專利名稱：一種新型可降解網狀結構聚氨酯/脲及其制備方法
技術領域：
本發明屬于高分子生物醫用工程材料的制備技術領域，具體涉及一種具有生物相容性的生物可降解網狀結構聚氨酯/脲及其制備方法和用途。
背景技術：
生物可降解的合成聚合物在醫學組織工程中的應用與其他材料相比，其突出的優點是能夠根據應用需要而調節力學性能、尺寸形狀和孔徑、降解性能。另外，聚合物可被設計成具有化學官能團，這些官能團例如可誘導組織細胞生長或用來使聚合物適合于所需應用。用于制造生長細胞支架和生物可降解內支架的最常見的合成聚合物是聚酯類，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚丙交酯及其共聚物等，因為其相對容易在水解條件下降解和將降解產物再吸收到體內。然而，這些聚合物有很多缺點，包括力學性能強度低及在體內快速喪失力學性能、加工困難和降解產物的酸性導致炎癥和組織壞死等。聚氨酯(PU)具有優異的物理機械性能和良好的生物相容性及可降解性，已廣泛用于制造各種醫用器械，并在許多人工器官和組織修復中發揮著重要的作用。聚氨酯作為生物醫用材料與其它相比，具有如下突出的優點良好的生物相容性，無致畸變作用，無過敏反應；優良的抗凝血性能；物理機械性能范圍寬，材料的硬度和強度可根據需要調節；具有優良的韌性和彈性，加工性能好；具有優異的耐磨性、軟觸感、耐濕性、耐多種化學藥品性能；能采用通常的方法滅菌，暴露在γ射線下性能不變等。因此，通過對聚氨酯改性以獲得特殊性能的聚氨酯已經成為目前的一個研究熱點。幾個研究組已經發表了基于一些多元醇聚酯的可生物降解的聚氨酯的制備方法和性質。Saad及其合作者報道了基于3-羥基丁酸和聚己內酯，乙烯，乙二醇和脂肪族二異氰酸酯的可生物降解、彈性良好、并具有多孔結構的支架。Bennett et al發現了可與異氰酸酯交聯的基于星狀聚合物的軟片段單體。Jian Ying Zhang et al描述了賴氨酸二異氰酸酯，甘油和水基的可生物降解的海綿狀聚氨酯。Story et al報道了由賴氨酸二異氰酸酯和丙交酯/ε-己內酯以及丙三醇聚合物，環丙烷碳酸酯聚合物和丙三醇聚合物制備可水解的網狀酯聚合物的方法。Bruin et al已經發表了一種賴氨酸二異氰酸酯(LDI)和乙交酯、ε-己內酯共聚物的可生物降解網狀聚氨酯，它可用于雙層人造皮膚的制造。Spaans et al發表了由末端為異氰酸鹽的網狀聚酯與二羥酸和羥基羧酸在晶體氯化鈉條件下制備生物醫學用聚氨酯酰胺的方法。Van Tienen et al也發表了基于網狀聚氨酯的己內酯/L-丙交酯，用于制造修復膝關節損傷的多孔支架。Woodhouse et al已經發現了一種主鏈上含有至少一個氨基酸基團的可生物降解的聚氨酯，用于傷口包扎。清華大學的胡平以聚-β-羥基丁酸酯(PHB)為原料，通過酸催化與丁二醇或己二醇進行酯交換反應制得PHB-醇，再與六亞甲基二異氰酸酯(HDI)反應制備一種可生物降解聚氨酯彈性體。在這些研究中，羥基功能的三醇聚合物與二異氰酸酯反應，形成網狀結構聚氨酯。
在已有的這些可用于醫學組織工程中的生物可降解聚氨酯中，尚未見基于主鏈上含有的氨基交聯的網狀結構的聚氨酯/脲的報道。本發明提供了一種主鏈上含有氨基的新型多元醇，由此多元醇與二異氰酸酯反應，制備一種具有生物相容性的生物可降解網狀結構聚氨酯/脲，可在醫學組織工程中得到應用。
發明內容
