專利名稱：側鏈含氟磷脂酰膽堿聚氨酯材料及其制備方法
技術領域：
本發明屬于高分子生物醫用材料及其制備技術領域，具體涉及一種側鏈含氟磷脂酰膽堿的新型聚氨酯材料及其制備方法。
背景技術：
聚氨酯具有優異的物理機械性能和良好的生物相容性，在生物醫學工程領域有著廣泛的應用，如介入導管、人工心臟起搏器和全人工心臟等，但仍存在一些問題。如與血液接觸時，雖然聚氨酯的血液相容性優于其它材料，但其表面仍然有血栓形成，并且在體內長期使用過程中，發現聚氨酯在體內會出現老化降解和鈣化現象，導致材料出現裂紋，甚至全部破壞。因此，現有聚氨酯的生物相容性還不能滿足要求。為了解決這一問題，科學研究工作者對聚氨酯材料的表面改性進行了大量的研究。早期對聚氨酯的表面改性研究主要集中于提高其血液相容性，主要方法有等離子體技術處理聚氨酯表面和表面涂覆白蛋白J.Biomed.Mat.Res.，1986，20677；Trans.Am.Soc.Artif.Intern Organs.，1990，36307，Joseph和Sitehia利用該技術處理聚氨酯的表面并吸附上白蛋白，用白蛋白改性的聚氨酯的表面既不誘發血栓形成，也不黏附血小板；表面接枝親水性高分子J.Biomater.Sci.Polym.Ed.，1994，691，親水性的聚氨酯表面由于界面張力低以及親水性高分子具有空間排斥效應，因而能夠降低血漿蛋白和血小板在材料表面的粘附；表面肝素化J.Polym.Sci.PartAPolym Chem.，1991，291725.；氟化聚氨酯的表面，使材料形成超疏水性表面J.Mater.Sci.Mater.Med.，2002，1337.。這些方法雖然能在一定程度上改善聚氨酯材料的血液相容性，但仍不能使聚氨酯材料長期抗凝。
隨著研究的進展，人們發現在材料表面磷脂化可進一步提高聚氨酯材料的生物相容性，在其長期抗凝方面取得較好的效果。因為磷脂分子層為一切生命細胞的表面，能使生命細胞有效地躲開免疫排斥反應和巨噬細胞的攻擊，若能在聚氨酯的表面形成一層磷脂分子層，這種仿生物膜層結構就會使材料表面偽飾，材料就可以象人體的自身細胞那樣避開免疫排斥反應和巨噬細胞的攻擊，提高生物相容性。Chapman等人Lemm，Ed.；Kluwer Academic PublishersDordrecht，1993，p30用血液接觸、血小板激活、血小板黏附、以及激活補體等實驗，也證明了磷脂酰膽堿(PC)具有優異的血液相容性。近年來在化學、生物化學、聚合物科學領域中，對磷脂酰膽堿的合成、自組裝以及作為生物醫用材料等方面的研究異常活躍。許多研究表明Langmuir 1993，939；EP 247114；EP 276293只要聚合物中含有磷脂酰膽堿，并能形成生物膜的類似結構，就會大大提高材料的生物相容性。
對于磷脂化聚氨酯方面的研究報道主要有①側鏈型磷脂聚氨酯Biomaterials，1998，1931，這些磷脂聚氨酯雖能夠有效地抑制血小板在材料表面的粘附，可是由于在側鏈上的磷脂與主鏈間只相隔僅有一個亞甲基，不能運動，為了獲得磷脂化表面，必須增加磷脂酰膽堿擴鏈劑(GPC，分子量為257)的用量(MDI/PTMO/GPC的物質的量比為3∶1∶2)，從而導致本體吸水性增加，力學性能變差，不能用作體內生物材料。②主鏈型磷脂聚氨酯J.Mater.Res.，1999，143789，這一系列的類磷脂聚氨酯同樣具有良好的血液相容性。