專利名稱：旋光異構體用分離劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于分離化合物的方法，特別用于通過色譜法分離旋光異構體的旋光異構體用分離劑。特別地，本發明涉及在藥物、食品、農用化學品和香水分析中具有高分離因子用于光學拆分多種手性化合物的旋光異構體用分離劑。
背景技術：
具有鏡像-實像關系的旋光異構體具有非常相同的物理和化學性質如沸點、熔點和溶解度。然而，存在許多在對活體類生理活性如旋光異構體之間的味道或氣味的相互作用中存在差異的情況。
特別地，在藥物領域中，高度可能觀察到在旋光異構體之間的藥效和毒性中的顯著差異。因此，在健康、勞動和福利部的醫藥生產指南(the Medicine Production Guideline，the Ministry of Health，Labourand Welfare)中描述“當這種藥物是外消旋體時，需要研究每種其異構體的吸收、分布、代謝和排泄動力學”。
如上所述，旋光異構體的物理和化學性質如沸點、熔點和溶解度彼此相同。因此，不能通過傳統和通常的分離方法如蒸餾或結晶分離旋光異構體。
為解決該問題，對容易和高精度分析很多種旋光異構體的技術進行了活躍的研究。此外，基于高效液相色譜(HPLC)的光學拆分方法，特別是基于HPLC用分離旋光異構體的柱子的光學拆分方法已發展為這種分析技術。
旋光異構體分離劑自身或通過引起適當的載體負載旋光異構體的分離劑獲得的手性固定相已經用作在此所述分離旋光異構體的柱子。
這種旋光異構體用分離劑的已知例子包括光學活性聚(甲基丙烯酸三苯基甲基酯)(參見例如JP-A-57-150432)、纖維素或直鏈淀粉衍生物(參見例如Y.Okamoto，M.Kawashima和K.Hatada，J.Am.Chem.Soc.，106，5337，1984)和作為蛋白質的類卵粘蛋白(參見例如JP-A-63-307829)。
此外，在使用那些旋光異構體用分離劑的分離旋光異構體的許多柱子之外，已知通過引起硅膠負載纖維素或直鏈淀粉衍生物獲得的用于分離旋光異構體的柱子具有高度的不對稱識別極寬范圍化合物的能力。近年來，已通過在工業規模上組合使用HPLC用手性固定相和模擬移動床方法，對光學活性物質的液相色譜分離進行了研究(參見例如Phram Tech Japan 12，43)。
從這種觀點來看，需要尋找能夠分離迄今為止不能被分離的旋光異構體的手性固定相和不僅僅能夠完全分離旋光異構體而且能夠將旋光異構體分類成要分離的目標化合物和其它物質，以改進旋光異構體的色譜法分離的生產率的手性固定相，即具有增加的分離因子α的手性固定相。此外，為尋找具有大分離因子α和高不對稱識別能力的多糖衍生物進行了活躍的研究。
本發明的目的是提供新穎的旋光異構體用分離劑，該分離劑具有高度的不對稱識別待分析和分離目標化合物的能力。
發明內容
本發明的發明人對具有特征不對稱識別能力的旋光異構體用分離劑進行了廣泛的研究，以由此達到本發明。
即，本發明提供一種旋光異構體用分離劑，該分離劑包括由如下方式制備的多糖衍生物作為活性成分用如下通式(1)和(2)每個表示的至少一種原子基團取代多糖的羥基和氨基的至少一部分氫原子。在如下通式中，Ar表示芳族烴基，和R表示除叔丁基以外的含有4個碳原子的烷基。
附圖簡述
圖1顯示當實施例1中生產的填充柱用于通過液相色譜分離由結構式(3)表示的化合物1的旋光異構體時獲得的色譜儀。
圖2顯示當實施例1中生產的填充柱用于通過液相色譜分離由結構式(4)表示的化合物2的旋光異構體時獲得的色譜儀。
圖3顯示當實施例2中生產的填充柱用于通過液相色譜分離由結構式(3)表示的化合物1的旋光異構體時獲得的色譜儀。
