專利名稱：含有羥基的聚碳酸酯及合成方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一類側鏈含有羥基的聚碳酸酯及合成方法和用途，應用于化學、醫藥學技術領域。
背景技術：
脂肪族聚碳酸酯由于其良好的生物相容性、表面溶蝕性和無毒性，已作為一種較理想的生物醫用材料廣泛應用于醫學領域。迄今報道的許多脂肪族聚碳酸酯的降解速率相對較慢，如聚三亞甲基碳酸酯，其降解速率比聚乳酸、聚己內酯要慢很多。如果在聚碳酸酯的側鏈上引入親水性功能基團，將明顯提高降解速率、親水性、生物相容性以及釋藥性能，而且有利于藥物的鍵接與化學改性。
聚碳酸酯一般可由縮聚、環氧化合物與二氧化碳加成聚合以及環狀碳酸酯開環聚合來制備。與縮聚反應相比，開環聚合反應沒有副產物生成，如小分子的生成，不會影響單體的轉化率和聚合物分子量。所以開環聚合是制備高分子量、窄分散度聚合物的一種重要方法，也是合成生物可降解聚碳酸酯以及聚酯等的常用方法。常規加熱與微波在開環聚合中的應用主要集中在ε-己內酯、ε-己內酰胺、丙交酯以及碳酸酯的開環聚合反應。六元環狀碳酸酯單體的開環聚合是合成較高分子量聚碳酸酯的一種有效途徑。
與常規加熱方法相比，微波輻射具有效率高，反應速率快、均勻、清潔、方便、對環境無污染等特點。一般情況下，常規加熱方式下的聚合反應時間長、能耗大，且有些反應很難得到高分子量的聚合物，而微波技術的應用可大大降低反應時間與能耗，提高反應速率、產率和選擇性。隨著高分子化學的發展，微波技術在高分子化學領域已經得到越來越廣泛的應用，尤其是各種新型的微波反應器的出現，微波聚合為高分子合成提供了新的探索領域。目前，微波聚合己經應用于自由基聚合、開環聚合、縮聚和共聚等各類聚合反應，以及高分子的交聯固化、改性和降解等方面。其中微波在自由基聚合中的應用較多，主要包括苯乙烯、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯等的微波聚合反應，根據所用聚合方法的不同可以分為微波本體聚合、微波乳液聚合和微波溶液聚合等。
發明內容
本發明為了克服脂肪族聚碳酸酯的降解速率慢，提供一種側鏈上含有羥基的聚碳酸酯及合成方法和用途，明顯提高聚碳酸酯的降解速率、親水性、生物相容性以及釋藥性能，而且有利于藥物的鍵接與化學改性。
本發明提供含有羥基的聚碳酸酯，具有以下通式的化學結構 其中R為 O(CH2CH2O)zCH2CH2O HN(CH2CH2O)zCH2CH2NH (m，n，z＝1，2，3，......)、-(O ANH)2P＝N-、-(O AO)2P＝N-、-HNCHACO-，以及HO-A-OH、H2N-A-NH2等含多羥基或多胺基的化合物。A代表各種烷基、芳基、烷氧基、芳基或芳氧基的烷基。
所述的聚碳酸酯，具有以下化學結構
其中m，n，l為自然數。
上述含有羥基的聚碳酸酯的合成方法，按以下步驟進行(1)將9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮(PTC)的碳酸酯單體加熱均聚得到含有苯基的聚碳酸酯；或，將PTC分別與5，5-二甲基-三亞甲基碳酸酯單體(DTC)、三亞甲基碳酸酯單體(TMC)、丙交酯、乙交酯、環狀磷酸酯或ε-己內酯(CL)加熱共聚得到含有苯基的聚碳酸酯；(2)將含有苯基的聚碳酸酯再經過氫還原而得到含有羥基的聚碳酸酯及其共聚物；或，將9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮(PTC)分別與聚乙二醇、聚膦腈或聚氨基酸小分子聚合物加熱共聚得到含有羥基的碳酸酯共聚物；其中加熱聚合的溫度范圍為100℃至300℃，加熱聚合的時間范圍為6小時至240小時。
