內酰胺聚合物衍生物的制作方法

專利名稱：：內酰胺聚合物衍生物的制作方法內酰胺聚合物衍生物發明領域本發明涉及內酰胺聚合物衍生物例如羥基-官能化的內酰胺聚合物及其衍生物，以及交聯內酰胺聚合物。更具體地講，本發明涉及衍生自被側位丙烯酸酯基團官能化的內酰胺聚合物的交聯聚合物以及制備和使用所述聚合物的方法。本發明還涉及制備羥基-官能化的內酰胺聚合物衍生物的方法。發明背景可降解的交聯聚合物網絡在各種生物技術和醫學應用(例如藥物遞送、組織工程、可移植裝置和原位凝膠化材料)中是重要的。可降解鍵的存在消除了對植入聚合物的長期生物相容性或外科修補的需求。可降解的網絡在組織工程中是有利的，在組織工程中需要臨時支架用于結構支撐、細胞連接和生長。聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)也稱為聚乙烯基吡咯烷酮、PVP、Povidone或Plasdone為一種在工業上用于以下產品的水溶性內酰胺聚合物氣溶膠噴發劑、粘合劑、平版印刷溶液、顏料分散體和藥物、洗滌劑和化^c品制劑。內酰胺聚合物(包括PVP)的一般類別為眾所周知的，例如描述于Robinson,B.V.等人的"PVP:ACriticalReviewoftheKineticsandToxicologyofPolyvinylpyrrolidone(Povidone)(PVP:聚乙烯基吡咯烷酮(Povidone)的動力學和毒理學評述)"，(1990)，美國專利3153640、2927913、3532679;和英國專利811,135。自從1939年以來，PVP廣泛用于醫藥。最早將PVP用于醫藥是在第二次世界大戰期間，將3.5%的PVP溶液作為合成血漿體積增容劑輸注至患者中。在各種動物(包括人類和-PVP的毒性極低。還發現PVP在接觸透鏡應用中用作內潤濕劑。含有側位丙烯酸酯基團的官能化的內酰胺聚合物的制備見述于美國專利公開20060069235("，235公開")。概括地講，'235公開描述了首先用還原劑處理內酰胺聚合物，以形成被羥基官能化的內酰胺聚合物。隨后羥基-官能化的內酰胺聚合物被包含丙烯酸酯基團的輕基活性化合物進一步官能化，以形成丙烯酸酯-官能化的內酰胺聚合物。更具體地講，使用還原劑將內酰胺聚合物溶解于質子溶劑中，并于40。C-9(TC下加熱至多2天。通過沉淀純化后，所得到的羥基-官能化的內酰胺聚合物隨后被包含丙烯酸酯基團的輕基-活性化合物(例如丙烯酰氯)進一步官能化。在丙烯酰氯的情況下，丙烯酸酯-官能化的內酰胺聚合物通過在包含酸清除劑的惰性有機溶劑中將羥基-官能化的內酰胺聚合物上的羥基丙烯酰化制備。將鹽酸鹽濾除，通過旋轉蒸發除去溶劑來回收聚合物。最后，丙烯酸酯-官能化的內酰胺聚合物通過沉淀純化。'235公開還描述了由丙烯酸酯-官能化的內酰胺聚合物制備交聯聚合物水凝膠。通過自由基聚合完成交聯反應。通過使用熱引發劑并加熱或通過使用光引發劑和紫外或可見光引發自由基聚合。自由基聚合的動力學通常導致形成高分子量聚合物鏈。雖然高分子量聚合物在某些應用(例如接觸透鏡)中是有用的，但是通過自由基聚合產生的高分子量鏈對于某些生物醫學應用可能是不利的。由于所得到的聚合物的流體動力學體積大，因此不易從身體消除。例如丙烯酸酯-官能化相連的聚丙烯酸酯鏈段的交聯網絡。當交聯網絡水解時，得到已知分子量范圍(與起始內酰胺聚合物相同的分子量)的內酰胺聚合物。但是，各種分子量的聚丙烯酸是可能的，包括高MW的聚丙烯酸。在沒有額外加入鏈轉移劑下，對這些鏈的分子量幾乎沒有控制。此外，對于光聚合聚合物，引發劑引起的光衰減將最大可達到的固化深度局限為9幾毫米。因此，光聚合的聚合物不適用于需要聚合物或裝置的厚度多于僅幾毫米的生物醫學應用。考慮使用自由基化學來交聯官能化內酰胺聚合物在某些生物醫學應用(例如可移植的可生物降解的醫學裝置)或在原位可聚合的醫學裝置中的不足，希望使用可選的化學方法交聯內酰胺聚合物。考慮PVP在生物醫學應用中的長期存在以及與PVP衍生物相關的益處，例如羥基-官能化的聚乙烯基吡咯烷酮，其沿著聚合物骨架具有可進行反應以形成具有所需性能的新型聚合物的活性部分，同樣有益的是制備在整個聚乙烯基吡咯烷酮骨架中具有無規分布的羥基部分的羥基-官能化的聚乙烯基吡咯烷酮的改進的方法。發明概述本發明為交聯內酰胺聚合物。所述交聯內酰胺聚合物包括aM皮側位丙烯酸酯基團官能化的內酰胺聚合物與b)邁克爾加成類型的丙烯酸酯反應物的反應產物。本發明的交聯內酰胺聚合物特別用于醫學和藥物應用。例如所述聚合物可用于組織增加(tissueaugmentation)、生物學活化劑的遞送、硬組織修復、止血、防粘、組織工程應用、醫學裝置涂布、粘合劑和密封劑等。本發明還涉及一種合成在權利要求中所述的羥基-官能化的內酰胺聚合物或共聚物衍生物的方法。發明詳述認為本領域技術人員可基于本文的描述最充分地利用本發明。以下具體實施方案應理解為僅用于舉例說明，決不是要以任何方式限制本公開的其余部分。除非另外定義，否則本文使用的所有技術和科學術語具有本發明所屬領域普通技術人員通常理解的相同的含義。同樣，本文提及的所10有的出版物、專利申請、專利和其他參考文獻通過全文引用結合到本文中來。除非另外說明，否則本文使用的所有百分比基于重量計算。此外，本文所述的所有范圍是指包括兩個端點(含端點)之間的數值的任何組合。在一個實施方案中，被側位丙烯酸酯基團官能化的內酰胺聚合物可根據在'235公開中所述的方法制備。這些官能化內酰胺聚合物的聚合物骨架中包含衍生自取代和未取代的內酰胺單體的重復單元。一定百分比的內酰胺重復單元最初轉化為仲或叔羥烷基胺，隨后轉化為在整個聚合物骨架中無規分布的丙烯酸酯。合適的內酰胺單體包括但不限于取代和未取代的4-7元內酰胺環。合適的取代基包括但不限于C卜3烷基和芳基。合適的內酰胺單體的實例包括各種N-乙烯基內酰胺，例如N-乙烯基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)、N-乙烯基-2-哌啶酮、N-乙烯基-s-己內酰胺、N-乙烯基-3-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-3-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-3-甲基-2-己內酰胺、N-乙烯基-4-曱基-2-p比p各烷酮、N-乙烯基-4-甲基-2-己內酰胺、N-乙烯基-5-曱基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-5-曱基-2-哌啶酮、N-乙烯基-5,5-二曱基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-3,3,5-三曱基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-5-甲基-5-乙基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-3,4,5-三甲基-3-乙基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-6-曱基-2-哌啶酮、N-乙烯基-6-乙基-2-哌啶酮、N-乙烯基-3,5-二甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基_4，4-二甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-7-曱基-2-己內酰胺、N-乙烯基-7-乙基-2-己內酰胺、N-乙烯基-3,5-二甲基-2-己內酰胺、N-乙烯基-4,6-二曱基-2-己內酰胺、N-乙烯基-3,5,7-三曱基-2-己內酰胺、N-乙烯基馬來酰亞胺、N-乙烯基琥珀酰亞胺及其混合物等。在一個實施方案中，內酰胺單體為取代和未取代的4-6元內酰胺環。合適的內酰胺單體為N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-2-哌啶酮、N畫乙烯基-s-己內酰胺、N-乙烯基琥珀酰亞胺、N曙乙烯基-:3-曱基J-吡咯烷酮和N-乙烯基-4-曱基-2-吡咯烷酮。