基腈水解反應)的雜質而含有的 α-羥基酰胺進行水解，能夠經由α-羥酸銨鹽而轉換為α-羥酸金屬鹽和游離氨。工序
(I)中無法充分除去α-羥基酰胺的情況下，該α-羥基酰胺一直殘存至后工序的低聚物化 工序，通過低聚物化工序中的熱分解，再次由逆反應而生成氨，成為著色的原因，引起重大 的問題。另外，工序(1)中，在作為原料使用的α -羥酸銨鹽由α -羥基腈的水解反應而得 到的情況下，能夠將作為該水解的副產物而含有的α-氨基腈或亞氨基二烷基腈等腈類、 作為它們的水解產物的酰胺類、羧酸類等，利用堿性金屬類作用下的水解而轉換為羧酸。這 些腈類、酰胺類、羧酸類也會降低α -羥酸作為聚合物原料的品質。然而，工序(1)中，通過將水解反應進行至溶液中的殘存α-羥基酰胺濃度為 500 [重量ppm/α-羥酸]以下，除了包含α -羥基酰胺在內的酰胺類以外，還能夠充分分解 腈類、羧酸類等雜質。溶液中的殘存α-羥基酰胺濃度優選為200 [重量ppm/α-羥酸]以 下，進一步優選為100 [重量ppm/α-羥酸]以下，最優選為1 [重量ppm/α -羥酸]以下。只要是本領域技術人員，則能夠根據公知的方法測定溶液中的α -羥基酰胺濃度 [重量ppm/α-羥酸]，例如，可以通過液相色譜法測定α-羥基酰胺濃度和α-羥酸濃度， 并將前者除以后者，從而求得。另外，本發明中，作為在堿性金屬類作用下的水解反應的進行的指標，還優選測定 溶液中殘存的氨濃度。為了獲得品質充分高的α-羥酸，優選使工序(1)中溶液中的殘存 氨濃度為3 [重量％/ α -羥酸]以下，進一步優選為1 [重量％/ α -羥酸]以下，更優選為 0. 1[重量％/α-羥酸]以下。接著，對于將工序(1)中得到的α-羥酸銨鹽脫鹽而獲得 α-羥酸的工序( 進行說明。對工序( 中的α-羥酸金屬鹽的脫鹽方法沒有特別限定， 可以使用任何方法，優選的是，根據所得到的α-羥酸金屬鹽的狀態而從(I)離子交換法、
(II)電滲析法、(III)固液分離法中選擇。在所使用的堿性金屬類為選自由從鈹、鎂和堿金屬類中選出的一種以上的金屬的 氫氧化物、氧化物和碳酸鹽構成的組中的一種以上物質的情況下，作為脫鹽方法，選擇(I) 離子交換法或(II)電滲析法。作為該情況下的堿性金屬類，例如，具體而言可列舉出氧化 鋰、氫氧化鋰、碳酸鋰、氧化鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉、氧化鉀、氫氧化鉀、碳酸鉀、氧化銣、氫氧 化銣、碳酸銣、氧化銫、氫氧化銫、碳酸銫、氧化鈁、氫氧化鈁、碳酸鈁、氧化鈹、氫氧化鈹、碳 酸鈹、氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂等，優選為氫氧化鈉或氫氧化鉀。另外，在利用(I)離子交換法和(II)電滲析法進行脫鹽的情況下，α-羥酸金屬 鹽必須為水溶液。在工序(1)中固體發生析出的情況下，需要加入水進行稀釋直至完全溶解。利用離子交換法將α-羥酸金屬鹽水溶液進行脫鹽的方法大致分為兩種。一種為使用陽離子交換樹脂的方法，另一種為使用陰離子交換樹脂的方法。在使用陽離子交換 樹脂的方法的情況下，所使用的樹脂可以是強酸性陽離子交換樹脂，也可以是弱酸性陽離 子交換樹脂，但優選為強酸性陽離子交換樹脂。具體而言，例如，可列舉出DIAION SK1B、 DIAION SK104,DIAION SK110,DIAION SK112,DIAION SK116,DIAION PK208,DIAION PK212、 DIAION PK216、DIAION PK220、DIAION PK228、DIAION UBK530、DIAION UBK550、DIAION UBK535,DIAION UBK555 (以上三菱化學公司制造)，Lewatit S100、Lewatit S109、Lewatit SP112、Lewatit STV40、Lewatit MSD 1368(以上 Bayer 公司制造)，AMBERLITE IR120B、 AMBERLITE 120BN、AMBERLITE IR124、AMBERLITE 1006F、AMBERLITE 200CT、AMBERLITE 252(以上 ORGANO 公司制造)，DOWEX M0N0SPHERE 650C、DOWEX MARATHON C、DOWEX HCR-S, DOffEX MARATHON MSC(以上The Dow Chemical Company制造)等，但未必限定于此。