專利名稱：：包括硫酯鍵的聚合物的制作方法包括硫酯鍵的聚合物本發明涉及聚合物化學領域。更具體地，本發明提供了一種制備諸如嵌段共聚物或交聯網絡的適于醫藥應用的聚合物的方法。本發明還提供了一種可降解材料，所述材料當被用在人體或動物體內時可完全降解，這使得具有毒性或其它不希望性質的殘余組分最少。所有異體材料一旦與人體接觸都會具有引起(晚期)異體響應(lateforeign-bodyresponse)的潛在風險。如果可降解材料的暴露時間有限，則會明顯降低晚期異體響應的風險。因為與手術植入相關的感染通常需要除去植入物，所以使用可降解材料的優點很顯著。生物相容性聚合物在治療藥物的輸送和醫學植入器械應用中廣泛使用。有時候，還需要所用聚合物不僅是生物相容的，而且還是可降解的或甚至可生物降解的，從而當聚合物的治療作用被消耗光后避免需要將其除去。例如可吸收支架使得在發生術后再狹窄(restenosis)時可再次進行支架術。在一些情況下，諸如頻繁定期給藥的常規藥物輸送方法并不理想。例如，如果采用的藥物在最大需求量和中毒量之間的差異很小，那么進行頻繁的常規給藥可以導致，在給藥時刻初始藥量(通常接近中毒量)較高，然后在兩次給藥之間的藥量較低，這會降低藥物的治療作用。然而，采用可控藥物輸送，藥量可以采用可預測方式通過可控釋放長期保持在治療量、無毒量0如果可降解醫學器械被用作藥物輸送系統或其它可控釋放系統，則使用聚合物載劑是一種用于局部和以可控方式輸送治療劑的有效方式，參見Langer等的"ChemicalandPhysicalStructuresofPolymersasCarriersforControlledReleaseofBioactiveAgents"，J.Macro.Science,Rev.Macro.Chem.Phys.，C23:1，61-126(1983)。結果，所需藥物總量較低并且毒副作用可以最小化。而且，由可降解聚合物制成式醫學過程中使用，在所述過程中，被關注的是藥物輸送庫的去除。聚合物已被用作治療劑的載劑，從而實現局部釋放和持續釋放。參見Leong等的"PolymericControlledDrugDelivery"AdvancedDrugDeliveryReviews，1:199-233(1987);Langer的"NewMethodsofDrugDelivery"，Science,249:1527-33(1990);禾卩Chien等的NovelDrugDeliverySystems(1982)。這些輸送系統能夠提高治療療效并且能夠降低總對于不可降解基質，釋放治療劑的步驟為，通過基質的通道或從基質的表面使治療劑分散并擴散。因為許多醫學醫藥品的半衰期較短，所以治療劑在被釋放前在不可降解基質中分解或失去活性。這個問題對于一些生物大分子或較小的多肽特別明顯，因為這些分子通常水解不穩定并且具有較低的聚合物基質滲透性。實際上，在不可降解基質中，一些生物大分子團聚并沉淀，這使得它們失去活性。除了擴散釋放外，還使用可降解或可生物降解基質，使得通過降解聚合物基質來可控釋放治療劑，從而減輕了上述問題。已研究可作為可降解材料的合成聚合物的例子包括，聚酯(Pitt等的"BiodegradableDrugDeliverySystemsBasedonAliphaticPolyesters:ApplicationtocontraceptivesandNarcoticAntagonists"，ControlledReleaseofBioactiveMaterials,1944(RichardBaker編輯，1980));聚(氨基酸)和假聚(氨基酸)(pseudopoly(aminoacid))(Pulapura等的"TrendsintheDevelopmentofBioresorbablePolymersforMedicalApplications"，J.ofBiomaterialsAppl.，6:1,216-50(1992));聚氨酯(Bruin等的"BiodegradableLysineDiisocyanate國basedPoly(Glycolide-co-ECaprolactone)-UrethaneNetworkinArtificialSkin"，Biomaterials,11:4，291-95(1990));聚原酸酯(Heller等的"ReleaseofNorethindronefromPoly(OrthoEsters)，，，PolymerEngineeringSci，21:11，727-31(1981))和聚酸酐(Leong等的"PolyanhydridesforControlledReleaseofBioactiveAgents"，Biomaterials7:5，364-71(1986))。毒性。用作醫學植入材料的可降解或可生物降解材料的具體例子為，聚丙交酯、聚乙交酯、聚對二氧環己酮(polydioxanone)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯-共-對二氧環己酮)、聚酸酐、聚(乙交酯-共-碳酸三亞甲基酯)和聚(乙交酯-共-己內酯)。在醫學植入或器械中可用作可降解或可生物降解或可生物吸收聚合物的其它例子為，聚偶磷氮(polyphosphazenes)、聚(亞丙基)富馬酸酯、聚(碳酸三亞甲基酯)、聚酯酰胺、聚(e-己內酯)、聚(羥基酸)、聚氨酯、聚(酸酐)、聚碳酸酯、聚氨基碳酸酯、多肽、聚氧雜酯、聚(馬來酸)、聚原酸酯、聚((聚氧化乙烯)-共-(聚對苯二甲酸丁二醇酯))以及生物學上衍生的聚合物，例如聚羥基烷酸酯、糖類或多糖，諸如透明質酸、聚蔗糖、葡聚糖及其衍生物、肝磷脂、硫酸乙酰肝素、膠原質、明膠、纖維蛋白、殼多糖、脫乙酰殼多糖、清蛋白、羧甲基纖維素、羥基烷基化纖維素、淀粉。另外，可以使用一些共混物和共聚物。可降解材料還可有利地用在例如整型外科、皮膚科、外科手術、牙科、顱頜面、神經系統、粘膜或脈管應用中。包括上述可降解材料的產品為，螺釘、別針、面板、支架、粘合劑、抗粘連劑、密封劑、補丁、網絲、海綿、凝膠、蠟、血管移植物、膜、涂層、組織工程支架、用于可控輸送藥物的基質或縫合用材料。美國專利6060582描述了一種可在可控釋放藥物中使用或可在手術過程或或期間作為組織密封劑的聚合物材料。該專利提供了一種經聚合且經交聯大分子的水凝膠，其由具有可降解單體或低聚衍生物的親水性低聚物制成，該可降解衍生物在其自由端采用能夠聚合和交聯的封端單體或低聚物來終止。低聚物采用自由基引發劑在長波紫外線、可見光或熱能的作用下聚合。在衍生低聚物中的聯接處發生降解，得到碎片，這些碎片無毒且容易從肌體中去除。然而，US6060582中描述的聚合物材料的降解產品本來就包括聚(乙二醇)和/或聚(丙烯酸)。后一種聚合物本質上不可降解，這是丙烯酸酯交聯技術所固有的問題。根據聚合物的結構和分子量，它們可以累積在肌體中，同時根據聚合物的植入位置，它們可以累積在某些器官或組織中或產生副作用。在動物體或人體中應用，不可降解且不可排除分子不是優選的。US6060582中所描述技術的另一缺陷在于，該化學過程需要使用各種在相對較低濃度下具有細胞毒性的光引發劑。而且，該項技術最適用于薄膜，這是因為由于引發劑或聚合組合物導致光衰減難以使該材料的厚樣品聚合。另一個缺點在于，空氣中存在的氧氣會抑制自由基聚合，并且不能形成具有較高水含量且保持較高機械強度的凝膠。WO03/031483公開了一種可降解硫醇-烯聚合物。通過使用硫醇-烯克服了丙烯酸酯化學過程的一些缺陷。不需要光引發劑，因此不會由于光引發劑造成光衰減，且不需抑制氧氣。而且，硫醇-烯的聚合比丙烯酸酯的聚合要快(WO04/101649)。另外，與丙烯酸酯聚合相比，更寬范圍的烯屬不飽和基團可用于硫醇-烯聚合，這使得不需要通常具有刺激性和/或敏感性的丙烯酸酯。硫醇-烯的化學過程在降解過程中還不會產生任何聚(丙烯酸)。然而，硫醇-烯化學過程的缺點在于，在交聯過程中形成硫醚。這種硫醚的缺陷在于，它們在肌體內不易分解，且需要使用氧化酶。體內具有非常少量的天然硫醚，這些硫醚基于蛋氨酸或被取代的半胱氨酸。美國專利申請2002/0165337A1公開的技術解決了上述大部分缺陷，該文獻公開了一種可降解硫酯交聯體系，該系統在硫醇與活化酯的縮合反應中得到。然而，這項技術的缺陷在于，釋放低分子量的可能具有毒性的消去產物，例如琥珀酰亞胺或琥珀酰亞胺類縮合產物。具體地，在美國專利申請2002/0165337A1中，大部分示例性反應制備得到在原位應用中作為消去產物的N-羥基琥珀酰亞胺，該應用過程中與生物組織接觸會發生交聯。在需要藥物輸送的應用中，這種消去產物會妨礙藥物的釋放行為。而且，在US2002/0165337A1中列舉的活性酯被認為通過與賴氨酸殘基的氨基發生反應而成為失活的凝血酶，從而影響凝血酶的活性。另外，US2002/0165337A1中所描述的這項技術使得在將反應性組分混合到一起后過程時間有限。KurarayCoLtd.于1988年4月23日的日本專利申請JP63092648公開了一種末端具有巰基的聚醚的合成方法。Uhrich的美國專利申請US2002/071822Al公開了諸如聚硫酯的聚合物及其制備方法，所述聚合物水解降解形成生物活性化合物。WO2004/083266公開了另外一種合成聚硫酯的方法，其中，使用己含有硫酯基團的單體。所得聚合物在硫酯聯接處可水解。Steinbuchel等的US2002/106764A1公開了通過發酵過程制備聚硫酯的方法。驚奇地，現已發現一種制備含有硫酯鍵的可水解聚合物的新方法。該方法避免產生不希望的消去產物，且水解后或不會留下有毒的或不能代謝的(non-metabolisable)降解產物。一方面，本發明涉及一種制備含有硫酯鍵的聚合物的方法，所述方法包括通過將含有至少一個烯屬不飽和基團的組分X與含有至少兩個硫代酸的組分Y混合形成組合物的步驟，其中X和/或Y是低聚物或聚合物；和使各個組分形成至少兩個硫酯鍵的步驟。另一方面，本發明涉及一種制備含有硫酯鍵的聚合物的方法，所述方法包括通過將含有至少一個烯屬不飽和基團的組分X與含有至少兩個硫代酸的組分Y混合形成組合物的步驟，其中X和/Y是單體、低聚物或聚合物并且組分X或Y中的至少一個是低聚物或聚合物；和使各個組分形成至少兩個硫酯鍵的步驟。通過本發明的方法得到的聚合物由于醚酯鍵可水解因而也是可水解的。在特別有利的應用中，組分X和/或Y本身也是可降解的，優選是可生物降解的，甚至更優選是可代謝的。在本發明的優選實施方式中，組分X和Y二者都是低聚物或聚合物。以這種方式，可以使所得聚合物具有特別有益的性質，并且可以精細地操縱各個組分的聚合行為。在另-一實施方式中，組分Y是二硫代己二酸。發現當組分X是低聚物或聚合物時，上述分子特別適用于構成可降解聚合物。根據本發明的方法需要組分X和Y發生反應。該反應可以是聚合反應，可以通過光線(具體為UV光)來誘發，也可以通過諸如體熱的熱量來誘發，或者可以自發發生。當光線特別是UV用于該反應時，需要光引發劑。聚合物的形式受交聯度的影響。這可以通過選擇適當鏈長的組分X和Y來實現。或者，可以通過選擇適當數量的組分X中的烯屬不飽和基團和/或組分Y中的硫代酸基團，來影響交聯度。在另一實施方式中，可以通過防止聚合完成，即通過防止在最高程度上完成反應，來影響交聯度。然而，優選反應進行至最高程度。