基于酪氨酸的可降解聚碳酸酯的合成的制作方法

專利名稱：：基于酪氨酸的可降解聚碳酸酯的合成的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種雙酚化合物及其制備方法，以及由此雙酚化合物為單體制備的聚碳酸酯，尤其涉及由天然氨基酸L-酪氨酸衍生物合成的雙酚化合物及其制備方法。
背景技術：
：眾所周知，對于植入人體的可降解生物材料必須滿足基本條件是自體及解產物無毒，且具有良好的組織相容性，以及材料本身具有一定的物理機械性能。而僅僅能夠同時符合以上要求的生物材料，除了早已商業化的PLA，PLGA，PGA等，實在少之又少。從開發新材料角度出發，在上世紀八十年代，聚氨基酸類材料開始為人們所研究，此類材料通常由一種或者兩種氨基酸聚合而成，產品本身以及降解產物的生物相容性良好，且被人體所吸收，這樣很快被認為極具潛力的生物材料。不過此后的研究發現，由于存在高密度的強極性酰胺鍵，這類材料大部分既不溶也不熔，無法通過常用的方法進行加工，這樣大大地限制了它的應用。
發明內容為了克服此類材料的不足，本發明合成出一種基于天然氨基酸L一酪氨酸的聚碳酸酯，該聚碳酸酯通過將一種雙酚單體和碳酸酯基團引入到分子鏈中，在很大程度上改善了材料的力學及加工性能，在生物材料上將具有巨大的應用潛力。本發明涉及的雙酚單體化合物由天然氨基酸L-酪氨酸衍生而來。其中雙酚化合物如通式I所示其中r,為m-CH—或者(一<:H2—)n，其中n為0或者1至8的自然數，R2是最多含有18個碳原子的直鏈或者支鏈的烷基或者芳香基團。該雙酚化合物由通式ii所示的對羥基苯酸通過酰胺縮合生成。其中通式ii中的r,與通式(i)中的r,相同，通式ni中的R2與通式a)中的R2相同。其中r,優選為(~CH2—)n，其中n為0或者1至3的自然數；更優選為—CH2CH2—。R2優選為乙基、丁基、己基、辛基或芐基；更優選為乙基。r,為一CH2CH2—時，對羥基苯酸為對羥基苯丙酸，該物質又稱去氨基酪氨酸，這是一種存在于植物中的天然產物。由對羥基苯丙酸合成的雙酚單體稱為去氨基酪氨酸一酪氨酸酯化合物，這種優選的雙酚化合物也可以看成是除去氨基的酪氨酸一酪氨酸二肽化合物，或者是二肽的衍生物。去氨基酪氨酸一酪氨酸酯化合物進一步優選為去氨基酪氨酸一酪氨酸烷基酯或者芳香酯，其中烷基酯為乙酯、丁酯、己酯、辛酯或芐酯，最優選為乙酯，當烷基酯為乙酯時，雙酚化合物即為去氨基酪氨酸一酪氨酸乙酯或者DTE。當烷基酯為乙酯、丁酯、己酯或辛酯時，其分別對應的雙酚化合物名稱及簡寫如表l。與通式iii所示的l-酪氨酸酯表l<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>具體實施方式酪氨酸酯通過碳二亞胺偶聯劑與對羥基苯酸在水溶性有機溶劑中進行酰胺縮合反應，生成水溶性的脲基副產物，制備出雙酚化合物。如果合成所需的酪氨酸烷基酯或者酪氨酸芳香酯為鹽酸鹽的形式，需用堿的水溶液進行中和處理再萃取進行脫鹽酸。其中可以用于本發明的碳二亞胺偶聯劑有l-ethyl-3-(3-dimethylamino-propyl)carbodiimidehydrochloride(EDC.HC1),l-alkyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide(alky為isopropylcyclohexyl)，1-cyclohexyl-3-(2-morpholinyl-(4)-ethyl)carbodiimide,1-cyclohexyl-3-(B-diethylaminoethyl)carbodiimide,l-alkyl-3-(3隱morpholinyl-(4)-propyl)carbodiimide(alkyl=methyl，ethyl),l-benzyl-3-(3-dimethylamino-(N)-propylcarbodiimide;其中優選的碳二亞胺偶聯劑是EDC.HCl。反應中的水溶性有機溶劑為四氫呋喃(THF)、二氧六環、丙酮或丙烯氰。其中優選四氫呋喃(THF)。雙酚化合物的具體合成步驟及方法可以參照標準的多肽合成。通常是稱取等摩爾量的對羥基苯酸與酪氨酸酯，置入帶有攪拌裝置的反應容器中，通入惰性保護氣體(如氮氣)，再加入足夠量的反應溶劑溶解反應物，反應溶劑的加入量可以根據反應情況適量把握。