這些 陽離子交換樹脂利用通常的方法預先再生處理為質子(H+)型后使用。作為本發明中的陽離子交換樹脂的使用方法，采用通常的方法。即，可以是在 α-羥酸金屬鹽水溶液中添加規定量的陽離子交換樹脂的間歇式，或者，也可以采用在樹脂 塔中填充陽離子交換樹脂然后通入α-羥酸金屬鹽水溶液的柱法。在間歇式的情況下，為 了達到金屬陽離子在陽離子交換樹脂上的平衡吸附而進行了充分時間的攪拌，然后若回收 上清，則能夠獲得α-羥酸水溶液。另外，在柱法的情況下，到從柱下部發生金屬陽離子的 漏出為止的樹脂通過液為α-羥酸水溶液。作為陽離子交換樹脂的用量，樹脂的總交換容量必須為相當于金屬陽離子的當量 以上的量，為了更確實地除去金屬陽離子，通常優選使用1.2倍當量以上的樹脂。另外，在 柱法的情況下，為了使進行樹脂的穿透(破過)、樹脂的再生為止的時間延長，通常進行更 過量的樹脂的使用。樹脂處理時的溫度可以為常溫，但根據需要也可以在保證樹脂的耐熱性的范圍內 加熱。通常在70°C以下進行。另外，在柱法的情況下，通液速度以空間速度(L/L-樹脂/小 時)計為1 20的范圍，優選為2 10的范圍。在柱法的情況下，將確認到樹脂通過液中混入了規格以上的金屬陽離子的點作為 穿透點，只要從此處進行通常的清洗、再生操作(利用例如稀鹽酸、稀硫酸等無機酸的再 生)，則樹脂能夠重復使用。另外，在使用陰離子交換樹脂的方法的情況下，所使用的樹脂可以是強堿性陰離 子交換樹脂，也可以是中堿性陰離子交換樹脂，還可以是弱堿性陰離子交換樹脂，優選為弱 堿性或中堿性陰離子交換樹脂。具體而言，例如，可列舉出AMBERLITE IRA-93 (0RGAN0公司 制造)、DIAION WA20、DIAION WA30 (以上三菱化學公司制造)、Lewatit MP64 (Bayer 公司 制造)等。作為本發明中的陰離子交換樹脂的使用方法，采用通常的方法。即，可以是在 α-羥酸金屬鹽水溶液中添加規定量的陰離子交換樹脂的間歇式，或者，也可以采用在樹脂 塔中填充陰離子交換樹脂然后通入α-羥酸金屬鹽水溶液的柱法。在間歇式的情況下，為 了達到α-羥酸陰離子在該陰離子交換樹脂上的平衡吸附而進行了充分時間的攪拌，然后 將該樹脂回收、清洗后，若利用無機酸(鹽酸、硫酸、硝酸等)處理，則能夠獲得α-羥酸水 溶液。另外，在柱法的情況下，在從柱下部發生α-羥酸陰離子的漏出后，進一步通入充分 量的α-羥基金屬鹽水溶液，繼續通入液體直至出口液體與入口液體的組成相同，由此使最大量的α-羥酸陰離子吸附到樹脂上。然后，進行充分的清洗后，通入無機酸(鹽酸、硫 酸、硝酸等)，從而將α -羥酸陰離子解吸，由此能夠獲得α -羥酸水溶液。樹脂處理時的溫度可以為常溫，但根據需要也可以在保證樹脂的耐熱性的范圍內 加熱。通常在70°C以下進行。另外，在柱法的情況下，通液速度以空間速度(L/L-樹脂/小 時)計為1 20的范圍，優選為2 10的范圍。在柱法的情況下，將確認到利用無機酸進行的α -羥酸陰離子的解吸操作時的樹 脂通過液中混入了規格以上的無機酸陰離子的點作為穿透點，進而繼續通入液體直至出口 液體與入口液體的組成相同，然后若從此處進行通常的清洗、再生操作(利用例如氫氧化 鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等強堿水溶液的再生)，則樹脂能夠重復使用。接著，利用電滲析法將所得到的α -羥酸金屬鹽水溶液脫鹽的方法大致分為3種。 一種方法為，交替排列雙極性膜和陽離子交換膜，利用形成了酸室和堿室的二室式水分解 電滲析裝置，使α-羥基金屬鹽水溶液中的金屬陽離子在陽離子交換膜中移動。另一種方 法為，交替排列雙極性膜和陰離子交換膜，利用形成了酸室和堿室的二室式水分解電滲析 裝置，使α-羥基金屬鹽水溶液中的α-羥酸陰離子在陰離子交換膜中移動。再一種方法 為，依次排列雙極性膜、陽離子交換膜和陰離子交換膜，利用形成了原料室、酸室和堿室的 三室式水分解電滲析裝置，使α-羥酸金屬鹽水溶液中的金屬陽離子在陽離子交換膜中移 動，使α-羥酸陰離子在陰離子交換膜中移動。