專利名稱：聚丙烯酰胺聚氨酯/脲及其制備方法
技術領域：
本發明屬于高分子生物醫用工程材料的制備技術領域，具體涉及一種具有生物相容性的 生物可降解網狀結構聚丙烯酰胺聚氨酯/脲及其制備方法和用途。
背景技術：
生物可降解的合成聚合物在醫學組織工程中的應用與其他材料相比，其突出的優點是 能夠根據應用需要而調節力學性能、尺寸形狀和孔徑、降解性能。另外，聚合物可被設計成 具有化學官能團，這些官能團例如可誘導組織細胞生長或用來使聚合物適合于所需應用。用 于制造生長細胞支架和生物可降解內支架的最常見的合成聚合物是聚酯類，例如聚乳酸、聚 乙醇酸、聚丙交酯及其共聚物等，因為其相對容易在水解條件下降解和將降解產物再吸收到 體內。然而，這些聚合物有很多缺點，包括力學性能強度低及在體內快速喪失力學性能、加 工困難和降解產物的酸性導致炎癥和組織壞死等。聚氨酯(PU)具有優異的物理機械性能
和良好的生物相容性及可降解性，已廣泛用于制造各種醫用器械，并在許多人工器官和組織 修復中發揮著重要的作用，比如介入導管、人工心臟起搏器和全人工心臟、骨組織工程支架
材料等。聚氨酯作為生物醫用材料與其它相比，具有如下突出的優點良好的生物相容性， 無致畸變作用，無過敏反應；優良的抗凝血性能；物理機械性能范圍寬，材料的硬度和強度 可根據需要調節；具有優良的韌性和彈性，加工性能好；具有優異的耐磨性、軟觸感、耐濕 性、耐多種化學藥品性能；能采用通常的方法滅菌，暴露在y射線下性能不變等。因此，通 過對聚氨酯改性以獲得特殊性能的聚氨酯已經成為目前的一個研究熱點。有研究表明，在聚 氨酯材料的表面接枝聚乙二醇、聚丙烯酰胺(PMMA)、聚(2-羥乙基丙烯酸甲酯)，可以 顯著提高它們的血液相容性。
本發明以二異氰酸酯為偶聯劑，制備一種具有生物相容性的生物可降解網狀結構聚丙烯 酰胺聚氨酯/脲，可在醫學組織工程中得到應用。
發明內容
本發明的目的是提供一種新型互穿網絡結構的聚丙烯酰胺聚氨酯/脲及其制備方法和用途。
所發明聚丙烯酰胺聚氨酯/脲結構如下圖式所示
<formula>formula see original document page 5</formula>其中R!是2 6個碳的直鏈或支鏈垸烴、芳烴，可以是相同的，也可以是不同的；R2來自異 氰酸酯，是脂肪族烷烴或環垸烴，可以是相同的，也可以是不同的。 制備方法的主要步驟如下
(1) 由丙烯酰氯與二胺或氨基醇反應生成丙烯酰胺衍生物單體；
(2) 在鏈引發劑的存在下，丙烯酰胺衍生物單體進行聚合，生成聚丙烯酰胺衍生物；
(3) 加入二異氰酸酯交聯，生成網狀結構的聚丙烯酰胺聚氨酯/脲。 本發明的優點與積極效果本發明的網狀結構聚氨酯/脲聚合物，兼具聚丙烯酰胺和聚氨
酯/脲的特點，有良好的力學性能，具有良好的生物相容性和生物可降解性，降解產物為非酸 性可被吸收或排泄的無毒小分子，該方法的優點是可以根據不同的需要改變聚丙烯酰胺類單 體和交聯劑種類、用量，從而合成具有不同力學性能和降解性能的高分子聚合物。制備方法 簡單，為制備應用于修復損傷骨或軟骨組織工程中的支架材料提供了一類新的人工合成聚合 物。
具體實施例方式
實施例1:
(1)在100mL三口瓶中加入1， 2-丙二胺8.2g (O.llmol)， 20mL蒸餾水，連接好攪 拌裝置，置于低溫恒溫槽中。待溫度降到-5 'C后，開始同時緩慢滴加丙烯酰氯9.0g(0.1 mol)
和16mL氫氧化鈉水溶液(25%， w/w)。滴加過程中溫度控制在0~5 。C以內，保持pH值 在8 9。滴加完畢后，繼續攪拌約30min，緩慢升至室溫反應2h，然后升溫至5(TC繼續 反應2h，停止反應。減壓蒸餾出未反應的l， 2-丙二胺和水，得到棕黃色粘稠液體。加入 無水乙醇50mL，攪拌溶解，過濾除去固體氯化鈉。濾液蒸去無水乙醇，得到N-(2-氨基丙 基)-丙烯酰胺粗產品。用乙酸乙酯溶解，置于冰箱中冷凍重結晶出白色固體。過濾，真空干 燥，得N-(2-氨基丙基)-丙烯酰胺9.7g。