本發明的目的是提供一種新型互穿網絡結構的聚氨酯/脲及其制備方法和用途。所發明聚醚聚氨酯/脲結構如下圖式所示
其中R1不能為氫，是2～6個碳的直鏈或支鏈烷烴，可以是相同的，也可以是不同的；R2來自異氰酸酯，是脂肪族烷烴或環烷烴，可以是相同的，也可以是不同的。主鏈上含有仲氨基、羥基反應性官能團。
制備方法的主要步驟如下 (1)將等摩爾量的氯乙醇和烷基二胺加入到合適濃度的氫氧化鈉水溶液中，在50℃～80℃下攪拌反應8～15 h。反應結束后，減壓蒸餾除去水，得到相應的N-羥乙基烷基二胺。
(2)將等摩爾量的羥乙基烷基二胺和環氧氯丙烷于40℃～60℃下攪拌反應4～6h，生成主鏈上含有仲胺基和羥基的聚醚多元醇，此聚合物為粘稠狀黃色的水溶性線型聚合物。如果反應在氮氣保護下進行，得到的產品顏色很淺。
(3)將上述制備的主鏈上含有仲胺基和羥基的聚醚多元醇溶于如二氧六環有機溶劑中，加入很少量的二月桂酸二丁基錫為催化劑，加入一定比例量的二異氰酸酯，在60℃～100℃下反應2～6h。蒸去溶劑，將產物倒入冷水中，充分攪拌，析出白色固體，抽濾，用水和無水乙醇洗滌，干燥，得到白色聚氨酯/脲。
本發明的優點與積極效果本發明的網狀結構聚氨酯/脲聚合物，兼具聚氨酯和聚脲的特點，有良好的力學性能，具有良好的生物相容性和生物可降解性，降解產物為非酸性可被吸收或排泄的無毒小分子，主鏈上含有可誘導組織細胞生長、增加細胞粘附性的仲氨基、羥基反應性官能團。聚合物的性質可根據聚醚多元醇和二異氰酸酯的種類和比例而調節，制備方法簡單，為制備應用于修復損傷骨或軟骨組織工程中的支架材料提供了一類新的人工合成聚合物。
具體實施例方式 實施例1 (1)將16.75mL(0.25mol)氯乙醇加入到100mL三口燒瓶中，再將由5.0gNaOH與30ml水配成的NaOH溶液(約4mol/L)加入到三口燒瓶中，連接好球形冷凝管，裝上機器攪拌器。在水浴溫度為30℃下，攪拌大約0.5h，然后滴加乙二胺17mL(0.255mol)，滴加完后升溫到60℃，保溫反應14h。反應完后，用旋轉蒸餾儀減壓蒸餾除去未反應的反應物和水。向產物中加入無水乙醇，過濾除去NaCl。再減壓蒸餾除去乙醇，剩下黃色油狀液體。
(2)將上面方法制備的N-羥乙基乙二胺(H2NCH2CH2NHCH2CH2OH)10.40g(0.10mol)加入三口燒瓶中，在氮氣保護下，于50℃攪拌下滴加9.25g(0.10mol)環氧氯丙烷，反應5h。最后生成粘稠狀略帶黃色的水溶性聚合物。在50～60℃下真空干燥除去水分。
(3)將上面方法制備的35.4g(結構單元數約為0.22mol)聚合物聚醚多元醇，60mL二氧六環加入到干燥的三口燒瓶中，將三口瓶置于恒溫水浴鍋中，連接好反應裝置，開啟攪拌和加熱，緩慢升溫至70℃，加一滴二月桂酸二丁基錫(10％乙醇溶液)，滴加4.88g(約0.022mol)異佛爾酮二異氰酸酯，反應4h。產物為黃色粘稠物質，蒸出溶劑二氧六環，加入蒸餾水，產物析出，用布氏漏斗抽濾，得到產品，干燥后為白色粉末狀固體。
實施例2 (1)將16.75mL(0.25mol)氯乙醇加入到100mL三口燒瓶中，再將由5.0g NaOH與30ml水配成的NaOH溶液(約4mol/L)加入到三口燒瓶中，連接好球形冷凝管，裝上機器攪拌器。在水浴溫度為30℃下，攪拌大約0.5h，然后滴加乙二胺17mL(0.255mol)，滴加完后升溫到80℃，保溫反應8h。反應完后，用旋轉蒸餾儀減壓蒸餾除去未反應的反應物和水。向產物中加入無水乙醇，過濾除去NaCl。再減壓蒸餾除去乙醇，剩下黃色油狀液體。