一種合成含有羥基的聚碳酸酯的方法，按以下步驟進行(1)將9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮(PTC)的碳酸酯單體微波均聚得到含有苯基的聚碳酸酯；或，將PTC分別與5，5-二甲基-三亞甲基碳酸酯單體(DTC)、三亞甲基碳酸酯單體(TMC)、丙交酯、乙交酯、環狀磷酸酯或ε-己內酯(CL)微波共聚得到含有苯基的碳酸酯共聚物；(2)將含有苯基的聚碳酸酯再經過氫還原而得到含有羥基的聚碳酸酯；或，將PTC分別與聚乙二醇、聚膦腈、聚氨基酸小分子聚合物微波共聚得到含有羥基的聚碳酸酯；其中微波聚合的輻射功率范圍為1瓦特至1000瓦特，微波聚合的時間范圍為1分鐘至240小時。
含有羥基的聚碳酸酯用作人體或其他哺乳動物體的醫用手術縫合線、組織修復、細胞培養、骨固定材料和藥物控制釋放劑，以及作為可降解材料用于工程、環保、包裝等領域。本發明屬于化學和醫藥學技術領域。
與已有技術相比較，本發明已達到的技術效果本發明的側鏈含有羥基的聚碳酸酯保持了相應的聚碳酸酯與其它聚合物的結構特點，因而具有良好的生物相容性、表面溶蝕性和無毒性。并且在聚碳酸酯的側鏈上引入的羥基功能基團，其降解速率、親水性、生物相容性以及釋藥性能比聚三亞甲基碳酸酯等有明顯提高，有利于藥物的鍵接與化學改性。另外其各項性能可以通過聚碳酸酯各種單元結構的調整與單元含量的改變來調節。
含有羥基的聚碳酸的體外釋藥實驗取10mg抗癌藥物5-氟尿嘧啶及100mg含有羥基的聚碳酸酯先后溶于四氫呋喃中，將該溶液置于表面皿中，讓溶劑自然揮發，將所得固體壓成片，置于透析袋中。然后將此透析袋置于一盛有濃度為0.1mol/L，pH7.4的100mL的丁二酸-1，4一丁二醇聚酯PBS緩沖溶液的錐形瓶中，用塞子及薄膜將瓶口封好，最后將其置于37℃恒溫振蕩器中振蕩。每隔一段時間從瓶中取出25mL溶液，并補加25mLPBS緩沖溶液。測定所取溶液在265nm下的吸光度。作釋放率隨時間的變化曲線。實驗結果如圖1所示，圖中表明該聚碳酸酯載體具有穩定的釋藥速率和良好的控制釋放性能。
圖1為含有羥基的聚碳酸體外釋藥的藥物放率隨時間的變化曲線。
具體實施例方式
下面結合的實施例對本發明作進一步說明實施例1 側鏈含有苯基的聚碳酸酯的氫解脫
9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮(PTC)與三亞甲基碳酸酯單體(TMC)加熱共聚0.408g TMC(0.004mol)和1g PTC(0.004mol)和80微升0.1摩爾/升的辛酸亞錫的無水甲苯溶液置于干燥聚合瓶中，然后減壓抽去溶劑，再通氬氣，如此反復3次，最后將封閉緊密的聚合瓶于180℃恒溫下反應24小時，反應結束后，用適量的二氯甲烷溶解產物，重沉淀于過量的乙醇中，過濾后真空干燥得白色固體1.281g。產率91％。1H NMR(ppm)7.2-7.5(-Ph-H)，5.49(-Ph-CH)，4.567(O＝C-O-CH2-C)，4.154(C-CH2-O-CH)，4.049(CH2-C-CH2-O)，4.088(O＝C-O-CH2-CCH2-)，3.981(-CH2-O)；1.915(CH2CH2CH2)；FT-IR(cm-1，KBr)3042(CH)，1473，1386，699(-Ph)，1749(C＝O)，2965，2873(CH2)，1260(C-O).UV(CHCl3)251，257，262nm.聚碳酸酯中PTC和TMC摩爾含量比為57.16％∶42.84％。