當需要經交聯基質具有一些反應性殘基的情況下，例如在交聯后進行改性，諸如使官能團或共價附屬物連接到組織或其它生物材料上的情況下，尤其希望發生部分反應。為了制備特別有益的線性聚合物，組分X包括最多2個烯屬不飽和基團且組分Y包括最多2個硫代酸基團是有利的。每個組分中，烯屬不飽和基團和硫代酸基團的最小平均數優選大于1.2。為了制備特別有益的交聯聚合物或網絡，需要組分X包括至少2個烯屬不飽和基團，組分Y包括至少2個硫代酸基團，并且烯屬不飽和基團和硫代酸基團的總數大于4。為了制備交聯特別強的聚合物或網絡，需要組分X包括至少3個烯屬不飽和基團和/或組分Y包括至少3個硫代酸基團，并且烯屬不飽和基團和硫代酸基團的總數大于5。為了制備特別有益的支化、非凝膠聚合物，需要包括組分X和Y的組合物滿足如下Durand和Bruneau所報道的對于含有支化、非凝膠聚合物的組合物的臨界條件D.Durand，C-M.Bruneau，Makromol.Chem.1982，183，1007-1020和D.Durand，C-M.Bruneau，TheBritishPolymerJournal,1979，11，194-198;D.Durand，C-M.B醒eau，TheBritishPolymerJournal1981，13，33-40;D.Durand，C-M.Bruneau，Polymer,1982，23，69-72;D.Durand，C-M.B匿eau，Makromol.Chem.，1982，183，1021-1035;D.Durand,C-M.Bruneau，Polymer,1983，24，587-591。為了制備特別有益的交聯聚合物或網絡，需要包括組分X和Y的組合物滿足如下Durand和Bruneau所報道的對于含有交聯聚合物或網絡的組合物的臨界條件D.Durand，C-MBruneau，Makromol.Chem.1982，183，1007-1020禾卩D.Durand，C國M.Bruneau，TheBritishPolymerJournal,1979，11，194-198;D.Durand，C-M.Bruneau，TheBritishPolymerJournal1981，13，33-40;D.Durand，C-M.Bruneau,Polymer,1982，23，69-72;D.Durand，C-M.B匿eau，Makromol.Chem.，1982，183，1021-1035;D.Durand，C-M.Bruneau，Polymer,1983，24，587-591。組分X和Y可以基于相同的低聚物或聚合物，然而，當它們基于不同的低聚物或聚合物時，含有硫酯鍵的所得聚合物的性質和諸如藥物的活性組分的分布可被更有效地控制，并且該反應可以以更可控的方式來操縱。通過本發明的方法得到的聚合物具有如下有利性質所述聚合物可以通過水解方式或酶解方式降解。在組分X和Y也是可降解或可生物降解的情況下，所合成的聚合物可被完全降解直到沒有殘余物剩余。在組分X和Y甚至是可完全降解或可完全生物降解的情況下，所合成的聚合物可被降解，而沒有任何殘余組分。這使得通過本發明的方法得到的聚合物特別有益于制造醫學器械，諸如支架、螺釘、縫合線、面板、別針、粘合劑、抗粘連劑、密封劑、補丁、網絲、海綿、凝膠、蠟、血管移植物、膜、細胞輸送載體、涂層、聚合物基藥學產品、組織工程支架、用于可控輸送藥物的基質或縫合用材料。這還使通過本發明得到的聚合物特別適用于組織工程或諸如牙外科手術的外科手術。它們還可以用在可控釋放系統中，或用在諸如藥物洗脫支架的藥物輸送系統中，或用在諸如導尿管的其它藥物洗脫器械中。另外，根據本發明的聚合物可被用作手術密封劑、粘合劑或抗粘連劑。根據本發明的方法和通過該方法得到的聚合物特別適用于組織工程過程，因為該方法可原位應用，該原位應用利用硫酯鍵的形成，而不會產生任何消去產物。對于原位應用，在聚合過程中可遷移有機小分子以消去產物形式釋放出來不是優選的。體內應用中，不希望消去產物的例子為，如美國專利申請2002/0165337A1中所述作為消去產物的N-羥基琥珀酰亞胺，該產物除了具有毒性外還可以結晶，或者當所述應用需要藥物輸送時妨礙藥物的釋放。體外應用中，不希望消去產物的例子為，在傳統的縮聚反應中作為消去產物的水，該產物會限制所能達到的分子量。當根據本發明的方法用于得到聚合物時，由此得到的聚合物優選不含有任何消去產物。因此本發明還涉及含有至少兩個硫醚鍵的可降解或可生物降解聚合物或組合物，所述聚合物或組合物基本上不包括消去產物。本發明還涉及一種醫療器械，所述醫療器械包括含有至少兩個硫醚鍵的聚合物。本文中的術語"可降解"指，材料具有可分解成較小分子的分子結構。這種降解或分解可以通過各種化學機理來實現。例如，可降解聚合物可以水解降解，其中水與聚合物發生反應，分子中通過化學鍵形成的聚合物被水解從而形成兩個或多個分子，因而生成較小分子。一些所謂的可降解聚合物不是可完全降解的，必須被排泄出，這為腎臟系統增加了負擔。在本發明特別有利的實施方式中，材料或組分是可生物降解的。可生物降解聚合物是通過其環境中存在的生物試劑(諸如細菌和真菌)的作用而加速降解的材料。然而，具體地，可生物降解性指通過水解或通過酶的作用而造成的加速降解。該性質可由微生物所引起，和/或可在動物體或人體內發生。不論在腐蝕過程中所涉及到的機理如何，在生理條件下變得可水溶的組織相容性、不可水溶材料通常被稱為生物可蝕性聚合物。通過細胞活動(例如噬菌作用)而損耗物質的材料通常被稱為可生物再吸收(bioresorbable)或可生物吸收(bioabsorbable)的聚合物。本文中的術語"大分子"或"聚合物"或"聚合物分子"指相對高分子量的分子，該分子的結構包括多種實際上或概念上由相對低分子量的分子衍生的重復單元。上述聚合物包括交聯網絡、支鏈聚合物和線性聚合物。應當注意到，在一些情況下，尤其對于合成聚合物，如果添加或除去一個或幾個單元對分子性質的影響可以忽略，則分子被認為具有相對高的分子量。這種陳述不包括某些大分子的性質主要依賴于分子結構的細節的情況。還應注意到，如果部分或全部分子具有相對高的分子量，并且基本上包括多種實際上或概念上由相對低分子量的分子衍生的重復單元，那么該分子可被描述為大分子的或聚合物的或以類似形容詞描述的聚合物。通常，聚合物的分子量大于8000Da，例如大于10000，12000，15000，25000，40000，100000或大于1000000Da。本文中的術語"嵌段"指大分子的一部分，該部分包括許多結構單元，該結構單元具有至少一個在相鄰部分中不存在的特征。適當的情況下，與"大分子"相關的定義也可應用于"嵌段"。本文中的術語"嵌段大分子"指在線性序列中由嵌段組成的大分子。本文中的術語"嵌段聚合物"指由嵌段大分子組成的聚合物。本文中的術語"結構單元"指包括大分子、低聚物分子、嵌段或鏈的一部分基本結構的原子或原子團(具有側鏈原子或基團，如果存在的話)。本文中的術語"低聚物分子"指相對中等分子量的分子，該分子的結構基本上包括少數實際上或概念上由相對低分子量的分子衍生的單元。應當注意到，如果隨著除去一個或幾個單元不會使性質發生顯著變化，則分子被認為具有相對中等的分子量。還應注意到，如果部分或全部分子具有相對中等的分子量，并且基本上包括少數實際上或概念上由相對低分子量的分子衍生的單元，那么該分子可被描述為低聚物的或以類似形容詞描述的低聚物。通常，低聚物的分子量大于200Da，例如大于400，800，1000，1200，1500，2000，3000，4000或大于8000Da。本文中的術語"共聚物"指由一種以上單體衍生的聚合物。應當注意到，由兩種單體物質共聚合得到的共聚物有時被稱為二元共聚物，由三種單體得到的共聚物被稱為三元共聚物，由四種單體得到的共聚物被稱為四元共聚物。本文中的術語"單體"或"單體分子"指可以進行聚合，從而構成大分子基本結構的結構單元的物質。本文中的術語"聚合"指將單體或單體的混合物或低聚物或低聚物的混合物轉化成聚合物的過程。本文中的術語"嵌段共聚物"指為嵌段聚合物的共聚物。在嵌段共聚物的構成大分子中，相鄰嵌段在結構上不同，即相鄰嵌段包括由不同種類的單體衍生，或由相同種類但具有不同的組成或具有不同結構單元的序列分布的單體衍生的結構單元。組分X和Y在化學上可以具有多樣性。組分X和Y可以都是可降解的，或者組分中的至少一種可以是部分可降解的或不可降解的。在需要額外性質以及降解性能的情況下，通常可利用這一點。在可降解組分的情況下，X禾口/或Y選自聚(丙交酯)(PLA)、聚(乙交酯)(PGA)、PLA和PGA的共聚低聚物或共聚物(PLGA)、聚(酸酐)、聚(碳酸三亞甲基酯)、聚(原酸酯)、聚(對二氧環己酮)、聚(e-己內酯)(PCL)、聚(氨酯)、聚酸酐、聚(羥基酸)、聚碳酸酯、聚氨基碳酸酯、聚偶磷氮、聚(亞丙基)富馬酸酯、聚酯酰胺、聚氧雜酯、聚(馬來酸)、聚縮醛、聚縮酮、淀粉和天然聚合物，諸如多肽、聚羥基垸酸酯、纖維蛋白、殼多糖、脫乙酰殼多糖、多糖或糖類，諸如聚蔗糖、透明質酸、右旋糖苷及其衍生物、硫酸乙酰肝素、硫酸軟骨素、肝磷脂或藻酸鹽，和蛋白質，諸如明膠、膠原質或卵清蛋白，或共聚低聚物或共聚物，或其共混物。在特別優選的實施方式中，X和/或Y選自聚(丙交酯)(PLA)、聚(酸酐)、聚(碳酸三亞甲基酯)、聚(對二氧環己酮)、聚(e-己內酯)(PCL)、聚(丙交酯-共-乙交酯)或其共聚低聚物或共聚物或共混物。在不可降解組分需要具有諸如親水性、疏水性、機械強度和/或不沾污性的額外性質的情況下，組分X和/或Y可以選自由聚(乙烯醇)(PVA)、聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)嵌段共聚低聚物或共聚物(泊洛沙姆(poloxamers)、美羅沙波(meroxapols))、聚奧沙明(poloxamines)、聚(氨酯)、聚(聚(氧化乙烯)-共-聚(對苯二甲酸丁二醇酯))、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙基噁唑啉)、羧甲基纖維素、和諸如羥乙基纖維素和甲基羥丙基纖維素的羥基烷基化纖維素組成的組。當使用聚(氧化乙烯)作為組分X和/或Y時，得到特別優良的不沾污性。當組分X和/或Y選自由聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)、泊洛沙姆、聚奧沙明和美羅沙波組成的組時，得到特別優良的兩親性。當使用聚(氨酯)作為組分X和/或Y時，得到特別優良的機械強度。組分X禾B/或Y選自由聚(乙烯基吡咯烷酮)和聚(乙基噁唑啉)組成的組時，得到特別優良的親水性。在根據本發明的方法中，可以使用多種組分X和/或組分Y。組分X以及組分Y可以由不同的低聚物或聚合物組成。例如，根據本發明的方法可以采用兩種或更多種可獨立地選自例如上述低聚物或聚合物的組分X來進行。這種方法的例子為實施例9f。而且，根據本發明的方法可以采用兩種或更多種可獨立地選自例如上述低聚物或聚合物的組分Y來進行。根據所得聚合物材料所需具有的性質，組分X和Y的分子量可以變化。更具體地，X和Y的分子量可以在約28Da至大于約50000Da的范圍內。在形成本發明的聚合物材料以前，X和Y被衍生成包括硫代酸基團或烯屬不飽和基團，使得它們可以參與硫代酸-烯聚合反應(圖1)。為了在原位應用中使用，組分X和Y優選具有較高的分子量。優選地，對于這種應用應避免低分子量的組分，因為未經反應的單體可以從所得聚合物中遷移出，并可能產生不希望的副作用，例如它們通過與藥物共洗脫，從而影響藥物釋放。