專利名稱：利用熔融縮聚法合成聚乳酸的方法
技術領域：
本發明屬于高分子材料技術領域，涉及一種聚乳酸的制備方法，具體涉及一種利用熔融縮聚法直接合成無毒醫用聚乳酸的方法。
背景技術：
聚乳酸(PLA)是一種具有優良生物相容性并可完全生物降解的可用于醫用領域的材料，其降解機制為主鏈含有不穩定易被水解或酶解的化學鍵，具有支架和緩釋的雙重作用。此類材料在體內水解脫酯生成乳酸單體，并在乳酸脫氫酶作用下氧化為丙酮酸，作為能量代謝物質參與體內三酸循環，終產物為水和二氧化碳，經肺、腎、皮膚排泄。大量實驗證明PLA具有良好的生物相容性，不會引起明顯炎性反應、免疫反應和細胞毒性反應。經美國食品和藥品管理局(FDA)批準可用作控釋藥物載體、醫用手術縫合線和注射用微膠囊、微球、埋植劑及動物器官支撐彈性體材料。聚乳酸類材料已成為醫用縫合線、骨結合部位固定材料、組織缺損部位補強材料的理想選擇。它還可以在手術夾具、粘合劑、韌帶、血管、皮膚等臨床醫學材料上得到應用。聚乳酸微球具有定向植入和緩慢溶解釋放的特性。微球的粒徑可小至幾微米大到幾百微米，還有成孔性微球、雙層微球等各種結構形式。根據應用需要可采用適宜方法制備不同結構、粒徑、分子量的微球。載有多肽、蛋白質藥物的微球可長時間穩定地維持局部藥物濃度，減少用藥量，同時又不致引起機體的不良反應，故具有重要的臨床意義。目前聚乳酸微球作為多肽、蛋白類藥物的載體已廣泛應用于免疫學、基因治療、腫瘤治療、骨缺損修復、眼科等眾多醫學領域中。
聚乳酸除了在醫藥領域的應用外，在農業上乳酸與乙烯、淀粉等共聚可作降解包裝材料及降解農膜；在日用化學品中可作化妝品的添加成分等。自從以淀粉為原料通過發酵方法制備乳酸的方法面世以來，將聚乳酸價格降到普通烯烴類聚合物水平已不再是夢想。隨著石油儲量的告罄，聚乳酸這一環境友好、原料可再生聚合物引起了人們極大的關注。
高分子量的聚乳酸通常是通過丙交酯(乳酸的環狀二聚體)開環聚合得到的。專利U.S.Patent No.2,758,987中，先由L-乳酸制得L-丙交脂，再進而開環聚合得到聚乳酸，雖然丙交酯的開環聚合可以制得性能較好，分子量較高的聚合物，但是開環聚合法生產工藝冗長，中間體丙交脂的收率較低，且需多次重結晶提純，導致成本過高，限制了聚乳酸的大規模使用。同時，用于開環聚合的二價錫鹽，包括辛酸亞錫被認為具有細胞毒性。
聚乳酸也可以通過直接縮聚法制備得到，含水10-20％的乳酸便宜易得，這就使得人們開始把目光投向含水乳酸的直接縮聚。Ajioka等以乳酸為原料，二價錫化合物為催化劑，使用溶劑共沸除水的方法得到分子量高達300000的聚乳酸。但其反應時間長，大量使用共沸溶劑導致高聚物提純的復雜化和產物成本的提高。金屬醇鹽與二價錫化合物結合也可以在短時間內催化合成高分子量的聚乳酸。Moon等用質子酸活化的二價錫化合物為催化劑，成功地通過乳酸直接熔融縮聚得到高分子量的聚乳酸。這種二元的催化體系在縮聚反應中很有效，沒有嚴重的消旋化和顏色變化，分子量可達10000。然而，該方法的缺陷在于大量強質子酸會造成環境污染和腐蝕設備，而且產物中的強酸不易除凈，其催化聚合產率最高只能達到60％。