在一個實施方案中，內酰胺單體為未取代的4-6元內酰胺環。在另一實施方案中，內酰胺單體為衍生自N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-2-哌咬酮、N-乙烯基-s-己內酰胺和N-乙烯基琥珀酰亞胺的重復單元。在再一實施方案中，內酰胺單體衍生自N-乙烯基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)。除了內酰胺單體以外，所述內酰胺聚合物可包含衍生自非內酰胺單體的重復單元。合適的非內酰胺單體包括但不限于甲基丙烯酸曱酯、甲基丙烯酸、苯乙烯、丁二烯、丙烯腈、曱基丙烯酸2-羥乙酯、丙烯酸、丙烯酸甲酯、曱基丙烯酸甲酯、乙酸乙烯酯、N,N-二曱基丙烯酰胺、N-異丙基丙烯酰胺和聚(乙二醇)單甲基丙烯酸酯及其組合等。在一個實施方案中，所述非內酰胺單體為甲基丙烯酸、丙烯酸、乙腈及其混合物。在一個實施方案中，用于制備交聯內酰胺聚合物的官能化的內酰胺聚合物包含至少約10%的內酰胺重復單元，即，例如至少約30%的內酰胺重復單元或至少約50%的內酰胺重復單元。本文使用的"官能化的內酰胺聚合物"是指具有官能團(例如羥基或丙烯酸酯)的內酰胺聚合物。在另一實施方案中，羥基-官能化的內酰胺聚合物可通過在有效量的金屬催化劑的存在下，首先將內酰胺聚合物溶解于還用作溶劑的有效量的多元醇中制備。本文使用的多元醇的"有效量"為將所述內酰胺聚合物基本上溶解至少所需的多元醇的量，且可為反應混合物中所有成分總重量的約10%-約99wt%，即，例如約40%-約90%。可在加入金屬催化劑之前、之后或同時，將金屬催化劑加至內酰胺聚合物。合適的多元醇包括但不限于1,3-丙二醇、1，4-丁二醇、1,5-戊二醇、1,6-己二醇、1,8-辛二醇、1,12-十二烷二醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇、五甘醇、六甘醇、七甘醇和聚(乙二醇)、甘油、赤蘚醇、季戊四醇、乙氧基化的季戊四醇、二季戊四醇、木糖醇、核糖醇、山梨糖醇、三羥甲基丙烷、1,2,6-己三醇、1,2,4-丁三醇及其組合。在一個實施方案中，所述多元醇為乙二醇、甘油或其混合物。本文使用的金屬催化劑的"有效量，，為將內酰胺與多元醇之間的反應加速至所需速率至少所需的金屬催化劑的量，且基于內酰胺聚合物與催化劑的摩爾比，可為約100-約10,000摩爾內酰胺聚合物:約1摩爾催化劑，即，例如約1000-約5000摩爾內酰胺聚合物:約1摩爾催化劑。合適的金屬催化劑包括但不限于錫催化劑；鋁催化劑，例如異丙醇鋁；鈣催化劑，例如乙酰丙酮化鈣；錳催化劑，例如氯化錳；鑭系元素催化劑，例如異丙醇釔；銻催化劑，例如三氧化銻或三囟化銻；鋅催化劑，例如乳酸鋅；和錫催化劑，例如鏈烷酸錫、烷醇錫、氧化錫、囟化錫和碳酸錫；及其混合物。合適的錫催化劑包括但不限于辛酸亞錫(2-乙基-己酸錫(11))、氧化二丁錫、氯化錫(II)等及其混合物。在一個實施方案中，所述錫催化劑為辛酸亞錫。因此，所述反應可在所選的多元醇溶劑為液態的任何溫度下進行。合適的溫度包括約2(TC-約15(TC，即，例如約40。C-約U0。C。壓力不是關鍵的，且可使用環境壓力。本領域技術人員容易地認識到反應時間根據例如所選催化劑的類型和數量、所選多元醇的類型和數量和所選溫度而變；但是，合適的反應時間可包括至多約5天，即，例如約1天-2天。在一個實施方案中，所得到的羥基-官能化的內酰胺聚合物產物沿著其聚合物骨架具有羥基，其量為內酰胺聚合物中內酰胺基團總摩爾含量的約lmolo/o-約99mol%,即，例如約lmol。/。-約20mol%。例如數均分子量為IOO，OOO且包含約5molQ/o羥基的羥基-官能化的內酰胺聚合物平均具有約45個羥基/900個單體內酰胺重復單元。所得到的羥基-官能化的內酰胺聚合物隨后可與包含至少一種丙烯酸酯基團的羥基活性化合物進一步反應，以便形成丙烯酸酯-官能化的內酰胺聚合物。關于該反應條件的細節例如公開于'235公開。例如'235公開的實施例6描述了輕基-官能化的內酰胺聚合物上的羥基的丙烯酰化。此外，'235公開的實施例7描述了羥基-官能化的內酰胺聚合物上的羥基與曱基丙烯酸2-異氰酸根合乙酯反應，以形成丙烯酸酯-官能化的內酰胺聚合物。在一個實施方案中，所述丙烯酸酯-官能化的內酰胺聚合物的數均分子量為至少約1,000道爾頓。在另一實施方案中，所述丙烯酸酯-官能化的內酰胺聚合物的數均分子量大于約2,000道爾頓。在再一實施方案中，所述丙烯酸酯-官能化的內酰胺聚合物的數均分子量為約2，000-約300,000道爾頓，即，例如約2,000-約100,000道爾頓，或約2，000-約40,000道爾頓。在一個實施方案中，所述丙烯酸酯-官能化的內酰胺聚合物可通過與邁克爾(Michael)加成類型的丙烯酸酯反應物反應來交聯。邁克爾加成類型的丙烯酸酯反應物可為二官能或多官能的，且概述于Lutolf，M.P.等人的，12(6)J.A.BioconjugateChem.1051(2001);美國專利6,958,212;牙口Smith,M.B.,March,J.;"March'sAdvancedOrganicChemistryReactions,Mechanisms,andStructure(March高等有才幾化學反應、機理和結構)，1022-1024(第5版，2001)。還例如參見Lutolf.M.P;Hubbell丄A.,4(3)Biomacromolecules713(2003);Lutolf，M.P.等人，12(6)BioconjugateChem.1051(2001);Vernon，B.等人;64AJBiomedMaterResPartA447(2003)(通過多官能含^L醇化合物與包含不飽和基團的末端-官能化的聚合物(例如PEG-二丙烯酸酯)的邁克爾加成制備化學交聯的可降解水凝膠)。在一個實施方案中，所述邁克爾加成類型的丙烯酸酯反應物為丙烯酸酯-活性硫醇。合適的丙烯酸酉旨-活性硫醇包括但不限于包含半胱氨酸殘基的蛋白質、清蛋白、谷胱甘肽、3,6-二氧雜-l,8-辛二硫醇(TCIAmerica、Portland、Oregon)、低聚(氧乙烯)二硫醇、季戊四醇聚(乙二醇)醚四—硫醇(sulfhydryl)、山梨糖醇聚(乙二醇)醚六-硫醇(優選的分子量為約5,000-20,000，SunBioInc.,Orinda，California),二巰基琥珀酸(EpochemCo.Ltd，上海，中國)、二氫硫辛酸(HOOC-(CH2)4-CH(SH)-CH2-CH2SH,GeronovaResearchInc.,Reno,Nevada)、二硫蘇糖醇(HS-CH2-CH(OH)-CH(OH)-CH2SH,SigmaAldrichCo.，Milwaukee,Wisconsin)、三羥甲基丙烷三(3-巰基丙酸酉旨)(SigmaAldrichCo.,Milwaukee,Wisconsin)、季戊四醇四巰基乙酸酉旨、季戊四醇四(3-巰基丙酸酯)、二季戊四醇六(巰基乙酸酯)(DPHTG)(AustinChemicals,BuffaloGrove,Illinois)和乙氧基化的季戊四醇(PP150)四(3畫巰基丙酸酯)(AustinChemicals,BuffaloGrove,Illinois)及其混合物。在一個實施方案中，所述丙烯酸酯-活性硫醇為季戊四醇四巰基乙酸酯、季戊四醇四(3-巰基丙酸酯)、二季戊四醇六(巰基乙酸酯)(DPHTG)(AustinChemicals,BuffaloGrove,Illinois)和乙氧基化的季戊四醇(PP150)四(3-巰基丙酸酯)(AustinChemicals,BuffaloGrove,Illinois)。最優選的丙烯酸酯-活性硫醇為乙氧基化的季戊四醇(PP150)四(3-巰基丙酸酯)(AustinChemicals,BuffaloGrove，Illinois)。本領域技術人員認識到，備選的邁克爾加成類型的丙烯酸酯反應物也是合適的，且包括但不限于胺、烯胺、腈、咪唑及其衍生物、乙酰乙酸酯、酮、烯醇化物、二硫代M甲酸根陰離子、硝基烷烴及其混合物。本發明的交聯丙烯酸酯官能化的內酰胺聚合物可在邁克爾加成類型的丙烯酸酯反應物存在下，在約室溫-約60。C,即，例如約25。C-約40。