然后將反應體系通過冰浴冷卻至0°C，在通有氮氣的條件下，加入少量碳二亞胺偶聯劑，保持在冰浴條件下反應至少一小時，再緩慢升溫至室溫反應至少一小時，優選24小時。然后將反應產物用一定量去離子水進行沉淀，雙酚單體不溶于水將會沉淀出來，去離子水的使用量至少為兩倍于反應溶劑，優選10倍于反應溶劑的用再向混合體系中加入不溶于水的有機溶劑如二氯甲烷、氯仿或者乙酸乙酯作為萃取劑，用于溶解不溶于水的雙酚化合物，這樣可以方便的將化合物從水相中分離出來，也有利于下一步的洗滌，對于DTE,優選乙酸乙酯，對于其它化合物則優選二氯甲烷。萃取劑的用量至少在反應溶劑的兩倍以上。進行到此步，所得到的溶有雙酚化合物的有機相可以直接用無水硫酸鎂干燥，再揮發溶劑濃縮得到油狀化合物，置入正己垸中沉淀得到雙酚化合物晶體。更優選的方法是，利用低濃度的酸和弱堿水洗滌含有雙酚化合物的有機相，從而除去有機相中混有的少量水溶性雜質。優選的洗滌方法是先后采用多份相當于有機相的量的0.1MNa2CO3，飽和NaCl水溶液，0.1MHC1或者檸檬酸，飽和NaCl水溶液，去離子水依次對有機相進行洗滌。將最后所得的有機相用無水硫酸鎂進行干燥，揮發溶劑濃縮后得到油狀的雙酚化合物，置入正己烷中進行沉淀得到晶狀雙酚化合物。參考工業及實驗室常用制備碳酸酯的方法，將所得的雙酚化合物通過與光氣或者三光氣進行溶液縮聚反應，得到白色產物，即具有通式IV的聚碳酸酯，通式IV其中R,為"CH-CH—或者("CH2—)n，其中n為0或者1至8的自然數，R2是最多含有18個碳原子的直鏈或者支鏈的烷基或者芳香基團，n為從100至1000000的自然數。聚碳酸酯的合成過程如下將雙酚化合物溶解于二氯甲烷，并且加入少量吡啶，然后將體系冷卻至o。c，緩慢滴加三光氣或者光氣的甲苯溶液，滴加完畢后，將體系升至室溫，反應1一3小時，優選1小時，反應后的產物倒入至少一倍的二氯甲烷中進行稀釋，用0.2M的HC1溶液洗至中性，再用飽和NaCl水溶液洗滌，用無水硫酸鎂進行干燥，將所得有機溶劑揮發濃縮，再用正己烷進行沉淀，過濾后，在真空干燥箱中干燥至恒重，即得到由雙酚化合物為單體制備的聚碳酸酯，如通式IV所示。通過GPC表征，對照標準聚苯乙烯分子量，采用此方法得到的聚碳酸酯的數均分子量可以達到10000以上，分散度可以控制在1.2—1.8之間。由酪氨酸衍生物合成出的聚碳酸酯，具有優良的物理及化學性質，可以通過很多其它常用聚合物的加工方法如擠出成型、注射成型、壓鑄成型、溶液揮發法、濕紡絲法等制備出各種型材；根據其降解性及無毒性，可用做生物醫用材料，尤其是植入材料，如人工血管，血管擴張器，縫合線、骨釘、植入藥物控釋基質和組織工程支架等其它治療醫用材料。下面實施例中，列舉了本發明部分典型的合成方法。所有實施例中的百分數如無特別說明都為質量百分比，溫度單位為攝氏度。原料中的L一酪氨酸購自北京嘉康源有限公司，EDC.HC1購自四川琢新生物材料研究有限公司，去氨基酪氨酸(DAT)購自遼陽眾諾化學工業有限公司，其它各種試劑購自萬鑫化學試劑有限公司。所有溶劑都為色譜純，所用THF溶劑通過鈉和二苯甲酮回流除水，其它試劑則為分析純。實施例實施例中的具體表征方法如下凝膠色譜(GPC)在Watersl515型凝膠色譜儀上進行測量，交聯聚苯乙烯為標樣，采用示差折光檢測器，四氫呋喃為流動相，柱溫35°C，樣品濃度0.1mg/ml。核磁共振&NMR采用BrukerDMX-400核磁共振儀，CDC13為溶劑，四甲基硅垸(TMS)為內標，頻率為400MHz。紅外光譜(FTIR)在NicoletMagna560紅外光譜儀上進行。熱重分析(TGA)在TAQ50TG/DTA熱分析系統上進行，N2保護，升溫速率l(TC/min，溫度范圍50500°C。力學性能的測試通過壓鑄成型(Model5000,DACA,America)制備啞鈴形試樣(規格30x3.8x1mm)，在WD4005通用測試儀上測量，橫梁移動速率50mm.min-l，每種樣品做五次測試。彈性模量及最大拉伸率誤差不超過5%，屈服強度誤差不大于15%。實施例lDTH的制備將酪氨酸己酯(9.63g,36.3mmol)和去氨基酪氨酸(DAT)(6.04g,36.3mmol)加入到密閉的三口圓底燒瓶中，通入氮氣，再注射加入60ml的精餾后的THF，開動攪拌，將混合物在冰浴下冷卻十分鐘，再加入EDC.HC1(7.67g,40.0mmo1)，在冰浴下反應一小時，再升至室溫反應24小時。