但是其結構中的磷脂結構與天然磷脂結構有顯著差異，同樣力學性能很差。③表面接枝磷脂聚氨酯US 4,721,800；Biomaterials，2002，23263.，但將磷脂接枝到聚醚聚氨酯的表面后，并不能抑制蛋白質在表面的吸附，它的生物相容性與聚醚聚氨酯沒有顯著的差異J.Biomed.Mater.Res.，1998，40195。④聚氨酯與磷脂酰膽堿聚合物共混WO 87/02684，但是磷脂酰膽堿聚合物與聚醚聚氨酯相容性太差。另外，Iwasaki等人J.Biomed Mater.Res.，2000，52701.將磷脂聚合物與聚醚聚氨酯一起制備了交聯型磷脂聚合物共聚物與聚氨酯的半互穿網絡的生物復合材料。雖然這種復合材料具有優異的力學性能和血液相容性，但是，不能進行二次加工，限制了其應用領域。
發明內容
本發明針對目前磷脂化聚氨酯所存在的一些問題，如磷脂含量高，吸水率高，力學性能差等，提供一種側鏈含氟磷脂酰膽堿的聚氨酯材料，該材料的磷脂能富集于表面，使材料既具有優異的生物相容性，又具有低吸水率，同時能保持本體良好的物理-機械性能。本發明的另一目的是提供這種磷脂化聚氨酯材料的制備方法。
本發明提供的側鏈含氟磷脂酰膽堿聚氨酯材料，是由聚醚二元醇和/或聚碳酸酯二元醇構成的柔性鏈段，與二異氰酸酯和擴鏈劑構成的剛性鏈段交替共聚而成的，其特征在于該共聚物由下列重復結構單元構成，其部分剛性鏈段側鏈中有含氟磷脂酰膽堿基團，重均分子量為30000～60000， 其中x，y為1、2、3，R代表氫或碳原子1～4的烷基，Z代表酰胺基、氨基甲酸酯基、氧或硫原子，m，n為1～10的整數，Q代表一個化學鍵、氧或硫原子，Rf為含碳原子2-20的全氟亞烷基，R1代表烷基、芳基。
由于本發明提供的側鏈含氟磷脂酰膽堿聚氨酯材料，其含氟磷脂酰膽堿基團是位于聚氨酯部分硬段側鏈上，一方面它與主鏈相隔較遠，游離的自由度較大，容易遷移，另一方面氟碳鏈本身具有低表面自由能，能夠向表面遷移，同時將磷脂酰膽堿運輸到聚氨酯表面層，并通過人體環境中水的作用，實現氟化磷脂酰膽堿鏈的翻轉，獲得磷脂表面聚氨酯材料。該材料具有低吸水率、良好力學性能和優良的生物相容性。
合成本發明提供的側鏈含氟磷脂酰膽堿聚氨酯材料的擴鏈劑選用含氟磷脂酰膽堿二元醇或含氟磷脂酰膽堿二元醇和低分子二元醇或二元胺的混合物。當擴鏈劑同時選用含氟磷脂酰膽堿二元醇和低分子二元醇或二元胺的混合物時，含氟磷脂酰膽堿二元醇的加入量為擴鏈劑總重量的1～95％，優選1～50％。
選用的含氟磷脂酰膽堿二元醇擴鏈劑的結構如下 式中x，y為1、2、3，R代表氫或碳原子1～4的烷基，Z代表酰胺基、氨基甲酸酯基、氧或硫原子，m，n為1～10的整數，Q代表一個化學鍵、氧或硫原子，Rf為含碳2～20的全氟亞烷基，R代表烷基時，優選甲基或乙基。
選用的低分子二元醇擴鏈劑為含碳原子2～10的脂肪族二元醇中的至少一種，如乙二醇，一縮二乙二醇，1，4-丁二醇，新戊二醇，1，6-己二醇，1，8-辛二醇，1，2-丙二醇和1，3-丙二醇等。
選用的低分子二元胺擴鏈劑為含碳原子2～10的脂肪族二元胺中的至少一種，如乙二胺，1，3-丙二胺，1，4-丁二胺，1，5-戊二胺，1，6-己二胺，1，7-庚二胺，1，8-辛二胺，鄰苯二胺，對苯二胺，1，4-環己基二胺等。
本發明選用的聚醚二元醇和聚碳酸酯二元醇有聚丙二醇，聚乙二醇，聚四氫呋喃醚二醇，聚(1，2-丙二醇)二醇，聚(1，4-丁二醇碳酸酯)二醇，聚(1，6-己二醇碳酸酯)二醇，聚(1，6-己二醇-1，2-乙二醇碳酸酯)二醇，聚(1，5-戊二醇-1，6-己二醇碳酸酯)二醇等，其分子量為500～5000，優選500～3000。