這些方法中的哪種方法均可，但從所得到的 α_羥酸水溶液的品質和電氣效率的觀點出發，優選以下方法交替排列雙極性膜和陽離 子交換膜，利用形成了酸室和堿室的二室式水分解電滲析裝置，使α-羥基金屬鹽水溶液 中的金屬陽離子在陽離子交換膜中移動。作為本發明中的雙極性膜，能夠使用現有公知的雙極性膜，即具有將陽離子交 換膜和陰離子交換膜貼合而成的結構的雙極性膜。具體而言，例如，可列舉出NE0SEPTA BP-I (ASTOM Corporation制造)。作為陽離子交換膜，可列舉出NEOSEPTA CMB (AST0M Corporation制造)，作為陰離子交換膜，可列舉出NEOSEPTA AHA (ASTOM Corporation制 造)。作為本發明中的電滲析工序的一個例子，對由雙極性膜和陽離子交換膜構成的二 室法進行說明。本方法中，由酸室回收α-羥酸水溶液，由堿室回收堿性金屬水溶液。圖1示出了本方法中使用的水分解電滲析裝置的代表方式的示意圖。圖1中，水 分解電滲析裝置在陽電極1和陰電極2之間交替排列有兩種作為膜的雙極性膜(B) 3、陽離 子交換膜(C) 4，形成了酸室7和堿室8的二室。雙極性膜(B) 3與陽電極1的空隙5、以及 雙極性膜(Β)3與陰電極2的空隙6中充滿了電極液。這里，雙極性膜(Β)3的陰離子交換 體側與陽離子交換膜(C)4之間的室為堿室8，雙極性膜(B) 3的陽離子交換體側與陽離子交 換膜(C)4之間的室為酸室7。本發明中，使用了上述公知的水分解電滲析裝置的水分解電滲析工序優選使用以 下方法設置供給至酸室7、堿室8各室的液體的外部罐，一邊使液體在各室與外部罐之間 循環，一邊進行電滲析。將作為原料的α-羥酸金屬鹽水溶液供給至酸室7，進行通電，從而金屬陽離子通 過陽離子交換膜(C)4而移動至堿室8，此時與由雙極性膜(B) 3生成的0H—離子結合，形成 堿性金屬水溶液。另外，在酸室7中，由雙極性膜生成的質子與α-羥酸陰離子結合而形成非離解性的α-羥酸，其以該狀態存留在酸室7中，能夠進行回收。關于水分解電滲析時的 溫度，通常在5 70°C下進行，優選在20 50°C下進行。另外，分離后的堿性金屬鹽水溶 液能夠在濃縮后或不進行濃縮而用于前工序的α-羥酸銨鹽水溶液的堿處理中。另一方面，α-羥酸銨鹽的水解中使用的堿性金屬類為選自由從鈣、鍶、鋇和鐳構 成的組中選出的一種以上的氫氧化物、氧化物和碳酸鹽構成的組中的一種以上物質的情況 下，作為脫鹽方法，選擇固液分離法。作為該情況下的堿性金屬類，例如，可列舉出氧化鈣、 氫氧化鈣、碳酸鈣、氧化鍶、氫氧化鍶、碳酸鍶、氧化鋇、氫氧化鋇、碳酸鋇、氧化鐳、氫氧化 鐳、碳酸鐳等，優選為氫氧化鈣或氧化鈣。該情況下，所得到的α -羥酸金屬鹽為漿料，通過在該α -羥酸金屬鹽漿料中直接 添加硫酸，也能夠生成α -羥酸水溶液和硫酸金屬鹽；還能夠在利用離心分離等方法先將 α -羥酸金屬鹽進行固液分離后，使用水或α -羥酸金屬鹽飽和水溶液清洗α-羥酸金屬鹽 結晶，進行雜質的除去，然后添加硫酸。通過清洗，能夠降低有可能混入產品中的各種雜質， 能夠提高α-羥酸的品質。本工序中使用的硫酸的濃度可以是任意的范圍，從不降低最終獲得的α-羥酸水 溶液的濃度的觀點出發，優選為50重量％以上。另外，從防止與硫酸接觸的部分的腐蝕的 觀點出發，與稀硫酸相比更優選為濃硫酸，優選為一般市售的濃硫酸的濃度即95 98重
量％左右。另外，添加硫酸時的溫度能夠為任意的溫度，通常，優選為α-羥酸金屬鹽漿料的 流動狀態，若考慮將有效進行α-羥酸金屬鹽和硫酸的反應的溫度作為下限，并將不會由 該反應所產生的反應熱引起暴沸現象的溫度作為上限，則期望為50 80°C左右。另外， 相對于α-羥酸金屬鹽，硫酸的添加量可以在0.8 1.2當量的范圍內任意選擇，優選為 0. 9 1. 1當量，越無限接近1當量越優選。若添加硫酸，則由于硫酸金屬鹽在α-羥酸水溶液中的溶解度較低，因而得到固 體的硫酸金屬鹽和α-羥酸水溶液。對于在本工序中得到的硫酸金屬鹽，可以為各種水合 物的形態，但也可以是任何形態的結晶。從這樣獲得的α -羥酸水溶液與硫酸金屬鹽的混合物中通過進行離心分離等固 液分離而能夠得到α-羥酸水溶液。α-羥酸的一部分以附著水的形式存在于硫酸金屬鹽 結晶中，通過清洗硫酸金屬鹽結晶，能夠回收該α-羥酸。