專利名稱：線型聚苯乙烯支載的(4s)－5,5－二取代基噁唑烷酮及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種線型聚苯乙烯支載(4S)-5，5-二取代基噁唑烷酮及其制備方法和用途。
背景技術：
自從Merrifield在1963年首次用不溶聚合物支載合成多肽以來，特別是近年來隨著大量篩選藥物的需要，固相有機合成得到了很大的發展。固相有機合成與經典的液相合成相比具有很多優點，顯示出很強的生命力和吸引力，表現在(1)反應過程中便于快速分離提純，簡化分離純化目標產物；(2)可以通過增加液相反應物的用量來提高反應產率，液相中過量的反應物可在反應完成后通過洗滌除去；(3)便于實現程序化、自動化操作，加快合成過程，提高效率；(4)通過更換含不同取代基的底物或結構類似的底物與不同的反應物進行相互組合，實現組合化學合成，可以同時合成多種化合物。
隨著對固相合成方法的深入研究，人們發現固相合成反應存在非均相反應、反應時間長、產率不高、不容易用常規方法進行在線檢測等不足。經過探索研究，發現利用可溶性聚合物載體(如線型聚苯乙烯)進行液相組合合成不僅具有固相合成的優點，還兼具經典液相反應的均相反應、反應快、便于在線檢測等優點。因此可溶性聚合物被廣泛地應用，并逐漸替代不可溶聚合物支載合成大量的小分子化合物庫，進一步地提高了藥物篩選的效率。
利用手性輔助試劑進行不對稱合成是不對稱合成中發展最成熟、應用最廣泛的方法之一，其作用原理是首先將具有手性的手性輔助試劑和非手性物質通過化學鍵鍵連起來后誘導不對稱反應，利用其空間位阻誘導產生新的手性中心，最后再把手性輔助試劑解脫下來得到手性產物。手性噁唑烷酮是應用最廣泛的手性輔助試劑之一，為了減少繁瑣的后處理步驟并回收及重復使用昂貴的噁唑烷酮，鑒于固相支載合成的諸多優點，研究人員將其支載在不溶性聚合物上誘導了多種不對稱反應，實現了手性噁唑烷酮的回收循環使用。
問題是，噁唑烷酮環上無取代基時，將產物從手性輔助試劑上解脫下來時噁唑烷酮容易發生開環副反應，導致產物產率低，手性輔助試劑結構遭到部分破壞等。為了克服上述不足，本發明采用噁唑烷酮的5號有兩個取代基的5，5-二苯基和5，5-二甲基取代的噁唑烷酮，以克服上述結構簡單的噁唑烷酮解脫時容易開環的缺點，并將5，5-二取代的噁唑烷酮支載在可溶性聚合物上，制得線型聚苯乙烯支載的5，5-二取代的噁唑烷酮。
發明內容
本發明所要解決的問題是提供能作為手性輔助試劑在誘導不對稱反應中進行均相合成反應、反應快、便于在線檢測且手性輔助試劑解脫時不容易開環的聚苯乙烯支載5，5-二取代基噁唑烷酮即線型聚苯乙烯支載(4S)-5，5-二甲基噁唑烷酮1和線型聚苯乙烯支載(4S)-5，5-二苯基噁唑烷酮2及其制備方法和用途，本發明原料及試劑價廉易得、路線可行、反應后處理簡單。
本發明提供的技術方案是，線型聚苯乙烯支載(4S)-5，5-二取代基噁唑烷酮，其結構如下 化合物1為線型聚苯乙烯支載(4S)-5，5-二甲基噁唑烷酮，化合物2為線型聚苯乙烯支載(4S)-5，5-二苯基噁唑烷酮，1和2的分子量Mw為10000～14000，m∶n＝1∶1-1∶3。
本發明還提供了上述線型聚苯乙烯支載(4S)-5，5-二取代基噁唑烷酮的制備方法1.線型聚苯乙烯支載(4S)-5，5-二甲基噁唑烷酮1的制備(1)在甲醇中，在二氯亞砜的作用下，化合物3和甲醇發生酯化反應得化合物4，反應溫度為20℃～70℃，反應時間為12～72h，上述化合物的摩爾比為化合物3∶二氯亞砜＝1∶1～3；(2)在有機溶劑中，三乙胺的作用下，化合物4和重碳酸二叔丁酯反應得到化合物5，反應溫度為20℃～40℃，反應時間為12～48h，上述化合物的摩爾比為化合物4∶三乙胺∶重碳酸二叔丁酯＝1∶1～5∶1～1.5；(3)在有機溶劑中，化合物5和碘甲烷格氏試劑反應得到化合物6，反應溫度為20℃～40℃，反應時間為12～48h，上述化合物的摩爾比為化合物5∶碘甲烷格氏試劑＝1∶5～10；(4)在有機溶劑中，化合物6在氫氧化鈉的作用下發生關環反應得到化合物7，反應溫度為50℃～70℃，反應時間為8～24h；(5)在有機溶劑中，化合物7在碳酸鉀和催化量的冠醚的作用下和對氯甲基化苯乙烯反應得化合物8，反應溫度為20℃～80℃，反應時間為8～72h，上述化合物的摩爾比為化合物7∶碳酸鉀∶對氯甲基化苯乙烯＝1∶1～5∶1～2；(6)在有機溶劑中，化合物8和苯乙烯在引發劑的作用下共聚得到線型聚苯乙烯支載的(4S)-5，5-二甲基噁唑烷酮1，反應溫度為60℃～80℃，反應時間為12～72h，上述化合物的摩爾比為化合物8∶苯乙烯＝1∶1～3，所述的引發劑是偶氮二異丁腈；上述化合物3、4、5、6、7、8具有如下的結構式 上述反應過程由如下反應式表示 2.