本發明選用的二異氰酸酯為芳香族二異氰酸酯或脂肪族二異氰酸酯。可選用的芳香族二異氰酸酯有4，4’-二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)，2，4-或2，6-甲苯二異氰酸酯(TDI)，1，4-苯撐二異氰酸酯，1，5-萘二異氰酸酯，四甲基對苯二異氰酸酯等。可選用的脂肪族二異氰酸酯有1，6-己二異氰酸酯(HDI)，異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)，4，4’-二環己基甲烷二異氰酸酯(HMDI)，1，4-二環己基二異氰酸酯等。
本發明提供的制備上述硬段側鏈含氟磷脂酰膽堿聚氨酯材料的方法是將聚醚二元醇和/或聚碳酸酯二元醇、二異氰酸酯、擴鏈劑單體按配比加入，采用一步法或二步法或半預聚法的本體聚合或溶液聚合制備，其特征在于所采用的原料單體配方的重量百分比為聚醚二元醇和/或聚碳酸酯二元醇 15～90％二異氰酸酯 5～45％側鏈含氟磷脂酰膽堿二元醇擴鏈劑 0.1～50％低分子二元醇或二元胺擴鏈劑 0～15％本發明與已有技術相比，具有以下優點1、本發明采用的擴鏈劑為側鏈含氟磷脂酰膽堿二元醇，該二元醇可接于聚氨酯主鏈硬段上，形成部分硬段的側鏈上含氟磷脂酰膽堿的聚氨酯結構，由于氟碳鏈具有低表面自由能，能夠向表面遷移，同時將磷脂酰膽堿運輸到聚氨酯表面層，通過環境的作用，實現氟化磷脂酰膽堿鏈的翻轉，獲得磷脂表面聚氨酯材料。該材料具有低吸水率、良好力學性能和優良的生物相容性。
2、本發明中含氟磷脂酰膽堿二元醇的用量很少，其配方中二異氰酸酯/聚合物二元醇軟段/側鏈含氟磷脂酰膽堿二元醇擴鏈劑/低分子二元醇或二元胺的物質的量的比例為2∶1∶0.05～1∶0.95～0，比已有技術的側鏈型磷脂聚氨酯Biomaterials，1998，1931的配方(MDI/PTMO/GPC的物質的量的比為3∶1∶2)中磷脂擴鏈劑的含量少了很多，就能獲得良好的效果。這不僅改善了其他磷脂聚氨酯材料中磷脂擴鏈劑含量高，導致的磷脂聚氨酯材料吸水率高，力學性能差等缺點，還使得該材料在保持了其本體材料的優良性能的基礎上，又大大提高了其生物相容性。
3、本發明提供的側鏈含氟磷脂酰膽堿聚氨酯材料適用范圍廣，可以用來制作人工血管、人工心臟起博器導線、人工心臟瓣膜，以及介入導管等。
4、由于本發明所采用的制備方法除原料配方外，其合成工藝方法均為已有的常規方法，故簡單、成熟，也易于控制。
具體實施例方式
下面給出實施例以對本發明進行具體描述，但值得指出的是以下實施例只用于對本發明進行進一步說明，不能理解為對本發明保護范圍的限制，該領域的技術熟練人員根據上述本發明內容對本發明作出的一些非本質的改進和調整仍屬于本發明的保護范圍。
下面實施例所用的代號分別為PTMG＝聚四亞甲基醚二醇 PPG＝聚(1，2-丙二醇)二醇PHPC＝聚(1，6-己二醇-1，5-戊二醇碳酸酯)二醇，其中己二醇鏈節與戊二醇鏈節摩爾比為3∶2。
MDI＝4，4′-二苯基甲烷二異氰酸酯 IPDI＝異佛爾酮二異氰酸酯HMDI＝4，4′-二環己基甲烷二異氰酸酯 HDI＝1，6-己二異氰酸酯HFDEAPC＝N-(1，1-乙酰氧甲基-乙基)-(乙基-1，1，10，10-四氫-全氟癸二醚)-甲酰胺磷脂酰膽堿，其結構如下