硫酸金屬鹽的清洗中通常使用 水。清洗水的溫度沒有特別限定，通常在常溫下進行即可。但是，在結晶中存在α-羥酸金 屬鹽的情況下，從提高所得到的硫酸金屬鹽結晶的品質的觀點出發，優選使用溫水。硫酸金 屬鹽在水中的溶解度對溫度基本上沒有依賴性，與此相對，α-羥酸金屬鹽在水中的溶解度 對溫度的依賴性很高，因此通過利用溫水進行結晶清洗，能夠選擇性地清洗除去α -羥酸 金屬鹽。該情況下的溫水的溫度可以為50 100°C，優選為50 80°C。清洗方法可列舉出在離心分離機中的噴嘴清洗、或漿料的對流接觸清洗等。為了 不降低所得到的α -羥酸水溶液濃度，優選以較少的清洗水的量有效清洗。根據本發明所述的α -羥酸的制造方法，能夠以水溶液的形式獲得α -羥酸，但該 α -羥酸水溶液中含有各種雜質。例如，在脫鹽方法為離子交換的情況下，含有在陽離子交 換中部分漏出的金屬陽離子、銨陽離子、未被完全吸附的陰離子成分等作為雜質，另外，含 有在陰離子交換中未清洗盡的金屬陽離子、銨陽離子、顯示出與α-羥酸同樣的特性的陰離子成分等作為雜質。另一方面，在脫鹽方法為電滲析的情況下，難以使脫鹽率達到100 %，部分金屬陽 離子、銨陽離子混入，含有顯示出與α-羥酸同樣的特性的陰離子成分等作為雜質。另外，在脫鹽方法為固液分離法的情況下，作為雜質，含有硫酸金屬鹽的溶解度程 度的金屬陽離子和硫酸陰離子、源于前工序中使用的堿性金屬類的其他金屬陽離子、脫NH3 工序中的殘存銨陽離子、作為酶反應副產物的氨基酸類、作為源于菌體的培養基成分的微 量成分、或硫酸陰離子。在所得到的α-羥酸水溶液中含有大量的金屬陽離子類或雜質陰離子成分的情 況下，將下一工序中的環狀二聚體酯合成反應以間歇反應的重復反應進行時，為了避免這 些陽離子類或陰離子類蓄積所產生的影響，需要降低為適當的濃度。另外，銨陽離子或氨基 酸類成為著色的原因，對產品聚合物的物性造成不良影響，因此期望將其盡可能降低。溶液中的金屬陽離子類、銨陽離子等陽離子性雜質能夠利用一般的陽離子交換法 的操作而精制、除去。另外，即使是中性的氨基酸類，在高濃度的乙醇酸水溶液中平衡狀態 偏向于陽離子性物質，因而同樣能夠通過陽離子交換而精制、除去。另外，硫酸陰離子之類 的陰離子性雜質也能夠通過一般的陰離子交換法的操作而精制、除去。本發明還包括包含以下工序的環狀二聚體酯的制造法以通過上述本發明所述的 α-羥酸的制造方法而得到的α-羥酸的水溶液作為原料，合成α-羥酸低聚物的工序；和 使α-羥酸低聚物解聚而得到環狀二聚體酯的工序。此外，本發明還包括包含如下工序的 聚α-羥酸的制造方法使該環狀二聚體酯開環聚合而得到聚α-羥酸。若將利用本發明 的方法得到的α -羥酸用作原料，則能夠獲得不產生著色的、高品質的環狀二聚體酯。以下，作為α -羥酸的例子，舉出乙醇酸的情況，對至聚合物合成為止的制造方法 進行說明，但α-羥酸不限于乙醇酸。在合成乙醇酸低聚物的工序中，根據需要在脫水縮合催化劑的存在下，在減壓或 加壓下將原料乙醇酸通常加熱至100 250°C、優選為140 230°C的溫度，進行縮合反應 直至實質上無水的餾出。縮合反應結束后，所生成的乙醇酸低聚物能夠直接作為下一工序 的原料使用。另外，還可以將所得到的乙醇酸低聚物從反應體系中取出，利用苯或甲苯等非 水溶劑清洗，除去未反應物、低聚物或催化劑等，然后進行使用。乙醇酸低聚物可以是環狀， 也可以是直鏈狀。對聚合度沒有特別限定，從進行解聚反應時的乙交酯收率的觀點出發，期 望熔點(Tm)通常為140°C以上、優選為160°C以上、更優選為180°C以上的低聚物。這里，Tm 為使用差示掃描量熱計(DSC)在惰性氣體氣氛下、以10°C /分鐘的速度升溫而檢測的乙醇 酸低聚物的熔點。在將乙醇酸低聚物解聚而得到乙交酯的工序中，解聚方法沒有特別限定，能夠采 用一般的熔融解聚法或固相解聚法等。該情況下的解聚反應體系對應于所采用的解聚法可 以大致分為以下兩種體系實質上僅由乙醇酸低聚物構成的體系、和含有乙醇酸低聚物和 極性有機溶劑的體系。若在常壓下或減壓下對實質上僅由乙醇酸低聚物構成的解聚反應體系進行加熱， 則由解聚反應生成的乙交酯升華或蒸發。因此，利用吹入惰性氣體等方法，將該乙交酯排出 到解聚反應體系外，從而能夠得到乙交酯。