C的溫度下，將丙烯酸S旨-官能化的內酰胺聚合物分散在堿性含水介質中來制備。堿性含水介質的pH應大于約7,即，例如約7.5-約11，即，約8-約10.5或約8.5-約10.5。通過加入有機或無機石威和/或通過包含緩沖體系提供堿性pH,其量使得pH在所需的范圍。可利用其他化學合成改性劑以實現活性，例如催化劑、活化劑、引發劑、溫度或其他激發劑。如果需要，還可摻入共反應物的0.2-100倍量(重量)的各種生物相容的溶劑，包括但不限于二甲基亞砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、甘油、三醋精、丙二醇、水、TWEEN(Polysorbates)(ICIAmericasInc.Bridgewater，NJ)、聚(乙二醇)及其組合。在一個實施方案中，交聯聚合物反應條件為其中將丙烯酸酯-官能化的內酰胺聚合物與邁克爾加成類型的丙烯酸酯反應物在pH為約8.5-約10的含水石成性介質中及約25。C-約40。C的溫度下混合的那些。希望(且在某些情況下有必要)使用等摩爾量的反應物。在某些情況下，可加入過摩爾量的反應物，以補償副反應(例如由于酯部分的水解引起的反應)。還適于在有機溶劑中制備本發明的交聯聚合物，特別是在反應物為固體且不易溶于水或分散于水中的情況下。還可加入水溶液、有機溶劑、聚(乙二醇)或水-有機混合物，以改進反應速度或調節給定制劑的粘度。在另一實施方案中，所述羥基-官能化的內酰胺聚合物可與有效量的羥基活性化合物或聚合試劑在足以形成羥基聚合物衍生物的條件下進一步反應。這種羥基聚合物衍生物例如用作生物粘合劑或密封劑用于生物醫學應用。本文使用的"羥基活性化合物或聚合試劑的有效量"是指該量至少等于羥基官能化的內酰胺聚合物中的羥基的摩爾數，且可過量羥基摩爾量的至多約io倍。在一個實施方案中，所述羥基活性化合物包含至少一種另外的活性部分。當希望所得到的羥基聚合物衍生物在暴露于水、活體組織或其他活性化合物時交聯時，這種類型的羥基活性化合物是可用的。合適的羥基活性化合物可包含選自以下的另外的活性部分氨基甲酸酯、酰氯、磺酰氯、異硫氰酸酯、氰基丙烯酸酯、環氧乙烷、亞胺、硫代碳酸酯、硫醇、醛、氮雜環丁烷、疊氮化物及其混合物。合適的羥基活性化合物的實例包括但不限于丙烯酰氯、曱基丙烯酸2-異氰酸根合乙酯、表氯醇、馬來酸酐、谷氨酸、巰基丙酸及其混合物。在一個實施方案中，可將羥基-官能化的內酰胺聚合物溶解于有效量的無水溶劑中，以防止在向其中加入羥基活性化合物或聚合試劑之前活性部分的副反應。本文使用的"無水溶劑的有效量"是指為將所述羥基-官能化的內酰胺聚合物基本上溶解至少所需的多元醇的量，且可為輕基-官能化的內酰胺聚合物重量的約10%-約99wt%，即，例如約40%-約90%。合適的無水溶劑的實例包括^f旦不限于1，4-二氧六環、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲基亞砜(DMSO)、N-曱基吡咯烷酮(NMP)及其混合物。例如可將羥基-官能化的內酰胺聚合物溶解于有效量的無水1,4-二氧六環中，隨后與2當量的二異氰酸酯(例如2,2,3,3,4,4,5,5-八氟亞己基-l,6-二異氰酸酯)反應，以形成含有側位異氰酸酯基團的羥基聚合物衍生物。當含有側位異氰酸酯基團的羥基聚合物衍生物與水、身體的組織或其他活性化合物(例如胺、硫醇、含羥基的化合物等)接觸時，就形成交聯的網絡。帶有活性部分的合適的羥基-活性化合物包括二異氰酸酯，例如2,2,3，3,4,4,5,5-八氟六亞甲基-1,6-二異氰酸酯、六亞曱基二異氰酸酯(HMDI)、2,2,3,3,4,4-六氟五亞甲基-1,5-二異氰酸酯、亞甲苯基-2,4-二異氰酸酯(TDI)、異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)、對-亞苯基二異氰酸酯、賴氨酸二異氰酸酯(LDI)、賴氨酸三異氰酸酯(LTI)及其組合等。在另一實施方案中，所述羥基-官能化的內酰胺聚合物可在足夠的條件下與有效量的包含至少一種可聚合基團的可聚合試劑進一步反應，以形成羥基聚合物衍生物。本文使用的"可聚合基團"是指可進行陰離子、陽離子或自由基聚合的任何部分。合適的可自由基聚合的基團包括但不限于丙烯酸酯、苯乙烯基類、乙烯基類、乙烯基醚、Cw烷基丙烯酸酯、丙烯酰胺、Cw烷基丙烯酰胺、N-乙烯基內酰胺、N-乙烯基酰胺、。2_12鏈烯基、Cw2鏈烯基苯基、Cw2鏈烯基萘基、C2-6鏈烯基苯基C"烷基或其共聚物或混合物。包含至少一種陽離子活性基團的合適的可聚合試劑包括但不限于乙烯基醚、1,1-二烷基烯烴、環氧基團、其混合物等。包含至少一種陰離子活性基團的合適的可聚合試劑包括但不限于丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、苯乙烯基類、環氧基團、其混合物等。在一個實施方案中，所述聚合試劑選自甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、曱基丙烯酰胺、丙烯酰胺及其共聚物和混合物。在一個實施方案中，所述可聚合試劑可為可光聚合的試劑，包括但不限于丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯、曱基丙烯酸酐、曱基丙烯酸、丙烯酸、3-異丙烯基-a,a-二曱基千基異氰酸酯、甲基丙烯酸2-異氰酸根合乙酯或其共聚物或混合物。在一個實施方案中，所述羥基官能化的內酰胺聚合物可在足夠的條件下與有效量的羥基-活性生物學活化劑進一步反應，以形成可用作可移植裝置的聚合物前藥。羥基聚合物衍生物-試劑連接部位水解裂解時，可從聚合物前藥釋放生物學活化劑。在一個實施方案中，所述聚合物前藥包含通過間隔基與羥基聚合物衍生物共價相連的生物學活化劑，且當連接間隔基與試劑或羥基聚合物衍生物與試劑或二者的鍵水解時，可釋放生物學活化劑。當生物學活化劑如上所述共價相連時，則可在生理學條件下通過水解以可控的方式釋;^丈。合適的羥基-活性生物學活化劑包括可與羥基聚合物衍生物連接或分散其中或涂布其上的任何生物學活化劑。因此，可使用可與羥基聚合物衍生物上的羥基反應以形成共價鍵、而不顯著降解或發生副反應的任何生物學活化劑。合適的羥基-活性生物學活化劑的實例包括^f旦不限于以下治療種類的那些ACE抑制劑；抗心絞痛藥物；抗心律失常藥；鎮喘藥；抗膽固醇血藥；抗驚厥藥；抗抑郁藥；止瀉制劑；抗組胺藥；抗高血壓藥物；抗感染藥；消炎藥；抗脂藥；抗躁狂藥；止惡心藥；抗中風藥；抗曱狀腺制劑；抗腫瘤藥物；鎮咳藥；抗尿酸血藥物；抗病毒藥；座瘡藥物；生物堿；氨基酸制劑；組成代謝藥物；止痛藥；麻醉藥；血管形成抑制劑；抗酸藥；抗關節炎藥；抗生素；抗凝血藥；止吐藥；抗肥胖藥物；抗寄生物藥；精神抑制藥;退熱藥；鎮痙藥；抗血栓形成藥物；抗焦慮藥；食欲興奮藥；食欲遏制劑；(3阻滯藥；支氣管擴張藥；心血管藥；腦擴張藥；螯合劑；縮膽嚢素拮抗藥；化療藥；認知活化劑；避孕藥；冠狀擴張藥；咳嗽遏制劑；減充血劑；除臭劑；皮膚病藥；糖尿病藥；利尿藥；潤膚劑；酶；紅細胞生成藥物；祛痰藥；生育力藥；殺真菌劑；胃腸藥；生長調節藥；激素替代藥；促血糖增高藥；安眠藥；降血糖藥；輕瀉藥；偏頭痛療法；礦物質補充；粘液溶解藥；麻醉藥；精神抑制藥；神經肌肉藥物；NSAIDS;營養添加劑；外周血管舒張藥；前列腺素合酶；促精神藥；腎素抑制劑；呼吸興奮藥；類固醇；興奮藥；抗交感神經藥；甲狀腺制劑；安定藥；子宮松弛藥；陰道制劑；血管收縮藥；血管舒張藥；眩暈藥；維生素；和創傷治愈藥。合適的反應條件包括使用有效量的與羥基官能化的內酰胺聚合物和羥基-活性生物學活化劑共混溶的溶劑。本文使用的這種溶劑的"有效量"是指至少溶解所述羥基聚合物和生物學活化劑的量，且可為反應混合物中所有成分總重量的約10wt。/o-約99wt%，即，例如約40wt。/。-約90wt%。這種合適的溶劑的實例包括^f旦不限于水、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二氧六環、甲基亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、其組合等。