根據本發明的方法得到的聚合物包括硫酯鍵。這種聚合物是本領域公知的，如下文獻已描述了大量其制備方法例如C.S.Marvel,JACS1951，73，1100-1102;C.Berti，Macromolecules1990，23，3505-3508;M.A.Abd-Alla，HighPerformancePolymers1990，2，235-243;W.Podkoscielny，J.Appl.Polym.Sci.1993，47，1523-1531;T.Kim，J.Am.Chem.Soc.1995，117，3963-3967;W.Choi，J.Polym.Sci.:PartAPolymerChemistry1998，36，1189-1195;M.Al-Masri，J.Macromol.Sci.PureAppl.Chem.2001，A38，1007-1017;R.C.Schmeltzer，Biomacromolecules2005，6，359-367;E.Kobayashi，PolymerJournal1994，26，49-59;H.Kricheldorf，Macromol.Chem.Phys.1998，199，273-282;F.Sanda，J.Appl.Polym.Sci.:PartAPolymerChemistry2000，38，4057-4061;H.Buehrer，AdvancesinChemistrySeries1973，129，105-130;H.Kricheldorf，Macromolecules1989，22，14-20;A.Kameyama，Macromolecules1997，30，6494-6497;K.Komura，Macromol.Chem.Phys.2002，203，931-936;S.Iwata，Macromol.Rapid.Commun.2003，24,467-471;K.Kobashi，Polymer2004，45，7099-7107;J.Kawada，Biomacromolecules2003，4，1698-1702;Y.Doi，NatureMaterials2002，1，207-208和G.A.Nyssen，Chemtech1978，546-550。上述方法也己成為如下大量專利和專利申請的主題，例如WO2004/007575Al、US3538043、US3755268、US4245084、US2727018和WO98/34596。由上述文獻已知，僅Marvel和Kotch(J.Amer.Chem.Soc.73，1100-1102(1951))和Kobayashi等(PolymerJournal,26，49-59(1994)禾口PolymerJournal,25507-520(1993))描述了這樣一種技術，其中包括烯屬不飽和基團的組分與包括硫代酸基團的組分進行反應。Marvel和Kotch描述了由各種二元氯化物和脂族二硫醇，或采用UV光將二元硫代酸(二硫代己二酸、二硫代庚二酸、二硫代辛二酸、二硫代壬二酸、二硫代癸二酸、二硫代對苯二甲酸、二硫代間苯二甲酸)與非共軛二烯烴二烯丙基(l,5-己二烯)加成來制備[SCORCOS-R']X類型的聚硫酯的方法。Kobayashi等在PolymerJournal,25，507-520(1993)中描述了使用UV光或自由基引發劑(AIBN)將硫代苯甲酸與苯乙烯或乙炔基苯加成的反應機理，并且在PolymerJournal,26，49-59(1994)中描述了將1,4-苯二碳硫代酸與1，4-二乙烯基苯或1,4-二異丙烯基苯的加聚反應。應當注意到，Marvel和Kotch所用的起始組分與Kobayashi等所用的組分為不同的低聚物或聚合物。由于對于形成聚硫酯的反應物僅可以使用相對小的分子，所以現有技術得到的聚合物的特征在于，在聚合物中，每單位所得聚合物的分子量含有相對大量的硫酯基。例如，Marvel禾nKotch所述聚合物中，2個硫酯鍵之間包含相對小的片段；而所述最大片段為具有132Da重量的片段(C10H12)。Kobayashi等描述的聚合物中，最大片段(C12H16)具有160Da的重量。與上述現有技術相反，本發明涉及一種使至少兩種組分X和Y反應形成聚合物從而形成硫酯鍵的特殊方法，其中，所述組分中的至少一種是低聚物或聚合物。以這種方法，可以得到特別有益的聚合物，該聚合物具有有利的性質，諸如可生物降解性和溶解性和通過使用相對低分子量的起始部分不可得到的其它機械性質和化學性質。可通過本發明得到的聚合物的特征在于，它們2個硫酯鍵之間包含至少一個相對大的片段。例如，本發明中，上述片段具有至少200Da的重量。圖13為得到如下聚合物的反應實例，其中，2個硫酯鍵之間的片段的重量為204Da(C1QH2()04)。然而，有利的是，聚合物的2個硫酯鍵之間所包含的至少一個片段具有250、300、350、400、450、500、600、800、1000、1500、2000或更高的重量。通過本發明的方法得到的聚合物的平均分子量可以通過調整組合物中硫代酸基團與烯屬不飽和基團的比率和反應度來實現。兩種官能團中的一種過量越多，所得聚合物的平均分子量越低，并且存在于最終聚合物產物中的這種官能團越多。該反應是一個非常敏感的反應，因為硫代酸與烯屬不飽和基團的摩爾比發生很小變化，會導致所得聚合物的分子量發生很大變化(見實施例9d)。本發明方法中所用的組分可商購獲得或通過本領域已知的方法得到。實施例提供了包括烯屬不飽和鍵的特別有益組分以及包括至少兩個硫代酸基團的組分的合成方法及其用途。具體地，一個組分的例子為二硫代己二酸(DTAA)、三乙二醇二乙烯基醚(TEGDVE)、聚(丙交酯-共-乙交酯)1200二(4-戊烯酸酯)(PLGDP)、聚(丙交酯-共-乙交酯)2600三(4-戊烯酸酯)(PLGTP)、聚(e-己內酯)2100二(4-戊烯酸酯)(PCLDP)、三[(6-氧代-6-硫垸基己酰基)氧]聚(丙交酯-共-乙交酯)2000(PLGTTA)、a,co-雙[(6-氧代-硫垸基己酰基)氧]聚(丙交酯-共-乙交酯)1300(PLGDTA)、6-{2，3-雙[(6-氧代-6-硫烷基己酰基)氧]丙氧基}-6-氧代己硫代S-酸(GTTA)和PEG11500四(4-戊烯酸酯)(PEG4P)，上述例子所提供的有利結果在于，得到有益的可降解聚合物。可用在本發明方法中的另一種組分的特征在于，該組分包括烯屬不飽和鍵。除了烯屬不飽和基團以外，具有張力的環結構也可用在本發明的方法中。具體地，優選的具有張力的環結構具有雜原子，能夠與有機酸發生反應，例如環氧乙烷、氧雜環丁烷、硫雜丙垸、二氧戊環。包括烯屬不飽和基團的組分可商購。這種組分可以是任何具有碳碳雙鍵的適當分子。例如，烯屬不飽和基團可以選自由乙烯基、炔、烯、乙烯基醚、乙烯基砜、乙烯基磷酸酯、烯丙基、丙烯酸酯、丙烯酰胺、富馬酸酯、馬來酸酯、衣康酸酯、檸康酸酯、中康酸酯、甲基丙烯酸酯、馬來酰亞胺、異戊二烯和降冰片烯及其衍生物，諸如酯和酰胺。也可以使用環狀結構。可用在本發明方法中，第二種類型的組分的特征在于，該組分包括至少兩個硫代酸基團。所述硫代酸基團可以是脂族或芳族硫代酸。本文中的硫代酸基團被定義為具有如下式1結構的化學基團。o<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>式1芳族硫代酸和脂族硫代酸的比率可以影響聚合物的性質，諸如降解性質和生物降解性質、機械性質和親水性以及藥物的溶解和釋放。當芳族硫代酸與脂族硫代酸的比率增加時，所得聚合物更疏水并且具有較高的機械強度。相反地，當芳族硫代酸與脂族硫代酸的比率降低時，所得聚合物更紘親水并且具有較低的機械強度。根據摻入聚合物中的藥物種類及其所需釋放時間，可以由此調整疏水性，從而為給定藥物及其釋放提供最佳環境。應當注意到，式l表示的硫代酸為如下兩種結構的平衡，如VV.Bauer，K.Kuehlein，在CarboxylicAcidsandCarboxylicAcidDerivatives;J.Falbe編輯；MethodenDerOrganischenChemie(Houben-Weyl);GeorgThiemeVerlag:Stuttgart,Germany,1985，Vol，E5，p.832所述。os,c—ZC、sh、oh根據本發明的方法還可用于制備嵌段聚合物或嵌段共聚物。在這種情況下，各組分中的至少一種有利地由低聚物或聚合物組成。所述低聚物或聚合物可以包括烯屬不飽和鍵并且/或者包括硫代酸。在后種情況下，根據本發明的方法可以被限定為，包括至少兩個硫代酸的低聚物或聚合物用于合成嵌段聚合物或嵌段共聚物的用途。在本發明的方法中，硫酯鍵可以通過各種機理形成。光和熱量為適當的試劑，然而，這些反應也可以自發發生。本領域技術人員知曉各種催化劑、熱引發劑、光引發劑和穩定劑可用于影響反應速度和程度。當在人體或動物體內進行原位應用時，藍光源或可見光源特別有利。或者，自發反應也是有利的。本領域技術人員理解，反應溫度為操縱反應的速度和選擇性提供了一個有力的工具。而且，反應物的濃度將會決定反應速度和所得聚合物的性質。在希望得到交聯聚合物的情況下，所得網絡的性質受低聚物或聚合物組分的長度變化的影響。或者，交聯度可以通過選擇適當數量的組分X中的烯屬不飽和基團和/或組分Y中的硫代酸基團來變化。網絡性質也可以通過低聚物或聚合物組分的特性和本性來確定。例如，當使用親水性組分X和Y時，硫酯聚合物降解較快，而使用疏水組分時，硫酯聚合物將會降解較長時間，諸如數周、數月或甚至數年。對組分X和Y的選擇也會影響所得聚合物的網絡密度。為了得到較長的鏈間距離，可以使用具有較長鏈長的組分X和Y，或可以將單官能組分加入組合物中。或者組分X和Y可以分別包括較大數量的烯屬不飽和基團和硫代酸基團，例如3個、4個、5個、6個、7個、8個或8個以上。或者，組分X和Y可以以非等摩爾量使用，例如1.5:1、2:1、4;1或大于8:1。本領域技術人員已知上述參數如何影響聚合物的網絡密度和其它物理參數。在本發明的方法中，可以產生兩種類型的硫酯鍵，這兩種硫酯鍵的比率會影響聚合物的性質，諸如降解性質或生物降解性質。觀察發現，含有硫酯鍵的本發明聚合物通過Markownikoff加成反應以及通過Markownikoff反式加成反應得到。而且，光化學反應得到的聚合物主要是Markownikoff反式加成產物，而在黑暗中加熱得到的聚合物主要是Markownikoff加成產物。由此得到的Markownikoff和Markownikoff反式聚合物的例子表示在圖2各式中。更一般地，可通過本發明的方法得到的聚合物中的硫酯鍵可以表示在如下式2或式3中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>式2和3中的W1、W2和W3選自由C、H、O、N、S、P、烷基、芳基、酯和醚組成的組。如果W=H，則更易發生結晶。在一些應用中應當避免上述情況，因為這可以對生物降解性、藥物分布和釋放產生負面影響。因此，Wl、W2和W3優選選自由C、O、N、S、P、烷基、芳基、酯和醚組成的組。根據本發明的聚合物還可以包含下述式4片段，其中Wl、W2和W3選自由H、C、O、N、S、P、烷基、芳基、酯和醚組成的組，并且其中R可以為低分子量片段(例如C4H8、C2H4等)或可以為低聚物或聚合物，并且其中m和n為整數，其總和表示與R相連的硫酯連接鍵的數量，并且m和n的總和至少為2。