專利名稱：一種α－希夫堿衍生化β－環糊精的合成方法
技術領域：
本發明涉及利用β-環糊精醛得到新型的α-希夫堿衍生化β-環糊精鍵合硅膠手性固定相的合成方法，屬于化學合成領域。
背景技術：
近年來，手性藥物工業的崛起帶動了手性分離的發展。手性色譜由于其操作簡便，分離速度快，分析準確，得到了人們的普遍認可，成為手性分離研究的熱點。手性色譜中，手性固定相是分離的關鍵，它常被稱為色譜分離的心臟。因此，不同種類手性固定相的研究，對促進手性分離的發展，推動不對稱合成及其相關學科的不斷前進并帶動經濟的發展均有深遠的意義。
β-環糊精(β-CDs)是由7個D(+)-吡喃葡萄糖單元經α-1，4糖苷鍵連接而組成的環狀寡糖腔體類化合物，其空腔的內部為疏水的氫原子和糖氧原子，外部為親水的羥基。由于其獨特的結構，環糊精及其衍生物廣泛應用于手性分離等方面。
目前，商品手性柱多是由一些小分子鍵合到硅膠上制成。此種固定相分子結構簡單，手性分離時識別樣品品種單一，應用范圍相對較窄。此外，一些高分子手性固定相商品柱，如環糊精類商品柱等雖然手性環境豐富，但由于其分子結構復雜，商品化的手性柱品種單一，新型高分子手性柱的設計與合成已經成為手性分離的一個瓶頸。隨著藥物化學和生命科學的發展，大量新型手性藥物、手性催化劑的問世，合成出更新型、更方便的環糊精衍生物固定相是非常必要的。
為彌補現有手性固定相種類單一的不足，擴大環糊精衍生物的應用范圍，緩解大量新型手性藥物、手性催化劑的問世帶來的分離矛盾，我們根據電荷轉移、偶極-偶極、氫鍵作用原理，利用剛性C＝N鍵，發明了α-希夫堿衍生化β-環糊精的合成方法，即將手性Schiff堿(包括軸手性、平面手性)引入到環糊精中，合成環糊精α-Schiff堿，并把此類化合物作為手性固定相應用于手性分離中，這將會增加鍵合固定相與被分離物質間的π-π作用、氫鍵作用及偶極-偶極相互作用，改變β-環糊精鍵合固定相的分離選擇性。
發明內容
原有環糊精衍生物多是以環糊精對甲苯磺酸酯為中間體，進而與不同的原料反應合成相應的環糊精衍生物。環糊精對甲苯磺酸酯的合成方法主要有兩種，其產率最高為30％，因此環糊精對甲苯磺酸酯作為中間體已成為環糊精衍生物合成的瓶頸。為了解決這個問題，同時擴展環糊精衍生物的合成種類，發明者經過研究發明了一種利用環糊精醛合成α-希夫堿-β-環糊精衍生物的方法。這種方法的優點是合成路線簡單，產率高(總產率幾乎達到90％以上)，操作簡便，易于純化。將α-希夫堿衍生化β-環糊精鍵合到硅膠表面，制成液相色譜手性固定相，應用于手性分離中，對氨基酸、二茂鐵胺基化合物、藥物、含硫化合物、醇類化合物、胺基化合物及多種手性化合物的光學異構體進行手性分離，同時進行定性與定量的研究，并得到純的光學異構體，從而獲得有生理活性的藥物，非線性光學材料，液晶等先進功能材料，大大緩解手性藥物、手性催化劑及各種手性化合物的大量問世帶來的分離、純化的矛盾；將α-希夫堿衍生化β-環糊精應用于不對稱催化中，能夠以高e.e.值催化反應底物，而且由于α-希夫堿-β-環糊精衍生物在一般溶劑中溶解度較低，還能實現催化劑的回收及循環利用問題，大大降低成本，很好地彌補催化劑處理造成的環境污染，為實現綠色化學奠定基礎。與環糊精醛反應的各種胺基化合物可以是苯胺、異丙胺、R-(+)-苯基乙胺、S-(-)-苯基乙胺、R-聯二萘酚二胺、S-聯二萘酚二胺、S-聯二萘酚單胺、二苯基膦二茂鐵乙胺及各種含單氨基、多氨基的脂肪族、芳香族及雜環化合物。α-希夫堿衍生化β-環糊精中的R結構式如下 及各種含單氨基、多胺基的脂肪族、芳香族及雜環化合物。