眾所周知，使用擴鏈劑可以有效提高聚乳酸的特性粘度。如較多使用的二異氰酸脂擴鏈劑可以提高分子量和初始乳酸的利用率；專利CN1446936中使用多元醇、多元酸為擴鏈劑制備高支化的聚乳酸，分子量得到很大提高，然而制備過程中使用了有機溶劑，產物不純且成本相對于直接熔融縮聚較高，因此這些擴鏈的方法及擴鏈劑仍然存在許多不足，無法完全達到理想效果。除了以上幾種方法以外，由乳酸直接聚合制備聚乳酸的研究還有許多報道，但大多以錫鹽為催化劑，安全問題未解決，或者分子量、產率較低。甚至有的裝置復雜，操作不便，或使用左旋乳酸(L-LA)為原料進行熔融聚合或溶液聚合法直接合成來獲得較高分子量，而L-LA相對于外消旋乳酸(D，L-LA)較貴，因此造成成品聚乳酸價格較高。
發明內容
本發明的目的是提供一種利用熔融縮聚法合成價廉、高效、環保、高分子量聚乳酸的方法。
本發明合成聚乳酸的方法，是將乳酸原料、鋅鹽、二酸或二酸酐以1∶0.001∶0.001～1∶0.04∶0.04的重量比份直接混合均勻后，在溫度160～200℃，壓力1.33Pa～15KPa的條件下熔融縮聚6～50小時，然后將反應產物依次用丙酮溶解、甲醇沉淀洗滌、蒸餾水洗滌，干燥得到白色粉末狀聚乳酸。
為了避免氧化，所述熔融縮聚反應在氮氣、惰性氣體或二氧化碳氣體條件下進行。
為了使縮聚反應進行的更加充分，所述熔融縮聚反應是在攪拌狀態下進行。
為了提高產率，避免反應初期乳酸和丙交脂的蒸出，所述熔融縮聚反應采用逐步升溫在2～6小時內溫度由室溫升至聚合溫度。
熔融縮聚反應結束后可以進行一定時間的降溫固相聚合，也可以不進行降溫固相聚合，而直接用丙酮溶解、甲醇沉淀洗滌、蒸餾水洗滌，干燥等。
干燥工藝可采用真空干燥的方式，也可采用自然風干的方式。
所述乳酸原料科采用市售的含水乳酸，為了降低成本，可優選廉價易得的外消旋乳酸。
本發明以鋅鹽及二酸或二酸酐作為共同催化劑。其中鋅鹽主要有氯化鋅或硫酸鋅或乙酸鋅；二酸主要有乙二酸，丁二酸，戊二酸，己二酸，癸二酸等；二酸酐主要有丁二酸酐，順丁烯二酸酐等。
催化劑可一次加入或分多次加入，但分次加入時，每次加入后需通入氮氣等排除容器中的空氣。
為了避免反應后期氧化變色，所述熔融縮聚反應中還加入乳酸原料重量0.1％～1％的亞磷酸作為穩定劑。
本發明與現有技術相比具有以下優點1、本發明以乳酸為原料，以無毒的鋅鹽及二酸或二酸酐作為共同催化劑，在一定條件下熔融縮聚而成，產率高(一般產率在75％以上)，產品純度高，分子量大(經GPC測定，所聚乳酸產品的分子量為5000～60000，分散系數(PDI)為1.1～1.7)，無毒、環保、安全。采用本發明合成的聚乳酸已成功的制成了藥物緩釋微球，效果良好。
2、本發明以價廉易得的含水外消旋乳酸為原料進行熔融縮，有效降低了聚乳酸的合成成本。
3、本發明采用直接熔融縮聚得方法，工藝簡單，易于操作；反應前不進行預除水處理，簡化了生產工藝，提高了合成效率。
具體實施例方式
聚乳酸分子量由美國Waters公司生產的alliance-GPCV2000型凝膠色譜儀測定，以THF為洗脫劑，PS為標樣，洗脫速率1mL/min，測試溫度40℃。