(2)將上面方法制備的N-羥乙基乙二胺(H2NCH2CH2NHCH2CH2OH)20.80g(0.20mol)加入三口燒瓶中，在氮氣保護下，于60℃攪拌下滴加18.5g(0.20mol)環氧氯丙烷，反應4h。最后生成粘稠狀略帶黃色的水溶性聚合物。在50～60℃下真空干燥除去水分。
(3)將上面方法制備的70.4g(結構單元數約為0.44mol)聚合物聚醚多元醇，60mL二氧六環加入到干燥的三口燒瓶中，將三口瓶置于恒溫油浴鍋中，連接好反應裝置，開啟攪拌和加熱，緩慢升溫至100℃，加一滴二月桂酸二丁基錫(10％乙醇溶液)，滴加4.88g(約0.022mol)異佛爾酮二異氰酸酯，反應3h。產物為黃色粘稠物質，蒸出溶劑二氧六環，加入蒸餾水，產物析出，用布氏漏斗抽濾，得到產品，干燥后為白色粉末狀固體。
實施例3 (1)將16.75mL(0.25mol)氯乙醇加入到100mL三口燒瓶中，再將由5.0gNaOH與30ml水配成的NaOH溶液(約4mol/L)加入到三口燒瓶中，連接好球形冷凝管，裝上機器攪拌器。在水浴溫度為30℃下，攪拌大約0.5h，然后滴加1，6-己二胺29.6g(0.255mol)，滴加完后升溫到60℃，保溫反應12h。反應完后，用旋轉蒸餾儀減壓蒸餾除去未反應的反應物和水。向產物中加入無水乙醇，過濾除去NaCl。再減壓蒸餾除去乙醇，剩下黃色油狀液體。
(2)將上面方法制備的N-羥乙基己二胺(H2NCH2(CH2)4CH2NHCH2CH2OH)32.0g(0.20mol)加入三口燒瓶中，在氮氣保護下，于60℃攪拌下滴加18.5g(0.20mol)環氧氯丙烷，反應4h。最后生成粘稠狀略帶黃色的水溶性聚合物。在50～60℃下真空干燥除去水分。
(3)將上面方法制備的43.2g(結構單元數約為0.20mol)聚合物聚醚多元醇，60mL二氧六環加入到干燥的三口燒瓶中，將三口瓶置于恒溫油浴鍋中，連接好反應裝置，開啟攪拌和加熱，緩慢升溫至80℃，加一滴二月桂酸二丁基錫(10％乙醇溶液)，滴加5.24g(約0.020mol)4，4’-亞甲基-二環己基異氰酸酯(H12MDI)，反應4h。蒸出溶劑二氧六環，加入蒸餾水，產物析出，用布氏漏斗抽濾，得到產品，干燥后為白色粉末狀固體。
實施例4 (1)將16.75mL(0.25mol)氯乙醇加入到100mL三口燒瓶中，再將由5.0g NaOH與30ml水配成的NaOH溶液(約4mol/L)加入到三口燒瓶中，連接好球形冷凝管，裝上機器攪拌器。在水浴溫度為30℃下，攪拌大約0.5h，然后滴加1，2-丙二胺18.5g(0.25mol)，滴加完后升溫到60℃，保溫反應12h。反應完后，用旋轉蒸餾儀減壓蒸餾除去未反應的反應物和水。向產物中加入無水乙醇，過濾除去NaCl。再減壓蒸餾除去乙醇，剩下黃色油狀液體。該產物主要為下列兩種結構的混合物。
(2)將上面方法制備的兩種N-羥乙基丙二胺混合物23.6g(0.20mol)加入三口燒瓶中，在氮氣保護下，于60℃攪拌下滴加18.5g(0.20mol)環氧氯丙烷，反應4h。最后生成粘稠狀略帶黃色的水溶性聚合物。在50～60℃下真空干燥除去水分。