本領域技術人員容易地認識到，反應應在有效促進反應速率而不會使藥物的生物學活性顯著變性的溫度下進行，且可例如受所選的幾基-活性生物學活化劑的類型和數量、所選的羥基聚合物衍生物的類型和數量等影響，但通常可為約0。C-約IO(TC。內酰胺-OH羥基與生物學活化劑之間的親電加成或親核取代反應導致形成聚合物前藥。根據本發明產生的交聯聚合物可具有各種物理形式，例如液體、蠟、固體、半固體、凝膠如水凝膠、彈性固體、粘彈性固體(如明膠)、由凝膠微粒形成的粘彈性液體或甚至由混合在一起時比任一反應物的粘度相當高的粘稠液體。術語"凝膠"是指介于液體和固體之間的物態。因此，"凝膠"具有液體的部分性質(即，形狀有彈性和可變形)和固體的部分性質(即，形狀離散足以在二維表面上保持三維形狀)。優選的物理形式為彈性固體或粘彈性固體。這些交聯聚合物可用于各種不同的藥物和醫學應用。概括地講，應用。例如本發明的聚合物可用作組織密封劑和粘合劑、用于組織增19加(即，軟組織修復中的填料)、硬組織修復例如骨替代材料、用作止血劑、用于預防組織粘連(防粘)、提供表面改性、組織工程應用、眼內透鏡(intraocularlenses)、接觸透鏡、醫學裝置涂層和藥物/細胞/基因遞送應用。本領域技術人員在明了本發明公開的益處后能夠確定本發明的聚合物組合物的適當給藥方式。在一個實施方案中，本發明的反應原位發生，是指在局部發生，例如在活體動物或人體的器官或組織上。在另一實施方案中，反應不釋放將局部溫度升至超過6(TC的聚合熱。在再一實施方案中，產生凝膠化的任何反應在30分鐘內發生；在再又一實施方案中，在15分鐘內發生；且在再又一實施方案中，在5分鐘內發生。本發明的這種聚合物形成具有足夠粘合性和內聚強度的凝膠，以錨接入位。應理解的是，在某些應用中，粘合性和內聚強度和凝膠化不是先決條件。對于原位發生的本發明的反應，用于本發明的反應物遞送至給藥部位，通常采用的方式是使反應物在給藥部位第一次互相接觸，或臨給藥前互相接觸。因此，在一個實施方案中，使用允許各成分單獨遞送的裝置將本發明的各反應物遞送至給藥部位。這種遞送體系通常包括裝各反應物的獨立各室，各室分別配有遞送例如糊膏、噴霧、液體或固體的單頭或多頭裝置。本發明的反應物可例如使用注射器和針或各種裝置給予。還預期反應物可以包括裝有反應物的裝置的套裝形式提供；所述裝置包含所述反應物的出口和噴射所述反應物的噴射器以及與用于將反應物給予動物或人的所述出口匹配的空心管狀部件。或者，所述反應物可使用任何類型的可控擠出體系單獨遞送，或可以單獨的糊膏、液體或干粉末形式手動遞送，并在給藥部位手動混合在一起。適用于遞送多種成分組合物的許多裝置為本領域眾所周知，且也可用于本發明的實踐。或者，本發明的反應物可以液體或粉末的非活性形式制備。這種反應物可以預混合形式提供，并通過施用活化劑在施用于所述部位后或臨時活化。在一個實施方案中，所述活化劑為與其混合時活化交聯聚合物的形成的緩沖溶液。在另一實施方案中，對于得自本發明的反應物的交聯聚合物不必遞送至某一部位并原位形成的應用，可事先制備交聯聚合物，并根據本文前述的感興趣的應用，采用各種液體或固體形式。可將任選的材料加至待結合到本發明的所得到的交聯聚合物的一種或多種反應物中，或者可單獨給予。任選的材料包括但不限于顯示劑、制劑增強劑例如著色劑、稀釋劑、氣味劑、載體、賦形劑、穩定劑等。反應物并因而本發明的交聯聚合物可進一步包含顯示劑，以在外科操作過程中改進其可見性。顯示劑可選自適用于可移植醫學裝置的各種有色物質或染料，例如《聯邦食品、藥品、化妝品法》(FD&C)中的染料3號和6號、曙紅、亞甲基藍、巧l味菁(indocyanine)綠或在合成的外科縫合材料中常見的染料。在一個實施方案中，所述顯示劑刀？豕巴、監巴孰T寧r巴的。口jat亞不刑？苦《、》j豕,5、物T孰小^1于亞不劑結合到聚合物中。在一個實施方案中，所述顯示劑不具有能與本發明的反應物反應的官能部分。可使用另外的顯示劑，例如熒光化合物(例如熒光素、曙紅、在可見光下的綠色或黃色熒光染料)、在x射線成像設備中用于可視的x射線造影劑(例如碘化化合物)、超聲波造影劑或核磁共振成像(MRI)造影劑(例如含釓化合物)。顯示劑可以小用量使用，在一個實施方案中，小于1%(重量/體積)；在另一實施方案中，小于0.01%(重量/體積)；在再一實施方案中，小于0.001%(重量/體積)。以下實施例用于進一步說明本發明，且不應看作是限制本發明的范圍。本發明的范圍由所附權利要求限定。在各實施例中，除非另外說明，否則量基于重量計算。21實施例實施例1羥基官能化的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP-OH)的合成在配備機械攪拌裝置的4升燒杯中，將143g(1.29mol)聚乙烯基吡咯烷酮(K25，MW約30,000,Fluka,Milwaukee,WI)溶解于888g三甘醇(Aldrich，Milwaukee，WI)中。于室溫下，經1小時將48.7g(l.29mol)硼氫化鈉(VenPureAF顆粒，98+%,Aldrich，Milwaukee,WI)力口至PVP溶液中。觀察到顯著的鼓泡。將反應物加熱至110°C，并攪拌5小時。將500ml蒸餾水加至熱的反應混合物中。使用截留分子量為1000的滲析膜(Cellulose,SpectumLaboratories,RanchoDominguez，CA)用蒸餾水將聚合物滲析5天，隨后用2-丙醇滲析2天。將聚合物在己烷:異丙基醚(50:50體積/體積)中沉淀，得到數均分子量為8,000且重均分子量為24,500(凝膠滲透色譜法，使用六氟異丙醇(HFIP)和聚(2-乙烯基吡啶)標準物)的白色固體。通過滴定確定羥值(OH存)[OH#=53.4mg氫氧化鉀/g樣品，羥基當量(EW)-l,050g/mol]。丙烯酸酯官能化的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP-丙烯酸酯)的合成在配備氮氣入口、橡膠隔膜和磁力攪拌棒的500ml兩頸圓底燒瓶中，將4.5g(41mmo1單體單元，4.3mmo1OH)PVP-OH溶解于250ml無水N,N-二甲基乙酰胺中。將0.39g(4.3mmol)丙烯酰氯(Aldrich，Milwaukee,WI)和lOmg兒茶酚(Aldrich,Milwaukee,WI)加至聚合物溶液中。加入1.3g(13mmol)三乙胺(Fluka，Milwaukee,WI)，隨后將反應混合物于7(TC下攪拌6小時。將聚合物溶液過濾以除去鹽酸鹽，隨后用異丙基醚沉淀三次，由圖1所示的^NMR波譜分析證實，得到包含約3mol。/。丙烯酸酯基團的固體聚合物。^NMRCCDCl^S-6.41-6.29(bm，1H，丙烯酸酯乙烯基)，6.13-6.01(bm,1H,丙烯酸酯22乙烯基)，5.85-5.66(bm,1H，丙烯酸酯乙烯基)，4.18-3.44(bm，1H,PVP次甲基質子)，3.43-3.01(bm，2H,PVP),2.49-1.28(bm，6H，PVP)。第一交聯聚合物的合成在20ml玻璃閃爍管中，將451mgPVP-丙烯酸酯溶解于3.24g硼酸鹽緩沖溶液(pH-9.0,Fluka，Milwaukee,WI)中。于室溫下，將67mg(55.8pmol)乙氧基化的季戊四醇(PP150)四(3-巰基丙酸酯)(平均MW=1201.5,FAOAustinChemicalCompanyInc.,Benseville,IL)加至反應混合物中。反應混合物在1分鐘內凝膠化形成交聯的水凝膠。第二交聯聚合物的合成在5ml玻璃管中，將0.71gPVP-丙烯酸酯溶解于1.6g硼酸鹽緩沖溶液(pH=9.0，Fluka，Milwaukee,WI)中。于室溫下，將69mg(".4^imol)乙氧基化的季戊四醇(PPlS0)四O巰基丙酸酯)(平均MW=1201.5，FAOAustinChemicalCompanyInc.,Benseville,IL)加至反應混合物中，并在漩渦攪拌器上振搖。反應混合物在24小時內凝膠化形成交聯的水凝膠。第三交聯聚合物的合成在5ml玻璃管中，將0.33gPVP-丙烯酸酯溶解于321mg硼酸鹽緩沖溶液(pH-9.0,Fluka,Milwaukee,WI)中。