圖4顯示當實施例2中生產的填充柱用于通過液相色譜分離由結構式(4)表示的化合物2的旋光異構體時獲得的色譜儀。
圖5顯示當實施例3中生產的填充柱用于通過液相色譜分離由結構式(3)表示的化合物1的旋光異構體時獲得的色譜儀。
圖6顯示當實施例3中生產的填充柱用于通過液相色譜分離由結構式(4)表示的化合物2的旋光異構體時獲得的色譜儀。
圖7顯示當對比例1中生產的填充柱用于通過液相色譜分離由結構式(3)表示的化合物1的旋光異構體時獲得的色譜儀。
圖8顯示當對比例1中生產的填充柱用于通過液相色譜分離由結構式(4)表示的化合物2的旋光異構體時獲得的色譜儀。
圖9顯示當對比例2中生產的填充柱用于通過液相色譜分離由結構式(3)表示的化合物1的旋光異構體時獲得的色譜儀。
圖10顯示當對比例2中生產的填充柱用于通過液相色譜分離由結構式(4)表示的化合物2的旋光異構體時獲得的色譜儀。
實施本發明的最佳方式以下將詳細描述本發明的實施方案。
本發明的旋光異構體用分離劑包含至少一種如下衍生物作為活性成分每種均含有芳族烴基的多糖酯衍生物和多糖氨基甲酸酯衍生物，該芳族烴基含有除叔丁基以外的含有4個碳原子的烷基。
本發明的旋光異構體用分離劑可以根據通常的方法通過如下物質之間的反應合成含有烷基的芳族羧酸或其衍生物，或含有烷基的芳族異氰酸酯衍生物；和多糖的羥基。芳族羧酸衍生物的例子包括芳族羧酸的氯化物、芳族羧酸的酸酐和芳族羧酸酯。芳族羧酸及其衍生物和芳族異氰酸酯可以是市售的那些，或可以根據通常的方法合成。
多糖可以是合成多糖、天然多糖和天然產物變性的多糖的任何一種，只要它顯示光學活性。理想地多糖具有高度規律的鍵合方式。
這種多糖的例子包括β-1，4-葡聚糖(纖維素)、α-1，4-葡聚糖(直鏈淀粉或支鏈淀粉)、α-1，6-葡聚糖(右旋糖酐)、β-1，6-葡聚糖(bustullan)、β-1，3-葡聚糖(凝膠多糖，裂殖菌多糖等)、α-1，3-葡聚糖、β-1，2-葡聚糖(冠癭多糖)、β-1，4-半乳聚糖、β-1，4-甘露聚糖、α-1，6-甘露聚糖、β-1，2-果聚糖(菊糖)、β-2，6-果聚糖(左聚糖)、β-1，4-木聚糖、β-1，3-木聚糖、β-1，4-殼聚糖、α-1，4-N-乙酰基殼聚糖(殼多糖)、茁霉多糖、瓊脂糖、藻酸和包含直鏈淀粉的淀粉。
其中，由于容易獲得具有高純度的多糖，纖維素、直鏈淀粉、β-1，4-木聚糖、β-1，4-殼聚糖、殼多糖、β-1，4-甘露聚糖、菊糖、凝膠多糖等優選用于多糖，且特別優選的是纖維素或直鏈淀粉。
這些多糖的每一種的數均聚合度(一個分子中吡喃糖和呋喃糖(它們以下可稱為“單糖單元”)的平均數目)是5或更大，或優選是10或更大。對于數均聚合度沒有特定的上限，但為了易于處理，數均聚合度優選是1,000或更小。
在分離旋光異構體時為增加分離因子的目的，本發明的旋光異構體用分離劑優選以0.1每一個單糖單元的數量包含由通式(1)表示的原子基團和由通式(2)表示的原子基團的至少一種。可以根據在縮合時相對于多糖羥基的芳族羧酸或其衍生物，或芳族異氰酸酯的當量調節每一個單糖單元的原子基團數目。
不特別限制本發明的旋光異構體用分離劑中原子基團對多糖的鍵合形式。例如，本發明的旋光異構體用分離劑可以是通過將彼此相同的原子基團與多糖結合制備的多糖衍生物，或可以是通過將不同種類原子基團與多糖結合制備的多糖衍生物。
此外，在本發明的旋光異構體用分離劑中相對于多糖原子基團的分布可以是均勻的或偏離的。所有的單糖單元可含有相同數目的結合到每個單糖單元的原子基團，或結合到每個單糖單元的原子基團數目可以彼此不同。