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺 THF＝四氫呋喃DMAc＝N，N-二甲基乙酰胺參比擴鏈劑為HDEAPC＝1，1-二羥甲基乙酰胺-壬基磷脂酰膽堿，其結構如下 由于本發明實施例采用的N-(1，1-乙酰氧甲基-乙基)-(乙基-1，1，10，10-四氫-全氟癸二醚)-甲酰胺磷脂酰膽堿(HFDEAPC)和比較例采用的1，1-二羥甲基乙酰胺-壬基磷脂酰膽堿(HDEAPC)擴鏈劑都是新化合物，故在制備本發明提供的側鏈含氟磷脂酰膽堿聚氨酯材料前，先要制備HFDEAPC和HDEAPC。
制備HDEAPC和HFDEAPC的方法和步驟中所用代號分別為AMP1，1-二羥甲基乙胺 BOC二叔丁氧碳酸酐BOCAMP1，1-二羥甲基乙氨基甲酸叔丁酯BDAPA1，1-二乙酰氧甲基乙氨基甲酸叔丁酯DAPA2-甲基-2-氨基丙二醇二乙酸酯DCCN，N-二環己基碳二亞胺 COP亞乙基環磷酰氯HDADEA羥壬基-N-(1，1-二乙酰氧甲基乙基)酰胺HDEAPC1，1-二羥甲基乙酰胺-壬基磷脂酰膽堿HDFDOL1，1，10，10-四氫-全氟癸二醇HFDDA二羧甲基-1，1，10，10-四氫-全氟癸二醚HDAOL羧甲基-羥乙基-1，1，10，10-四氫-全氟癸二醚HFDEAN-(1，1-乙酰氧甲基-乙基)-(羥乙基-1，1，10，10-四氫-全氟癸二醚)-甲酰胺HFDEAPCN-(1，1-乙酰氧甲基-乙基)-(乙基-1，1，10，10-四氫-全氟癸二醚)-甲酰胺磷脂酰膽堿HOBt1-羥基苯并三唑 DMSO二甲亞砜制備HDEAPC的方法和步驟如下第一步BDAPA的合成將10.5克AMP(0.1mol)溶于50ml水中，再加入50ml 1，4-二氧噁烷和25.92克BOC(0.12mol)，室溫反應24h。減壓蒸餾除去水和1，4-二氧噁烷，剩余的油狀物，用適量的乙醚溶解。再加入石油醚(沸程30～60℃)沉淀，并減壓蒸餾到析出晶體，抽濾，烘干得18.8克BOCAMP(收率91.7％)。將所得到的18.8克BOCAMP(0.092mol)溶解于200ml無水四氫呋喃中，并加入25.4ml三乙胺(0.184mol)，冰浴冷卻到0℃左右，將14.5ml乙酰氯，緩慢滴加到上述溶液中，可見有大量白色沉淀三乙胺鹽酸鹽生成，滴加完畢后，讓溫度緩慢升至室溫保持2h左右，抽濾除去三乙胺鹽酸鹽，減壓濃縮濾液得油狀物，硅膠柱層析得到21.5克BDAPA(0.075mol)(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)。
第二步HDADEA的合成將9.4克BDAPA(32.9mmol)用40ml飽和氯化氫乙酸乙酯溶液酸解2h后，減壓濃縮得油狀物DAPA。將此油狀物用50ml N，N-二甲基甲酰胺和200ml四氫呋喃溶解后，加入4.6ml三乙胺、5.3克10-羥基癸酸(28.0mmol)和5.7克HOBt，然后，冰浴冷卻至0℃左右，加入6.4克DCC(29.7mmol)，反應24h，抽濾除去沉淀，濃縮得油狀物，硅膠柱層析(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶3)，得純品HDADEA 5.0克(收率50％)。