式4如果W=H，則更易發生結晶。在一些應用中應當避免上述情況，因為這可以對生物降解性、藥物分布和適當產生負面影響。因此，Wl、W2和W3優選選自由C、O、N、S、P、烷基、芳基、酯和醚組成的組，并且其中R可以為低分子量片段(例如QH8、0必4等)或可以為低聚物或聚合物，并且其中m和n為整數，其總和表示與R相連的硫酯連接鍵的數量，并且m和n的總和至少為2。發現根據本發明的聚合物是可水解的。還發現上述聚合物中的一些是可生物水解的。在本發明的方法中被用作組分的低聚物或聚合物的特定種類，可以影響所得聚合物的降解性質。例如與基于可降解組分X(含有烯屬不飽和鍵)的聚合物相比，基于不可降解三乙二醇二乙烯基醚(TEGDVE)的聚合物具有較低的降解速率，所述可降解組分例如為聚(丙交酯-共-乙交酯)1200二(4-戊烯酸酯)(PLGDP)或聚(丙交酯-共-乙交酯)2600三(4-戊烯酸酯)(PLGTP)。疏水性組分聚(e-己內酯)2100二(4-戊烯酸酯)(PCLDP)被設計為降解數年。特別適于在人體或動物體內應用(例如原位應用)的聚合物可以降解形成降解產物，而不會留下任何殘余組分。而這些降解產物優選是無毒的。降解產物可以在人類或動物的代謝過程中被吸收或被排泄出。圖l:UV光誘發的硫代-烯聚合反應的實例，其中X或Y為聚合物。所示聚合物僅表示了存在在Markownikoff反式加成反應中的加成結果。圖2:通過TEGDVE和二硫代己二酸之間的反應得到的Markownikoff反式加成產物(左)和Markownikoff(右)加成產物。圖3:PLGDP:聚(丙交酉旨-共-乙交酯)1200二(4-戊烯酸酯)。R二丙交酯-共-乙交酯低聚物。圖4:PLGTP:聚(丙交酯-共-乙交酯)2600三(4-戊烯酸酯)。11=丙交酯-共-乙交酯低聚物。圖5:GTTA:6-{2,3-雙[(6-氧代-6-硫烷基己酰基)氧]丙氧基}-6-氧代己烷硫代S-酸。圖6:PLGDTA:a，w-雙[(6-氧代-6-硫垸基己酰基)氧]聚(丙交酉^共-乙交酯)1300。R2是丙交酉旨-共-乙交酯低聚物。圖7:PLGTTA:三[(6-氧代-6-硫烷基己酰基)氧]聚(丙交酯-共-乙交酯)2000。R2是丙交酯-共-乙交酯低聚物。圖8:在DTAA與TEGDVE通過Markownikoff反式加成反應進行聚合過程中所得到的聚合物的水解降解產物。硫酯鍵在熱力學上比氧酯鍵更易發生水解，這是因為C-O鍵的雙鍵特征不會顯著延伸至C-S鍵。圖9:在將組合物E進行UV聚合后得到的聚合物樣品進行水解降解過程中，緩沖溶液的PH變化。圖10:在將組合物E進行UV聚合后得到的聚合物樣品進行水解降解過程中，出現的重量損耗。圖11:在將組合物E進行UV聚合后得到的聚合物樣品進行酶解降解過程中，緩沖溶液的PH變化。圖12:在將組合物E進行UV聚合后得到的聚合物樣品進行酶解降解過程中，出現的重量損耗。圖13:為了得到包括硫酯鍵的聚合物，組分DTAA和TEGDVE之間的反應。所示聚合物僅表示了存在在Markownikoff反式加成反應中的加成結果。實施例實施例l.材料和方法經羥基終止的四臂PEG(MW10000)得自Nektar，Huntsville，AL。二乙二醇在使用前進行蒸餾。三羥甲基丙烷在使用前由乙酸乙酯重結晶。組合物在深棕色玻璃容器中制備。核磁共振(NMR)實驗在VarianInova300和BrukerAM-400光譜儀上進行。傅立葉變換紅外(FT-IR)實驗在安裝有單反射鉆石形衰減全反射(ATR)晶體的PerkinElmerSpectrumOne光譜儀上進行。體積排斥色譜(SEC)使用Waters515HPLC燈、Waters410示差折射儀和安裝有WatersstyragelHR2、3和4柱的SevernAnalyticalSA6503可編程吸收率探測儀，在1ml/min的流速下，利用四氫呋喃(THF)作為洗脫液來進行。除非另有聲明使用RI探測儀，本文中所示的SEC數據都是利用UV探測儀得到。該系統采用窄分布的聚苯乙烯標樣(得自PolymerLaboratories,Heerlen的EasyCalPS2，批次#PS2-19)。液相色譜-二極管陣列探測-電子發射-質譜(LC-DAD-ES(+)-MS)利用THF作為洗脫液，PEG4000作為指示物來進行。禾U用EITUVPowerPuckModelPP2000(EITInstrumentationProducts,Sterling,VA，USA)確定UV劑量。本文中的低聚物表示為例如聚(丙交酯-共-乙交酯)XXXX二醇，其中XXXX為通過相應的^-NMR光譜積分確定的低聚物的分子量。實施例2.UV聚合利用刮刀將組合物涂敷到玻璃板上(200^m)。然后樣品在氮氣氛下利用UV光(劑量為8J/cn^的FusionF600D-bulb)進行聚合。實施例3.降解研究將玻璃蓋玻片在真空室溫下干燥整夜并稱重。通過將聚合物涂敷在蓋玻片上來制備樣品，該樣品為粘性液體或THF溶液形式。然后將樣品在真空室溫下干燥整夜。在干燥前后對樣品進行稱重。為了進行水解降解研究，將樣品放置在10ml磷酸酯緩沖鹽水(PBS:pH7.4，0.2g/1KC1，0.2g/lKH2P04，8g/lNaCl，1.15g/1Na2P04)中。為了進行酶解降解研究，將蛋白酶K(0.2mg/ml)加入PBS溶液中。每2-3天更換溶液，并監測PH。通過監測樣品的重量損耗來測定聚合物的降解過程。該過程通過如下步驟來進行將樣品從PBS溶液中取出，用蒸餾水洗滌3次，在真空室溫下干燥整夜并隨后稱重。實施例4.體外細胞毒性試驗(cytotoxicitytest)的過程確定哺乳動物單層L929小鼠纖維原細胞培養液對測試提取物響應的生物反應性。提取物通過如下過程在制備將樣品在37士rC下，在含有5±1%二氧化碳的潮濕氣氛中，在細胞培養介質中培養24小時。制備陽性(天然橡膠)和陰性(硅酮)對照制品，以檢驗測試系統的機能。細胞培養液中的維持培養基被(三倍的)測試樣的提取物或對照制品來替換，隨后將培養液在37士rC下，在含有5±1%二氧化碳的潮濕氣氛中，培養48小時。生物反應性被分為如下等級等級0(沒有反應性)，等級1(很小的反應性)，等級2(輕度反應性)，等級3(中度反應性)，等級4(高度反應性)。如果暴露于測試樣的培養液都不具有高于輕度反應性(等級2)的反應性，則認為測試樣不具有細胞毒性。該過程符合ISO標準10993-5。實施例5a.包括至少一個烯屬不飽和鍵的組分三乙二醇二乙烯基醚三乙二醇二乙烯基醚(TEGDVE)購自Aldrich，未經純化直接使用。實施例5b.包括至少一個烯屬不飽和基團的組分聚(丙交酯-共-乙交酯)1200二(4-戊烯酸酯)(PLGDP)的合成方法可降解低聚物聚(丙交酉旨-共-乙交酯)1200二(4-戊烯酸酯)(PLGDP，圖3)由聚(丙交酉旨-共-乙交酯)llOO二醇合成。其中，將49.54g(340.34mmol)dl-丙交酯、39.87g(340.34mmol)乙交酯和10.62g(lOOmmol)二乙二醇在15(TC下熔融。加入500Ml含有27.8mg二辛酸錫(tindioctoate)的己烷溶液。該反應進行24小時，然后，將反應混合物冷卻至室溫以得到產率為98%淡黃色油狀產物。聚(丙交酯-共-乙交酯)1100二醇的形成采用如下分析結果來證實^-NMR(300MHz,CDC13,22°C,TMS):S(ppm)=5.25-5.18(m,5.6H，C7/(丙交酯))；4.83-4.74(m，11.5H,C/^(乙交酯))；4.30(m，6.7H，-(C=0)OC//2CH20-，-0(C=0)C//2OH,-0(C=0)C/f(CH3)OH);3.70(m,4H,-(C=0)OCH2C//20-);2.79(寬,2H,-O外1.58(m,19.9H,Cf/K丙交酯));SEC(RI探測儀)Mw=1900，PDI:2.02。接著，將聚(丙交酯-共-乙交酯)1100二醇(30g，28mmol)溶于THF(300ml)中，加入三乙胺(10.9ml,78mmol)，并將反應混合物冷卻至0。C，然后，加入戊烯酰氯(7.94ml，72mmol)并將溫度維持在0。C下1小時。將混合物在室溫下攪拌。然后將反應混合物在0'C下攪拌20分鐘，以將在該反應過程中形成的三乙胺鹽酸鹽沉淀出來。將混合物過濾并真空濃縮。將殘余物再次溶于氯仿中，并采用飽和的NaCl水溶液和去離子水萃取。有機層通過Na2S04進行干燥，溶劑真空除去。得到產率為81%黃色油狀產物。聚(丙交酯-共-乙交酯)1200二(4-戊烯酸酯)的形成采用如下分析結果來證實iH陽NMR(300MHz,CDC13,22°C,TMS):5(ppm)=5.84(m，2H,-C//=CH2);5.23-5.00(m，10.5H,-CH=C//2禾口C/Z(丙交酯))；4.86-4.65(m，13.5H,C/^(乙交酯));4.31(m,4H，-(C=0)OCf/2CH20-);3.69(m，4H，-(C=0)OCH2C/f20-);2.57-2.41(m,8H,-(C=0)C//2CH24n-(C=0)CH2C//2-);1.57(m,21.3H,C/^(丙交酯))；13C-NMR(75MHz,CDC13,22°C):5(ppm)=172.4-166.4，136.5,115.6，69.5-68.6,66.7，64.3，61.1-60.2，33.1,28.6，16.7;IR(純，cm"):1743.4(CO,伸縮)，1641.6(C=C);SEC(RI探測儀)Mw=1900，PDI:1.42。實施例5c包括至少一個烯屬不飽和基團的組分聚(e-己內酯)2000二(4-戊烯酸酯)(PCLDP)的合成方法聚(e-己內酯)2000二(4-戊烯酸酯)(PCLDP)的制備過程如下首先將羥基端基官能化的聚(e-己內酯)1900二醇(PCL二醇，購自Aldrkh)在減壓下干燥整夜。然后，將PCL二醇溶于THF中，加入三乙胺。將混合物冷卻至0X:，然后將4-戊烯酰氯以分批方式加入，其中戊烯酰氯與PCL二醇的摩爾比為2.2:1。將混合物在0"下攪拌1小時，隨后在3(TC下攪拌15-20小時。將混合物過濾以除去三乙胺鹽酸鹽，并將所得濾液滴加在冷甲醇中，以得到產物。聚(e-己內酯)二(4-戊烯酸酯)的形成采用如下分析結果來證實NMR(300MHz,CDC13,22°C,TMS):5(ppm)=5.82(m,2H，-C//=CH2);5.05(m,4H，-CH=C//2);4.23(m,4H,-(C=0)OC//2CH20-);4.05(m，30.9H,-0C//2CH2CH2CH2CH2(O0)-);3.70(m，4H,-(C=0)OCH2C/f20-);2.49-2.27(m，40.1H,-(O0)C//2CH2CH=CH2-，-(C=0)CH2C/f2CH=CHr禾口-OCH2CH2CH2CH2C/^(C=0)-));1.72-1.57(m,62.5H,-OCH2C/^CH2C^CH2(C=0)-);1.40(m，31.7H，-OCH2CH2C//2CH2CH2(C=0)-);SEC(RI探測儀)Mw=3500，PDI:2.52。實施例5d包括至少一個烯屬不飽和基團的組分聚(丙交酯-共-乙交酯)26Q0三(4-戊烯酸酯)(PLGTP)的合成方法可降解低聚物聚(丙交酯-共-乙交酯)2600三(4-戊烯酸酯)(PLGTP，圖4)由聚(丙交酯-共-乙交酯)2400三醇合成。