結合到單糖單元的原子基團的位置可以是單糖單元中特定羥基的位置，或可具有不特定的規則性。
根據待分析和分離的目標物質的結構選擇由通式(1)和(2)表示的原子基團中的芳族烴基。這種芳族烴基的例子包括亞苯基、亞萘基和亞芘基。
在本發明中，在每個原子基團中的烷基是除叔丁基以外的含有4個碳原子的烷基，并且根據待分析和分離的目標物質的結構選擇。烷基可以是不含有側鏈的線性烷基，或可以是含有側鏈的支化烷基。這種烷基的例子包括正丁基、異丁基和仲丁基。
根據待分析和分離的目標物質的結構選擇芳族烴基中烷基的鍵合位置。當芳族烴基是亞苯基時，這種鍵合位置的例子包括4位。其原因可能如下。由于亞苯基在它的4位含有體積適度大的取代基，當作為溶質的旋光異構體接近多糖衍生物時，溶質的取向進行排列而不阻礙溶質接近多糖衍生物，并且多糖衍生物的高階結構自身形成為用于不對稱識別的有利形式。
芳族烴基可含有除烷基以外的任何取代基，其范圍為不損害本發明的效果。這種取代基的例子包括鹵素基團、含有雜原子的取代基、和可含有鹵素原子或雜原子的飽和、不飽和或環狀烴基。
本發明的旋光異構體用分離劑用于色譜如氣相色譜、液相色譜、薄層色譜、毛細管電泳或能夠連續分離旋光異構體的連續液相色譜，例如在WO 95/23125中描述的模擬移動床系統。
本發明的旋光異構體用分離劑特別優選用于液相色譜、薄層色譜、毛細管電泳或連續液相色譜。本發明的旋光異構體用分離劑適用于利用長鏈烷基、膜分離和液晶材料以及色譜的自組配的主/客體分離劑。
本發明的旋光異構體用分離劑采用適于分離旋光異構體的通常方法的形式。適于色譜或毛細管電泳的形式的例子包括旋光異構體用分離劑的粒子和其中分離劑負載在粒狀或凝膠載體上的形式。
可以通過粉碎旋光異構體用分離劑本身生產旋光異構體用分離劑的粒子。為了增加在從外消旋體分離旋光異構體時的分離因子，優選旋光異構體用分離劑的粒子是通過球狀化粉碎產物獲得的粒子，并更優選是具有均勻化晶粒尺寸的粒子。旋光異構體用分離劑的粉碎和球形化可以通過通常已知的方法進行。此外，可以通過方法諸如分類產物的分類或混合調節晶粒尺寸。
不特別限制載體，只要它可以在固定相中固定本發明的旋光異構體用分離劑。作為這樣的載體，各種載體的每一種已知要用于分離方法如上述的色譜法，并且可利用的載體的例子包括多孔有機載體和多孔無機載體等。在這些物質中，優選使用多孔無機載體。
多孔有機載體的例子包括聚合物物質例如聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸酯和它們的衍生物。多孔無機載體的例子包括二氧化硅、氧化鋁、氧化鎂、玻璃、高嶺土、二氧化鈦、硅酸鹽和羥基磷灰石。
不特別限制載體負載本發明的旋光異構體用分離劑的形式。這種形式的例子包括在旋光異構體用分離劑和載體之間的物理吸附和在旋光異構體用分離劑和載體之間的化學鍵合。化學鍵合的例子包括位于旋光異構體用分離劑和載體之間的第三組分與旋光異構體用分離劑之間的化學鍵合；和由于采用光和源于輻射的自由基反應產生旋光異構體用分離劑輻射的結果，在旋光異構體用分離劑和載體之間的鍵合。可以通過常規的已知方法以這種方式使載體負載旋光異構體用分離劑。
本發明中的特別優選載體是硅膠。硅膠的粒度優選為0.1μm-10mm，更優選1μm-300μm，或更加優選1-75μm。在多孔載體的表面上形成的孔的平均孔度優選為10-100μm，或更優選50-50,000。
盡管理想的是采用處理劑如適當的硅烷化合物處理硅膠的表面以消除剩余硅烷醇的影響，但即使根本不處理表面也不發生問題。表面處理可以通過通常已知的方法進行。
在載體上負載的旋光異構體用分離劑的數量依賴于例如分離旋光異構體的方法和載體的種類而變化，優選是1-80質量％，或更優選5-60質量％，相對于填充材料。