(2)將25.6g C0.2mo1) N-(2-氨基丙基)-丙烯酰胺加入到250 mL三口瓶中，加蒸餾 水100mL。將0.2 g過硫酸銨溶解于少量蒸餾水后加入到三口瓶中。將三口瓶置于恒溫水 浴鍋中，連接好反應裝置，通氮氣排除空氣，在攪拌下緩慢升溫至60 'C，保溫反應2h。 將異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI) 11.2 g (0.05 mol)置于恒壓滴液漏斗中，在30min內滴加 完，溶液中有大量固體析出。繼續保溫反應6h，停止反應。抽濾，用大量水洗滌，再用少 量乙醇洗滌后干燥，得到白色顆粒狀固體IPDI交聯聚N-(2-氨基丙基)-丙烯酰胺34.0 g。 實施例2:
(1) 在100mL三口瓶中加入乙二胺6.6g (0.11 mol)， 30mL四氫呋喃，連接好攪拌 裝置，放入低溫恒溫槽中。待溫度降到-5'C后，開始同時緩慢加入丙烯酰氯9.0g (O.lmol) 和16mL氫氧化鈉水溶液(25%， w/w)。滴加過程中溫度均控制在0 °C以下，保持pH值在 8 9。滴加完畢后，繼續攪拌約30min，緩慢升至室溫反應2h，然后升溫至4(TC繼續反應 lh，停止反應。減壓蒸餾出未反應的乙二胺、四氫呋喃和水，得到微黃色粘稠液體。加入無 水乙醇50mL，攪拌溶解，過濾除去固體氯化鈉。濾液蒸去無水乙醇，得到>1-(2-氨基乙基)-丙烯酰胺粗產品。用乙酸乙酯溶解，置于冰箱中冷凍重結晶出白色固體。過濾，真空干燥， 得N-(2-氨基乙基)-丙烯酰胺9.5g。
(2) 將22.8g (0.2mol) N-(2-氨基乙基)-丙烯酰胺加入到250 mL三口瓶中，加蒸餾 水100mL。將0.2 g過硫酸銨溶解于少量蒸餾水后加入到三口瓶中。將三口瓶置于恒溫水 浴鍋中，連接好反應裝置，通氮氣排除空氣，在攪拌下緩慢升溫至60 。C，保溫反應2h。 將異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI) 11.2 g (0.025 mol)和六亞甲基二異氰酸酯(HDI) 3.4 g (0.025 mol)置于恒壓滴液漏斗中，在30min內滴加完，溶液中有大量固體析出。繼續保溫反應6 h，停止反應。抽濾，用大量水洗滌，再用少量乙醇洗滌后干燥，得到白色顆粒狀固體IPDI 和HDI交聯聚N-(2-氨基乙基)-丙烯酰胺35.0 g。
實施例3:
(1)在250mL三口瓶中加入1, 6-己二胺24.4g (0.21 mol), 50mL蒸餾水，連接好 攪拌裝置，置于低溫恒溫槽中。待溫度降到-5 'C后，開始同時緩慢滴加丙烯酰氯18.0g (0.2
mol)和30 mL氫氧化鈉水溶液(25%， w/w)。滴加過程中溫度控制在0~5 "C以內，保持 pH值在8 9。滴加完畢后，繼續攪拌約30 min,緩慢升至室溫反應2 h，然后升溫至50 'C 繼續反應2h，停止反應。減壓蒸餾出未反應物和水，得到棕黃色粘稠液體。加入無水乙醇 50 mL，攪拌溶解，過濾除去固體氯化鈉。濾液蒸去無水乙醇，得到N-(6-氨基己基)-丙烯 酰胺粗產品。用乙酸乙酯溶解，置于冰箱中冷凍重結晶出白色固體。過濾，真空干燥，得 N-(6-氨基己基)-丙烯酰胺29.0g。
