專利名稱：聚磷酸酯的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種生物降解材料聚磷酸酯的制備方法。
背景技術：
聚磷酸酯是生物降解材料中的一種，可以應用于藥物緩釋、組織工程等。在聚磷酸酯(尤其是共聚所得的聚磷酸酯)的傳統合成方法中，通常由環狀單體丙交酯與環狀(或非環狀的)含磷單體聚合而成[Chaubal M.V.，Wang B.，SuG.，Zhao Z.Compositional analysis of biodegradable polyphosphoester copolymersusing NMR[J].J Appl Polym Sci，2003，904021～4031；汪朝陽，趙耀明.聚磷酸酯醫用材料[J].高分子通報，2003，(6)19～27]。
其中，環狀單體丙交酯需要使用乳酸單體經二聚環化而成，而且其純化過程需要大量的有機溶劑(如丙酮、乙酸乙酯等)進行多次重結晶的操作[Kricheldorf H.R..Syntheses and application of polylactides[J].Chemosphere.2001，4349～54；張子勇，陳燕瓊.丙交酯單體的制備及純化[J].高分子材料科學與工程.2003，19(2)52～56]，否則丙交酯的純度將影響其在合成聚磷酸酯中使用。因此，丙交酯相當繁瑣的制備與純化過程，使聚磷酸酯全部的制備路線冗長，溶劑、試劑用量大，導致整體上存在工藝復雜、費時、消耗多等不利的經濟因素。
發明內容
本發明的目的在于針對現有技術存在的缺陷，提供一種聚磷酸酯的制備方法，省去丙交酯的制備環節，采用直接熔融聚合法，簡化操作步驟，縮短了反應時間，有利于降低聚磷酸酯的合成成本。
本發明的聚磷酸酯的制備方法包括如下步驟(1)乳酸與二醇類化合物混合，在溫度為100-160℃、壓力為3000-6000Pa的條件下進行預聚除水處理6-12小時，合成中間體I。
(2)中間體I與含磷單體混合，在催化劑作用下，在溫度為100-160℃、壓力為3000-6000Pa的條件下進行預聚除水處理3-10小時，得到中間體II；所述催化劑為氧化鋅、乳酸鋅、乳酸亞鐵、氨基磺酸中的一種或幾種，用量為反應物總量的0.1％-1.0％質量。
(3)中間體II在溫度為140-190℃、壓力為40-150Pa的條件下熔融縮聚3-20小時后，得到的反應產物經過溶解、沉淀、真空干燥得白色粉末，即聚磷酸酯。
優選方案如下步驟(1)中，原料乳酸與二醇類化合物的質量比為10-90∶90-10。
所述乳酸可以選擇外消旋乳酸(D，L-LA)或左旋乳酸(L-LA)。
所述的二醇類化合物為乙二醇、丙二醇或丁二醇單體，或者為數均分子量為100-6000的乙二醇、丙二醇或丁二醇的聚合物。
步驟(2)中，中間體I與含磷單體的質量比為99-80∶1-20。
步驟(2)中，所述含磷單體為二氯磷酸苯酯、二氯磷酸乙酯、二氯磷酸甲酯、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷。
步驟(1)中，預聚除水處理的溫度為130-150℃，壓力為4000-5000Pa，處理時間為8-10小時。
步驟(2)中，預聚除水處理的溫度為130-150℃，壓力為4000-5000Pa，處理時間為6-9小時。
步驟(3)中，在溫度150-170℃和壓力70-100Pa下的條件下進行熔融縮聚5-10小時。
本發明與現有技術相比，具有如下優點1、使用廉價、易得的乳酸，尤其是外消旋乳酸(D，L-LA)為起始原料進行熔融聚合而直接合成聚磷酸酯，原料易得，有利于降低聚磷酸酯類藥物緩釋材料的合成成本。
2、使用氧化鋅、乳酸鋅、乳酸亞鐵、氨基磺酸等對人體毒性較小的化合物中的一種或幾種作為催化劑使用，有利于該類生物降解材料在醫用領域更安全的應用。
3、所合成的聚磷酸酯材料的重均分子量，通常在5000-30000之間，達到并超過了應用于紅霉素、環丙沙星和中藥復方劑等藥物緩釋微球載體的聚乳酸類材料的文獻值17800[Zhao Y.M.，Wang Z.Y.，Wang J.，et al.DirectSynthesis of Poly(D，L-lactic Acid)via Melt Polycondensation and its Applicationin Drug Delivery[J].J Appl Polym Sci.2004，91(4)2143～2150；Zhao Y.M.，Wang Z.Y.，Yang F.Characterization of Poly(D，L-lactic Acid)Synthesized viaDirect Melt Polymerization and its Application in Chinese Traditional MedicineCompound Prescription Microsphere[J].J Appl Polym Sci，2005，97(1)195-200]，完全可以應用于福利平、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、紅霉素、阿霉素、環丙沙星等小分子抗菌、抗癌藥物，以及人干擾素、胰島素、卵白蛋白、乙肝病毒疫苗等肽類、蛋白質類大分子親水性藥物的緩釋，效果良好。
4、工藝簡單，合成快速，乳酸利用率高，產品易于純化，因此更加適宜于工業化生產。
具體實施例方式
實施例1以D，L-LA、丁二醇為原料，按質量比m(D，L-LA)∶m(丁二醇)＝95∶5混合均勻，經過140℃、4000Pa、10h的預聚除水處理后得中間體I，加入催化劑氧化鋅(質量百分數為反應物的0.6％)和二氯磷酸苯酯(用量為中間體I質量的10％)，再經140℃、4000Pa、3h的預聚后得中間體II，最后在溫度165℃和壓力70Pa下熔融縮聚10h。反應結束后，常溫下氯仿溶解、甲醇沉淀提純產物，真空干燥得到白色粉末狀聚磷酸酯，重均分子量為15300，該方法合成的聚磷酸酯可成功制備福利平微球緩釋。