其中，將15.07g(104.56mmol)dl-丙交酯、12.26g(105.63mmol)乙交酯和1.84g(13.71mmol)三羥甲基丙垸在15(TC下熔融。加入42//1含有4.2mg二辛酸錫的己垸溶液。該反應進行24小時，然后，將反應混合物冷卻至室溫以得到產率為98%淡黃色油狀產物。聚(丙交酯-共-乙交酯)2400三醇的形成采用如下分析結果來證實'H-畫R(300MHz,CDC13,22°C,TMS):5(ppm)=5.23-5.20(m,13.8H,C/Z(丙交酯))；4.82-4.70(m,28.4H,C//2(乙交酯))；4.45-4.20(m,9.8H,-0(C=0)C//2OH,-0(C=0)C/f(CH3)OH^I3CH3CH2C(C//20-)3);2.65(寬，3H,-O/i);1.57(m,48.7H,C/^(丙交酯)禾卩CH3C//2C(C//20-)3);0.87(t,3H,C//jCH2C(CH20-)3);SEC:Mw=3500，PDI:1.40。接著，將聚(丙交酯-共-乙交酯)2400三醇(20.14g，8.40mmol)通過加熱溶于THF(200ml)中，加入三乙胺(9.0ml，64mmol)，并將反應混合物冷卻至0。C，然后，加入戊烯酰氯(6.67ml，60mmol)并將溫度維持在O"C下1小時。將混合物在室溫下攪拌。然后將反應混合物在O"C下攪拌20分鐘，以將在該反應過程中形成的三乙胺鹽酸鹽沉淀出來。將混合物過濾并真空濃縮。將殘余物再次溶于氯仿中，并采用飽和的NaCl水溶液和水萃取。有機層通過Na2S04進行干燥，溶劑真空除去。得到產率為81%黃色油狀產物。聚(丙交酯-共-乙交酯)2600三(4-戊烯酸酯)的形成采用如下分析結果來i正實:iH-NMR(300MHz,CDC13,22°C,TMS):5(ppm)=5.79(m，3H,-C//=CH2);5.23-5.00(m，23.8H,-CH=C/f2和C/Z(丙交酯));4.85-4.69(m,31.3H,Ci^(乙交酯》;4.09(m,6H，CH3CH2C(C//20-)3);2.53-2.41(m，12H,-(O0)C//2CH2-和-(O0)CH2C/^-);1.57(m,49.6H,C//j(丙交酯)和CH3C//2C(CH20-)3);0.88(t,3H,C//jCH2C(CH20-)3);13C-NMR(75MHz,CDC13,22°C):5(ppm)=172.2-166.4，136.5，135.6,115.4,69.4-68.1，64.4，60.9-60.2,41.1,33.1,28.8,25.6,16.7，7.2;IR(純，cm.1):1749.2(CK)，伸縮),1641.6(C=C);SEC:Mw=4300，PDI:1.25。實施例5e包括至少一個烯屬不飽和基團的組分PEG11500四(4-戊烯酸酉旨)(PEG4P)的合成方法如下所述合成可水溶PEG11500四(4-戊烯酸酯)(PEG4P)。在氮氣氛下，將4臂羥基終止的PEG(20g，2mmol，MW10000，NEKTAR)溶于200ml甲苯和50ml二氯甲烷中，并用冰浴冷卻。將三乙胺(2.8ml，20mmol)加入澄清溶液中。然后，將4-戊烯酰氯(2.4ml，22mmol)滴加入上述冰冷溶液中。該反應在室溫下持續整夜。然后將三乙胺鹽濾出(真空)，并將澄清的濾液沉淀入21冰冷二乙醚中。收集固體沉淀物，并將其再次溶于氯仿(約100ml)中。該溶液再次沉淀入過量己烷中。收集沉淀物并真空干燥，得到產率為72%白色粉末狀產物。PEG4P的形成采用如下分析結果來證實^-NMR(300MHz,CDC13，22°C,TMS):S5.8ppm(4H,-C//=CH2)，5.0(8H,C//2=CH-)，4.2(8H,-C//20(C=0)-)，3.6(1000H,-OC私C坊O-)，2.4(16H,-C//2C//2CH=CH2)。實施例6包括至少兩個硫代酸的組分實施例6a二硫代己二酸(DTAA)的合成方法二硫代己二酸(DTAA)通過如下過程來合成。將己二酸的吡啶溶液加入羰基二咪唑的吡啶溶液中。幾分鐘后，使氣體(C02)析出，另外幾分鐘后，觀察到沉淀物。30分鐘后，使H2S鼓泡通過20分鐘，然后，將反應混合物攪拌1小時。得到澄清的黃色溶液，該溶液倒入1MHC1水溶液。將水層用二乙醚萃取。將有機層干燥并真空濃縮，隨后重結晶，以得到產率為97%的產物。該產物采用如下分析結果來證實^-NMR(300MHz，CDC13，22°C,TMS):<5(ppm)=4.50(s，加，7/S(C=0)-);2.63(m,4H,-(C=0)C//2-);1.70(m,4H，-(C=0)CH2-C//2-);13C-NMR(100.6MHz,CDC13,22°C):S(ppm)=197.0,45.1,24.2;IR(純晶體，cm"):2535.9(-S-H,伸縮)；1667.9(CO,伸縮)；1165cm—1(C:S，弱)；722(C(-O)-S,伸縮)。觀察到C=0伸縮鍵的位置依賴于光譜是否以熔融態或結晶態來記錄，并且是否存在氧代酯羰基。實施例6b含有兩個硫代酸基團的聚合物PBADTA的合成方法包括硫代酸基團的聚合物也可以通過將包括至少兩個羧酸基團的聚合物與羰基二咪唑在吡啶中來制備。隨后，使H2S鼓泡通過，并通過酸化所述溶液得到所希望產物。進一步的純化過程可以是必須的，因此可以應用本領域技術人員已知的任何適當方法。包括硫代酸基團的聚合物可以通過溶解包括兩個羧基的聚合物來制備。例如，聚酯通過丁二醇與1.4摩爾過量的己二酸進行縮聚反應來制備。將該聚合物溶于吡啶中，并加入羰基二咪唑的吡啶溶液中。30分鐘后，使H2S鼓泡通過20分鐘，然后，將反應混合物攪拌2小時。將所得溶液倒入1MHC1水溶液中，并將水層用二乙醚萃取。將有機層干燥并真空濃縮。為了進一步純化，該聚合物可以由適當的非溶劑中沉淀出來。以這種方法，所得到的聚合物基于丁二醇和己二酸，含有平均2個硫代酸。該聚合物被稱為PBADTA。實施例6c含有硫代酸基團的低聚物PLGDPTA的合成方法包括至少兩個硫代酸基團的低聚物或聚合物也可以通過將包括至少兩個烯屬不飽和基團的組分與過量的包括至少兩個硫代酸基團的組分進行反應來制備。過量被理解為，含有至少兩個硫代酸基團的組分摩爾過量2倍以上，例如4倍、6倍或8倍，優選過量10倍、20倍、50倍或更多。還應當理解到，兩種組分中的至少一種應當優選為低聚物或聚合物。以這種方法，可以得到特別有益的包括硫代酸殘基的聚合物。包括硫代酸基團的低聚物可以通過如下歩驟來制備將PLGDP溶于THF中，并將過量的DTAA加入PLGDP中，其中DTAA與PLGDP的摩爾比為10:1。將所述溶液暴露于UV光下，通過將平均兩個DTAA分子加成到一個PLGDP分子上得到包括至少兩個硫酯鍵和兩個硫代酸基團的低聚物。該低聚物利用THF作為洗脫液使用制備性SEC進行純化。所得低聚物被稱為PLGDPTA。實施例6d構成嵌段6-氯-6-氧代己酸芐酯的合成方法，所述構成嵌段用于制備含有硫代酸基團的化合物6-氯-6-氧代己酸芐酯如下合成在安裝有Dean-Stark裝置的21圓底燒瓶中加入甲苯(1000ml)、苯甲醇(160g，1.48mol)、己二酸(180g，1.23mol)和對甲苯磺酸(2.34g，0.12mol)。將反應混合物回流整夜，結果收集到32克水。將分子篩(4A)加入Dean-Stark，并將回流繼續另外1小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水(750ml)。將水相的PH通過添加6MNaOH溶液(約135ml)調節至pH=8。將水相分離出來，用CH2Cl2洗滌(2次250ml)。將pH通過添加6MHC1溶液(約130ml)調節至pH=2，從而得到混濁的混合物。將混合物用CH2Cl2萃取(2次400ml)，并將有機相在Na2S04上干燥、過濾、濃縮并真空干燥，得到無色固體蠟狀6-(芐氧基)-6-氧代己酸(126g，產率43%)。接著，將草酰氯(52.2g，0.41mol)溶于CHC13(1000ml)中，并冷卻至0°C。將6-(芐氧基)-6-氧代己酸(81.0g，0.34mol)在CHC13(250ml)中的溶液緩緩加入上述混合物中，并在室溫下持續攪拌18小時。將該反應混合物濃縮，與CHCl3共同蒸發(2次250ml)并真空干燥，得到無色液狀6-氯-6-氧代己酸芐酯(87g，100%)。實施例6e包括硫代酸基團的化合物6-{2,3-雙「(6-氧代-6-硫烷基己酰基)氧1丙氧基V6-氧代己烷硫代S-酸(GTTA)的合成方法6-{2,3-雙[(6-氧代-6-硫烷基己酰基)氧]丙氧基}-6-氧代己烷硫代S-酸(GTTA，圖5)通過如下過程合成。將丙三醇(7.65g，0.083mol)溶于CHC13(400ml)和吡啶(100ml)中，并冷卻至(TC。將6-氯-6-氧代己酸節酯(69.8g，0.27mol)溶于CHC13(200ml)中，在(TC下滴加，隨后在室溫下攪拌整夜。將反應混合物濃縮，并加入醚(1000ml)。將混濁的混合物采用1MHC1溶液(2次400ml)和飽和NaHC03溶液(400ml)洗滌。將有機相通過Na2S04干燥、過濾、濃縮并真空干燥，以得到無色油狀丙三醇三{6-[2-{[6-(芐氧基)-6-氧代己酰基]氧}-1-({[6-(芐氧基)-6-氧代己酰基]氧}甲基)乙基]己二酸單芐酯}(GTBE)(65.3g，105%)。接著，在1升Parr容器中裝入GTBE(29.5g，0.039mol)、二氧雜環己垸(90ml)和水(10ml)。使氬氣鼓泡通過反應混合物，以除去痕量氧氣。加入10%炭上鈀(0.76g)，并將混合物在70psi的氫氣氛下搖動50hr。小心卸壓，并使氬氣鼓泡通過反應混合物，以除去痕量氫氣。將反應混合物通過硅藻土過濾、濃縮并真空干燥，以得到無色油狀6-{2,3-雙[(5-羧基戊酰基)氧]丙氧基^6-氧代己酸GTOA(16.5g，89%)。將羰基二咪唑(18.5g，0.114mol)溶于吡啶(120ml)中，并將溶于吡啶(80ml)中的丙三醇衍生物GTOA(16.5g，0.035mol)緩緩加入。將反應混合物在2CTC下攪拌30分鐘。使硫化氫鼓泡通過反應混合物30分鐘，隨后持續攪拌另外1小時。將反應混合物倒入硫酸(100ml)和碎冰(500ml)的混合物中，并將該混合物用醚(2次300ml)萃取。將有機層在Na2S04上干燥、過濾、濃縮并真空干燥，得到無色油狀產物(16.4g，90%)。將該產物儲存于-2(TC的氬氣氛中。該產物采用如下分析結果來證實iH-NMR(400MHz，CDC13,22°C,TMS):5(ppm)=5.25(m,1HIROCH2C//ORCH2OR);4.75(寬，3H，-S//);4.21(m,4H,ROC^CHORC&OR);2.64(t，6H，-C//2(C=0)SH);2.33(t，6H,-Cff2(C=0)0-);1.66(m,12H,-CH2C/^C//2CHr);IR(純，cm1):2556.2(-S-H,伸縮)；1732.8(C二O酯，伸縮)；1698.0(CK)硫代酸,伸縮)；757.0(C(=0)-S,伸縮)。