第三步HDEAPC的合成將4.5克HDADEA(0.0125mol)溶于100ml無水乙醚和30ml無水乙腈的混合溶液中，氮氣保護下，溫度降至-20℃左右，加入1.73ml三乙胺(0.0125mol)，然后緩慢滴加1.78克COP(0.0125mol)于溶液中，保持-20℃半小時，讓溫度自然升至室溫，反應1小時，抽濾除去三乙胺鹽酸鹽。濾液用氮氣流吹干，再用無水乙醚溶解，抽濾除去剩余的三乙胺鹽酸鹽。濾液用氮氣流吹干，加入60ml無水乙腈并轉移至壓力瓶中，冰浴冷卻至-18℃左右，加過量的三甲胺，密封，油浴升溫至55℃，反應16h后，將乙腈減壓蒸去，油狀物用甲醇溶解，氨水水解，用C18反相硅膠水-甲醇柱層析得5.2gHDEAPC(收率94.5％)。
制備HFDEAPC的方法和步驟如下第一步HFDDA的合成將1.94克HDFDOL(4.2mmol)溶于30ml二甲基亞砜，在氮氣保護下，將0.68g氫化鈉(16.8mmol)緩慢加入二甲基亞砜溶液中，加完氫化鈉后，再反應20min，將1.17g溴乙酸(8.4mmol)溶于10ml無水四氫呋喃中，并緩慢滴加到上述的二甲基亞砜溶液中。滴加完畢后，反應2h，然后緩慢滴加180ml冰水于二甲基亞砜溶液中，再用稀鹽酸酸化至pH值3。用100ml乙酸乙酯分三次萃取反應液，合并乙酸乙酯層用飽和氯化鈉溶液洗滌至中性，最后用蒸餾水洗滌一次，無水硫酸鎂干燥24h后，減壓蒸去大部分乙酸乙酯，用石油醚沉淀，過濾沉淀，沉淀用30～60℃的石油醚洗滌，干燥得到2.3克HFDDA(收率94.7％)。
第二步HDAOL的合成將2.3克HFDDA(3.98mmol)溶于40ml無水四氫呋喃中，冰鹽浴冷至-15℃左右，加入1.10mol三乙胺(7.96mmol)，然后加入0.74ml氯甲酸異丁酯(5.0mmol)，反應15min，加入過量的硼氫化鈉，反應2h后，加入水，分解未反應的硼氫化鈉。將反應液濃縮后，加入乙酸乙酯溶液，并用稀鹽酸、飽和氯化氫、蒸餾水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去乙酸乙酯得粗產品，硅膠柱層析乙酸乙酯和石油醚梯度洗脫得到0.98克HDAOL(1.74mmol)，收率43.7％。
第三步HFDEA的合成將1.45克BDAPA(5.0mmol)用10ml飽和氯化氫乙酸乙酯溶液酸解2h后，減壓濃縮得油狀物DAPA，將此油狀物用40mlN、N-二甲基甲酰胺和30ml四氫呋喃溶解后，加入1.1ml三乙胺、2.7克HDAOL(4.8mmol)和0.98克HOBt；然后冰浴冷卻至0℃左右，加入1.0克DCC(4.8mmol)，反應24h，抽濾除去沉淀，濃縮得油狀物，硅膠柱層析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)得到1.8克HFDEA(2.45mmol)，收率51.0％。
第四步HFDEAPC的合成將8.1克HFDEA(11.0mmol)溶于100ml無水乙醚和30ml無水乙腈的混合溶劑中，氮氣保護下，溫度降至-20℃左右，加入1.6ml三乙胺(11.0mmol)，然后緩慢滴加1.6克亞乙基磷酰氯COP(11.0mmol)于溶液中，保持-20℃半小時，讓溫度自然升至室溫，反應1小時，抽濾除去三乙胺鹽酸鹽，濾液用氮氣流吹干，再用無水乙醚溶解，除盡剩余的三乙胺鹽酸鹽。氮氣吹干無水乙醚后，加入60ml無水乙腈并轉移至壓力瓶中，冰鹽浴冷卻至-18℃左右，加入過量的三甲胺，密封，油浴升溫至55℃，反應16h后，將乙腈減壓蒸去，油狀物用甲醇溶解，氨水水解，用C18反相硅膠水-甲醇柱層析得8.6克HFDEAPC(10.6mmol)收率96％。