另外，若對由含有乙醇酸低聚物和極性有機溶劑的混合物構成的解聚反應體系加熱，則由解聚反應生成的乙交酯與極性有機溶劑一起餾出。利用晶析等方法從餾出物中分 離出乙交酯，能夠回收乙交酯。該情況下，也可以通過在常壓下或減壓下將解聚反應體系加 熱來進行解聚反應。作為解聚法，從防止作為原料使用的乙醇酸低聚物的重質物化或乙交酯的生成效 率的觀點出發，優選為使乙醇酸低聚物以溶液相的狀態解聚的溶液解聚法。此外，本發明中得到的乙交酯能夠通過開環聚合法制成聚乙醇酸。開環聚合在催 化劑的存在下、通常100°c以上的溫度下進行，優選為160 180°C左右。作為催化劑，只 要是作為各種環狀酯的開環聚合催化劑使用的物質，則沒有特別限定，作為具體的例子，例 如，可列舉出錫(Sn)、鈦(Ti)、鋁(Al)、銻(Sb)、鋯⑶、鋅(Zn)等金屬化合物的氧化物、 鹵化物、羧酸鹽、醇鹽等。催化劑的用量通常比環狀酯少即可，以環狀酯為基準計，通常在 0. 0001 0. 5重量％、優選在0. 001 0. 1重量％的范圍內即可。實施例在以下實施例中，作為α-羥酸，以乙醇酸和乳酸為例，對本發明內容進行更具體 的說明，但本發明未必限定于這些例子。<干燥菌體催化劑重量測定法>菌體懸浮液中的干燥菌體催化劑重量的測定如下實施。首先，取適量的適當濃度 的菌體催化劑懸浮液，冷卻至-80°C后，使用冷凍干燥機完全干燥，從其重量值算出所述菌 體催化劑懸浮液的濃度。將已知濃度的菌體催化劑懸浮液稀釋為適當的多個濃度，利用分 光光度計在室溫下測定透射光度(600nm)，制作該分光光度計中的該菌體催化劑的標準曲 線。然后，由該分光光度計的指示值算出任意的該菌體催化劑懸浮液的干燥菌體催化劑濃 度。〈反應液分析法〉反應液和處理液的分析如下實施。作為底物的乙醇腈、作為產物的乙醇酸(銨) 和乳酸(銨)、以及作為副產物的乙醇酰胺和乳酸酰胺利用高效液相色譜法測定。柱為離子 排阻柱(島津Shim-pack SCR-IO1H)，柱溫度為40°C，移動相為磷酸水溶液(pH = 2. 3)，流 速為0. 7cc/分鐘，檢測器為UV (島津SPD-IOAV vp,210nm)和RI (島津RID-6A)，以該條件實施。關于其他副產物即甘氨酸、亞氨基二乙酸、丙氨酸、亞氨基二異丙酸，通過利用了 離子對試劑的離子對色譜系統(日立D-7000)測定。柱為0DS-80TS(Tosoh Corporation), 柱溫度為40°C，移動相為50mM磷酸水溶液+IOmM戊烷磺酸鈉( > 夕；于、>酸少卜'J ,K )溶液，流速為0. 5cc/分鐘，檢測器為RI (島津RID-6A)，注入量為10 μ L，以該條件實施。另外，反應液和處理液中的鈉離子、鈣離子和銨離子的分析利用離子色譜法實施。 柱為陽離子交換柱(Tosoh Corporation Tsk gel IC-Caion)，柱溫度為40°C，移動相為2mM 硝酸水溶液，流速為0. 5cc/分鐘，檢測器為導電率計(Tosoh Corporation CM-8020)，以該 條件實施。此外，反應液和處理液中的硫酸離子的分析利用離子色譜法實施。柱為陰離子 交換柱(Tosoh Corporation Tsk gel IC-AnionSW)，柱溫度為40°C，移動相為陰離子分 析用洗脫液(Tosoh Corporation制造)，流速為1. 2cc/分鐘，檢測器為導電率計(TosohCorporation CM-8020)，以該條件實施。合成乙交酯和丙交酯的分析利用氣相色譜法實施。檢測器為FID，柱為中極性毛 細管柱(J&W SCIENTIFIC制造DB-1701，長度60m，內徑0. 25mm，膜厚1μπι)，以載氣氦 氣(300kPa)、進樣溫度200°C、檢測器溫度200°C、操作溫度100°C X 5分鐘、20°C /分鐘、 2700C X 10分鐘的條件進行。〈酶催化劑的制備〉將含有氯化鈉0. 1重量％、磷酸二氫鉀0. 1重量％、硫酸鎂七水合物0.05重量％、 硫酸亞鐵七水合物0. 005重量％、硫酸銨0. 1重量％、硝酸鉀0. 1重量％、硫酸錳五水合物 0. 005重量％的培養液250ml裝入錐形瓶中，用氫氧化鈉調整使得pH為7，在121°C下滅菌 20分鐘后，添加乙腈0.5重量％。在其中接種不動桿菌屬AK226，在30°C下振蕩培養(前 培養)。