實施例6f含有硫代酸基團的低聚物a,o;-雙「(6-氧代-6-硫烷基己酰基)氧l聚(丙交酉旨-共-乙交酯)1300(PLGDTA)的合成方法可降解的a，oj-雙[(6-氧代-6-硫烷基己酰基)氧]聚(丙交酉旨-共-乙交酯)1300(PLGDTA，圖6)由聚(丙交酯-共-乙交酯)l100二醇合成。其中，將49.54g(340.34mmol)dl-丙交酯、39.87g(340.34mmol)乙交酯和10.62g(100mmol)二乙二醇在150。C下熔融。加入500yl含有27.8mg二辛酸錫的己烷溶液。該反應進行24小時，然后，將反應混合物冷卻至室溫以得到產率為98%淡黃色油狀產物。聚(丙交酯-共-乙交酯)llOO二醇的形成采用如下分析結果來證實^-NMR(300MHz，CDC13,22°C,TMS):S(ppm)=5.25-5.18(m,5.6H，C/Z(丙交酯));4.83-4.74(m,11.5H,C私(乙交酯))；4.30(m,6.7H,-(C=0)OC//2CH20-，-0(C=0)C//2OH，-0(C=0)C//(CH3)OH);3.70(m,4H，-(C=0)OCH2C//20-);2.79(寬,2H,-0//);1.58(m，19.9H,C/^(丙交酯》;SEC(RI探測儀)Mw=1500，PDI:2.10。接著將聚(丙交酯-共-乙交酯)llOO二醇(48.0g，48.0mmol)溶于CHC13(250ml)和吡啶(50ml)中，并冷卻至0°C。將6-氯-6-氧代己酸節酯(69.8g，0.27mol)溶于CHC13(200ml)中，在(TC下滴加，并隨后在室溫下攪拌3小時。將反應混合物濃縮，并加入CH2C12(1000ml)。將該混合物用1MHC1溶液(2次500ml)和飽和NaHCCM容液(2次500ml)洗滌。將有機相在Na2S04上干燥、過濾、濃縮并真空干燥，得到淺棕色油狀聚合物(66.0g，96%)，該聚合物被稱為PLGDBE。在1升Parr容器中裝入PLGDBE(66.0g)、二氧雜環己烷(90ml)和水(10ml)。使氬氣鼓泡通過反應混合物，以除去痕量氧氣。加入10%炭上鈀(0.89g)，并將混合物在70psi的氫氣氛下搖動24hr。小心卸壓，并使氬氣鼓泡通過反應混合物，以除去痕量氫氣。將反應混合物通過硅藻土過濾、濃縮、與吡啶(50ml)共蒸發并真空干燥，以得到淺棕色油狀聚合物(61g)，該聚合物被稱為PLGDOA。將羰基二咪唑(22.85g，0.141mol)溶于吡啶(200ml)中，并將溶于吡啶(300ml)中的PLGDOA(59.0g，0.047mol)緩緩加入。將反應混合物在2(TC下攪拌1小時。使硫化氫鼓泡通過反應混合物45分鐘，隨后持續攪拌另外1小時。將反應混合物倒入硫酸(250ml)和碎冰(1400ml)的混合物中，并將該混合物用CH2Cl2萃取(2次800ml)。將有機層用1MH2S04洗滌(2次700ml)、在Na2S04上干燥、過濾、濃縮并真空干燥，得到棕色油狀產物(50.0g，83%)。該產物采用如下分析結果來證實！H-NMR(400MHz,CDC13,22°C,TMS):S(ppm)=5.31-5.18(m,6.5H,C/Z(丙交酯));4.87-4.75(m,14.1H,C/f2(乙交酯));4.32(m,4H,-(C=0)OC//2CH20-);3.69(m,4H，-(C=0)OCH2Cf/20-);2.66(m,4H,-C/f2(C=0)SH);2.46(m，4H，-CH2C/f2(C=0)0-);1.71(m，8H，-CH2C//2C//2CHr);1.57(m,21.5H，C仏(丙交酯));IR(純，crrtl):2561.7(-S-H,伸縮)；1744.6(CO酯，伸縮)；1700(1744.6處為該譜帶的肩譜，CO硫代酸,伸縮)；735.6(CeO)-S，伸縮)。實施例6g含有硫代酸基團的低聚物三「(6-氧代-6-硫烷基己酰基)氧l聚(丙交酉旨-共-乙交酯)2000(PLGTTA)可降解的低聚物三[(6-氧代-6-硫垸基己酰基)氧]聚(丙交酯-共-乙交酯)2000(PLGTTA，圖7)由聚(丙交酯-共-乙交酯)1600三醇合成。其中，將110.96g(769.9mmol)dl-丙交酯、89.36g(769.9mmol)乙交酯和19.68g(146.7mmol)三羥甲基丙烷在150。C下熔融。加入100/xl含有62.3mg二辛酸錫的己烷溶液。該反應進行24小時，然后，將反應混合物冷卻至室溫以得到產率為98%無色油狀產物。聚(丙交酯-共-乙交酯)1600三醇的形成采用如下分析結果來證實NMR(300MHz,CDC13,22。C,TMS):5(ppm)=5.23-5.20(m,9.9H,C/Z(丙交酯))；4.82-4.70(m,18.8H,Cf/2(乙交酯))；4.45-4.11(m,10.6H,-0(C=0)C//2OH，-0(C=0)C//(CH3)OH^HCH3CH2C(C//20-)3);2.65(寬，3H,-O均；1.57(m，33.6H,C/^(丙交酯)禾卩CH3C//2C(C/f20-)3);0.87(t，3H,C^3CH2C(CH20-)3);SEC:Mw=2300，PDI:1.32。接著將聚(丙交酯-共-乙交酯)1600三醇(44.3g，30.0mmol)溶于CHC13(250ml)和吡啶(50ml)中，并冷卻至0°C。將6-氯-6-氧代己酸節酯(24.8g，0.097mol)溶于CHC13(250ml)中，在(TC下滴加，并隨后在室溫下攪拌3小時。將反應混合物濃縮，并加入CH2C12(1000ml)。將該混合物用1MHC1溶液(2次500ml)和飽和NaHC03溶液(2次500ml)洗滌。將有機相在Na2S04上干燥、過濾、濃縮并真空干燥，得到淺棕色油狀聚合物(66.0g，104%)，該聚合物被稱為PLGTBE。在1升Parr容器中裝入PLGTBE(66.0g)、二氧雜環己烷(90ml)和水(10ml)。使氬氣鼓泡通過反應混合物，以除去痕量氧氣。加入10%炭上鈀硅藻土過濾、濃縮、與吡啶(50ml)共蒸發并真空干燥，以得到淺棕色油狀聚合物(62.5g)，該聚合物被稱為PLGTOA。將羰基二咪唑(21.8g，0.135mol)溶于吡啶(200ml)中，并將溶于吡啶(300ml)中的PLGTOA(59.0g，0.031mol)緩緩加入。將反應混合物在2(TC下攪拌1小時。使硫化氫鼓泡通過反應混合物45分鐘，隨后持續攪拌另外1小時。將反應混合物倒入硫酸(250ml)和碎冰(1250ml)的混合物中，并將該混合物用CH2Cl2萃取(2次600ml)。將有機層用1MH2S04洗滌(2次500ml)、在Na2S04上干燥、過濾、濃縮并真空干燥，得到棕色油狀產物(52.5g，87%)。該產物采用如下分析結果來證實!H-NMR(400MHz,CDC13，22°C，TMS):5(ppm)=5.29-5.21(m,9.7H,C/Z(丙交酯))；4.81-4.69(m，20.8H,C//2(乙交酯))；4.09(m,6H,CH3CH2C(CH20-)3);2.64(m,6H,-C//2(CO)SH);2.43(m,6H，-CH2C/72(C=0)0-);1.69(m，12H,-CH2Cf/2Cf2CH2-);1.57(m,33.3H,C私(丙交酯))；IR(純，cm—1):2566.4(-S-H,伸縮)；1746.8(OO酯,伸縮)；1704.3(0=0硫代酸，伸縮)；734.9(C—0)-S,伸縮)。實施例7用于制備含有至少兩個硫酯鍵的線性聚合物的組合物組合物A和B采用等摩爾比的三乙二醇二乙烯基醚(TEGDVE)和二硫代己二酸(DTAA)以及2wt%的Irgacure184來制備。組合物A還含有0.2wt。/。的掊酸丙酯(propylgallate)作為自由基穩定劑。組合物C和D含有略微過量的DTAA(表l)。組合物D不含光引發劑(表l)。表1:用于制備含有至少兩個硫酯鍵的線性聚合物的組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>*摩爾比烯屬不飽和基團硫代酸基團的摩爾比以上所涉及的烯屬不飽和基團與硫代酸基團的摩爾比利用表2中所示的分子量和官能度來計算。PLGDTA、PLGTTA、PEG4P、PLGDP、PCLDP和PLGTP的分子量基于iH-NMR來計算。表2在根據本發明的方法中所用的組分的分子量<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>*組分中所含烯屬不飽和基團或硫代酸基團的個數采用聚(丙交酉旨-共-乙交酯)1200二(4-戊烯酸酯)(PLGDP)作為含有烯屬不飽和基團的組分來替代TEGDVE，從而制備另一組組合物(E和F)。組合物E具有光引發劑，而組合物F沒有光引發劑。表3用于制備含有至少兩個硫酯鍵的線性聚合物的組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>忌、単-100100摩爾比*1:1.161:1.16*摩爾比烯屬不飽和基團硫代酸基團的摩爾比而另一種被制備的組合物(組合物G)包括PLGDP、PCLDP禾口DTAA，上述各組分的摩爾比為1:0.97:2.5(表4)。另外所制備的組合物J包括低聚物組分PLGDP和PLGDTA。表4:用于制備含有至少兩個硫酯基的線性聚合物的組合物原料G(%w/w)J(%wZw)PLGDP18.841.6PCLDP32.8DTAA6.9PLGDTA43.1Darocure11730.9Irgacure29591.1DCM1.8THF40.412.6總里100100摩爾比1:0.97:2.5*1:0.95***PLGDP:PCLDP:DTAA的摩爾比**PLGDP:PLGDTA的摩爾比實施例8用于制備含有硫酯鍵的交聯聚合物的組合物組合物H和I采用PLGTP禾PDTAA以及1.7wty。的光引發劑來制備。組合物H包括疏水性Irgacure184作為光引發劑，而組合物I包括可水溶Irgacure2959作為光引發劑。組合物K和L分別采用PLGDP和GTTA與采用PLGDP和PLGTTA來制備。這兩種組合物采用Darocure1173作為光引發劑來制備。另外制備組合物M。各個配方之間硫代酸基團與烯屬不飽和基團的摩爾比發生變化。組合物H包括摩爾比為1:1.94的PLGTP和DTAA，而組合物I包括摩爾比為1:1的PLGTP禾卩DTAA(表5)。另外所制備的組合物K至M包括各種組分X和Y。表5:用于制備包括至少兩個硫酯鍵的交聯聚合物的組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>實施例9含有至少兩個硫酯鍵的線性聚合物的合成方法實施9a基于DTAA和TEGDVE的線性聚合物可以通過UV聚合得到。如實施例2所示將組合物A和B暴露于UV光下。DTAA和TEGDVE(圖1)之間的反應通過FT-IR來監測。觀察發現消耗了90%以上的烯屬不飽和基團，并且以近似等摩爾方式消耗了硫代S-H鍵。基亍所得到的數據，結論如下烯屬不飽和基團在沒有自由基穩定劑存在的情況下以約40%/s的速率轉化(組合物B)，而在自由基穩定劑的存在下以約25%/s的速率轉化(組合物A)。這表明，反應速率可以通過添加自由基穩定劑來控制。比較采用FT-IR照射前后的光譜，清楚地表明，烯屬不飽和基團消失了。