本發明的旋光異構體用分離劑可用于分離很多種旋光異構體。因此，本發明的旋光異構體用分離劑可用于分離很難或不足以通過常規旋光異構體用分離劑分離的旋光異構體；和通過通用設備分離很難通過通用設備分離的旋光異構體。
這種旋光異構體的例子包括具有靠近不對稱中心的大體積取代基的化合物和其中在適當位置布置芳族基團、羥基和氨基的化合物。
實施例以下通過實施例更詳細描述本發明。然而，本發明不限于實施例。
<實施例1>生產負載纖維素三(4-正丁基苯基氨基甲酸酯)的填充材料的方法和生產填充柱的方法(1)硅膠的表面處理通過通常已知的方法使多孔硅膠(粒度為20μm)與3-氨基丙基三乙氧基硅烷反應以將多孔硅膠進行氨基丙基硅烷處理(APS處理)。
(2)纖維素三(4-正丁基苯基氨基甲酸酯)的合成在氮氣氣氛下，將3.91g纖維素和24.15g(相對于纖維素所有羥基的2.06當量)4-正丁基苯基異氰酸酯在加熱下在吡啶的回流溫度于130mL干燥吡啶中攪拌24小時。其后，加入5.0mL的2-丙醇以將過量異氰酸酯轉變為氨基甲酸酯。然后，將獲得的反應液體傾入4.0L乙腈中。將沉淀的固體通過玻璃過濾器濾出，并將過濾的固體采用乙腈洗滌幾次和在真空下干燥(60℃，5小時)。結果生產出15.02g稍帶黃色的白色固體(收率90.6％)。以下顯示獲得的白色固體的碳、氫和氮的元素分析結果。
CHN結果測量值C％67.47H％7.04N％5.97理論值C％68.10H％7.18N％6.11(3)負載纖維素三(4-正丁基苯基氨基甲酸酯)的填充材料的生產將10g在以上項目(2)中生產的纖維素三(4-正丁基苯基氨基甲酸酯)溶于80mL丙酮中，并將丙酮溶液均勻施加到以上項目(1)中的40.0g硅膠上。在施加之后，在減壓下蒸餾出丙酮以生產目標負載纖維素三(4-正丁基苯基氨基甲酸酯)的填充材料。
(4)通過負載纖維素三(4-正丁基苯基氨基甲酸酯)的填充材料生產填充柱采用在以上項目(3)中生產的負載填充材料在壓力下由淤漿填充方法填充內徑為0.46cm和長度為25cm的不銹柱，以生產由負載纖維素三(4-正丁基苯基氨基甲酸酯)的填充材料填充的填充柱。
<實施例2>生產負載纖維素三(4-異丁基苯基氨基甲酸酯)的填充材料的方法和生產填充柱的方法(1)硅膠的表面處理采用與以上實施例1的項目(1)相同的方式進行硅膠表面處理。
(2)纖維素三(4-異丁基苯基氨基甲酸酯)的合成采用與以上實施例1的項目(2)相同的方式生產作為目標的纖維素三(4-異丁基苯基氨基甲酸酯)(收率87.3％)，區別在于使用4-異丁基苯基異氰酸酯代替4-正丁基苯基異氰酸酯；和使用甲醇代替乙腈作為再沉淀用溶劑。以下顯示這樣生產的三(4-異丁基苯基氨基甲酸酯)的碳、氫和氮的元素分析結果。
CHN結果測量值C％67.78H％7.09N％6.00理論值C％68.10H％7.18N％6.11(3)負載纖維素三(4-異丁基苯基氨基甲酸酯)的填充材料的生產采用與以上實施例1的項目(3)相同的方式生產負載纖維素三(4-異丁基苯基氨基甲酸酯)的填充材料，區別在于使用纖維素三(4-異丁基苯基氨基甲酸酯)代替纖維素三(4-正丁基苯基氨基甲酸酯)。
(4)通過負載纖維素三(4-異丁基苯基氨基甲酸酯)的填充材料生產填充柱的方法采用與以上實施例1的項目(4)相同的方式進行柱的填充，區別在于使用負載纖維素三(4-異丁基苯基氨基甲酸酯)的填充材料代替負載纖維素三(4-正丁基苯基氨基甲酸酯)的填充材料，由此生產由負載纖維素三(4-異丁基苯基氨基甲酸酯)的填充材料填充的填充柱。