實施例1將外消旋乳酸(D，L-LA)、氯化鋅、乙二酸以1∶0.001∶0.001的重量比加入到設置了溫度計，分水器，冷凝管的反應容器中，反應前用氮氣排凈反應容器中的空氣，在磁力攪拌，180℃，15KPa下縮聚10h，反應結束后，常溫下依次用丙酮溶解，甲醇沉淀洗滌，蒸餾水洗滌，真空40℃干燥得到白色粉末狀聚乳酸，經測定，產率75％，分子量9721(GPC)，PDI1.15。
實施例2將(D，L-LA)、氯化鋅、乙二酸、亞磷酸以1∶0.001∶0.001∶0.001的重量比加入到設置了溫度計，分水器，冷凝管的反應容器中，反應前用氮氣排凈反應容器中的空氣，在磁力攪拌，190℃，15KPa下縮聚16h，反應結束后，常溫下用丙酮溶解，甲醇沉淀洗滌，蒸餾水洗滌，真空40℃干燥得到白色粉末狀聚乳酸。經測定，產率77％，分子量14194(GPC)，PDI1.37。
實施例3將(D，L-LA)、硫酸鋅、乙二酸、亞磷酸以1∶0.002∶0.002∶0.002的重量比加入到設置了溫度計，分水器，冷凝管的反應容器中，反應前用氮氣排凈反應容器中的空氣，在磁力攪拌，180℃，1.33KPa下縮聚10h，反應結束后，常溫下用丙酮溶解，甲醇沉淀洗滌，蒸餾水洗滌，真空40℃干燥得到白色粉末狀聚乳酸，產率69％，分子量10921(GPC)，PDI1.29。
實施例4將(D，L-LA)、乙酸鋅、丁二酸、亞磷酸以1∶0.005∶0.001∶0.003的重量比加入到設置了溫度計，分水器，冷凝管的反應容器中，反應前用氮氣排凈反應容器中的空氣，在磁力攪拌，160℃，10KPa下縮聚24h，反應結束后，常溫下用丙酮溶解，甲醇沉淀洗滌，蒸餾水洗滌，真空40℃干燥得到白色粉末狀聚乳酸，產率73％，分子量16443(GPC)，PDI1.33。
實施例5將(D，L-LA)、氯化鋅、己二酸、亞磷酸以1∶0.01∶0.005∶0.005的重量比加入到設置了溫度計，分水器，冷凝管的反應容器中，反應前用氮氣排凈反應容器中的空氣，在磁力攪拌，200℃，15KPa下縮聚6h，反應結束后，常溫下用丙酮溶解，甲醇沉淀洗滌，蒸餾水洗滌，真空40℃干燥得到白色粉末狀聚乳酸，產率78％，分子量13508(GPC)，PDI1.29。
實施例6將(D，L-LA)、硫酸鋅、丁二酸酐、亞磷酸以1∶0.02∶0.04∶0.008的重量比加入到設置了溫度計，分水器，冷凝管的反應容器中，反應前用惰性氣體排凈反應容器中的空氣，在磁力攪拌，180℃，1.33KPa下縮聚16h，反應結束后，常溫下用丙酮溶解，甲醇沉淀洗滌，蒸餾水洗滌，真空40℃干燥得到白色粉末狀聚乳酸，產率91％，分子量37672(GPC)，PDI1.49。
實施例7將(D，L-LA)、乙酸鋅、順丁烯二酸酐、亞磷酸以1∶0.04∶0.04∶0.01的重量比加入到設置了溫度計，分水器，冷凝管的反應容器中，反應前用氮氣排凈反應容器中的空氣，在磁力攪拌，180℃，1.33KPa下縮聚16h，反應結束后，常溫下用丙酮溶解，甲醇沉淀洗滌，蒸餾水洗滌，真空40℃干燥得到白色粉末狀聚乳酸，產率89％，分子量34981(GPC)，PDI1.42。