線型聚苯乙烯支載(4S)-5，5-二苯基噁唑烷酮2的制備(1)在有機溶劑中，化合物4和溴苯格氏試劑反應生成化合物9，反應溫度為20℃～40℃，反應時間為12～48h，上述化合物的摩爾比為化合物4∶溴苯格氏試劑＝1∶6～10；(2)在有機溶劑中，碳酸鉀的作用下，化合物9和氯甲酸乙酯反應得化合物10，反應溫度為20℃～40℃，反應時間為12～48h，上述化合物的摩爾比為化合物9∶碳酸鉀∶氯甲酸乙酯＝1∶1～5∶1～1.5；(3)在催化量的碳酸鉀的作用下，化合物10減壓到壓強小于20mm汞柱關環生成化合物11，反應溫度為100℃～150℃，反應時間為4～12h；(4)在有機溶劑中，化合物11在碳酸鉀和催化量的冠醚的作用下和對氯甲基化苯乙烯反應得化合物12，反應溫度為20℃～80℃，反應時間為8～72h，上述化合物的摩爾比為化合物11∶碳酸鉀∶對氯甲基化苯乙烯＝1∶1～5∶1～2；(5)在有機溶劑中，化合物12和苯乙烯在引發劑作用下共聚得到線型聚苯乙烯支載的(4S)-5，5-二苯基噁唑烷酮2，反應溫度為60℃～80℃，反應時間為12～72h，上述化合物的摩爾比為化合物12∶苯乙烯＝1∶1～3，所述的引發劑是偶氮二異丁腈；上述化合物9、10、11、12具有如下的結構式 上述反應過程由如下反應式表示 本發明提出了兩種線型聚苯乙烯支載的(4S)-5，5-二取代基噁唑烷酮及其制備方法，采用噁唑烷酮的5號有兩個取代基的5，5-二苯基和5，5-二甲基取代的噁唑烷酮，并將5，5-二取代的噁唑烷酮支載在可溶性聚合物上，可以作為手性輔助試劑在誘導不對稱反應中進行均相合成反應、反應快、便于在線檢測且手性輔助試劑解脫時不易開環，而且本發明反應原料及試劑價廉易得、路線可行、反應后處理簡單、產率較好。
具體實施例方式
通過以下實施例將有助于理解本發明，但并不限制本發明的內容。
實施例1將SOCl2(12mL，0.17mol)加到甲醇(120mL)中，溫度保持-10℃并持續20分鐘，加入L-酪氨酸(25.0g，0.14mol)，20℃反應72h，除去甲醇，殘余物溶于熱的甲醇后用無水乙醚重結晶，過濾并用乙醚洗滌，真空干燥得白色固體即為L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽(31.1g，96.2％)。m.p.187-189℃(lit.190-191℃)；[α]D20＝+69.8(c 1.06，吡啶)[lit.[α]D20＝+70.9(c 1.1，吡啶)]；IR3350，3213，1743，1596，1515，1445，843cm-1；1HNMR7.06(2H，d，ArH)，6.80(2H，d，ArH)，4.28(1H，m，CH)，3.74(3H，s，CH3)，3.16(1H，m，CH2)，3.08(1H，m，CH2)；13CNMR170.3，155.4，131.0(2C)，125.6，116.1(2C)，54.4，53.7，34.9。
實施例2將SOCl2(36mL，0.51mol)加到甲醇(120mL)中，溫度保持-10℃并持續20分鐘，加入L-酪氨酸(25.0g，0.14mol)，70℃反應12h，除去甲醇，殘余物溶于熱的甲醇后用無水乙醚重結晶，過濾并用乙醚洗滌，真空干燥得白色固體即為L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽(29.4g，90％)。m.p.187-189℃(lit.190-191℃)；[α]D20＝+69.8(c 1.06，吡啶)[lit.[α]D20＝+70.9(c 1.1，吡啶)]；IR3350，3213，1743，1596，1515，1445，843cm-1；1HNMR7.06(2H，d，ArH)，6.80(2H，d，ArH)，4.28(1H，m，CH)，3.74(3H，s，CH3)，3.16(1H，m，CH2)，3.08(1H，m，CH2)；13CNMR170.3，155.4，131.0(2C)，125.6，116.1(2C)，54.4，53.7，34.9。
實施例3將L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽(10g，0.043mol)溶于1，4-二氧六環和水的混合溶液100mL中(1∶1，v/v)，0℃下加入三乙胺(10mL，0.07mol)，重碳酸二叔丁酯(7.3g，0.042mol)，20℃攪拌48h，用水和乙酸乙酯稀釋，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有機相合并后，無水硫酸鎂干燥。除去乙酸乙酯后得到無色晶體即為(2S)-2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(4’-羥基苯基)-丙酸甲酯(10.3g，81％)。m.p.104-105℃，[α]D20＝+20.4(c 0.72，THF)；IR3365，2978，1740，1689，1516，828；1HNMR6.96(2H，d，ArH)，6.72(2H，d，ArH)，5.03(1H，m，OH)，4.54(1H，m，CH)，3.71(3H，s，OCH3)，3.01(1H，m，CH2)，2.98(1H，m，CH2)，1.42(9H，s，CH3)；13CNMR173.1，155.8，155.6，130.8(2C)，127.9，115.9(2C)，80.7，55.0，52.7，38.0，28.7(3C)；MSm/z＝319.9(M+Na+)。
實施例4將L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽(10g，0.043mol)溶于1，4-二氧六環和水的混合溶液100mL中(1∶1)，0℃下加入三乙胺(30mL，0.21mol)，加入重碳酸二叔丁酯(11g，0.063mol)，40℃攪拌12h，用水和乙酸乙酯稀釋，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有機相合并后，無水硫酸鎂干燥。除去乙酸乙酯后得到無色晶體即為(2S)-2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(4’-羥基苯基)-丙酸甲酯(10.2g，80.2％)。m.p.104-105℃，[α]D20＝+20.4(c 0.72，THF)；IR3365，2978，1740，1689，1516，828；1HNMR6.96(2H，d，ArH)，6.72(2H，d，ArH)，5.03(1H，m，OH)，4.54(1H，m，CH)，3.71(3H，s，OCH3)，3.01(1H，m，CH2)，2.98(1H，m，CH2)，1.42(9H，s，CH3)；13CNMR173.1，155.8，155.6，130.8(2C)，127.9，115.9(2C)，80.7，55.0，52.7，38.0，28.7(3C)；MSm/z＝319.9(M+Na+)。