將含有酵母粉(U卜々夕'一)0. 3重量％、谷氨酸鈉0.5重量％、硫酸銨0.5 重量％、磷酸氫二鉀0. 2重量％、磷酸二氫鉀0. 15重量％、氯化鈉0. 1重量％、硫酸鎂七水 合物0. 18重量％、氯化錳4水合物0. 02重量％、氯化鈣二水合物0. 01重量％、硫酸鐵7水 合物0. 003重量％、硫酸鋅7水合物0. 002重量％、硫酸銅5水合物0. 002重量％、大豆油2 重量％的培養液3L裝入5L小型發酵罐(”弋一” 7—大 > 夕一)中，在121°C下滅菌20 分鐘后，接種所述的前培養液，并在30°C下進行通氣攪拌。培養開始10小時后開始大豆油 的進料。用磷酸和氨水控制使得PH為7，最終得到約5重量％的不動桿菌屬懸浮液。 進而用0. 06M磷酸緩沖液進行2次清洗，最終得到懸浮在磷酸緩沖液中的不動桿菌屬 懸浮液(干燥菌體濃度5重量％)。<乙醇酸銨鹽水溶液的制備>將如上所述得到的不動桿菌屬懸浮液(5. 1重量％ ) 1. 8g和蒸餾水225g裝 入IL四口燒瓶中，并使其懸浮。在該燒瓶中設置pH計和溫度計以能夠監控反應液的pH和 溫度，放入50°C恒溫水槽中實施攪拌器攪拌，保持一段時間直至內部溫度為50°C。接著， 使用液相色譜法用泵，以0. 33g/分鐘供給作為原料的55重量％乙醇腈水溶液(東京化成 制造)。為了中和在原料乙醇腈中作為穩定劑而含有的硫酸，利用管式泵供給1. 5重量％ 氨水。另外，氨水供給泵設定成通過PH計的控制而使內液pH為6.9 士 0.1。在反應中定期 進行取樣，利用高效液相色譜測定乙醇腈和乙醇酸銨濃度，調節原料的添加量使得穩態乙 醇腈濃度為2重量％以下。最終的乙醇酸銨蓄積濃度為52重量％，沒有檢測到作為底物 的乙醇腈。接著，使用離心分離機(Kubota Corporation制造高速離心機7700)，以轉速 10000pm、處理時間20分鐘、處理溫度4°C對所得到的乙醇酸銨鹽水溶液進行處理，回收 上清后，利用MF (Asahi Kasei Corporation制造PSP-003)以流速^il/分鐘、處理溫度 30°C進行處理，得到52重量％的乙醇酸銨鹽水溶液1065g。由于本溶液產生了少許著色， 因而加入0. 83g的市售活性炭(白鷺A Japan EnviroChemicals. Ltd制造)，在室溫下攪 拌45分鐘后，通過傾析回收處理液，從而除去著色成分。乙醇酸銨濃度為52重量％，副產 物乙醇酰胺濃度為0. 33重量％。<乳酸銨鹽水溶液的制備>本實施例中使用的乳酸銨鹽水溶液通過在市售的40%乳酸銨(和光純藥制造)中 添加市售的97%乳酸酰胺(和光純藥制)而制備。乳酸銨濃度為40重量％，乳酸酰胺濃度 為0. 35重量％。
[實施例1]將52重量％乙醇酸銨鹽水溶液400g裝入IL四口燒瓶中，在側管安裝溫度計、回 流器和N2鼓泡用毛細管，在中央安裝三一攪拌機(Three-One Motor)的攪拌葉片，將整體 浸漬到恒溫水槽中。一邊進行隊鼓泡，一邊將內液升溫至70°C，緩緩滴加40重量％氫氧化 鈉水溶液225g。進行常壓下的操作20分鐘后，利用真空泵緩緩進行減壓操作，最終減壓至 140mmHgo在這期間，繼續隊鼓泡，內部溫度為63°C。在本條件下繼續脫氨操作2小時，得到36. 9重量％粗乙醇酸鈉水溶液582g。最終 的氨濃度為0. 241 [重量％ /乙醇酸]以下，甘氨酸濃度為1. 78 [重量％ /乙醇酸]，亞氨基 二乙酸濃度為0.080[重量％ /乙醇酸]，脫氨率為98. 8%以上。另外，沒有檢測到乙醇酰胺。接著，使預先將市售的強酸性陽離子交換樹脂(AMBERLITE IR120B)再生處理為質 子型的樹脂70mL在純水中懸浮，填充到直徑1. 4cm的玻璃制柱中，充分清洗后，以4. 7mL/ 分鐘的流速流通上述脫氨操作后溶液(乙醇酸鈉水溶液)。利用餾分收集器以IOmL/根分 別對回收液進行回收，根據分析結果將即將產生鈉陽離子的漏出之前的餾分為止的溶液混 合，以此作為回收液。回收液中沒有檢測到銨陽離子、鈉陽離子、甘氨酸、亞氨基二乙酸。接著，使預先將市售的弱堿性陰離子交換樹脂(AMBERLITE IRA96SB)再生處理為 OH型的樹脂70mL在純水中懸浮，填充到直徑1. 4cm的玻璃制柱中，充分清洗后，以4. 7mL/ 分鐘的流速流通上述陽離子交換處理后的乙醇酸水溶液。