將反應產物倒入600ml去離子水中，并且攪拌，有油狀沉淀生成，用120ml二氯甲烷萃取劑分離出來，再分別用兩份200ml0.1MNaC03;200ml飽和NaCl水溶液;200ml0.1M擰檬酸；200ml飽禾口NaCl水溶液;200ml去離子水；對溶有雙酚化合物的有機相進行洗滌。再采用無水硫酸鎂對有機相進行干燥，過濾后將有機相揮發濃縮為油狀，置入正己垸中沉淀，生成接近無色的晶體。^NMR(CDCl3)結果為0.86(3H);1.3(6H);1.63(2H);2.46(2H);2.90(4H);4.10(2H);4.80(1H);6.00(1H);6.95(2H)。實施例2DTE的制備制備方法與實施例1類似，單體用量改變為酪氨酸乙酯(4.00g，19.0mmol)和DAT(3.15g，19.0mmol)。用乙酸乙酯代替二氯甲烷作為萃取劑。!HNMR(CDC13)結果為1.22(3H);2.45(2H);2.95(4H);4.15(2H);4.83(1H);6.00(1H);7.00(6H);7.20(2H)。實施例3DTB的制備制備方法與實施例1類似，單體用量改變為酪氨酸丁酯(7.50g，31.6mmol)和DAT(5.25g，31.6mmo1)。'HNMR(CDC13)結果為0.930(3H);1.30(2H);1.64(2H);2.46(2H);2.90(4H);4.10(2H);楊(1H);5.90(1H);6.70(6H);6.95(2H)。實施例4DTO的制備制備方法與實施例1類似，單體用量改變為酪氨酸辛酯(2.00g，6.81mmol)和DAT(1.13g，6.81mmol)。'HNMR(CDC13)結果為0.88(3H);1.28(10H);1,60(2H);2.40(2H);2.90(4H);4.10(2H);4.80(1H);5.90(1H);6.70(6H);7.00(2H)。基于DTE聚碳酸酯的制備稱取0.9g(2.5mmol)DTE于密封的三口圓底燒瓶，加入10ml二氯甲烷和2ml的吡啶，開動攪拌，在冰浴下冷卻十分鐘，同時將0.4g的BTC溶解于5ml甲苯中，冷卻后，緩慢的滴加入反應體系中，滴加完畢后，將體系升至室溫，反應1小時，將反應后的產物倒至20ml的二氯甲垸中進行稀釋，用0.2M的HC1溶液洗至中性，再用飽和NaCl洗滌，在無水硫酸鎂進行干燥，將所得有機溶劑揮發濃縮，再用正己烷進行沉淀，過濾后，再真空干燥箱中干燥至恒重，即得到基于DTE的聚碳酸酯。權利要求1.通式IV所示的聚碳酸酯id="icf0001"file="A2006101561720002C1.gif"wi="139"he="46"top="35"left="35"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1為-CH＝CH-或者(-CH2-)n，其中n為0或者1至8的自然數，R2是最多含有18個碳原子的直鏈或者支鏈的烷基或者芳香基團，n為從100至1000000的自然數。2、如權利要求1所述的化合物，其中&為Hr~)n，其中n為0或者1至3的自然數。3、如權利要求2所述的化合物，其中R,為^CH2—CH2—。4、如權利要求1所述的化合物，其中R2為乙基、丁基、己基、辛基或芐基。5、如權利要求4所述的化合物，其中R2為乙基。全文摘要如通式IV所述的雙酚化合物和以此為單體制備的聚碳酸酯，以及它們的制備方法。雙酚化合物主要以酪氨酸酯與對羥基苯酸為原料，通過一種碳二亞胺偶聯劑(EDC.HCl)，進行酰胺縮合反應制備而成。對雙酚化合物提純之后，利用光氣或者三光氣，通過溶液聚合制備出聚碳酸酯，此種基于酪氨酸的可降解聚碳酸酯具有生物材料的潛在應用前景。通式IV其中R₁為-CH＝CH-或者(-CH₂-)_n，其中n為0或者從1至8的自然數，R₂是最多含有18個碳原子的直鏈或者支鏈的烷基或者芳香基團。通式IV中n為從100至1000000的自然數。文檔編號C08G64/38GK101210069SQ20061015617公開日2008年7月2日申請日期2006年12月30日優先權日2006年12月30日發明者余占江,萌張,張正才,蒲忠杰申請人:樂普(北京)醫療器械股份有限公司