實施例5在三頸瓶中加入鎂屑(7.2g，0.3mol)，加入碘甲烷(14mL，0.225mol)和無水乙醚(150mL)的混合溶液，然后回流0.5h。加入(2S)-2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(4’-羥基苯基)-丙酸甲酯(13.3g，0.045mol)的無水乙醚溶液(100mL)，20℃下攪拌48h。用氯化氨水溶液調節pH到中性，分出乙醚層，水相用乙醚萃取(30mL×3)，合并有機相并用無水硫酸鎂干燥，除去溶劑，用乙醇-水-乙酸乙酯(2∶3∶2，v/v/v)重結晶得到無色晶體即為(2S)-2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(4’-羥基苯基)-1，1-二甲基丙醇(6.4g，47.5％)。m.p.155.6-156.3℃，[α]D20＝-39.4(c 0.91，THF)；IR3355，2976，1686，1516，1247，1169，828；1HNMR7.05(2H，d，ArH)，6.70(2H，d，ArH)，5.67(1H，m，OH)，3.65(1H，m，CH)，3.05(1H，m，CH2)，2.52(1H，m，CH2)，1.20-1.18(15H，t，CH3)；13CNMR155.7，155.6，130.8，129.2(2C)，115.8(2C)，80.4，72.4，68.2，37.4，28.8(3C)，26.7，21.2；MSm/z＝318.1(M+Na+)。
實施例6在三頸瓶中加入鎂屑(12g，0.5mol)，加入碘甲烷(28mL，0.45mol)和無水乙醚(150mL)的混合溶液，然后回流0.5h。加入(2S)-2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(4’-羥基苯基)-丙酸甲酯(13.3g，0.045mol)的無水乙醚溶液(100mL)，40℃下攪拌12h。用稀鹽酸水解并用氯化氨的水溶液調節pH到中性，分出乙醚層，水相用乙醚萃取(30mL×3)，合并有機相并用無水硫酸鎂干燥，除去溶劑，用乙醇-水-乙酸乙酯(2∶3∶2，v/v/v)重結晶得到無色晶體即為(2S)-2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(4’-羥基苯基)-1，1-二甲基丙醇(7.8g，58％)。m.p.155.6-156.3℃，[α]D20＝-39.4(c 0.91，THF)；IR3355，2976，1686，1516，1247，1169，828；1HNMR7.05(2H，d，Ar)，6.70(2H，d，Ar)，5.67(1H，m，OH)，3.65(1H，m，CH)，3.05(1H，m，CH2)，2.52(1H，m，CH2)，1.20-1.18(15H，t，CH3)；13CNMR155.7，155.6，130.8，129.2(2C)，115.8(2C)，80.4，72.4，68.2，37.4，28.8(3C)，26.7，21.2；MSm/z＝318.1(M+Na+)。
實施例7將(2S)-2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(4’-羥基苯基)-1，1-二甲基丙醇(5g，0.017mol)加入到氫氧化鈉(4.8g，0.12mol)的甲醇(75mL)溶液中，50℃反應24h后除去甲醇，用水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)稀釋后分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有機相并用無水硫酸鎂干燥，除去溶劑后得到淺黃色固體即為(4S)-4-(4’-羥基芐基)-5，5-二甲基噁唑烷酮(2.8g，75.6％)。m.p.138.2-139.3℃，[α]D20＝-121.8(c 0.08，THF)；IR3290，1729，1515，1235；1HNMR7.00(2H，d，ArH)，6.70(2H，d，ArH)，3.75(1H，m，CH)，2.73(1H，m，CH2)，2.62(1H，m，CH2)，1.34(6H，d，CH3)；13CNMR160.0，156.3，130.2(2C)，128.3，115.6(2C)，84.1，63.5，36.1，26.9，21.1；MSm/z＝244.0(M+Na+)。