(2)將34.0g (0.2mol) N-(6-氨基己基)-丙烯酰胺加入250 mL三口瓶中，加蒸餾水 100mL。將0,2g過硫酸銨溶解于少量蒸餾水后加入到三口瓶中。將三口瓶置于恒溫水浴鍋 中，連接好反應裝置，通氮氣排除空氣，在攪拌下緩慢升溫至70 °C，保溫反應2h。將異 佛爾酮二異氰酸酯(IPDI) 11.2 g (0.025 mol)置于恒壓滴液漏斗中，在30min內滴加完， 溶液中有大量固體析出。繼續保溫反應4h，停止反應。抽濾，用大量水洗滌，再用少量乙 醇洗滌后干燥，得到白色顆粒狀固體IPDI交聯聚N-(6-氨基己基)-丙烯酰胺33.5 g。 實施例4:
(1)在250 mL三口瓶中加入4-氨基丁醇18.7 g (0.21 mol)， 50mL蒸餾水，連接好 攪拌裝置，置于低溫恒溫槽中。待溫度降到-5 'C后，開始同時緩慢滴加丙烯酰氯18.0 g (0.2 mol)和30 mL氫氧化鈉水溶液(25%， w/w)。滴加過程中溫度控制在0~5 'C以內，保持 pH值在8 9。滴加完畢后，繼續攪拌約30min，緩慢升至室溫反應2 h，然后升溫至50 °C 繼續反應2h，停止反應。減壓蒸餾出未反應物和水，得到棕黃色粘稠液體。加入無水乙醇 50mL，攪拌溶解，過濾除去固體氯化鈉。濾液蒸去無水乙醇，得到N-(4-羥基丁基)-丙烯 酰胺和少量丙烯酸4-氨基丁酯混合物粗產品。用乙酸乙酯溶解，置于冰箱中冷凍重結晶出 白色固體。過濾，真空千燥，得精產品24.0g。
(2)將上法制備的28.6g (0.2mol) N-(4-羥基丁基)-丙烯酰胺和少量丙烯酸4-氨基丁酯 混合物加入到250mL三口瓶中，加蒸餾水100mL。將0.2 g過硫酸銨溶解于少量蒸餾水后加 入到三口瓶中。將三口瓶置于恒溫水浴鍋中，連接好反應裝置，通氮氣排除空氣，在攪拌下 緩慢升溫至80 'C，保溫反應2 h。將4,4，-二異氰酸酯二環己基甲垸(H!2MDI) 13.1 g(0.05 mol) 置于恒壓滴液漏斗中，在30min內滴加完，溶液中有大量固體析出。繼續保溫反應4h,停止 反應。抽濾，用大量水洗滌，再用少量乙醇洗滌后干燥，得到白色顆粒狀固體4,4'-二異氰酸 酯二環己基甲垸(HuMDI)交聯聚N-(4-羥基丁基)-丙烯酰胺-聚丙烯酸4-氨基丁酯共聚物40.0
實施例5:
(1)在250 mL三口瓶中加入L-亮氨醇24.6 g (0.21 mol)， 50mL蒸餾水，連接好攪拌
裝置，置于低溫恒溫槽中。待溫度降到-5 'C后，開始同時緩慢滴加丙烯酰氯18.0g(0.2 mol) 和30mL氫氧化鈉水溶液(25%, w/w)。滴加過程中溫度控制在0~5 'C以內，保持pH值 在8 9。滴加完畢后，繼續攪拌約30min，緩慢升至室溫反應2h，然后升溫至6CTC繼續 反應2h,停止反應。減壓蒸餾出未反應物和水。加入無水乙醇50mL,攪拌溶解，過濾除 去固體氯化鈉。濾液蒸去無水乙醇，得到N-(4-甲基-l-羥基-2-戊基)-丙烯酰胺和少量丙烯酸 2-氨基-4-甲基-l-戊醇酯混合物粗產品。用乙酸乙酯溶解，置于冰箱中冷凍重結晶出白色固 體。過濾，真空干燥，得精產品29.5g。
(2)將上法制備的34.2 g (0.2 mol) N-(4-甲基-l-羥基-2-戊基)-丙烯酰胺和少量丙烯酸 2-氨基-4-甲基-l-戊醇酯混合物加入到250 mL三口瓶中，加蒸餾水100 mL。將0.2 g過硫酸 銨溶解于少量蒸餾水后加入到三口瓶中。將三口瓶置于恒溫水浴鍋中，連接好反應裝置，通 氮氣排除空氣，在攪拌下緩慢升溫至80'C，保溫反應2h。將11.3g (0.05 mol) L-賴氨酸乙 酯二異氰酸酯(ELDI)置于恒壓滴液漏斗中，在30min內滴加完，溶液中有大量固體析出。 繼續保溫反應4h，停止反應。抽濾，用大量水洗滌，再用少量乙醇洗滌后千燥，得到白色固 體賴氨酸乙酯二異氰酸酯(ELDI)交聯聚N-(4-甲基-l-羥基-2-戊基)-丙烯酰胺-聚丙烯酸2-氮 基-4-甲基-l—戊醇酯共聚物40.5 g。