<實施例3>生產負載纖維素三(4-仲丁基苯基氨基甲酸酯)的填充材料的方法和生產填充柱的方法(1)硅膠的表面處理采用與以上實施例1的項目(1)相同的方式進行硅膠表面處理。
(2)纖維素三(4-仲丁基苯基氨基甲酸酯)的合成采用與以上實施例1的項目(2)相同的方式生產作為目標的纖維素三(4-仲丁基苯基氨基甲酸酯)(收率85.8％)，區別在于使用4-仲丁基苯基異氰酸酯代替4-正丁基苯基異氰酸酯。以下顯示這樣生產的三(4-仲丁基苯基氨基甲酸酯)的碳、氫和氮的元素分析結果。
CHN結果測量值C％67.86H％7.14N％6.03理論值C％68.10H％7.18N％6.11(3)負載纖維素三(4-仲丁基苯基氨基甲酸酯)的填充材料的生產采用與以上實施例1的項目(3)相同的方式生產負載纖維素三(4-仲丁基苯基氨基甲酸酯)的填充材料，區別在于使用纖維素三(4-仲丁基苯基氨基甲酸酯)代替纖維素三(4-正丁基苯基氨基甲酸酯)。
(4)通過負載纖維素三(4-仲丁基苯基氨基甲酸酯)的填充材料生產填充柱的方法采用與以上實施例1的項目(4)相同的方式進行柱的填充，區別在于使用負載纖維素三(4-仲丁基苯基氨基甲酸酯)的填充材料代替負載纖維素三(4-正丁基苯基氨基甲酸酯)的填充材料，由此生產由負載纖維素三(4-仲丁基苯基氨基甲酸酯)的填充材料填充的填充柱。
<應用實施例1>
使用在實施例中生產的填充柱通過液相色譜評價兩種化合物的不對稱識別能力(保留系數k’和分離因子α的值)，兩種化合物為由如下結構式(3)表示的化合物1和由如下結構式(4)表示的化合物2。此評價包括使用化合物1的旋光異構體的混合溶液和化合物2的旋光異構體的混合物溶液作為樣品。
可以通過J.Am.Chem.Soc.，55，1933，3857中描述的方法還原酮體來生產化合物1。可以通過通常的方法將提取物進行乙基酯化而生產化合物2，在氯仿中在加熱下通過回流由NOVARTIS制造的市售藥物Lescol(NOVARTIS的注冊商標)獲得提取物。
化合物2中1，3-二醇的羥基的相對構型是順式體，并且樣品是3R，5S體和3S，5R體的外消旋混合物。
通過使用濃度為1.0mg/ml的化合物1在己烷/2-丙醇(己烷/2-丙醇＝9/1)中的溶液和濃度為1.0mg/ml的化合物2在己烷/2-丙醇(己烷/2-丙醇＝1/3)中的溶液作為樣品，和正己烷及2-丙醇的混合溶劑作為流動相，該混合溶劑是體積比為8∶2的溶液，在1.0mL/min的流動相流速、254nm的檢測波長和25℃的溫度下進行評價。
使用由JASCO制造的液相色譜設備(泵PU-980，UV檢測器UV-975，自動取樣器AS-950，柱烘箱860-CO，系統控制器LCSS-900)作為評價的設備。
為了比較，類似于實施例中生產的填充柱，使用在芳香環上不具有取代基的纖維素基衍生物作為不對稱識別物，評價用于分離旋光異構體的市售負載纖維素三苯基氨基甲酸酯的柱CHIRALCEL OC(DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.的注冊商標，內徑0.46cm，長度25cm)，和使用在芳香環上的4位帶有甲基的纖維素基衍生物作為不對稱識別物，評價用于分離旋光異構體的市售負載纖維素三(4-甲基苯基氨基甲酸酯)的柱CHIRALCEL OG(DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.的注冊商標，內徑0.46cm，長度25cm)。
表1顯示了在實施例中生產的每個填充柱的不對稱識別能力和用于比較的每個市售柱的不對稱識別能力。圖1-10各自顯示使用每個填充柱和市售柱的測量色譜儀。