實施例8將(2S)-2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(4’-羥基苯基)-1，1-二甲基丙醇(5g，0.017mol)加入到氫氧化鈉(4.8g，0.12mol)的甲醇(75mL)溶液中，70℃反應12h后除去甲醇，用水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)稀釋后分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有機相并用無水硫酸鎂干燥，除去溶劑后得到淺黃色固體即為(4S)-4-(4’-羥基芐基)-5，5-二甲基噁唑烷酮(3g，81％)。m.p.138.2-139.3℃，[α]D20＝-121.8(c 0.08，THF)；IR3290，1729，1515，1235；1HNMR7.00(2H，d，ArH)，6.70(2H，d，ArH)，3.75(1H，m，CH)，2.73(1H，m，CH2)，2.62(1H，m，CH2)，1.34(6H，d，CH3)；13CNMR160.0，156.3，130.2(2C)，128.3，115.6(2C)，84.1，63.5，36.1，26.9，21.1；MSm/z＝244.0(M+Na+)。
實施例9取(4S)-4-(4’-羥基芐基)-5，5-二甲基噁唑烷酮(3.3g，0.015mol)溶解于DMF(20mL)中，加入對氯甲基化苯乙烯(2mL，0.018mol)，無水碳酸鉀(2g，0.015mol)，催化量冠醚，20℃反應72h。減壓除去DMF后用水(15mL)和二氯甲烷(30mL)稀釋。分出有機相，水相用二氯甲烷萃取(30mL×3)，無水硫酸鎂干燥，除去溶劑得淡黃色粉末，用乙醇-乙酸乙酯-水(1∶2∶1，v/v/v)重結晶得到無色晶體即為(4S)-4-(4’-(4”-乙烯基)芐氧基)芐基)-5，5-二甲基噁唑烷酮(2.8g，56％)。m.p.146.0-147.2℃，[α]D20＝-53.65(c 0.5783，THF)；IR(NaCl，cm-1)3412，1781，2982，2899，1512，1290，999，918，828；1HNMR7.44(2H，d ArH)，7.39(2H，d，ArH)，7.09(2H，d ArH)，6.93(2H，d，ArH)，6.75(1H，dd，＝CH)，5.78(1H，d，＝CH2)，5.27(1H，d，＝CH2)，5.04(2H，s，O-CH2)，4.93(1H，s，NH)，3.62(1H，d，CH)，2.78(1H，d，CH2)，2.63(1H，d，CH2)，1.47-1.44(6H，d，CH3)；13CNMR158.4，158.2，137.8，136.8(2C)，130.3(2C)，129.5，128.1(2C)，126.8(2C)，115.9(2C)，114.6，83.6，70.2，63.6，36.6，27.9，22.3；MSm/z＝337.9(M+)。
實施例10取(4S)-4-(4’-羥基芐基)-5，5-二甲基噁唑烷酮(3.3g，0.015mol)溶解于DMF(20mL)中，加入對氯甲基化苯乙烯(4mL，0.036mol)，無水碳酸鉀(10g，0.075mol)，催化量冠醚，80℃反應12h。減壓除去DMF后用水(15mL)和二氯甲烷(30mL)稀釋。分出有機相，水相用二氯甲烷萃取(30mL×3)，無水硫酸鎂干燥，除去溶劑得淡黃色粉末，用乙醇-乙酸乙酯-水(1∶2∶1，v/v/v)重結晶得到無色晶體即為(4S)-4-(4’-(4”-乙烯基)芐氧基)芐基)-5，5-二甲基噁唑烷酮(2.57g，51.4％)。m.p.146.0-147.2℃，[α]D20＝-53.65(c 0.5783，THF)；IR(NaCl，cm-1)3412，1781，2982，2899，1512，1290，999，918，828；1HNMR7.44(2H，d ArH)，7.39(2H，d，ArH)，7.09(2H，d ArH)，6.93(2H，d，ArH)，6.75(1H，dd，＝CH)，5.78(1H，d，＝CH2)，5.27(1H，d，＝CH2)，5.04(2H，s，O-CH2)，4.93(1H，s，NH)，3.62(1H，d，CH)，2.78(1H，d，CH2)，2.63(1H，d，CH2)，1.47-1.44(6H，d，CH3)；13CNMR158.4，158.2，137.8，136.8(2C)，130.3(2C)，129.5，128.1(2C)，126.8(2C)，115.9(2C)，114.6，83.6，70.2，63.6，36.6，27.9，22.3；MSm/z＝337.9(M+)。
實施例11取(4S)-4-(4’-(4”-乙烯基)芐氧基)芐基)-5，5-二甲基噁唑烷酮(1g，0.0029mol)溶于THF中，依次加入加入苯乙烯(0.33mL，0.0029mol)，AIBN(0.0033g，0.02mmol)。60℃反應12h。反應后的混合物滴加到冰甲醇中，過濾并用冰甲醇洗滌后，干燥得白色粉末即為聚合物線型聚苯乙烯支載5，5-二甲基噁唑烷酮(1.1g，84％)。IR3280，3058，3026，2924，2853，1752，1511，1242，999，822，761，701cm-1；1HNMR7.25-6.45(m)，4.90(2H，s，OCH2)，3.62(1H，s，CH)，2.75(1H，s，CH2)，2.60(1H，s，CH2)，1.81-1.25(m)；13CNMR158.4，145.5，130.4，129.5，128.1，126.2，115.8，83.6，70.5，63.5，40.8，36.6，28.0，22.4；Elementary analysis calcdC，78.88％；H，7.08％；N，3.17％；foundC，79.4％；H，7.08％；N，3.11％.