實施例2以D，L-LA、丙二醇為原料，按質量比m(D，L-LA)∶m(丙二醇)＝90∶10混合均勻，經過100℃、4000Pa、12h的預聚除水處理后得中間體I，加入催化劑乳酸鋅(質量百分數為反應物的0.5％)和二氯磷酸乙酯(用量為得中間體I的20％)，再經140℃、4000Pa、4h的預聚得中間體II，最后控制溫度160℃和壓力70Pa，反應20h。反應結束后，氯仿溶解、甲醇沉淀提純產物，真空干燥得到白色粉末狀聚磷酸酯，重均分子量為6700，該方法合成的聚磷酸酯成功制備5-氟尿嘧啶微球緩釋。
實施例3以L-LA、聚乙二醇(數均相對分子質量200)為原料，按質量比m(L-LA)∶m(聚乙二醇)＝10∶90混合均勻，經過130℃、4000Pa、10h的預聚除水處理后得中間體I，加入催化劑乳酸亞鐵(質量百分數為反應物的0.1％)和三氯氧磷(用量為得中間體I的1％)，再經130℃、4000Pa、10h的預聚得中間體II，最后在溫度165℃和壓力60Pa下，熔融縮聚3h。反應結束后，溶解、沉淀提純產物，真空干燥得到白色粉末狀聚磷酸酯，重均分子量為5300，可應用于環丙沙星藥物微球。
實施例4以D，L-LA和乙二醇為原料，按質量比m(D，L-LA)∶m(乙二醇)＝94∶6混合均勻，經過120℃、6000Pa、12h的預聚除水處理后得中間體I，再加入催化劑氨基磺酸和乳酸亞鐵(兩者總質量百分數為反應物的1.0％)，以及含磷單體二氯磷酸苯酯(用量為得中間體I的16％)，再經140℃、4000Pa、4h的預聚得中間體II，最后在溫度170℃和壓力40Pa下，熔融縮聚12h。反應結束后，溶解、沉淀提純產物，真空干燥得到白色粉末狀聚磷酸酯，重均分子量為25800，可應用于紫杉醇藥物微球。
實施例5以L-LA和乙二醇為原料，按質量比m(L-LA)∶m(乙二二醇)＝94∶6混合均勻，經過160℃、3000Pa、12h的預聚除水處理后得中間體I，再加入催化劑氨基磺酸和氧化鋅(兩者總質量百分數為反應物的1.0％)，以及含磷單體三氯化磷(用量為得中間體I的7％)，再經100℃、3000Pa、20h的預聚得中間體II，最后在溫度170℃和壓力100Pa下，熔融縮聚10h。反應結束后，溶解、沉淀提純產物，真空干燥得到白色粉末狀聚磷酸酯，重均分子量為6800，可應用于紅霉素藥物微球。
權利要求
1.一種聚磷酸酯的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)乳酸與二醇類化合物混合，在溫度為100-160℃、壓力為3000-6000Pa的條件下進行預聚除水處理6-12小時，合成中間體I；(2)中間體I與含磷單體混合，在催化劑作用下，在溫度為100-160℃、壓力為3000-6000Pa的條件下進行預聚除水處理3-10小時，得到中間體II；所述催化劑為氧化鋅、乳酸鋅、乳酸亞鐵、氨基磺酸中的一種或幾種，用量為反應物總量的0.1％-1.0％質量；(3)中間體II在溫度為140-190℃、壓力為40-150Pa的條件下熔融縮聚3-20小時后，得到的反應產物經過溶解、沉淀、真空干燥得白色粉末，即聚磷酸酯。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于在步驟(1)中，原料乳酸與二醇類化合物的質量比為10-90∶90-10。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述乳酸為外消旋乳酸或左旋乳酸。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述的二醇類化合物為乙二醇、丙二醇或丁二醇單體，或者為數均分子量為100-6000的乙二醇、丙二醇或丁二醇的聚合物。
5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于在步驟(2)中，中間體I與含磷單體的質量比為99-80∶1-20。
6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于在步驟(2)中，所述含磷單體為二氯磷酸苯酯、二氯磷酸乙酯、二氯磷酸甲酯、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷。
7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于在步驟(1)中，預聚除水處理的溫度為130-150℃，壓力為4000-5000Pa，處理時間為8-10小時。
8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于在步驟(2)中，預聚除水處理的溫度為130-150℃，壓力為4000-5000Pa，處理時間為6-9小時。
9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于在步驟(3)中，在溫度150-170℃和壓力70-100Pa下的條件下進行熔融縮聚5-10小時。
全文摘要
本發明涉及一種用于藥物緩釋的聚磷酸酯的制備方法，是以乳酸、二醇化合物、含磷單體為原料，利用非丙交酯路線，通過簡單易行的直接熔融聚合法，合成聚磷酸酯。本發明摒棄了傳統的丙交酯路線和繁瑣的不利于大規模合成的工藝，直接使用乳酸為單體，并采用熔融共聚縮合縮短路線，以及優選出聚合單體配比、聚合溫度、時間、催化劑等技術條件，其操作更加簡化，乳酸的利用率進一步提高，更加有利于降低該生物降解材料的合成成本。
文檔編號C08G79/00GK1887938SQ200610036700
公開日2007年1月3日 申請日期2006年7月26日 優先權日2006年7月26日
發明者汪朝陽, 李雄武, 李國明 申請人:華南師范大學