于室溫下，將93mg(77.6pmo1)乙氧基化的季戊四醇(PP150)四O巰基丙酸酯)(平均MW=1201.5)加至反應混合物中，并在漩渦攪拌器上振搖。反應混合物在2小時內凝膠化形成交聯的水凝膠。第四交聯聚合物的合成在5ml玻璃管中，將0.82g得自實施例lb的PVP-丙烯酸酯溶解于2.8g硼酸鹽緩沖溶液(pH-9.0，Fluka,Milwaukee,WI)中。于室溫下，將173mg(144pmol)乙氧基化的季戊四醇(PP150)四(3-巰基丙酸酉旨)(平均MW=1201.5)加至反應混合物中，并在漩渦攪拌器上振搖。過夜后反應混合物凝膠化形成交聯的水凝膠。實施例2羥基官能化的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP-OH)的合成在配備機械攪拌裝置的4升燒杯中，將100g(0.90mmol)聚乙烯基吡咯烷酮(K30,平均分子量約40,000,Fluka，Milwaukee,Wisconsin)溶解于700ml2-丙醇(Aldrich，Milwaukee,Wisconsin)中。于室溫下，經1小時將34g(0.90mol)硼氫化鈉(VenPureAF顆粒，98+%,Aldrich,Milwaukee,WI)加至PVP溶液中。觀察到顯著的鼓泡。將反應物加熱至50。C,并攪拌16小時。將500ml蒸餾水加至反應混合物中。使用截留分子量為1000的滲析膜(Cellulose，Spectumlaboratories,RanchoDominguez,CA),用蒸餾水將聚合物滲析7天，用曱醇滲析2天，用2-丙醇滲析1天。將聚合物在異丙基醚:丙酮(50:50體積/體積)中沉淀，得到OH#=20.5mgKOH/g樣品且羥基當量(EW)=2,700g/mol的白色固體。丙烯酸酯官能化的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP-丙烯酸酯)的合成在配備氮氣入口、橡膠隔膜和磁力攪拌棒的500ml兩頸圓底燒瓶j中，將25.2g(227mmol單體單元，9.3mmolOH)PVP-OH溶解于308g無水1,4-二氧六環(Aldrich,Milwaukee,WI)中。將1.67g(18.4mmo1)丙烯酰氯和20mg氬醌(Aldrich，Milwaukee,Wisconsin)力。至聚合物溶液中。加入5.60g(55.3mmol)三乙胺，隨后將反應混合物于70。C下攪拌6小時。將聚合物溶液過濾，以除去鹽酸鹽，隨后用異丙基醚沉淀三次，由]HNMR波譜分析證實，得到包含約0.2-0.3mol。/。丙烯酸酯基團的固體聚合物。HNMR(CDC13)5=6.75-5.65(bm，3H，丙烯酸酯乙烯基)，4.21-3.44(bm,1H,PVP次曱基質子)，3.43-2.80(bm,2H,PVP)，2.65-0.60(brn,6H,PVP)。交聯聚合物的合成在20ml玻璃閃爍管中，將2.54gPVP-丙烯酸酯溶解于4.43g硼酸鹽緩沖溶液(pH-9.0，Fluka，Milwaukee,WI)中。于室溫下，將323mg(269nmol)乙氧基化的季戊四醇(PP150)四(3-巰基丙酸酯)(平均MW-1201.5)加至反應混合物中。于室溫下，反應混合物在24小時內凝膠化形成交聯的水凝膠。包含Pemirolast(柱狀細胞穩定劑)的交聯聚合物的合成在20ml玻璃閃爍管中，將2.0gPVP-丙烯酸酯溶解于3.1g硼酸鹽緩沖溶液(pH-9.0,Fluka,Milwaukee,WI)、2.0g丙二醇(Aldrich，Milwaukee,WI)和1.8gN國甲基國2-吡咯烷酮(Aldrich，Milwaukee,WI)中。于室溫下，將109mg(475mmol)Pemirolast(柱狀細胞穩定劑)(DipharmaS.p.A.,Milano，Italy)和501mg(417jxmol)乙氧基化的季戊四醇(PP150)四(3-巰基丙酸酯)(PP150-TMP)(平均MW-1201.5)加至反應混合物中。使用漩渦混合機將反應混合物振搖2分鐘，隨后倒入直徑70mm的鋁盤中。于室溫下，膜在30分鐘內凝膠化。由交聯聚合物體外釋放Pemirolast如上所述將PP150-TMP加至反應混合物后6.5小時，將一部分交聯的膜(7.58g,厚2.5mm)放置在370ml磷酸鹽緩沖溶液(pH7.4，Sigma-Aldrich,Milwaukee,WI)中。在每個時間點移出2.5ml等分部分，并用2.5ml新鮮的緩沖溶液代替。通過UV/VIS波譜(Xmax=256nm)定量測定Pemirolast釋放，且相應的釋放特性示于表1。表1編號#時間(hr)Pemirolast累積釋》丈(mg)Wt。/o釋放10.19101220.39192130.62252841.3434952.559686178295包含Lidocaine的交聯聚合物的合成在20ml玻璃閃爍管中，將1.44gPVP-丙烯酸酯溶解于3.0g硼酸鹽緩沖溶液(pH-9.0，Fluka,Milwaukee,WI)、1.4g甘油(Aldrich，Milwaukee,WI)、0.46g丙二醇和2.1gN-甲基-2-吡咯烷酮中。于室溫下,將251mg(l.07mmo1)Lidocaine(Sigma,Milwaukee,WI)和329mg(274pmol)乙氧基化的季戊四醇(PP150)四(3-巰基丙酸酯)(平均MW=1201.5)加至反應混合物中。使用漩渦混合機將反應混合物振搖2分鐘，隨后倒入直徑70mm的鋁盤中。于室溫下，厚膜在30分鐘內凝膠化。由交聯聚合物體外釋放Lidocaine如上所述將PP150-TMP加至反應混合物后3.1小時，將一部分交聯的膜(0.98g，厚2.5mm)放置在20.0ml磷酸鹽緩沖溶液(pH7.4,Sigma-Aldrich,Milwaukee,WI)中。在每個時間點移出2.5ml等分部分，并用2.5ml新鮮的緩沖溶液代替。通過UV/VIS波譜(Xmax=262nm)定量測定Lidocaine釋放，且相應的釋放特性示于表2。表226<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>實施例3羥基官能化的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP-OH)的合成在配備機械攪拌裝置的4升燒杯中，將497g(4.47mol)聚乙烯基吡咯烷酮(K15,平均分子量約10,000,Fluka，Milwaukee,Wisconsin)溶解于3升蒸餾水中。于室溫下，經3小時將360g(9.5mol)硼氫化鈉(粉末，98+%，Aldrich，Milwaukee,WI)緩慢加至PVP溶液中。觀察到顯著的鼓泡。將反應物加熱至70。C并攪拌24小時。加入濃鹽酸(FisherScientific,Pittsburgh,PA)，將pH從ll降至7。使用截留分子量為500fr^參才斤月莫(Cellulose,SpectumLaboratories,RanchoDominguez,CA)將聚合物用蒸餾水滲析10天。通過旋轉蒸發除去水，得到OH#=33.3mgKOHZg樣品且羥基當量(EW)-l,680g/mol的白色固體。丙烯酸酯官能化的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP-丙烯酸酯)的合成在配備氮氣入口、橡膠隔膜和磁力攪拌棒的500ml兩頸圓底燒瓶中，將32.3g(291mmol單體單元，19mmolOH)PVP-OH溶解于400ml無水N,N-二曱基甲酰胺(Aldrich，Milwaukee，WI)和10ml無水p比咬(Aldrich,Milwaukee,WI)中。將3.48g(38.4mmol)丙烯酰氯、lOOmg4畫(二曱基氨基)吡咬(0.82mmo1)(Aldrich，Milwaukee,WI)和20mg氫醌加至聚合物溶液中。隨后將反應混合物于IO(TC下攪拌1小時。將聚合物溶液過濾以除去鹽酸鹽，隨后用異丙基醚沉淀三次，由〗HNMR波譜分析證實，得到包含約4-5molQ/。丙烯酸酯基團的固體聚合物。，HNMR(D20)5=6.39-6.21(bm,1H，丙烯酸酯乙烯基)，6.18-5.