實施例12取(4S)-4-(4’-(4”-乙烯基)芐氧基)芐基)-5，5-二甲基噁唑烷酮(1g，0.0029mol)溶于THF中，依次加入加入苯乙烯(1mL，0.0087mol)，AIBN(0.0033g，0.02mmol)。80℃反應72h。反應后的混合物滴加到冰甲醇中，過濾并用冰甲醇洗滌后，干燥得白色粉末即為聚合物線型聚苯乙烯支載5，5-二甲基噁唑烷酮(1.69g，89％)。IR3280，3058，3026，2924，2853，1752，1511，1242，999，822，761，701cm-1；1HNMR7.25-6.45(m)，4.90(2H，s，OCH2)，3.62(1H，s，CH)，2.75(1H，s，CH2)，2.60(1H，s，CH2)，1.81-1.25(m)；13CNMR158.4，145.5，130.4，129.5，128.1，126.2，115.8，83.6，70.5，63.5，40.8，36.6，28.0，22.4；Elementary analysis calcdC，83.17％；H，7.29％；N，2.16％；foundC，83.44％；H，7.31％；N，2.09％.
實施例13在三頸燒瓶中加入干燥的鎂屑(3.4g，0.14mol)，加入溴苯(14.3mL，0.135mol)的THF(130mL)溶液，然后回流1h即得格氏試劑，冰浴下加入干燥的L-酪氨酸甲酯(6.3g，0.027mol)，20℃反應48h。反應完畢后加入冰水后用稀鹽酸水解并用氨水調節至pH＝7。水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有機相并用無水MgSO4干燥，減壓去溶劑得黃色固體，用乙酸乙酯重結晶得白色晶體(2S)-2-氨基-3-(4’-羥基苯基)-1，1-二苯基丙醇(5.1g，59％)。m.p.214-216℃(lit.215-217℃)；[α]D25＝-90.8(c 0.1884，THF)[lit.[α]D20＝-92.3(c 0.377，THF)]；IR3352，1595，1515，1448，824，767，704cm-1；1HNMR7.60-7.18(10H，m，ArH)，7.12(2H，m，ArH)，6.70(2H，m，ArH)4.22(1H，dd，CH)，2.77(1H，dd，CH2)，1.85(1H，dd，CH2)；13CNMR149.0，145.4(2C)，131.7，130.6(2C)，128.7(2C)，128.1(2C)，127.5(4C)，127.2(2C)，115.6(2C)，88.6，70.5，39.6；MSm/z＝342.5(M+Na+)。
實施例14在三頸燒瓶中加入干燥的鎂屑(7.2g，0.3mol)，加入溴苯(28.6mL，0.27mol)的THF(130mL)溶液，然后回流1h即得格氏試劑，冰浴下加入干燥的L-酪氨酸甲酯(6.3g，0.027mol)，40℃反應12h。反應完畢后加入冰水后用稀鹽酸水解并用氨水調節至pH＝7。水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有機相并用無水MgSO4干燥，減壓去溶劑得黃色固體，用乙酸乙酯重結晶得白色晶體(2S)-2-氨基-3-(4’-羥基苯基)-1，1-二苯基丙醇(5.7g，67％)。m.p.214-216℃(lit.215-217℃)；[α]D25＝-90.8(c 0.1884，THF)[lit.[α]D20＝-92.3(c 0.377，THF)]；IR3352，1595，1515，1448，824，767，704cm-1；1HNMR7.60-7.18(10H，m，ArH)，7.12(2H，m，ArH)，6.70(2H，m，ArH)4.22(1H，dd，CH)，2.77(1H，dd，CH2)，1.85(1H，dd，CH2)；13CNMR149.0，145.4(2C)，131.7，130.6(2C)，128.7(2C)，128.1(2C)，127.5(4C)，127.2(2C)，115.6(2C)，88.6，70.5，39.6；MSm/z＝342.5(M+Na+)。
實施例15將(2S)-2-氨基-3-(4’-羥基苯基)-1，1-二苯基丙醇(3.03g，0.01mol)溶于去離子水(20mL)中，分別加入K2CO3(1.38g，0.01mol)和二氯甲烷(50mL)室溫攪拌10分鐘，加入氯甲酸乙酯(1.14mL，0.1mol)，攪拌10分鐘后加入Na2CO3飽和溶液(10mL)，20℃攪拌48h。水相有機相分離，水相用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有機相，無水MgSO4干燥，過濾，減壓去溶劑得棕色油狀物(2S)-2-(N-乙氧羰基)氨基-3-(4’-羥基苯基)-1，1-二苯基丙醇(2.8g，71.6％)。IR3409，1759，1693，1597，1516，1448，824，737，703cm-1；1HNMRδ8.15(1H，s，NH)，7.71(2H，d，ArH)，7.67(2H，d，ArH)，7.34(2H，m，ArH)，7.22(2H，m，ArH)，7.12(2H，m，ArH)，6.96(2H，d，ArH)，6.69(2H，d，ArH)，4.85(1H，m，CH)，3.78(2H，dd，COOCH2)，2.81(1H，m，CH2)，2.61(1H，m，CH2)，0.94(3H，m，CH3)13CNMR157.4，155.2，145.5，145.2，130.7(2C)，130.2，129.0(4C)，128.7(2C)，127.6，127.4，126.1，126.0，115.8(2C)，81.6，61.6，59.4，36.1，14.8；MSm/z＝414.7(M+Na+)。