實施例6:
(l)在250 mL三口瓶中加入1,6-己二胺17.4 g(0.15 mol)和L-苯丙氨醇7.55 g (0.05 mol)， 50mL蒸餾水，連接好攪拌裝置，置于低溫恒溫槽中。待溫度降到-5i:后，開始同時緩慢滴加 丙烯酰氯18.0 g (0.2 mol)和30 mL氫氧化鈉水溶液(25%， w/w)。滴加過程中溫度控制在0~5 'C以內，保持pH值在8 9。滴加完畢后，繼續攪拌約30min，緩慢升至室溫反應2 h，然后 升溫至50'C繼續反應2h，停止反應。減壓蒸餾出未反應物和水，得到棕黃色粘稠液體。加入 無水乙醇50mL，攪拌溶解，過濾除去固體氯化鈉。濾液蒸去無水乙醇，得到N-(6-氨基己基)-丙烯酰胺和N-(3-羥基-2-苯丙基)-丙烯酰胺、少量丙烯酸L-苯丙氨醇酯混合物粗產品。用乙酸 乙酯溶解，置于冰箱中冷凍重結晶出白色固體。過濾，真空干燥，得精產品30.5g。
(2)將上述精制的30.5 g N-(6-氨基己萄-丙烯酰胺和N-(3-羥基-2-苯丙基)-丙烯酰胺、 少量丙烯酸L-苯丙氨醇酯混合物加入到250 mL三口瓶中，加蒸餾水100 mL。將0.2 g過硫 酸銨溶解于少量蒸餾水后加入到三口瓶中。將三口瓶置于恒溫水浴鍋中，連接好反應裝置， 通氮氣排除空氣，在攪拌下緩慢升溫至80'C，保溫反應2h。將7.0g (0.05 mol) 丁烷二異 氰酸酯(BDI)置于恒壓滴液漏斗中，在30rnin內滴加完，溶液中有大量固體析出。繼續保 溫反應4h，停止反應。抽濾，用大量水洗滌，再用少量乙醇洗滌后干燥，得到白色固體丁烷 二異氰酸酯(BDI)交聯的聚N-(6-氨基己基)-丙烯酰胺-聚N-(3-羥基-2-苯丙萄-丙烯酰胺-聚
丙烯酸L-苯丙氨醇酯共聚物33.5 g。 實施例7:
(1)將16.75mL (0.25mol)氯乙醇加入到100mL三口燒瓶中，再將由5.0 gNaOH與30 ml水配成的NaOH溶液(約4 md/L)加入到三口燒瓶中，連接好球形冷凝管，裝上機器攪拌 器。在水浴溫度為3(TC下，攪拌大約0.5h，然后滴加乙二胺17mL (0.255 mol)，滴加完后升 溫到60'C，保溫反應14h。反應完后，用旋轉蒸餾儀減壓蒸餾除去未反應的反應物和水。向 產物中加入無水乙醇，過濾除去NaCl。再減壓蒸餾除去乙醇，剩下黃色油狀液體。
(2 )在250 mL三口瓶中加入上法制備的N-羥乙基乙二胺 (H2NCH2CH2NHCH2CH2OH)20.80g(0.20mol)， 50mL蒸餾水，連接好攪拌裝置，置于低溫 恒溫槽中。待溫度降到-5 r后，開始同時緩慢滴加丙烯酰氯18.0 g (0.20 mol)和16mL氫 氧化鈉水溶液(25%， w/w)。滴加過程中溫度控制在0~5 r以內，保持pH值在8 9。滴 加完畢后，繼續攪拌約30min，緩慢升至室溫反應2h，然后升溫至5(TC繼續反應2 h，停 止反應。減壓蒸餾出未反應的1，2-丙二胺和水，得到棕黃色粘稠液體。加入無水乙醇50mL， 攪拌溶解，過濾除去固體氯化鈉。濾液蒸去無水乙醇，得到N-羥乙基乙二胺的丙烯酰胺 o o<formula>formula see original document page 9</formula>( CH2GH^H2)及少量丙烯酸酯
<formula>formula see original document page 9</formula>混合物粗產品。用乙酸乙酯溶解，置于冰箱中冷凍