%(bm,1H，丙烯酸酯乙烯基)，5.95-5.82(bm,1H，丙烯酸酯乙烯基)，4.01陽3.42(bm，1H，PVP次甲基質子)，3.41-2.95(bm，2H,PVP)，2.50-l,10(bm，6H，PVP)。交聯聚合物的合成在20ml玻璃閃爍管中，將2.29gPVP-丙烯酸酯溶解于3.17g硼酸鹽緩沖溶液(pH-9.0)中。于室溫下，將650mg(541^imol)乙氧基化的季戊四醇(PP1S0)四(孓巰基丙酸酯)(平均MW=U01.》加至反應混合物中。于室溫下漩渦2分鐘后，將反應混合物倒在2個平行的板(直徑=40mm)之間。使用單點動態時間掃描測試，在RheometricsRDA-II流變儀上獲得流變學數據。于室溫下，反應混合物在24小時內凝膠化形成交聯的水凝膠。實施例4丙烯酸酯官能化的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP-丙烯酸酯)的合成在配備氮氣入口、橡膠隔膜和磁力攪拌棒的500ml兩頸圓底燒瓶中，將6.7g(60mmol單體單元，4mmo1OH)得自實施例3的PVP-OH溶解于400ml無水1,4-二氧六環中。以該順序逐滴加入1.1g(12mmo1)丙烯酰氯和3.6g三乙胺。將100mg氫醌加至聚合物溶液中，隨后將反應混合物于55。C下攪拌6小時。將聚合物溶液過濾，以除去鹽酸鹽，隨后用異丙基醚:己烷(50/50體積/體積)沉淀三次，由'HNMR光波譜分析證實，得到包含約5-6mol。/。丙烯酸酯基團的固體聚合物。]HNMR(D20)5=6.39-6.21(bm，1H，丙烯酸酯乙烯基)，6.18-5.96(bm,1H,丙烯酸酯乙烯基)，5.95-5.82(bm,1H,丙烯酸酯乙烯基)，4.01畫3.42(bm,1H,PVP次曱基質子)，3.41-2.95(bm，2H，PVP),2.50-1.10(bm,6H，PVP)。交聯聚合物的合成在2打蘭玻璃管中，將l.OgPVP-丙烯酸酯溶解于2g硼酸鹽緩沖溶液(pH-10.0)和2gN-甲基-2-吡咯烷酮中。于環境溫度下，將133mg(lllpmol)乙氧基化的季戊四醇(PP150)四(3-巰基丙酸酯)(平均MW-1201.5)加至反應混合物中。于環境溫度下，反應混合物在30分鐘內凝膠化形成交聯的水凝膠。實施例5使用甘油和辛酸錫合成羥基-官能化的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP-OH)在配備機械攪拌裝置的4升燒杯中，將58g(521.9mmol)聚乙烯基吡咯烷酮(K90,Fluka，Milwaukee,Wisconsin)溶解于619g(6,721mmo1)甘油(Aldrich，Milwaukee,Wisconsin)中。隨后將400jli10.33M的辛酸錫的曱苯溶液加至PVP溶液中。隨后將溶液加熱至ll(TC，并于環境壓力下攪拌90小時。隨后將500ml異丙醇加至反應混合物中，以稀釋稠厚的溶液。將PVP-OH聚合物在丙酮中沉淀，隨后使用截留分子量為100的滲析膜(Cellulose，Spectumlaboratories，RanchoDominguez，CA)，依次用蒸餾水滲析7天，用水/異丙醇滲析2天，用水/甲醇滲析1天。最后，將聚合物在丙酮中再沉淀一次，得到OH#=7011^1<:011/8樣品且羥基當量(51\\0=801.48/11101的白色固體。羥基官能化的PVP用&NMR波譜表征。實施例6使用乙二醇和辛酸錫合成羥基-官能化的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP畫OH)在配備機械攪拌裝置的4升燒杯中，將53.6g(483mmol)聚乙烯基吡咯烷酮(K90，Fluka,Milwaukee,Wisconsin)溶解于712g(ll，471mmol)29乙二醇(Aldrich，Milwaukee,Wisconsin)中。隨后將500W0.33M的辛酸錫的甲苯溶液加至PVP溶液中。隨后將溶液加熱至95°C,并攪拌24小時。通過在(50:50體積/體積)的己烷:丙酮混合物中重復洗滌來純化PVP-OH聚合物，并通過離心回收，隨后于環境溫度下真空干燥，得到OH#=107mgKOH/g樣品且羥基當量(EW)-520.4g/mo1的白色固體。羥基官能化的PVP在氘代二曱基曱酰胺中用HNMR波語表征。實施例7使用乙二醇和辛酸錫合成羥基-官能化的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP國OH)在配備機械攪拌裝置的4升燒杯中，將53.6g(482.3mmol)聚乙烯基吡咯烷酮(K15，Fluka，Milwaukee,Wisconsin)溶解于過量的乙二醇(Aldrich，Milwaukee,Wisconsin)中。隨后將500^10.33M的辛酸錫的甲苯溶液加至PVP溶液中。隨后將溶液加熱至IOO'C，并攪拌24小時。使用分子量為1000的滲析膜(Cellulose,Spectumlaboratories，RanchoDominguez,CA),通過用蒸餾水滲析7天純化PVP-OH聚合物。羥基官能化的PVP在氘代氯仿中用^NMR波譜表征。實施例8使用乙二醇和辛酸錫合成羥基-官能化的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP-OH)在配備機械攪拌裝置的4升燒杯中，將100g(899.8mmol)聚乙烯基p比咯烷酮(K25，Fluka，Milwaukee，Wisconsin);容解于791g(12,744mmol)乙二醇(Aldrich，Milwaukee,Wisconsin)中。隨后將2ml0.33M的辛酸錫的甲苯溶液加至PVP溶液中。隨后將混合物加熱至125°C，并攪拌72小時。聚合物依次在幾升異丙基醚、丙酮和己烷中沉淀。最后將PVP-OH聚合物于環境溫度下在真空烘箱中干燥，得到OH#=41.8mgKOH/g樣品且羥基當量(EW)-1300g/mol的暗色固體。羥基官能化的PVP用^NMR波譜表征。實施例9使用得自實施例8的PVP-OH合成PVP-丙烯酸酯在環境溫度和壓力下，在配備機械攪拌的2升圓底燒瓶中，將根據實施例8中所述方法制備的28.9g(22.2mmol)聚乙烯基吡咯烷酮(K25)-乙二醇加成物(當量1300)溶解于300g1,4-二氧六環中。隨后將50mg氫醌(Aldrich，Milwaukee,Wisconsin)加至反應混合物中。隨后將4g(44.5mmo1)丙烯酰氯加至反應混合物中，隨后加入13.5g(133.4mmol)三乙胺。隨后將混合物于5CTC下加熱20小時，隨后于室溫下攪拌7天。通過離心除去三乙基銨鹽后，在吸氣真空下，使用》走轉蒸發器R-144和水浴B-481(BuchiCorporation,NewCastle，DE)，通過旋轉蒸發從混合物中除去二氧六環溶劑。溫度非常緩慢地從室溫升至至多約50°C。隨后將所得到的聚合物溶解于甲醇中，并在50:50體積:體積的異丙基醚:丙酮溶液中沉淀，得到淺褐色聚合物。通過HNMR波譜確定，發現所得到的聚合物含有3.8-4.7mol。/。的丙烯酸酯基團。實施例10使用甘油和辛酸錫合成羥基-官能化的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP-OH)在配備機械攪拌裝置的4升燒杯中，將100g(899.8mmol)聚乙烯基吡咯烷酮(K25，Fluka,Milwaukee,Wisconsin)溶解于631.5g(6856.7mmol)甘油(Aldrich，Milwaukee,Wisconsin)中。隨后將2ml0.33M的辛酸錫的甲苯溶液加至PVP溶液中。隨后將溶液加熱至10(TC，并攪拌16小時。將PVP-OH聚合物依次分別在幾升異丙基醚、丙酮和己烷中沉淀。最后，使用截留分子量為1000分子量的滲析膜(Cellulose,Spectrumlaboratories,RanchoDominguez,CA)，通過用31蒸餾水滲析7天來純化PVP-OH聚合物。最后，將聚合物再次在丙酮中沉淀一次，得到OH#=70mgKOH/g樣品且羥基當量(EW)-801.4g/mol的白色固體。