實施例16將(2S)-2-氨基-3-(4’-羥基苯基)-1，1-二苯基丙醇(3.03g，0.01mol)溶于去離子水(20mL)中，分別加入K2CO3(6.9g，0.05mol)和二氯甲烷(50mL)室溫攪拌10分鐘，加入氯甲酸乙酯(1.71mL，0.15mol)，攪拌10分鐘后加入Na2CO3飽和溶液(10mL)，40℃攪拌12h。水相有機相分離，水相用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有機相，無水MgSO4干燥，過濾，減壓去溶劑得棕色油狀物(2S)-2-(N-乙氧羰基)氨基-3-(4’-羥基苯基)-1，1-二苯基丙醇(2.7g，69.1％)。IR3409，1759，1693，1597，1516，1448，824，737，703cm-1；1HNMRδ8.15(1H，s，NH)，7.71(2H，d，ArH)，7.67(2H，d，ArH)，7.34(2H，m，ArH)，7.22(2H，m，ArH)，7.12(2H，m，ArH)，6.96(2H，d，ArH)，6.69(2H，d，ArH)，4.85(1H，m，CH)，3.78(2H，dd，COOCH2)，2.81(1H，m，CH2)，2.61(1H，m，CH2)，0.94(3H，m，CH3)13CNMR157.4，155.2，145.5，145.2，130.7(2C)，130.2，129.0(4C)，128.7(2C)，127.6，127.4，126.1，126.0，115.8(2C)，81.6，61.6，59.4，36.1，14.8；MSm/z＝414.7(M+Na+)。
實施例17在(2S)-2-(N-乙氧羰基)氨基-3-(4’-羥基芐基)-1，1-二苯基丙醇(1.96g，5mmol)中加入催化量K2CO3(0.014g，0.1mmol)，升溫至100℃，減壓到20mm汞柱反應4h得灰褐色固體，用甲醇重結晶得(4S)-4-(4’-羥基芐基)-5，5-二苯基噁唑烷酮(1.17g，68.2％)。m.p.220.1-220.6℃；[α]D25＝-5.99(c1.2604，THF)；IR3405，1746，1596，1515，1448，823，735，700cm-1；1HNMRδ8.26(1H，s，NH)7.70(2H，d，ArH)，7.46-7.30(8H，m，ArH)，7.01(2H，d，ArH)，6.72(2H，d，ArH)，4.85(1H，dd，CH)，2.61(1H，dd，CH2)，2.17(1H，dd，CH2)；13CNMR157.5，156.8，144.5，140.9，131.1(2C)，129.2(2C)，128.9(2C)，128.8，128.6(2C)，128.4，127.1，126.8(2C)，116.2(2C)，89.1，62.2，39.5；MSm/z＝368.6(M+Na+)。
實施例18在(2S)-2-(N-乙氧羰基)氨基-3-(4’-羥基芐基)-1，1-二苯基丙醇(1.96g，5mmol)中加入催化量K2CO3(0.014g，0.1mmol)，升溫至150℃，減壓到20mm汞柱反應12h得灰褐色固體，用甲醇重結晶得(4S)-4-(4’-羥基芐基)-5，5-二苯基噁唑烷酮(1.21g，70.1％)。m.p.220.1-220.6℃；[α]D25＝-5.99(c1.2604，THF)；IR3405，1746，1596，1515，1448，823，735，700cm-1；1HNMRδ8.26(1H，s，NH)7.70(2H，d，ArH)，7.46-7.30(8H，m，ArH)，7.01(2H，d，ArH)，6.72(2H，d，ArH)，4.85(1H，dd，CH)，2.61(1H，dd，CH2)，2.17(1H，dd，CH2)；13CNMR157.5，156.8，144.5，140.9，131.1(2C)，129.2(2C)，128.9(2C)，128.8，128.6(2C)，128.4，127.1，126.8(2C)，116.2(2C)，89.1，62.2，39.5；MSm/z＝368.6(M+Na+)。
實施例19取(4S)-4-(4’-羥基芐基)-5，5-二苯基噁唑烷酮(2.4g，0.01085mol)，溶解于DMF(20mL)中，加入對氯甲基化苯乙烯(1.46ml，0.01mol)，加入無水碳酸鉀(1.5g，0.011mol)，加催化量的18-冠-6醚，20℃反應72h后抽濾除去碳酸鉀，減壓除去DMF后得黃色粉末，用水和二氯甲烷稀釋，水相用二氯甲烷萃取(30mL×3)后合并有機相，無水硫酸鎂干燥，旋轉蒸發得油狀物，柱色譜分離得白色粉末(4S)-4-(4’-(4”-乙烯基芐氧基)芐基)-5，5-二苯基噁唑烷酮(1.55g，31％)。