利用餾分收集器以IOmL/根分別 對回收液進行回收，根據分析結果將即將產生雜質陰離子成分(來源于培養基的硫酸陰離 子、磷酸陰離子等)的漏出之前的餾分為止的溶液混合，以此作為回收液。回收液中沒有檢 測到硫酸陰離子和磷酸陰離子。將所得到的乙醇酸水溶液的一部分裝入50mL茄形燒瓶中，進行氮氣置換后，在氮 氣氣流下開始加熱，一邊在常壓下進行攪拌器攪拌，一邊從170°C升溫加熱至20(TC，一邊 蒸餾除去所生成的水，一邊使其發生縮合反應。接著，利用真空泵減壓至40mmHg，在200°C 下加熱2小時而蒸餾除去未反應乙醇酸等低沸物。所得到的預聚物幾乎為無色透明。此外，升溫至260°C，將減壓度提高至3 5mmHg，進行解聚反應。利用冰水將餾出 液冷卻捕集回收，由氣相色譜法分析的結果可知，沒有確認到除乙交酯以外的峰。燒瓶內的 殘液淡淡著色，但所捕集的乙交酯幾乎無色。[實施例2]與實施例1同樣地進行乙醇酸銨的脫氨操作，得到氨濃度0.225[重量％ /乙醇 酸]、乙醇酰胺在檢測界限(1重量ppm)以下的37. 2重量％粗乙醇酸鈉水溶液583g。接著，使用ACILY^R EX3B (ASTOM Corporation制造)作為電滲析裝置，將陽離子 交換膜NE0SEPTA CMB(圖 1 的4) (ASTOM Corporation制造)和雙極性膜NE0SEPTA BP-1 (圖 1的3) (ASTOM Corporation制造)交替配置10對(有效膜面積550cm2)，形成酸室(圖1 的7)、堿室(圖1的8)、電極室(圖1的5、6)。在酸室中設置與上述粗乙醇酸鈉水溶液對 應的罐，在堿室中設置與0. 4重量％氫氧化鈉水溶液對應的罐，在電極室中設置與2. 0重 量％氫氧化鈉水溶液對應的罐，并進行供給和循環。對原料室設置冷卻用夾套，在處理溫度 40°C以下、以恒定電壓30V(電流按其發展)進行電滲析2小時。其結果，由酸室得到乙醇 酸濃度33. 1重量％、氨濃度12重量ppm、鈉濃度480重量ppm的乙醇酸水溶液439g。
接著，使預先將市售的弱堿性陰離子交換樹脂(AMBERLITE IRA96SB)再生處理為 OH型的樹脂70mL在純水中懸浮，填充到直徑1. 4cm的玻璃制柱中，充分清洗后，以4. 7mL/ 分鐘的流速流通上述電滲析處理后的乙醇酸水溶液。利用餾分收集器以IOmL/根分別對回 收液進行回收，根據分析結果將即將產生雜質陰離子成分(來源于培養基的硫酸陰離子、 磷酸陰離子等)的漏出之前的餾分為止的溶液混合，以此作為回收液。回收液中沒有檢測 到硫酸陰離子和磷酸陰離子。接著，使預先將市售的強酸性陽離子交換樹脂(AMBERLITE IR120B)再生處理為質 子型的樹脂70mL在純水中懸浮，填充到直徑1. 4cm的玻璃制柱中，充分清洗后，以4. 7mL/ 分鐘的流速流通上述陰離子交換處理后的乙醇酸水溶液。利用餾分收集器以IOmL/根分 別對回收液進行回收，根據分析結果將即將產生鈉陽離子的漏出之前的餾分為止的溶液混 合，以此作為回收液。回收液中沒有檢測到銨陽離子、鈉陽離子、甘氨酸、亞氨基二乙酸。將所得到的乙醇酸水溶液的一部分裝入50mL茄形燒瓶中，進行氮氣置換后，在氮 氣氣流下開始加熱，一邊在常壓下進行攪拌器攪拌，一邊從170°C升溫加熱至20(TC，一邊 蒸餾除去所生成的水，一邊使其發生縮合反應。接著，利用真空泵減壓至40mmHg，在200°C 下加熱2小時而蒸餾除去未反應乙醇酸等低沸物。所得到的預聚物幾乎為無色透明。此 外，升溫至260°C，將減壓度提高至3 5mmHg，進行解聚反應。利用冰水將餾出液冷卻捕集 回收，由氣相色譜法分析的結果可知，沒有確認到除乙交酯以外的峰。燒瓶內的殘液淡淡著 色，但所捕集的乙交酯幾乎無色。[比較例1 2、實施例3 4]將52重量％乙醇酸銨鹽水溶液50g裝入IOOmL四口燒瓶中，在側管安裝溫度計 和回流器，在中央安裝三一攪拌機的攪拌葉片，將整體浸漬到恒溫水槽中，使內液升溫至 40°C、60°C、8(TC或100°C，以15分鐘滴加30重量％的氫氧化鈣漿料37. 9g。由此，相對于 Imol的乙醇酸銨鹽使用0. 55mol的氫氧化鈣。處理表1所示的時間后，對所得到的乙醇酸鈣漿料進行取樣，用蒸餾水稀釋到適 當的濃度后，通過高效液相色譜法測定乙醇酸濃度和乙醇酰胺濃度，通過離子色譜法測定 氨濃度，求出乙醇酸單位重量的氨重量％和乙醇酰胺濃度。結果示于表1和圖2中。[表1]