將1g上述制的側鏈含有苯基的聚碳酸酯溶于60毫升N，N-二基甲酰胺和甲醇的混合溶劑(1∶1，v/v)，加入0.15g 10％Pd/C，在常壓下通入氫氣，于60℃下反應24小時，濾除催化劑，蒸干溶劑，聚合物用乙醚洗滌，真空干燥至恒重，得白色固體側鏈含有羥基的聚碳酸酯0.7g.，產率為85％。
實施例39-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮(PTC)與乙醇胺取代的聚膦腈加熱共聚0.652g乙醇胺取代的聚膦腈(0.004mol)和1g PTC(0.004mol)置于干燥聚合瓶中，然后減壓抽去溶劑，再通氬氣，如此反復3次，最后將封閉緊密的聚合瓶于180℃恒溫下反應24小時，反應結束后，用適量的二氯甲烷溶解產物，重沉淀于過量的乙醇中，過濾后真空干燥得白色固體1.37g，產率83％。
實施例4
9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮(PTC)與α，β-聚(2-羥乙基)-L-天冬酰胺(PHEA)加熱共聚0.632g PHEA(0.004mol)和1g PTC(0.004mol)置于干燥聚合瓶中，然后減壓抽去溶劑，再通氬氣，如此反復3次，最后將封閉緊密的聚合瓶于180℃恒溫下反應24小時，反應結束后，用適量的二氯甲烷溶解產物，重沉淀于過量的乙醇中，過濾后真空干燥得白色固體1.39g，產率85％。
實施例69-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮(PTC)與乙二醇微波共聚2.48mg乙二醇(0.04mmol)和1g PTC(0.004mol)置于干燥聚合瓶中，然后減壓抽去溶劑，再通氬氣，如此反復3次，在減壓下封管，加熱熔融后將聚合管放入微波爐中，在320瓦特下輻照60分鐘后取出，冷卻，用適量的二氯甲烷溶解產物，重沉淀于過量的乙醇中，過濾后真空干燥得白色固體1.0g，產率90％。
取實施例6制得的含有羥基的聚碳酸作體外釋藥實驗取10mg抗癌藥物5-氟尿嘧啶及100mg含有羥基的聚碳酸酯先后溶于四氫呋喃中，將該溶液置于表面皿中，讓溶劑自然揮發，將所得固體壓成片，置于透析袋中。然后將此透析袋置于一盛有濃度為0.1mol/L，pH7.4的100mL的丁二酸-1，4一丁二醇聚酯PBS緩沖溶液的錐形瓶中，用塞子及薄膜將瓶口封好，最后將其置于37℃恒溫振蕩器中振蕩。每隔一段時間從瓶中取出25mL溶液，并補加25mLPBS緩沖溶液。測定所取溶液在265nm下的吸光度。作釋放率隨時間的變化曲線。實驗結果如圖1所示，圖中表明該聚碳酸酯載體具有穩定的釋藥速率和良好的控制釋放性能。
權利要求
1.含有羥基的聚碳酸酯，具有以下通式的化學結構 其中R為 O(CH2CH2O)zCH2CH2O HN(CH2CH2O)zCH2CH2NH (m，n，z＝1，2，3，......)、-(O ANH)2P＝-N-、-(O AO)2P＝N-、-HNCHACO-，以及HO-A-OH、H2N-A-NH2等含多羥基或多胺基的化合物。A代表各種烷基、芳基、烷氧基、芳基或芳氧基的烷基。