重結晶出白色固體。過濾，真空干燥，得精產品27.5§。
(3)將上述方法精制的31.6 g (0.20 mol)N-輕乙基乙二胺的丙烯酰胺和少量丙烯酸酯混 合物加入到250 mL三口瓶中，加蒸餾水100 mL。將0.2 g過硫酸銨溶解于少量蒸餾水后加入 到三口瓶中。將三口瓶置于恒溫水浴鍋中，連接好反應裝置，通氮氣排除空氣，在攪拌下緩 慢升溫至80'C，保溫反應2h。將異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI) 8.96 g (0.04 mol)置于恒壓 滴液漏斗中，在30min內滴加完，溶液中有大量固體析出。繼續保溫反應4h，停止反應。抽 濾，用大量水洗滌，再用少量乙醇洗滌后干燥,得到白色固體異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI) 交聯的聚丙烯酰胺-聚丙烯酸酯共聚物36.5 g。
權利要求
1.一種新型網狀結構聚丙烯酰胺聚氨酯/脲，其特征在于以脂肪族二異氰酸酯為偶聯劑將含有氨基、羥基反應性官能團的線性結構的聚丙烯酰胺衍生物聯接成網狀結構可生物降解的高聚物。其結構為id="icf0001" file="S2007101817448C00011.gif" wi="152" he="120" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1是2～6個碳的直鏈或支鏈烷烴、芳烴，可以是相同的，也可以是不同的；R2來自異氰酸酯，是脂肪族烷烴或環烷烴，可以是相同的，也可以是不同的。
2. —種如權利要求l所述的網狀結構聚丙烯酰胺聚氨酯/脲，其特征在于(1) 其中所述異氰酸酯是脂肪族二異氰酸酯，具體包括異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)， 六亞甲基二異氰酸酯(HDI)， 丁烷二異氰酸酯(BDI), 4,4'-二異氰酸酯二環己基甲烷(H12MDI)，賴氨酸乙酯二異氰酸酯(ELDI)及賴氨酸甲酯二異氰酸酯(MLDI)。(2) 其中所述聚丙烯酰胺衍生物，具有以下兩種基本結構<formula>formula see original document page 2</formula>其中！^是2 6個碳的直鏈或支鏈烷烴、芳烴，可以是相同的，也可以是不同的。(3) 其中所述聚丙烯酰胺衍生物可以是均聚物，也可以是共聚物。(4) 所用交聯劑二異氰酸酯可以是單一二異氰酸酯，也可以是二種及以上不同二異氰 酸酯混合物。
3. 根據權利要求2所述的聚丙烯酰胺及其衍生物制備方法，其特征在于，先由1~6個碳的脂肪族二胺、氨基醇與丙烯酰氯在氫氧化鈉催化下反應生成。所用脂肪族二胺包括乙二胺，丙二胺，丁二胺，己二胺，1，2-丙二胺等；氨基醇包括氨基乙醇，4-氨基丁醇，丙氨醇，苯丙 氨醇，苯甘氨醇，亮氨醇，異亮氨醇，纈氨醇等。但不僅限于這些。
4. 根據權利要求1所述的網狀結構的可生物降解聚丙烯酰胺聚氨酯/脲的應用于制備修 復損傷骨或軟骨組織工程中的支架。
全文摘要
本發明公開了一種網狀結構聚丙烯酰胺聚氨酯/脲及其制備方法和用途。該網狀結構聚合物是以脂肪族二異氰酸酯為偶聯劑將線性結構的聚丙烯酰胺及其衍生物聯接而成，具有良好的生物相容性和力學性能，可應用于制備修復損傷骨或軟骨組織工程中的支架材料。
文檔編號C08G18/62GK101173034SQ20071018174
公開日2008年5月7日 申請日期2007年10月24日 優先權日2007年10月24日
發明者張書圣, 李通德, 王明慧 申請人:青島科技大學