權利要求
1.一種α-羥酸的制造方法，其包括以下工序工序(1)，該工序為使堿性金屬類與α -羥酸銨鹽水溶液接觸而制造α -羥酸金屬鹽的 工序，在該工序中，使溶液中殘存的α-羥基酰胺為500 [重量ppm/α-羥酸]以下；和工序O)，在該工序中，將所述α-羥酸金屬鹽脫鹽而制造α-羥酸。
2.如權利要求1所述的α-羥酸的制造方法，其中，在所述工序(1)中，使溶液中殘存 的氨濃度為3 [重量％/α-羥酸]以下。
3.如權利要求1或2所述的α-羥酸的制造方法，其中，在所述工序(1)中，將產生的 氨回收至氣相部。
4.如權利要求3所述的α-羥酸的制造方法，其中，使將所述氨回收至氣相部時的溫度 為60°C以上。
5.如權利要求1至4中任一項所述的α-羥酸的制造方法，其中，所述α-羥酸銨鹽水 溶液是通過α-羥基腈的水解反應而得到的。
6.如權利要求5所述的α-羥酸的制造方法，其中，通過腈水解酶、和/或腈水合酶與 酰胺酶的組合以酶催化的方式進行所述α-羥基腈的水解。
7.如權利要求5所述的α-羥酸的制造方法，其中，所述α-羥基腈的水解通過腈水解 酶進行。
8.如權利要求6或7所述的α-羥酸的制造方法，其中，所述腈水解酶來源于不動桿菌屬。
9.如權利要求8所述的α-羥酸的制造方法，其中，所述腈水解酶來源于不動桿菌屬 ΑΚ2260
10.如權利要求1至9中任一項所述的α-羥酸的制造方法，其中，所述堿性金屬類為 選自由堿金屬類、鈹或鎂的氫氧化物、氧化物和碳酸鹽構成的組中的一種以上，在所述工序 (2)中，通過離子交換法將所述α-羥酸金屬鹽脫鹽。
11.如權利要求1至9中任一項所述的α-羥酸的制造方法，其中，所述堿性金屬類為 選自由堿金屬類、鈹或鎂的氫氧化物、氧化物和碳酸鹽構成的組中的一種以上，并且，在所 述工序O)中，通過電滲析法將所述α-羥酸金屬鹽脫鹽。
12.如權利要求1至9中任一項所述的α-羥酸的制造方法，其中，所述堿性金屬類為 選自由鈣、鍶、鋇或鐳的氫氧化物、氧化物和碳酸鹽構成的組中的一種以上，在所述工序(2) 中，通過添加硫酸而將所述α-羥酸金屬鹽脫鹽。
13.如權利要求12所述的α-羥酸的制造方法，其中，在所述工序(1)后，通過固液分 離而回收固體的α-羥酸金屬鹽并對其進行清洗，在所述工序( 中，在所述固體的α-羥 酸金屬鹽中或在將水加入到所述固體的α-羥酸金屬鹽中所形成的α-羥酸金屬鹽漿料中 添加硫酸。
14.如權利要求12或13所述的α-羥酸的制造方法，其中，所述堿性金屬類為選自由 氫氧化鈣、氧化鈣和碳酸鈣構成的組中的一種以上。
15.如權利要求1至14中任一項所述的α-羥酸的制造方法，其中，在所述工序(2)后， 進一步包括以下工序利用陰離子交換樹脂除去雜質陰離子的工序和利用陽離子交換樹脂 除去雜質陽離子的工序。
16.如權利要求15所述的α-羥酸的制造方法，其中，所述雜質陽離子包含副產的α-氨基酸或亞氨基二烷基酸。
17.如權利要求1至16中任一項所述的α-羥酸的制造方法，其中，所述α-羥酸為乳 酸或乙醇酸。
18.如權利要求17所述的α-羥酸的制造方法，其中，所述α-羥酸為乙醇酸。
19.一種環狀二聚體酯的制造方法，其包括以下工序將利用權利要求1至18中任一 項所述的方法得到的α-羥酸的水溶液作為原料，合成α-羥酸低聚物的工序；和使所述 α-羥酸低聚物解聚而得到所述α-羥酸的環狀二聚體酯的工序。
20.一種聚α-羥酸的制造方法，其包括以下工序將利用權利要求19所述的方法得 到的環狀二聚體酯作為原料，通過開環聚合反應而得到聚α -羥酸。
全文摘要
本發明的目的在于提供一種作為聚合物原料具有令人滿意的品質的α-羥酸的制造方法，該方法不會大量副產廢棄物、在經濟上有利。本發明提供一種α-羥酸的制造方法，該方法包括以下工序在α-羥酸銨鹽中添加堿性金屬類而制造α-羥酸金屬鹽的工序；和將所述α-羥酸金屬鹽脫鹽而制造α-羥酸的工序。
文檔編號C08G63/06GK102066305SQ20088012992
公開日2011年5月18日 申請日期2008年6月20日 優先權日2008年6月20日
發明者伊達英城, 岡本誠 申請人:旭化成化學株式會社