m.p.167.9-168.4℃；IR3095，3030，2922，1759，1610，1583，1510，1387，1242，1177，997，820，760，700cm-1；1HNMRδ7.54(2H，m，Ar)，7.42-7.29(12H，m，Ar)，7.02(2H，d，Ar)，6.90(2H，d，Ar)，6.70(1H，dd，＝CH)，5.75(1H，d，＝CH2)，5.25(1H，d，＝CH2)，5.02(2H，s，OCH2)，4.61(1H，dd，CH2)，2.53(1H，dd，CH)，2.12(1H，dd，CH)；13CNMR158.3，157.8，142.7，139.6，137.7，136.8，136.7，130.4，129.4(4C)，129.1(2C)，128.9，128.7，128.4，128.1，126.8(2C)，126.7(2C)，126.5(2C)，115.8(2C)，114.6，89.4，70.2，62.2，39.3；MSm/z＝484.2(M+Na+)。
實施例20取(4S)-4-(4’-羥基芐基)-5，5-二苯基噁唑烷酮(2.4g，0.01085mol)，溶解于DMF(20mL)中，加入對氯甲基化苯乙烯(2.92ml，0.02mol)，加入無水碳酸鉀(7.5g，0.055mol)，加催化量的18-冠-6醚，80℃反應8h后抽濾除去碳酸鉀，減壓除去DMF后得黃色粉末，用水和二氯甲烷稀釋，水相用二氯甲烷萃取(30mL×3)后合并有機相，無水硫酸鎂干燥，旋轉蒸發得油狀物，柱色譜分離得白色粉末(4S)-4-(4’-(4”-乙烯基芐氧基)芐基)-5，5-二苯基噁唑烷酮(1.23g，24.6％)。m.p.167.9-168.4℃；IR3095，3030，2922，1759，1610，1583，1510，1387，1242，1177，997，820，760，700cm-1；1HNMRδ7.54(2H，m，Ar)，7.42-7.29(12H，m，Ar)，7.02(2H，d，Ar)，6.90(2H，d，Ar)，6.70(1H，dd，＝CH)，5.75(1H，d，＝CH2)，5.25(1H，d，＝CH2)，5.02(2H，s，OCH2)，4.61(1H，dd，CH2)，2.53(1H，dd，CH)，2.12(1H，dd，CH)；13CNMR158.3，157.8，142.7，139.6，137.7，136.8，136.7，130.4，129.4(4C)，129.1(2C)，128.9，128.7，128.4，128.1，126.8(2C)，126.7(2C)，126.5(2C)，115.8(2C)，114.6，89.4，70.2，62.2，39.3；MSm/z＝484.2(M+Na+)。
實施例21取(4S)-4-(4’-(4”-乙烯基芐氧基)芐基)-5，5-二苯基噁唑烷酮(0.5g，0.0011mol)溶解于THF(4mL)后依次加入苯乙烯(0.125mL，0.0011mol)、AIBN(0.002g，1％mol)，氮氣保護下升溫到60℃后反應12h。反應后的混合物用二氯甲烷溶解后滴加到冰甲醇中，將沉淀過濾出并用冰甲醇洗滌，干燥得白色粉末，即線型聚苯乙烯支載的5，5-二苯基噁唑烷酮(0.41g，67％)。IR3278，3026，2924，2853，1762，1610，1583，1510，1493，1377，1243，1177，1112，1004，909，821，760，731，700cm-1；1HNMRδ7.52，7.34，7.22，7.00，6.88，6.56，4.89(m，OCH2)，4.60(m，CH)，2.53(m，CH2)，2.13(m，CH2)，1.82-1.26(m，CH2Ar)；13CNMR158.5，157.8，145.6，142.7，139.6，134.4，130.4，129.3，129.0，128.7，128.4，126.8，126.5，115.7，89.3，70.4，62.2，40.7，39.2；Elementary analysis calcdC，82.81％；H，6.24％；N，2.48％；foundC，82.96％；H，6.28％；N，2.41％.
實施例22取(S)-4-(4-(4-乙烯基芐氧基)芐基)-5，5-二苯基噁唑烷酮(0.5g，0.0011mol)溶解于THF(4mL)后依次加入苯乙烯(0.375mL，0.0033mol)、AIBN(0.002g，1％mol)，氮氣保護下升溫到80℃后反應72h。反應后的混合物用二氯甲烷溶解后滴加到冰甲醇中，將沉淀過濾出并用冰甲醇洗滌，干燥得白色粉末，即線型聚苯乙烯支載的5，5-二苯基噁唑烷酮(0.59g，71％)。IR3278，3026，2924，2853，1762，1610，1583，1510，1493，1377，1243，1177，1112，1004，909，821，760，731，700cm-1；1HNMRδ7.52，7.34，7.22，7.00，6.88，6.56，4.89(m，OCH2)，4.60(m，CH)，2.53(m，CH2)，2.13(m，CH2)，1.82-1.26(m，CH2Ar)；13CNMR158.5，157.8，145.6，142.7，139.6，134.4，130.4，129.3，129.0，128.7，128.4，126.8，126.5，115.7，89.3，70.4，62.2，40.7，39.2；Elementary analysis calcdC，85.35％；H，6.64％；N，1.81％；foundC，85.54％；H，6.66％；N，1.76％.