實施例11使用得自實施例10的PVP-OH合成甲基丙烯酸酯-官能化的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP-甲基丙烯酸酯)在配備氮氣入口、橡膠隔膜和磁力攪拌棒的20ml管中，將lg(9.0mmo1單體單元，l,3mmolOH)得自以上實施例10的PVP-OH溶解于10ml無水N,N-二甲基甲酰胺(Aldrich，Milwaukee,WI)中。將0.19g(1.3mmol)甲基丙烯酸異氰酸根合乙酯(AIdrich,Milwaukee,WI)和一滴辛酸錫溶液作為催化劑加至聚合物溶液中。隨后將溶液于室溫下攪拌24小時。隨后將聚合物溶液用50:50的己烷:異丙基醚混合物沉淀三次，在氖代二甲基甲酰胺中由'HNMR波i普分析證實，得到包含約1.3mol。/。甲基丙烯酸酯基團的固體聚合物。實施例12使用得自實施例10的PVP-OH合成丙烯酸酯-官能化的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP-丙烯酸酯)在配備氮氣入口、橡膠隔膜和磁力攪拌棒的20ml管中，將lg(9.0mmo1單體單元，1.3mmo1OH)得自以上實施例10的PVP-OH溶解于10ml無水N,N-二曱基曱酰胺(Aldrich,Milwaukee,WI)和1.1g(3.9mmo1)無水三乙胺(Aldrich，Milwaukee,WI)中。將0.112g(1.3mmol)丙烯酰氯(Aldrich，Milwaukee,WI)和20mg氬酉昆力口至聚合物溶液中。隨后將反應混合物于室溫下攪拌24小時。隨后將混合物過濾，以除去鹽酸鹽，隨后用50:50的己烷:異丙基醚混合物沉淀三次，在氘代二甲基甲酰胺中由'HNMR波譜分析證實，得到包含約2-3mol。/。丙烯酸酯基團的油狀聚合物。實施例13使用得自實施例10的PVP-OH合成甲基丙烯酸酯-官能化的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP-異丙烯基)在配備氮氣入口、橡膠隔膜和磁力攪拌棒的20ml管中，將lg(9.0mmo1單體單元，1.3mmolOH)得自以上實施例10的PVP-OH溶解于10ml無水N,N-二甲基甲酰胺(Aldrich,Milwaukee,WI)中。將0.26g(l.3mmol)3-異丙烯基-a,a-二甲基卡基異氰酸酯(Aldrich，Milwaukee,WI)和一滴辛酸錫溶液作為催化劑加至聚合物溶液中。隨后將溶液于室溫下攪拌24小時。隨后將PVP-異丙烯基聚合物用50:50的己烷:異丙基醚混合物沉淀三次，得到固體聚合物。實施例14使用得自實施例10的PVP-OH和雙(4-異氰酸根合環己基)甲烷(HMDI)合成交聯的聚氨酯在配備氮氣入口、橡膠隔膜和磁力攪拌棒的20ml管中，將lg(9.0mmo1單體單元，1.3mmolOH)得自以上實施例10的PVP-OH溶解于10ml無水N,N-二甲基甲酰胺(Aldrich,Milwaukee,WI)中。將1.1g(3.9mmol)無水雙(4-異氰酸根合環己基)曱烷(HMDI)(Adrkh,Milwaukee,WI)加至聚合物溶液中。隨后將溶液于室溫下攪拌約2小時，以形成交聯聚合物凝膠。實施例15使用得自實施例11的PVP-甲基丙烯酸酯制備接觸透鏡在20ml琥珀色管中，將30重量份曱基二(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙基甘油甲基丙烯酸酯(SIMAA)、22份單甲基丙烯酰氧基丙基封端的聚二曱基硅氧烷(MW800-1000)(mPDMS)、31份N,N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、8.5份甲基丙烯酸2-羥乙酯(HEMA)、0.75份乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)、1.5份2-(2'-羥基-5-甲基丙烯酰氧基乙基苯基)-2H-苯并三唑(Norblock7966)、0.23份雙(2，6-二甲氧基苯甲酰基)-2,4,4-三甲基戊基氧化膦(CGI819)、29份叔戊醇(TAA)、11份PVP聚乙烯基吡咯烷酮(分子量2,500)和4.3份得自實施例11的PVP-甲基丙烯酸酯混合，以制備反應混合物。稀釋劑PVP(分子量2，500)占全部反應混合物物料的7.8%。所得到的反應混合物為澄清均勻的溶液。填充聚丙烯接觸透鏡模具，關閉，并于47。C下，經20分鐘用總計4mW/cn^的可見光照射。將模具打開，將眼鏡在異丙醇(IPA)中脫模，隨后轉移至去離子水中。眼鏡是澄清的。權利要求1.一種交聯內酰胺聚合物，所述聚合物包含a)具有側位丙烯酸酯基團的內酰胺聚合物與b)邁克爾加成類型反應物的反應產物。2.權利要求1的交聯內酰胺聚合物，其中所述內酰胺聚合物包含衍生自選自以下的內酰胺單體的重復單元N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-2-哌啶酮、N-乙烯基-e-己內酰胺、N-乙烯基-3-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-3-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-3-甲基-2-己內酰胺、N-乙烯基_4-曱基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-4-甲基-2-己內酰胺、N-乙烯基-5國曱基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-5-曱基-2-哌咬酮、N-乙烯基-5,5-二甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-3,3,5-三甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-5-甲基_5-乙基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-3,4,5-三甲基-3-乙基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-6-曱基-2-哌啶酮、N-乙烯基-6-乙基-2-哌啶酮、N-乙烯基-3,5-二曱基-2-哌啶酮、N-乙烯基-4,4-二曱基-2-哌啶酮、N-乙烯基-7-甲基-2-己內酰胺、N-乙烯基-7-乙基-2-己內酰胺、N-乙烯基-3,5-二甲基-2-己內酰胺、N-乙烯基-4,6-二曱基-2-己內酰胺、N-乙烯基-3,5,7-三曱基-2-己內酰胺、N-乙烯基馬來酰亞胺、N-乙烯基琥珀酰亞胺及其組合。3.權利要求2的交聯內酰胺聚合物，其中所述內酰胺聚合物包含衍生自選自以下的內酰胺單體的重復單元N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-2-哌咬酮、N-乙烯基-s-己內酰胺、N-乙烯基琥珀酰亞胺、N-乙烯基-3-甲基-2-吡咯烷酮和N-乙烯基-4-曱基-2-吡咯烷酮及其組合。4.權利要求3的交聯內酰胺聚合物，其中所述內酰胺聚合物包含衍生自選自以下的內酰胺單體的重復單元N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-2-咪咬酮、N-乙烯基-s-己內酰胺和N-乙烯基琥珀酰亞胺及其組合。5.權利要求4的交聯內酰胺聚合物，其中所述內酰胺聚合物包含衍生自N-乙烯基-2-吡咯烷酮的重復單元。6.權利要求2的交聯內酰胺聚合物，其中所述邁克爾加成類型反應物為選自以下的丙烯酸酯活性硫醇包含半胱氨酸殘基的蛋白質、清蛋白、谷胱甘肽、3，6-二氧雜-1,8-辛二硫醇、低聚(氧乙烯)二硫醇、季戊四醇聚(乙二醇)醚四-硫醇、山梨糖醇聚(乙二醇)醚六-硫醇、二巰基琥珀酸、二氫硫辛酸、二硫蘇糖醇、三羥曱基丙烷三(3-巰基丙酸酯)、季戊四醇四巰基乙酸酯、季戊四醇四(3-巰基丙酸酯)、二季戊四醇六(巰基乙酸酯)和乙氧基化的季戊四醇(PP150)四(3-巰基丙酸酉旨)及其組合。7.