具體合成方法是干燥的β-環糊精溶于無水DMSO中，加入2摩爾當量IBX的無水DMSO溶液，室溫下攪拌反應6h后，逐滴滴入丙酮中，置于冰浴(0～5℃)中冷卻4h，抽濾。產物溶解于純凈水中，攪拌1h，抽濾，濾液冷凍干燥后，得到環糊精單醛。產率達到98％以上。在反應瓶中加入環糊精醛和吡啶，開動磁力攪拌，氮氣保護，加入2摩爾當量的胺基化合物，控制反應溫度為25-30℃，反應4-6天后將反應液滴入丙酮中，冷凍抽濾，得到固體用丙酮洗2遍，得到α-希夫堿環糊精衍生物固體。轉化率100％，產率90％以上。NaH用無水甲苯于80℃在氮氣保護下洗三遍，加入無水DMF，加入α-希夫堿-β-環糊精衍生物，室溫反應1h，抽濾，濾液中加入KH-560，于80-90℃反應5h后，加入干燥硅膠，于110℃反應24h，冷卻至室溫后，抽濾，依次用DMF、純凈水、甲醇、乙醚洗數次，置于真空烘箱中于90℃干燥12h，得到固定相CSPs。其中，胺基化合物包括苯胺、異丙胺、R-(+)-苯基乙胺、S-(-)-苯基乙胺、R-聯二萘酚二胺、S-聯二萘酚二胺、S-聯二萘酚單胺、二苯基膦二茂鐵乙胺等等各種含單氨基、多氨基的脂肪族、芳香族及雜環化合物。
本發明的優點是(1)利用剛性C＝N鍵，合成環糊精α-Schiff堿，擴大了環糊精衍生物的種類；(2)將手性Schiff堿(包括軸手性、平面手性)引入到環糊精中，增加了環糊精衍生物的手性環境，同時增加了電荷轉移、偶極-偶極、氫鍵、π-π等作用；(3)這種方法的優點是合成路線簡單，產率高(總產率幾乎達到90％以上)，操作簡便，易于純化；(4)將α-希夫堿衍生化β-環糊精鍵合到硅膠表面，制成液相色譜手性固定相，應用于手性分離中，對氨基酸、二茂鐵胺基化合物、藥物、含硫化合物、醇類化合物、胺基化合物及多種手性化合物的光學異構體進行手性分離，同時進行定性與定量的研究，并得到純的光學異構體，從而獲得有生理活性的藥物，非線性光學材料，液晶等先進功能材料，大大緩解手性藥物、手性催化劑等各種手性化合物的大量問世帶來的分離、純化的矛盾；(5)將α-希夫堿衍生化β-環糊精應用于不對稱催化中，能夠以高e.e.值催化反應底物，而且由于α-希夫堿-β-環糊精衍生物在一般溶劑中溶解度較低，還能實現催化劑的回收及循環利用問題，大大降低成本，很好地彌補催化劑處理造成的環境污染，為實現綠色化學奠定基礎。
說明書附圖附
圖1含α-希夫堿基團手性固定相的合成圖；附圖2α-希夫堿衍生化β-環糊精的合成圖。
實施例下面通過實施例具體說明本發明，但本發明并不只限于下面的例子。
實施例1在100ml反應瓶中加入環糊精醛3g和吡啶45ml，開動磁力攪拌，打開氮氣保護閥門，加入苯胺溶液4.4ml，控制外部加熱設備溫度為25-30℃，反應4天后停止加熱和氮氣保護，將反應液滴入丙酮，冷卻4小時，抽濾，得到固體用丙酮洗2遍，得到6-苯亞胺-β-環糊精固體。環糊精醛轉化率100％，6-苯亞胺-β-環糊精產率94％。各比較例中未提及的反應條件和實施例3條件同實施例1，僅將加入苯胺溶液改變為加入R-(+)-苯基乙胺，反應結果是環糊精醛轉化率100％，6-R-(+)-苯基乙基-β-環糊精亞胺產率93％。