明顯地，在2558cm"處的-S-H以及在在1165cm—1處的-(0=8)譜帶消失了。另外-(OO)-譜帶轉移且在722cm"處-C-S-伸縮譜帶轉移到680cm-1處，這表明形成了硫酯鍵。而且，觀察到粘度增加了，這表明已經聚合了。DTAA的FT-IR分析結果表明，以-(CO)SH異構體以及-(C二S)OH異構體的形式出現硫代酸官能團。對DTAA和TEGDVE反應過程中形成的聚合物的FT-IR分析結果表明，硫代酸通過所形成的-(C-O)SH發生反應，因為不再能觀察到與-(OS)-相關的譜帶。實施例9b基于DTAA和TEGDVE含有硫酯鍵的線性聚合物，所述聚合物通過Markownikoff加成反應以及Markownikoff反式加成反應得到。如實施例2所示，將組合物C涂敷到玻璃板上，并在UV下通過。得到高粘性液體。^-NMR表明，所有的烯屬不飽和基團都被消耗了。分析結果如下iH陽NMR(300MHz,CDC13,22°C，TMS):5(ppm)=5.47(q，0.5H,-SC//(CH3)-);3.66-3.57(m，13.7H,-OC//2CH204[]-SCH2C//20-);3.09(t,2.5H,-SC//2CH20-);2.57(m,4H,-(C=0)CW2CH2CH2CH2(C=0)-);1.69-1.60(m，6.5H，扁(CO)CH2C/^C私CH2(C-0)陽和-SCH(C坊)-);13C-NMR(75MHz,CDC13,22°C):5(ppm)=199.0,198.5,81.3,71.3-69.8，68.4,43.5,43.4,28.5,24.5,23.0;IR(純，cm—1):1681.4(C二O,伸縮)。所得到的兩種類型的加成產物具有Markownikoff禾Q/或反式-Markownikoff兩種類型的反應產物(圖2)。通過比較在S=5.47和在S=3.09ppm處的共振積分，確定Markownikoff加成反應與Markownikoff反式加成反應以2:5的比率發生反應。SEC分析表明，相對于聚苯乙烯標樣，所形成的聚合物具有8900的重均分子量(Mw)。當組合物C僅僅接受2J/cn^的劑量輻射時，得到類似的結果(比率為2:5，Mw為8700)。實施例9c基于DTAA禾PTEGDVE的線性聚合物可以通過在黑暗中進行聚將組合物A和B在室溫下黑暗中保持6天。起始組合物的粘度增加，并且得到了高粘性液體。iH-NMR表明，烯屬不飽和基團幾乎被完全消耗了，并且形成了硫酯鍵。與在光誘發聚合的情況下相似，形成了兩種類型的加成產物，但是在這種情況下，Markownikoff加成產物與Markownikoff反式加成產物出現的比率為3:1。在UV光下，優選通過自由基機理的Markownikoff反式加成反應是符合理論的，而在黑暗中，優選通過親電加成機理的Markownikoff加成反應是符合理論的。從而，這為進一步調整包括硫酯鍵的聚合物的性質提供了機理。所得高粘性液體的SEC分析表明，形成了聚合物材料。相對于聚苯乙烯標樣，不含掊酸丙酯的樣品(組合物B)具有37000的Mw，而含有掊酸丙酯的樣品(組合物A)具有49000的Mw。添加自由基穩定劑不會明顯影響在黑暗中的聚合。這是符合理論的，因為該反應通過親電加成機理來實現。這個實例表明，根據本發明的方法可以在黑暗中進行，例如在沒有諸如UV光的光線中進行。當使用具體為UV光的光線對于具體應用不是優選的情況下，這一點特別有利。實施例9d包括至少兩個硫酯鍵的聚合物的分子量受硫代酸基團與烯屬不飽和基團的摩爾比的影響。在35。C的氮氣氛下，將組合物D在黑暗中保持6天。所得聚合物中，Markownikoff加成產物與Markownikoff反式加成產物的比為10:9，并且Mw為8800。與組合物A和B相比，組合物C和D包含相對于烯屬不飽和基團略微過量的硫代酸基團。顯然DTAA和TEGDVE摩爾比的這點差異，對在聚合反應中得到的分子量具有顯著影響(表6)。表6:在聚合組合物A、B、C和D后得到含有硫酯鍵的線性聚合物的SEC數據。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>實施例9e基于DTAA和PLGDP的線性聚合物如實施例2所述，將組合物E涂敷到玻璃板上，并在UV燈下通過。組合物E與上述組合物A至D不同，其中相對于TEGDVE的富電子不飽和基團，組合物E包括的聚合物具有的烯屬不飽和基團為貧電子的(圖3)。聚合后的組合物E具有如下分析結果iH-NMR(300MHz,CDC13,22°C,TMS):5(ppm)=5.23-5.00(m，6.6H,C/7(丙交酯));4.86-4.73(m,14.1H,C迅(乙交酯))；4.31(m，4H，-(C=0)OC//2CH20-);3.69(m，4H，-(C=0)OCH2C//20-);2.88(t,4H，-(C=0)SC//2CH2CH2CH2-);2.56(m，4H，-(C=0)C//2CH2CH2C//2(C=0)-);2.43(m,4H，-(C=0)SCH2CH2CH2C//2-);1.69-1.52(m,42.1H,C/7K丙交酯)，-(C=0)CH2C//2C//2CH2(C=0)-和-(C=0)SCH2Cf/2C//2CHr);13C-NMR(75MHz,CDC13,22°C):5(ppm)=192.3,172.6-166.4，136.5,115.6,69.4-68.2,61.0-60.2,43.5,33.4,33.1，28.9，28.3,24.8，23.8,16.7;IR(純，cm"):1747.1((C-O)O,伸縮)，1684.9((OO)S，伸縮)；SEC:Mw=18000，PDI:3.85。上述NMR分析表明，所有烯屬不飽和基團都消耗了，并且形成了硫酯鍵。還表明，硫代酸與烯屬不飽和基團的加成反應以反式Markownikoff方式進行。這個觀察結果表明，在本發明的方法中，通過Markownikoff反式加成得到的包括硫酯鍵的聚合物可以通過利用貧電子的烯屬不飽和基團來制備。Markownikoff加成與Markownikoff反式加成的比率可以影響聚合物的性質，例如(生物)降解性質。通過SEC確認聚合物的形成(表7)。在35'C的氮氣氛下，將組合物F保存在黑暗中。37天后沒有觀察到任何反應。這表明，當貧電子烯屬不飽和基團被用在本發明的方法中時，優選光化學聚合，具體為UV光或可見光聚合。這表明，可以將各個組分混合制備得到的組合物儲存起來并涂敷到應用部位，而硫酯鍵不會明顯形成。然后在任何位點，可以通過使組合物暴露于光線下來觸發包括硫酯鍵的聚合物的形成。表7:在聚合組合物E和F后得到含有至少兩個硫酯鍵的線性聚合物的SEC數據。<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>實施例9f基于DTAA、PLGDP和PCLDP的線性聚合物為了制備另外一種含有硫酯鍵的聚合物，如實施例2所述將組合物G涂敷到玻璃板上，并在UV燈下通過。將所得樣品在室溫真空下干燥整夜。將樣品溶于THF中用于SEC分析，并溶于氖代氯仿中用于'H-NMR。所得到的以下分析結果表明形成了含有硫酯鍵的聚合物'H-NMR(300MHz,CDC13,22°C,TMS):S(ppm)=5.28-5.04(m,6.4H,Cf/(丙交酯))；4.86-4.73(m，13.5H,C/^(乙交酯));4.31(m,4H,聚(丙交酯-共-乙交酯)部分的-(CK))OC/^CH20-);4.23(m,4H，PCL部分的-(C二0)OC坊CH20-);4.05(m，31.5H,-OC//2CH2CH2CH2CH2(C=0)-);3.70(m,8H,聚(丙交酯-共-乙交酯)部分禾QPCL部分的-(CO)OCH2C/f20-);2.88(t,8H,-(C=0)SC//2CH2CH2CHr);2.56(m,8H,-(C=0)C//2CH2CH2CH2(C=0)-);2.49-2.27(m,39.7H,-(C=0)SCH2CH2CH2C//2-)禾B-OCH2CH2CH2CH2C//2(C=0)-));1.76-1.48(m，109.9H,-OCH2C//2CH2C//2CH2(C=0)-，0^(丙交酯)，-(C=0)CH2C//2C//2CH2(C=0)-和-(C=0)SCH2C//2CH2CH2-);1.40(m,31.2H,-OCH2CH2C//2CH2CH2(C=0)-)。SEC結果表明形成了聚合物(表8)。NMR結果表明，通過反式Markownikoff方式的加成，所有的烯屬不飽和基團被完全消耗了并且形成了硫酯鍵。這兩項技術表明，形成了含有聚(丙交酯-共-乙交酯)片段以及聚(e-己內酯)片段的聚合物。表8:在UV光誘發聚合組合物G后得到含有硫酯鍵的線性聚合物的SEC數據<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>實施例9g基于PLGDTA和PLGDP的線性聚合物為了制備另一種含有至少兩個硫酯鍵的聚合物，如實施例2所示，將組合物J涂敷到玻璃板上，并在UV燈下通過。組合物J在聚合后得到如下分析結果。iH-NMR(300MHz,CDC13，22°C，TMS):S(ppm)=5.23-5.00(m,12.6H,C7/(丙交酯));4,86-4.73(m，27.1H,C/7乂乙交酯))；4.24(m,8H，-(C=0)OC/^CH20-);3.62(m,8H,-(C=0)OCH2C//20-);2.88(t，4H,-(O0)SC//2CH2CH2CH2-);2.50(m,4H,-(C=0)SCH2CH2CH2C//2-);2.36(m,8H,-(C=0)C//2CH2CH2C//2(C=0)-;1.64-1,45(m,57.8H,C/^(丙交酯)，-(O0)CH2C//2CH2CH2(C=0)^[]-(C=0)SCH2C^2C//2CH2-);R(純，cm"):1744.2((〔=0)0，伸縮)，1686.6((C二O)S，伸縮);SEC:Mw=34000，PDI:4.24。上述NMR分析表明，所有烯屬不飽和基團都被消耗了，并形成了硫酯鍵。通過SEC確認聚合物的形成(表9)。表9:在聚合組合物J后得到含有至少兩個硫酯鍵的線性聚合物的SEC數據<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>實施例lOa包括硫酯鍵的交聯聚合物的合成方法如實施例2所示，將組合物H和I涂敷到玻璃板上，并在UV燈下通過。得到橡膠狀材料，該材料不溶于THF或氯仿，這表明利用根據本發明的方法可以制備交聯網絡。另外，上述結果表明，數種光引發劑可用于得到交聯網絡。還表明了寬范圍的烯屬不飽和基團與硫代酸基團的摩爾比可用于生成交聯聚合物。由組合物H得到的交聯聚合物在機械性質上與由組合物I得到的聚合物不同。上述差異可以包括諸如斷裂伸長率、屈服點和模量的機械性質。而且，由組合物H得到的聚合物的網絡密度、溶脹行為以及降解行為和藥物釋放性可以進一步不同。實施例10b由包括兩個以上硫代酸基團的化合物(GTTA)和包括烯屬不飽和基團的低聚物(PLGDP)合成含有硫酯鍵的交聯聚合物的方法如實施例2所示，將組合物K涂敷到玻璃板上，并在UV燈下通過。得到橡膠狀材料，該材料不溶于THF或氯仿，這表明利用根據本發明的方法可以制備交聯網絡。FTIR結果表明，暴露于UV下，-S-H鍵和烯屬不飽和鍵消失了。