權利要求3的交聯內酰胺聚合物，其中所述邁克爾加成類型反應物為選自以下的丙烯酸酯活性裙L醇季戊四醇四巰基乙酸酯、季戊四醇四(3-巰基丙酸酯)、二季戊四醇六(巰基乙酸酯)和乙氧基化的季戊四醇(PP150)四(3-巰基丙酸酯)及其組合。8.權利要求4的交聯內酰胺聚合物，其中所述邁克爾加成類型反應物為選自以下的丙烯酸酯活性硫醇季戊四醇四巰基乙酸酯、季戊四醇四(3_巰基丙酸酯)、二季戊四醇六(巰基乙酸酯)和乙氧基化的季戊四醇(PP150)四(3-巰基丙酸酯)及其組合。9.權利要求5的交聯內酰胺聚合物，其中所述邁克爾加成類型反應物為乙氧基化的季戊四醇(PP150)四(3-巰基丙酸酯)。10.權利要求6的交聯內酰胺聚合物，其中所述內酰胺聚合物還包^i4自以下的非內酰胺單體的重復單元曱基丙烯酸曱酯、甲基丙烯酸、苯乙烯、丁二烯、丙烯腈、甲基丙烯酸2-羥乙酯、丙烯酸、丙烯酸甲酯、曱基丙烯酸曱酯、乙酸乙烯酯、N,N-二甲基丙烯酰胺、N-異丙基丙烯酰胺和聚(乙二醇)單曱基丙烯酸酯及其組合。11.權利要求7的交聯內酰胺聚合物，其中所述內酰胺聚合物還包含選自以下的非內酰胺單體的重復單元甲基丙烯酸、丙烯酸、乙腈及其組合。12.權利要求8的交聯內酰胺聚合物，其中所述內酰胺聚合物還包含選自以下的非內酰胺單體的重復單元曱基丙烯酸、丙烯酸、乙腈及其組合。13.權利要求9的交聯內酰胺聚合物，其中所述內酰胺聚合物還包含選自以下的非內酰胺單體的重復單元甲基丙烯酸、丙烯酸、乙腈及其組合。14.一種方法，所述方法包括在金屬催化劑存在下，至少一種內酰胺聚合物與多元醇反應，以形成羥基-官能化的內酰胺聚合物。15.權利要求14的方法，其中所述多元醇選自1,3-丙二醇、1，4-丁二醇、1,5-戊二醇、1，6-己二醇、1，8-辛二醇、1,12-十二烷二醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇、五甘醇、六甘醇、七甘醇和聚(乙二醇)、甘油、赤蘚醇、季戊四醇、乙氧基化的季戊四醇、二季戊四醇、木糖醇、核糖醇、山梨糖醇、三羥曱基丙烷、1,2,6-己三醇和1,2,4-丁三醇及其混合物。16.權利要求15的方法，其中所述多元醇選自乙二醇、甘油及其混合物。17.權利要求14的方法，其中所述多元醇存在的量為多元醇和內酰胺聚合物總重量的約10wt。/o-約99wt%。18.權利要求14的方法，其中所述多元醇存在的量為多元醇和內酰胺聚合物總重量的約40wt。/o-約90wt%。19.權利要求14的方法，其中所述金屬催化劑選自鋁催化劑、鈣催化劑、錳催化劑、鑭系元素催化劑、銻催化劑、鋅催化劑、錫催化劑及其混合物。20.權利要求19的方法，其中所述錫催化劑選自辛酸亞錫、氧化二丁錫、氯化錫(II)及其混合物。21.權利要求20的方法，其中所述錫催化劑為辛酸亞錫，且其量為所述內酰胺聚合物中內酰胺基團總摩爾數的約9mol。/。-約50mol%。22.權利要求14的方法，其中所述金屬催化劑存在的量使得內人>^t;/插乂paiaa脈個a々aiAfi,i々ainnnrvi23.權利要求14的方法，其中所述金屬催化劑存在的量使得內酰胺聚合物與催化劑的摩爾比為約lOOO:l-約5,000:1。24.權利要求14的方法，其中所述方法在約2(TC-約15(TC之間的溫度下進行。25.權利要求14的方法，其中所述方法在約4(TC-約ll(TC之間的溫度下進行。26.權利要求14的方法，其中所述方法進行的時間不超過約5天。27.權利要求14的方法，其中所述方法進行的時間為約24小時-約48小時。28.權利要求14的方法，其中所述內酰胺聚合物包含為內酰胺聚合物總摩爾數的至少約10mol。/。的衍生自至少一種內酰胺基團的重復單元。29.權利要求14的方法，其中所述內酰胺聚合物包含為內酰胺聚合物總摩爾數的至少約30%的衍生自至少一種內酰胺基團的重復單元。30.權利要求14的方法，其中所述內酰胺聚合物包含為內酰胺聚合物總摩爾數的至少約50%的衍生自至少一種內酰胺基團的重復單元。31.權利要求28的方法，其中所述至少一種內酰胺基團選自取代的4-7元內酰胺環、未取代的4-7元內酰胺環及其組合。32.權利要求28的方法，其中所述至少一種內酰胺基團為未取代的4-6元內酰胺環。33.權利要求28的方法，其中所述至少一種內酰胺聚合物包含選自以下的內酰胺單體N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-2-哌啶酮、N-乙烯基-2-己內酰胺、N-乙烯基-3-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-3-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-3-甲基-2-己內酰胺、N-乙烯基-4-曱基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-4-曱基-2-己內酰胺、N-乙烯基-5-甲基-2-他咯烷酮、N-乙烯基-5-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-5,5-二甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-3,3,5-三曱基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-5-曱基-5-乙基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-3,4,5-三甲基-3-乙基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-6-甲基-2-咪夂酮、N-乙烯基-6-乙基-2-哌啶酮、N-乙烯基-3，5-二甲基-2-派咬酮、N-乙烯基_4,4-二曱基-2-哌啶酮、N-乙烯基-7-甲基-2-己內酰胺、N-乙烯基-7-乙基-2-己內酰胺、N-乙烯基-3,5-二甲基-2-己內酰胺、N-乙烯基-4,6-二甲基-2-己內酰胺、N-乙烯基-3,5,7-三甲基-2-己內酰胺、N-乙烯基馬來酰亞胺、乙烯基琥珀酰亞胺及其混合物。34.權利要求28的方法，其中所述至少一種內酰胺聚合物包含N-乙烯基-2-吡咯烷酮單體。35.權利要求28的方法，其中所述內酰胺聚合物還包含衍生自至少一種非內酰胺單體的重復單元。36.權利要求35的方法，其中所述至少一種非內酰胺單體選自曱基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸、苯乙烯、丁二烯、丙烯腈、甲基丙烯酸2-羥乙酯、丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、乙酸乙烯酯、N,N-二甲基丙烯酰胺、N-異丙基丙烯酰胺和聚乙二醇單甲基丙烯酸酯及其組合。37.權利要求35的方法，其中所述至少一種非內酰胺單體選自曱基丙烯酸、丙歸酸、乙腈及其混合物。38.權利要求14的方法，所述方法還包括所述羥基官能化的內酰胺聚合物與包含至少一種丙烯酸酯基團的羥基活性化合物反應，以形成丙烯酸酯-官能化的內酰胺聚合物。39.權利要求38的方法，所述方法還包括所述丙烯酸酯-官能化的內酰胺聚合物與邁克爾加成丙烯酸酯反應物反應，以形成交聯內酰胺聚合物。40.權利要求14的方法，所述方法還包括所述羥基官能化的內酰胺聚合物與雍基活性化合物反應，以形成羥基聚合物衍生物。41.權利要求14的方法，所述方法還包括所述羥基官能化的內酰胺聚合物與可聚合試劑反應，以形成羥基聚合物衍生物。42.權利要求14的方法，所述方法還包括所述羥基官能化的內酰胺聚合物與羥基-活性生物學活化劑反應，以形成聚合物前藥。全文摘要本發明公開了交聯內酰胺聚合物。具體地講，具有側位丙烯酸酯基團的內酰胺聚合物用邁克爾加成類型的丙烯酸酯反應物交聯。交聯內酰胺聚合物用于醫學和藥物應用。本發明還公開了制備羥基-官能化的內酰胺聚合物衍生物的方法。文檔編號C08F8/34GK101506253SQ200780031301公開日2009年8月12日申請日期2007年6月18日優先權日2006年6月22日發明者A·S·庫爾什雷薩,K·庫珀,W·R·萊爾多申請人:伊西康公司