(3)將上面方法制備的34.8g(結構單元數約為0.20mol)聚合物聚醚多元醇置于250mL聚四氟乙烯燒杯中，加入6.72g(0.040mol)六亞甲基二異氰酸酯(HDI)，加一滴二月桂酸二丁基錫(10％乙醇溶液)，充分攪拌，然后置于100℃的烘箱中反應6h。將產物倒入蒸餾水，充分攪拌，用布氏漏斗抽濾，干燥后為白色粉末狀固體。
實施例5 (1)將16.75mL(0.25mol)氯乙醇加入到100mL三口燒瓶中，再將由5.0gNaOH與30ml水配成的NaOH溶液(約4mol/L)加入到三口燒瓶中，連接好球形冷凝管，裝上機器攪拌器。在水浴溫度為30℃下，攪拌大約0.5h，然后滴加1，4-丁二胺22.0g(0.25mol)，滴加完后升溫到60℃，保溫反應12h。反應完后，用旋轉蒸餾儀減壓蒸餾除去未反應的反應物和水。向產物中加入無水乙醇，過濾除去NaCl。再減壓蒸餾除去乙醇，剩下黃色油狀液體。
(2)將上面方法制備的N-羥乙基丁二胺(H2NCH2(CH2)2CH2NHCH2CH2OH)33.0g(0.20mol)加入三口燒瓶中，在氮氣保護下，于60℃攪拌下滴加18.5g(0.20mol)環氧氯丙烷，反應4h。最后生成粘稠狀略帶黃色的水溶性聚合物。在50～60℃下真空干燥除去水分。
(3)將上面方法制備的37.6g(結構單元數約為0.20mol)聚合物聚醚多元醇置于250mL聚四氟乙烯燒杯中，加入6.72g(0.040mol)六亞甲基二異氰酸酯(HDI)，加一滴二月桂酸二丁基錫(10％乙醇溶液)，充分攪拌，然后置于80℃的烘箱中反應12h。將產物倒入蒸餾水，充分攪拌，用布氏漏斗抽濾，干燥后為白色粉末狀固體。
實施例6 (1)將16.75mL(0.25mol)氯乙醇加入到100mL三口燒瓶中，再將由5.0gNaOH與30ml水配成的NaOH溶液(約4mol/L)加入到三口燒瓶中，連接好球形冷凝管，裝上機器攪拌器。在水浴溫度為30℃下，攪拌大約0.5h，然后滴加二乙烯三胺25.8g(0.25mol)，滴加完后升溫到80℃，保溫反應8h。反應完后，用旋轉蒸餾儀減壓蒸餾除去未反應的反應物和水，再加入無水乙醇溶解產物，過濾除去NaCl。再減壓蒸餾除去乙醇，剩下黃色油狀液體。該產物主要為下列兩種結構的混合物。
(2)將上面方法制備的N-羥乙基二乙烯三胺混合物29.5g(0.20mol)加入三口燒瓶中，在氮氣保護下，于60℃攪拌下滴加18.5g(0.20mol)環氧氯丙烷，反應4h。最后生成粘稠狀略帶黃色的水溶性聚合物。在50～60℃下真空干燥除去水分。
(3)將上面方法制備的N-羥乙基二乙烯三胺混合物40.6g(結構單元數約為0.20mol)，60mL二氧六環加入到干燥的三口燒瓶中，將三口瓶置于恒溫油浴鍋中，連接好反應裝置，開啟攪拌和加熱，緩慢升溫至80℃，加一滴二月桂酸二丁基錫(10％乙醇溶液)，滴加4.52g(約0.020mol)L-賴氨酸乙酯二異氰酸酯(ELDI)，反應4h。蒸出溶劑二氧六環，加入蒸餾水，產物析出，用布氏漏斗抽濾，得到產品，干燥后為白色粉末狀固體。
實施例7 (1)將16.75mL(0.25mol)氯乙醇加入到100mL三口燒瓶中，再將由5.0gNaOH與30ml水配成的NaOH溶液(約4mol/L)加入到三口燒瓶中，連接好球形冷凝管，裝上機器攪拌器。在水浴溫度為30℃下，攪拌大約0.5h，然后滴加1，6-己二胺29.6g(0.255mol)，滴加完后升溫到60℃，保溫反應12h。反應完后，用旋轉蒸餾儀減壓蒸餾除去未反應的反應物和水。向產物中加入無水乙醇，過濾除去NaCl。再減壓蒸餾除去乙醇，剩下黃色油狀液體。