借助旋光檢測器(如由SHOWA DENKO K.K.制造的OR-1)或CD檢測器(如由JASCO制造的CD-1595)通過測量組分的旋光能力，確認要通過液相色譜分離的每種組分為旋光異構體。
下表1中顯示的保留系數(k’)和分離因子(α)由如下表達式定義。
保留系數k’＝(t-t0)/t0(在該表達式中，t表示對映體的保留時間而t0表示停滯時間)。
分離因子α＝k2’/k1’(在該表達式中，k1’表示更弱地保留的對映體的保留系數而k2’表示更強地保留的對映體的保留系數)。
表1中的“k1’”表示更快速地從對映體中檢測出的組分(被填充材料更弱地保留的組分)的保留系數。
以上表達式中的停滯時間表示當在以上評價條件下通過液相色譜測量三叔丁基苯時，三叔丁基苯的洗脫時間。
在圖5和6中各自顯示的實施例3的色譜儀中在2.93分鐘的峰可能源于輕微洗脫的旋光異構體用分離劑。
表1
以上內容揭示，使用在實施例中生產的每個填充柱能夠分離很難通過市售柱分離的旋光異構體。
此外，對用于實施例的填充材料進行比較顯示，帶有正丁基的實施例1的填充材料具有優異的分離下述旋光異構體的能力，所述每種旋光異構體具有含有線性碳鏈的結構，如化合物2。
另外，帶有仲丁基的實施例3的填充材料具有優異的分離下述旋光異構體的能力，所述每種旋光異構體具有這樣的結構其中烴基從結合到苯環的碳原子分支，如化合物1。
帶有異丁基的實施例2的填充材料顯示出優異的分離化合物1和化合物2的能力，但對于每種化合物不具有比得上實施例1和3每個中填充材料的優點的任何優點。
換言之，這表明，與通常情況下相比，使用帶有結構更相似于待分離的旋光異構體的烷基的填充材料允許以更高的精度進行分離。
工業實用性根據本發明，提供新穎的旋光異構體用分離劑，該分離劑具有高度的不對稱識別待分析和分離的目標化合物的能力。分離劑允許分離通常很難分離的旋光異構體并允許不能用于分離預定旋光異構體的設備用于分離這樣的旋光異構體。因此，可以期望在工業規模上通過結合使用HPLC用手性固定相和模擬移動床方法，進一步改進光學活性物質的液相色譜分離中的生產率。
權利要求
1.一種旋光異構體用分離劑，其包括由如下方式制備的多糖衍生物作為活性成分由如下通式(1)和(2)每個表示的至少一種原子基團取代多糖的羥基和氨基的至少一部分氫原子， 在通式中，Ar表示芳族烴基，而R表示除叔丁基以外的含有4個碳原子的烷基。
2.根據權利要求1的旋光異構體用分離劑，其中多糖是纖維素或直鏈淀粉。
3.根據權利要求1的旋光異構體用分離劑，其中芳族烴基是亞苯基；與鍵合到通式(1)中所示的羰基或鍵合到通式(2)中所示的氮原子的碳原子相對，烷基鍵合到亞苯基4位上的碳原子上。
4.根據權利要求1的旋光異構體用分離劑，其中分離劑負載在載體上。
5.根據權利要求1的旋光異構體用分離劑，其中分離劑是要用于色譜法固定相的填充材料。
6.根據權利要求1的旋光異構體用分離劑，其中分離劑是要用于能夠連續分離待分離的目標物質的連續液相色譜法固定相的填充材料。
全文摘要
旋光異構體用分離劑包含作為活性成分的多糖衍生物，其中用作活性成分的多糖衍生物是通過用選自如下的至少一種基團替代多糖的羥基和氨基的至少一部分氫原子形成的多糖衍生物含有特殊烷基的苯甲酰基和其中一個氫原子被含有特殊烷基的芳族基團替代的氨基甲酰基。它是新穎的旋光異構體用分離劑，該分離劑具有高度的不對稱識別待分析和分離目標化合物的能力。
文檔編號C08B33/00GK1777474SQ20048001093
公開日2006年5月24日 申請日期2004年4月23日 優先權日2003年4月24日
發明者大西敦, 工藤佳子 申請人:大賽璐化學工業株式會社