另外，在1698cm"處的C二O轉移至1685cm—1，表明形成了硫酯鍵。這表明交聯網絡也可以由含有兩個以上硫代酸基團的化合物和包括烯屬不飽和基團的化合物來制備。組合物K在聚合物后得到如下分析結果。IR(純，cm—1):1740.2((C二O)O,伸縮)，1685.1((OO)S，伸縮)。實施例10c由包括至少兩個硫代酸基團的低聚物(PLGTTA)和包括烯屬不飽和基團的低聚物(PLGDP)合成含有硫酯鍵的交聯聚合物的方法如實施例2所示，將組合物L涂敷到玻璃板上，并在UV燈下通過。得到橡膠狀材料，該材料不溶于THF或氯仿，這表明利用根據本發明的方法可以制備交聯網絡。FTIR結果表明，暴露于UV下，-S-H鍵和烯屬不飽和鍵消失了。另外，在1700cm—i處的C二O轉移至1687cm—、表明形成了硫酯鍵。該實施例表明，交聯網絡也可以由含有兩個以上硫代酸基團的低聚物和包括烯屬不飽和基團的低聚物來制備。另外，該結果表明，數種光引發劑可用于得到交聯網絡。而且，實施例10a-c表明，交聯網絡可由含有烯屬不飽和基團的化合物和寬范圍的含有硫代酸基團的化合物來制備。所得交聯網絡的機械性質、網絡密度、溶脹行為以及藥物釋放性和降解行為不同。組合物L在聚合物后得到如下分析結果。IR(純，cm—1):1744.2(0>0)0,伸縮),1686.6((C二O)S,伸縮)。實施例10d由DTAA和含有烯屬不飽和基團的低聚物(PEG4P)合成含有硫酯鍵的交聯聚合物的方法(該合成方法形成水凝膠)組合物M在室溫下不會自發凝膠化。在蒸發近似一半溶劑后，將溶液轉移到小環形Teflon模具中。將所得溶液暴露于UV光下(1J/cm2)，形成了堅固的凝膠，所得凝膠易于從模具中取出。經硫酯交聯的PEG當被置于PBS緩沖液中時溶脹，但不會溶解，這表明形成了交聯網絡。這個實施例表明，通過本發明的方法可以得到交聯的水凝膠網絡。實施例11包括至少兩個硫酯鍵的線性聚合物的水解降解，所述線性聚合物基于DTAA和TEGDVE為了研究硫酯鍵的水解穩定性，將組合物A在黑暗中室溫下聚合6天。將所得不可水溶聚合物涂敷于玻璃蓋玻片上，并浸沒在37。C下pH為7.4的經磷酸酯緩沖的鹽水溶液(PBS)中。該緩沖液每7天更換。除了硫酯鍵以外，該聚合物僅含有不可水解的鍵，因此在(水解)降解條件下，重均分子量的降低必定是硫酯鍵水解的結果(圖8)43天后，通過LC-MS分析PBS溶液的樣品。確實觀察到理論上的降解產物己二酸(圖8)。77天后，將樣品從PBS溶液中取出，用水洗滌并干燥。'H-NMR清晰地表明，正如所預期的，起始聚硫酯的化學組成沒有發生變化。實際上，期望在水解降解過程中聚合物組成保持不變，而平均分子量降低。SEC結果清晰地表明，聚合物的平均分子量隨著時間降低(表10)，這表明硫酯鍵在37'C下具有生理鹽水濃度下的鹽水中水解。表10:組合物A在黑暗中聚合后得到的線性聚合物在水解降解77天前后的SEC數據<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>實施例12包括至少兩個硫酯鍵的線性聚合物的降解，所述聚合物基于DTAA禾nPLGDP實施例12a水解降解如實施例2所示，將組合物E涂敷于玻璃板上，并在UV燈下通過。將所得聚合物溶于THF上，并澆鑄在蓋玻片上。使溶劑蒸發，并隨后將樣品在室溫真空下干燥整夜。將樣品放置在10mlPBS中。每2-3天更換溶液，并測量被替換緩沖溶液的pH(圖9)。為了測量降解，監測樣品的重量損耗和聚合物的平均分子量(圖10和表11)。表11組合物E在UV光誘導聚合后得到的線性聚合物在水解降解過程中的SEC數據t(天)Mn(X103Da)Mw(X103Da)Mz(X103Da)PDI04.818533.8546.626903.9867.322612.99114.713342.84當每2-3天更換緩沖溶液時，測量被替換緩沖溶液的pH，并可以觀察到在起始pH(7.4)和2-3天后的pH之間pH的降低(ApH)很明顯。在實驗過程中，ApH甚至增加(圖9)。由這些數據可以得出如下結論水解的速率逐漸增加。在該特定實驗中，ApH逐漸增加至15天。觀察到樣品發生重量損耗(圖10)。4天后重量已損耗了第一個10%(第一個數據點)，但該損耗部分可能不涉及聚合物的降解，更可能由低分子量的可水溶材料組成。20天后，聚合物樣品的重量損耗了70%。為了監測基板上聚合物的平均分子量，將IO個樣品浸沒在緩沖溶液中，對于每個數據點，將兩個樣品取出、用蒸熘水洗滌三次3小時、干燥并溶于THF中用于SEC分析或溶于氘代氯仿中用于NMR分析。基板上剩余的聚合物的平均分子量通過SEC來監測，直到樣品已降解至不能從蓋玻片上獲得足夠的樣品用于分析。SEC數據表明，6天后平均分子量已降低了。11天后，平均分子量甚至進一步降低了。綜上所述，上述數據證明，聚合物在水解條件下發生降解。」H-NMR表明，11天后，聚合物的組成未發生顯著變化僅觀察到與其它共振相比，涉及丙交酯和乙交酯構成嵌段的質子共振略微降低了。11天后，在5.5ppm、3.9ppm和1.4ppm處觀察到其它共振，上述共振可能源自降解產物。實施例12b酶解降解44為了進行酶解降解研究，如實施例2所示，將組合物E涂敷到玻璃板上，并在UV燈下通過。將所得聚合物溶于THF上，并澆鑄在蓋玻片上。使溶劑蒸發，并隨后將樣品在室溫真空下干燥整夜。將樣品放置在含有蛋白酶K的10mlPBS中，已知所述酶用于降解酯鍵(M.S.Reeve，S.P.McCarthy,M.J.Downey,R.A.Gross,Macromolecules1994，27，825-831)。每2-3天更換溶液，并測量被替換緩沖溶液的pH(圖11)。為了測量降解，監測樣品的重量損耗和聚合物的平均分子量(圖12和表12)。樣品的重量在4天后發生損耗(第一個數據點)，這也可能是由于低分子量可水溶材料的溶解造成的(圖12和表12)。酶解降解的初始階段比水解降解要快，因為11天后，重量損耗為30%，而水解降解的聚合物的重量損耗為15%。20天后，發現ApH最大。SEC清晰地表明，平均分子量在6天后已降低了。接著在11和18天的兩個數據點清晰地表明，隨著降解時間平均分子量進一步降低。而且，聚合物的多分散指數(PDI)由4降至約2。iH-NMR清晰地表明，相對于其它共振，丙交酯和乙交酯的共振隨著時間逐漸降低，這表明，降解主要發生在丙交酯和乙交酯處。對于酶解降解，未觀察到在水解降解中觀察到的在5.5ppm、3.9ppm處的其它共振，然而觀察到在1.4ppm處的其它共振，并且發現其隨著降解時間而增強。而且，觀察到在4.2處的共振隨著降解時間增強，該共振可能源自通過水解乙交酯和丙交酯得到的-(C=0)C//2OH，t]-(C=0)C//(CH3)OH質子，這確認了水解主要發生在乙交酯和丙交酯聯接處。30天后，樣品的重量損耗了90%。該實驗表明，經聚合的組合物E在37"C下在具有生理鹽水濃度的緩沖液中并且在蛋白酶K的存在下發生降解。表12組合物E在UV光誘導聚合后得到的線性聚合物在蛋白酶K的存在下的降解過程中的SEC數據<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>實施例13包括硫酯鍵的交聯網絡的(生物)降解為了研究包括硫酯鍵的交聯網絡的(生物)降解特性，將基于組合物I的經UV交聯樣品同時以酶解方式以及水解方式降解。為此，將組合物I涂敷到己事先稱重的顯微鏡載物片上，并載UV燈下通過8次以便得到交聯樣品。使溶劑蒸發，隨后將樣品真空干燥。將樣品放置載10mlPBS中，或放置在含有蛋白質K的10mlPBS中。每2-3天更換溶液，為了測量降解，監測被替換緩沖液的pH和樣品的重量損耗。實施例14測定含有硫酯鍵的交聯網絡的細胞毒性利用50/mi的刮刀將組合物I涂敷到顯微鏡玻璃載物片上，并在UV燈下通過8次。將一些含有樣品的顯微鏡玻璃載物片浸沒在氯仿中，以提取小分子有機化合物，并進行細胞毒性測試。將剩余的含有樣品的玻璃載物片也用于細胞毒性測試。證明所有樣品都是無毒的(等級0)。上述結果確認了，沒有可水溶細胞毒性組分。還表明了，該樣品是一種優良的待選品可被安全的原位應用在(人類)肌體中。還表明了，通過本發明可以避免在應用前采用溶劑洗滌樣品的必要性。權利要求1.通過加成反應制備含有至少兩個硫酯鍵的聚合物的方法，所述方法包括如下步驟a.通過將包括至少一個烯屬不飽和基團的組分X與包括至少兩個硫代酸基團的組分Y混合形成組合物，其中X和/或Y是單體、低聚物或聚合物；并且b.使所述組分形成至少兩個硫酯鍵。2.如權利要求1所述的方法，其中，所述組分X或Y中的至少一個是低聚物或聚合物。3.如權利要求1或2所述的方法，其中，所述組分X和/或Y是可降解的，優選是可生物降解的，甚至更優選是可代謝的。4.如權利要求1至3中任意一項所述的方法，其中，所述組分X和Y都是低聚物或聚合物。5.如權利要求l至4中任意一項所述的方法，其中，所述組分Y是二硫代己二酸。6.如權利要求1至5中任意一項所述的方法，其中，所述聚合通過光，諸如UV光或可見光誘發，和/或通過熱量，諸如體熱或環境溫度誘發。7.如權利要求1至6中任意一項所述的方法，其中，在所述組合物中存在光引發劑或熱弓I發劑或催化劑。8.如權利要求1至7中任意一項所述的方法，其中，所述組分X包括至少兩個烯屬不飽和基團。9.如權利要求1至8中任意一項所述的方法，其中，所述組分Y包括至少兩個硫代酸基團。10.如權利要求1至9中任意一項所述的方法，其中，形成交聯聚合物或網絡，并且每分子中官能團的平均數至少為1.2。11.如權利要求l至IO中任意一項所述的方法，其中，除了所述烯屬不飽和基團和硫代酸基團以外，所述組分X和Y是在化學上截然不同的實體。12.包括至少一個可降解嵌段的嵌段共聚物，其中，各個嵌段通過根據式2或式3的硫酯鍵聯接在一起<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>并且其中wi、W2禾BW3選自由C、H、O、N、S、P、烷基、芳基、酯和醚組成的組。13.—種包括式4片段的聚合物，其中，Wl、W2和W3選自由C、H、O、N、S、P、垸基、芳基、酯和醚組成的組，并且其中R為單體、低聚物或聚合物，并且其中m和n為整數，所述m和n的總和表示與R相連的硫酯鍵的數量并且其中所述m和n的總和至少為2。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>14.一種醫療器械，諸如基于聚合物的醫學產品、組織工程用支架和細胞輸送載體，所述器械包括權利要求12和13所述的聚合物。15.—種醫療器械，所述器械包括通過權利要求1-11所述的方法得到的聚合物。16.如權利要求15所述的醫療器械，所述器械包括根據式4的聚合全文摘要本發明涉及聚合物化學領域。更具體地，本發明提供了一種制備適于醫學應用的諸如嵌段共聚物或交聯網絡的聚合物的方法。本發明還提供了一種可降解材料，所述材料當被用在人體或動物體內時可完全降解，這使得具有毒性或其它不希望性質的殘余組分最少。文檔編號C08G75/26GK101258183SQ200680032948公開日2008年9月3日申請日期2006年9月7日優先權日2005年9月7日發明者阿茲·揚·尼耶惠斯,阿利文·喬格·安格洛·阿薩納瑟斯·迪爾斯,馬克·約翰內斯·博拉克爾申請人:帝斯曼知識產權資產管理有限公司