(2)將上面方法制備的N-羥乙基己二胺(H2NCH2(CH2)4CH2NHCH2CH2OH)32.0g(0.20mol)加入三口燒瓶中，在氮氣保護下，于60 ℃攪拌下滴加18.5g(0.20mol)環氧氯丙烷，反應4h。最后生成粘稠狀略帶黃色的水溶性聚合物。在50～60℃下真空干燥除去水分。
(3)將上面方法制備的43.2g(結構單元數約為0.20mol)聚合物聚醚多元醇，60mL二氧六環加入到干燥的三口燒瓶中，將三口瓶置于恒溫油浴鍋中，連接好反應裝置，開啟攪拌和加熱，緩慢升溫至80℃，加一滴二月桂酸二丁基錫(10％乙醇溶液)，滴加2.62g(約0.010mol)4，4’-亞甲基-二環己基異氰酸酯(H12MDI)和1.68g(0.01mol)六亞甲基二異氰酸酯(HDI)，反應4 h。蒸出溶劑二氧六環，加入蒸餾水，產物析出，用布氏漏斗抽濾，得到產品，干燥后為白色粉末狀固體。
權利要求
1.一種新型可降解網狀結構聚氨酯/脲，其特征在于由主鏈上含有仲氨基的聚醚多元醇與脂肪二異氰酸酯反應合成網狀結構的可生物降解聚醚聚氨酯/脲。其結構為
其中R1不能為氫，是2～6個碳的直鏈或支鏈烷烴，可以是相同的，也可以是不同的；R2來自異氰酸酯，是脂肪族烷烴或環烷烴，可以是相同的，也可以是不同的。主鏈上含有仲氨基、羥基反應性官能團。
2.一種如權利要求1所述的可降解網狀結構聚氨酯/脲，其特征在于
(1)其中所述異氰酸酯是二異氰酸酯，具體包括異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)，六亞甲基二異氰酸酯(HDI)，丁烷二異氰酸酯(BDI)，4，4’-亞甲基-二環己基異氰酸酯(H12MDI)，賴氨酸乙酯二異氰酸酯(ELDI)及賴氨酸甲酯二異氰酸酯(MLDI)。
(2)其中所述多元醇為主鏈上含有仲氨基的聚醚多元醇，具有以下兩種結構
其中R1不能為氫，是2～6個碳的直鏈或支鏈烷烴，可以是相同的，也可以是不同的。多元醇具有400～2000的分子量。
3.根據權利要求2所述的含有仲氨基的聚醚多元醇制備方法，其特征在于，先由1～6個碳的脂肪族二胺與氯乙醇或環氧乙烷在氫氧化鈉催化下反應生成N-羥乙基二胺，然后再與環氧氯丙烷縮合。所用脂肪族二胺包括乙二胺，丙二胺，丁二胺，己二胺，1，2-丙二胺，二乙烯三胺，賴氨酸甲酯或乙酯，但不僅限于這些。
4.根據權利要求1所述的聚醚聚氨酯/脲制備時所用二異氰酸酯和多元醇的量，以多元醇的重復結構單元的摩爾數和二異氰酸酯的摩爾數之比選為20∶1～2∶1，更優選為10∶1～3∶1。
5.根據權利要求1所述的網狀結構的可生物降解聚醚聚氨酯/脲的應用于制備修復損傷骨或軟骨組織工程中的支架。
全文摘要
本發明公開了一種新型可降解網狀結構聚氨酯/脲及其制備方法和用途。該網狀結構聚氨酯/脲由主鏈上含有仲氨基的聚醚多元醇與脂肪二異氰酸酯反應合成，具有良好的生物相容性和力學性能，降解產物為非酸性可被吸收或排泄的無毒小分子，主鏈上含有可誘導組織細胞生長、增加細胞粘附性的仲氨基、羥基反應性官能團，可應用于制備修復損傷骨或軟骨組織工程中的支架。
文檔編號C08G18/00GK101157748SQ20071018174
公開日2008年4月9日 申請日期2007年10月24日 優先權日2007年10月24日
發明者張書圣, 王明慧, 冰 袁 申請人:青島科技大學