實施例4
條件同實施例1，僅將加入苯胺溶液改變為加入S-(-)-苯基乙胺，反應結果是環糊精醛轉化率100％，6-S-(-)-苯基乙基-β-環糊精亞胺產率95％。
實施例5條件同實施例1，僅將加入苯胺溶液改變為加入6，6’-R-聯二萘二胺，反應結果是環糊精醛轉化率100％，6，6’-R-聯二萘-二-β-環糊精亞胺產率96％。
實施例6條件同實施例1，僅將加入苯胺溶液改變為加入6-S-聯二萘二胺，反應結果是環糊精醛轉化率100％，6，6’-S-聯二萘-二-β-環糊精亞胺產率96％。
實施例7條件同實施例1，僅將加入苯胺溶液改變為加入6-S-聯二萘單胺，反應結果是環糊精醛轉化率100％，6-S-聯二萘-β-環糊精亞胺產率92％。
實施例8條件同實施例1，僅將加入苯胺溶液改變為加入二苯基膦二茂鐵乙胺，反應結果是環糊精醛轉化率100％，6-S-二苯基膦二茂鐵乙基-β-環糊精亞胺產率92％。
權利要求
1.一種α-希夫堿衍生化β-環糊精的合成方法，其特征在于在合成路線中引入了α-希夫堿基團，具體路線如下
2.如權利要求1所述的一種α-希夫堿衍生化β-環糊精的合成方法，其特征在于與環糊精醛反應的各種胺基化合物可以是苯胺、異丙胺、R-(+)-苯基乙胺、S-(-)-苯基乙胺、R-聯二萘酚二胺、S-聯二萘酚二胺、S-聯二萘酚單胺、二苯基膦二茂鐵乙胺及各種含單氨基、多氨基的脂肪族、芳香族及雜環化合物，α-希夫堿衍生化β-環糊精中的R結構式如下 及各種含單氨基、多胺基的脂肪族、芳香族及雜環化合物。
3.如權利要求1所述的一種α-希夫堿衍生化β-環糊精的合成方法，其特征在于將α-希夫堿衍生化β-環糊精鍵合到硅膠表面，制成液相色譜手性固定相，應用于手性分離中，對氨基酸、二茂鐵胺基化合物、藥物、含硫化合物、醇類化合物、胺基化合物及多種手性化合物的光學異構體進行手性分離。
4.如權利要求1所述的一種α-希夫堿衍生化β-環糊精的合成方法，其特征在于將α-希夫堿衍生化β-環糊精應用于不對稱催化中。
全文摘要
本發明提供了一種利用β－環糊精醛得到新型的α－希夫堿衍生化β－環糊精的合成方法。該方法是在合成路線中引入了α－希夫堿基團，利用環糊精醛與各種胺基化合物反應，與環糊精醛反應的各種胺基化合物可以是苯胺、異丙胺、R－(+)－苯基乙胺、S－(－)－苯基乙胺、R－聯二萘酚二胺、S－聯二萘酚二胺、S－聯二萘酚單胺、二苯基膦二茂鐵乙胺及各種含單氨基、多氨基的脂肪族、芳香族及雜環化合物。合成路線簡單，產率高，操作簡便，易于純化。此發明應用于手性分離中，對氨基酸、二茂鐵胺基化合物、藥物、含硫化合物、醇類化合物、胺基化合物及多種手性化合物的光學異構體進行定性和定量的研究；同時此發明應用于不對稱催化中，能實現催化劑的回收及循環利用問題。
文檔編號C08B37/00GK1654485SQ20051005145
公開日2005年8月17日 申請日期2005年3月7日 優先權日2005年3月7日
發明者周智明, 方敏, 余從煊 申請人:北京理工大學