權利要求
1.線型聚苯乙烯支載(4S)-5，5-二取代基噁唑烷酮1和2，其結構如下 式中R＝CH3或Ph，m∶n＝1∶1-1∶3，分子量Mw為10000～14000。
2.權利要求1所述線型聚苯乙烯支載(4S)-5，5-二取代基噁唑烷酮的制備方法，其特征是化合物1經下述(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)的方法制備，化合物2經下述(7)、(8)、(9)、(10)、(11)的方法制備(1)在甲醇中，二氯亞砜的作用下，化合物3和甲醇發生酯化反應得化合物4，反應溫度為20℃～70℃，反應時間為12～72h，上述化合物的摩爾比為化合物3∶二氯亞砜＝1∶1～3；(2)在有機溶劑中，三乙胺的作用下，化合物4和重碳酸二叔丁酯反應得到化合物5，反應溫度為20℃～40℃，反應時間為12～48h，上述化合物的摩爾比為化合物4∶三乙胺∶重碳酸二叔丁酯＝1∶1～5∶1～1.5；(3)在有機溶劑中，化合物5和碘甲烷的格氏試劑反應得到化合物6，反應溫度為20℃～40℃，反應時間為12～48h，上述化合物的摩爾比為化合物5∶碘甲烷的格氏試劑＝1∶5～10；(4)在有機溶劑中，化合物6在氫氧化鈉的作用下關環得化合物7，反應溫度為50℃～70℃，反應時間為8～24h；(5)在有機溶劑中，化合物7在碳酸鉀和催化量的冠醚的作用下和對氯甲基化苯乙烯反應得化合物8，反應溫度為20℃～80℃，反應時間為8～72h，上述化合物的摩爾比為化合物7∶碳酸鉀∶對氯甲基化苯乙烯＝1∶1～5∶1～2；(6)在有機溶劑中，化合物8和苯乙烯在引發劑的作用下共聚得線型聚苯乙烯支載的(4S)-5，5-二甲基噁唑烷酮1，反應溫度為60℃～80℃，反應時間為12～72h，上述化合物的摩爾比為化合物8∶苯乙烯＝1∶1～3，所述的引發劑是偶氮二異丁腈；上述化合物3、4、5、6、7、8具有如下的結構式 (7)在有機溶劑中，化合物4和溴苯的格氏試劑反應生成化合物9，反應溫度為20℃～40℃，反應時間為12～48h，上述化合物的摩爾比為化合物4∶溴苯格氏試劑＝1∶6～10；(8)在有機溶劑中，碳酸鉀的作用下，化合物9和氯甲酸乙酯反應得化合物10，反應溫度為20℃～40℃，反應時間為12～48h，上述化合物的摩爾比為化合物9∶碳酸鉀∶氯甲酸乙酯＝1∶1～5∶1～1.5；(9)在催化量的碳酸鉀的作用下，化合物10減壓到壓強小于20mm汞柱關環生成化合物11，反應溫度為120℃～150℃，反應時間為4～12h；(10)在有機溶劑中，化合物11在碳酸鉀和催化量的冠醚的作用下和對氯甲基化苯乙烯反應得化合物12，反應溫度為20℃～80℃，反應時間為8～72h，上述化合物的摩爾比為化合物11∶碳酸鉀∶對氯甲基化苯乙烯＝1∶1～5∶1～2；(11)在有機溶劑中，化合物12和苯乙烯在引發劑作用下共聚得到線型聚苯乙烯支載的(4S)-5，5-二苯基噁唑烷酮2，反應溫度為60℃～80℃，反應時間為12～72h，上述化合物的摩爾比為化合物12∶苯乙烯＝1∶1～3，所述的引發劑是偶氮二異丁腈；上述化合物9、10、11、12具有如下的結構式
3.如權利要求2所述的制備方法，其特征是所述有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇、N，N’-二甲基甲酰胺或1，4-二氧六環。
4.權利要求1所述的線型聚苯乙烯支載的(4S)-5，5-二取代基噁唑烷酮作為手性輔助試劑在誘導不對稱反應中的用途。
全文摘要
本發明涉及線型聚苯乙烯支載(4S)－5，5－二取代基噁唑烷酮1和2，其結構如圖。本發明從天然L－酪氨酸出發，通過甲酯化、氨基酰化、格氏加成、關環、成醚、聚合得到上述化合物。本發明上述化合物可以作為手性輔助試劑在誘導不對稱反應中進行均相合成反應、反應快、便于在線檢測且手性輔助試劑解脫時不易開環，而且本發明反應原料及試劑價廉易得、路線可行、反應后處理簡單、產率較好。
文檔編號C08F4/00GK1876693SQ200610019140
公開日2006年12月13日 申請日期2006年5月25日 優先權日2006年5月25日
發明者萬亞東, 陳祖興, 楊桂春, 盧翠芬 申請人:湖北大學