實施例8將(D，L-LA)、氯化鋅、癸二酸、亞磷酸以1∶0.04∶0.04∶0.01的重量比加入到設置了溫度計，分水器，冷凝管的反應容器中，反應前用二氧化碳排凈反應容器中的空氣，在磁力攪拌，180℃，12KPa下縮聚50h，反應結束后，常溫下丙酮溶解，甲醇沉淀洗滌，蒸餾水洗滌，真空40℃干燥得到白色粉末狀聚乳酸，產率75％，分子量15128(GPC)，PDI1.17。
權利要求
1.一種熔融縮聚法合成聚乳酸的方法，其特征在于是將乳酸原料、鋅鹽、二酸或二酸酐以1∶0.001∶0.001～1∶0.04∶0.04的重量比份直接混合均勻后，在溫度160～200℃，壓力1.33Pa～15KPa的條件下熔融縮聚6～50小時，然后將反應產物依次用丙酮溶解、甲醇沉淀洗滌、蒸餾水洗滌，干燥得到白色粉末狀聚乳酸。
2.如權利要求1所述熔融縮聚法合成聚乳酸的方法，其特征在于所述熔融縮聚反應在氮氣或惰性氣體或二氧化碳氣體條件下進行。
3.如權利要求1所述熔融縮聚法合成聚乳酸的方法，其特征在于所述熔融縮聚反應是在攪拌狀態下進行。
4.如權利要求1所述熔融縮聚法合成聚乳酸的方法，其特征在于所述熔融縮聚反應采用逐步升溫。
5.如權利要求1所述熔融縮聚法合成聚乳酸的方法，其特征在于所述熔融縮聚反應后，降溫進行固相聚合。
6.如權利要求1或2或3或4或5所述熔融縮聚法合成聚乳酸的方法，其特征在于所述乳酸原料為含水外消旋乳酸。
7.如權利要求1或2或3或4或5所述熔融縮聚法合成聚乳酸的方法，其特征在于所述鋅鹽為氯化鋅或硫酸鋅或乙酸鋅。
8.如權利要求1或2或3或4或5所述熔融縮聚法合成聚乳酸的方法，其特征在于所述二酸為乙二酸，丁二酸，戊二酸，己二酸，癸二酸中的一種；所述二酸酐為丁二酸酐，順丁烯二酸酐中的一種。
9.如權利要求1或2或3或4或5所述熔融縮聚法合成聚乳酸的方法，其特征在于所述熔融縮聚反應中還加入乳酸原料重量0.1％～1％的穩定劑。
10.如權利要求9所述熔融縮聚法合成聚乳酸的方法，其特征在于所述穩定劑為亞磷酸。
全文摘要
本發明提供一種生物降解高分子材料聚乳酸的合成方法，是將乳酸原料、鋅鹽、二酸或二酸酐以1∶0.001∶0.001～1∶0.04∶0.04的重量比份直接混合均勻后，在溫度160～200℃，壓力1.33Pa～15KPa的條件下熔融縮聚6～50小時，然后將反應產物依次用丙酮溶解、甲醇沉淀洗滌、蒸餾水洗滌，干燥得到白色粉末狀聚乳酸。本發明以價廉易得的含水外消旋乳酸為原料，以無毒的鋅鹽、二酸或二酸酐作為催化劑熔融縮聚而成，產率高，產品純度高，分子量大，合成成本低，無毒、環保、安全。本發明對原料不進行預除水處理而直接進行熔融縮聚，反應前簡化了生產工藝，提高了合成效率。
文檔編號C08G63/78GK1931891SQ20061010469
公開日2007年3月21日 申請日期2006年9月30日 優先權日2006年9月30日
發明者雷自強, 王壽峰, 路德待, 任宗禮 申請人:西北師范大學