2.根據權利要求1所述的聚碳酸酯，具有以下化學結構 m，n為自然數。
3.據權利要求1所述的聚碳酸酯，具有以下化學結構 m，n為自然數。
4.據權利要求1所述的聚碳酸酯，具有以下化學結構 m，n為自然數。
5.據權利要求1所述的聚碳酸酯，具有以下化學結構 m，n為自然數。
6.據權利要求1所述的聚碳酸酯，具有以下化學結構 m，n為自然數。
7.據權利要求1所述的聚碳酸酯，具有以下化學結構 m，n，l為自然數。
8.據權利要求1所述的聚碳酸酯，具有以下化學結構 m，n，l為自然數。
9.據權利要求1所述的聚碳酸酯，具有以下化學結構 m，n，l為自然數。
10.據權利要求1所述的聚碳酸酯，具有以下化學結構 m，n，l為自然數。
11.據權利要求1所述的聚碳酸酯，具有以下化學結構 m，n為自然數。
12.據權利要求1所述的聚碳酸酯，具有以下化學結構 m，n為自然數。
13.一種合成含有羥基的聚碳酸酯的方法，按以下步驟進行(1)將9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮(PTC)的碳酸酯單體加熱均聚得到含有苯基的聚碳酸酯；或，將PTC分別與5，5-二甲基-三亞甲基碳酸酯單體(DTC)、三亞甲基碳酸酯單體(TMC)、丙交酯、乙交酯、環狀磷酸酯或ε-己內酯(CL)加熱共聚得到含有苯基的聚碳酸酯；(2)將含有苯基的聚碳酸酯再經過氫還原而得到含有羥基的聚碳酸酯及其共聚物；或，將9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮(PTC)分別與聚乙二醇、聚膦腈或聚氨基酸小分子聚合物加熱共聚得到含有羥基的碳酸酯共聚物；其中加熱聚合的溫度范圍為100℃至300℃，加熱聚合的時間范圍為6小時至240小時。
14.一種合成含有羥基的聚碳酸酯的方法，按以下步驟進行(1)將9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮(PTC)的碳酸酯單體微波均聚得到含有苯基的聚碳酸酯；或，將PTC分別與5，5-二甲基-三亞甲基碳酸酯單體(DTC)、三亞甲基碳酸酯單體(TMC)、丙交酯、乙交酯、環狀磷酸酯或ε-己內酯(CL)微波共聚得到含有苯基的碳酸酯共聚物；(2)將含有苯基的聚碳酸酯再經過氫還原而得到含有羥基的聚碳酸酯；或，將PTC分別與聚乙二醇、聚膦腈、聚氨基酸小分子聚合物微波共聚得到含有羥基的聚碳酸酯；其中微波聚合的輻射功率范圍為1瓦特至1000瓦特，微波聚合的時間范圍為1分鐘至240小時。
15.含有羥基的聚碳酸酯用作人體或其他哺乳動物體的醫用手術縫合線、組織修復、細胞培養、骨固定材料或藥物控制釋放劑，作降解材料用于工程、環保或包裝。
全文摘要
本發明涉及的含有羥基的聚碳酸酯及合成方法和用途，含有羥基的聚碳酸酯具有以下通式的化學結構其中m，n為自然數。本發明的側鏈含有羥基的聚碳酸酯保持了相應的聚碳酸酯與其它聚合物的結構特點，因而具有良好的生物相容性、表面溶蝕性和無毒性。并且在聚碳酸酯的側鏈上引入羥基功能基團，其降解速率、親水性、生物相容性以及釋藥性能比聚三亞甲基碳酸酯等有明顯提高，有利于藥物的鍵接與化學改性。另外其各項性能可以通過聚碳酸酯各種單元結構的調整與單元含量的改變來調節。
文檔編號C08G64/20GK1944489SQ20061012475
公開日2007年4月11日 申請日期2006年10月13日 優先權日2006年10月13日
發明者鄢國平, 梅黎黎 申請人:武漢工程大學