實施例1、2、4～9首先在一個裝有攪拌器、溫度計、回流裝置的反應釜中加入體積比1∶5的THF/DMAc混合溶劑，其加入的量與加入的反應物的重量比為4∶1，然后按照表1所列的配方量，加入不同分子量的聚碳酸酯二元醇或聚醚二元醇進行攪拌，并升溫至50～80℃后，再按配方量加入擴鏈劑HFDEAPC或HFDEAPC和1，4-丁二醇或乙二胺的混合物，充分攪拌使反應物完全溶解，最后再按配方量加入二異氰酸酯，升溫至80～100℃，反應4～6小時，停止攪拌、冷卻。即得固含量約20％的側鏈含氟磷脂酰膽堿聚氨酯溶液。
實施例3首先在一個裝有攪拌器、溫度計、回流裝置的反應釜中加入體積比1∶3的二氟四氯乙烷/DMF混合溶劑，其加入的量與加入的反應物的重量比為4∶1，然后按照表1所列的配方量，加入分子量為2000的聚醚二元醇PPG進行攪拌，并升溫至70℃后，再按配方量加入擴鏈劑HFDEAPC和1，4-丁二醇的混合物，充分攪拌使反應物完全溶解，最后再按配方量加入異佛爾酮二異氰酸酯IPDI，升溫至90～100℃，反應5小時，停止攪拌、冷卻。即得固含量約20％的側鏈含氟磷脂酰膽堿聚氨酯溶液。
比較例1本比較例合成工藝同實施例1，只是原料配方和擴鏈劑不同。原料配方見表1，擴鏈劑為參比擴鏈劑HDEAPC和1，4-丁二醇的混合物。最后仍然制得固含量約20％的側鏈含磷脂酰膽堿的聚氨酯。
比較例2首先在一個裝有攪拌器，溫度計，真空裝置的反應釜中加入PHPC，升溫至90℃，充分攪拌混和后真空脫氣30min，降溫至50℃，然后加入MDI反應40min，最后加入1，4-丁二醇，劇烈攪拌，升溫至100℃反應15min。將反應混合物轉移至100℃預熱的聚四氟乙烯盤中，在100℃烘箱中后熟化了4hrs即得聚碳酸酯聚氨酯。本比較例各原料的加入量見表1。
比較例3本比較例合成工藝同比較例2，原料配方中除PHPC換成了PTMG外，其余組分和配比也與比較例2相同，見表1。最后得聚醚型聚氨酯。
表1實施例配方表
為了考察本發明提供的側鏈含氟磷脂酰膽堿聚氨酯材料的表面磷脂酰膽堿的含量、材料的力學性能和生物相容性能，對實施例和比較例中獲得的材料進行了以下一些測試，并分別說明如下1、材料的力學性能測試 將所得的材料均配成10％的溶液后澆鑄成膜，膜厚約1mm，采用啞鈴形標準樣刀制成樣片，每種材料各5片，力學性能測試在Instron-4302型拉力試驗機上進行，所得數據為五次測試的平均值，數據如表2所示。
表2 實施例及比較例所得材料的力學性能比較材料 拉伸強度Mpa彈性模量Mpa斷裂伸長率％實施例122.8±4.1 35.5±0.9 387.8±45.1實施例215.5±0.5 26.9±9.0 152.7±9.3實施例313.4±0.7 19.6±4.0 147.7±7.3實施例412.6±0.5 17.5±3.0 113.2±3.3實施例524.8±3.1 34.5±1.1 418.8±51.5實施例617.4±1.4 22.3±4.9 388.6±52.4實施例724.5±2.4 21.2±3.9 472.8±129.5實施例825.3±0.6 33.2±3.2 358.6±77.5實施例926.5±3.4 23.5±2.4 491.8±89.5比較例134.8±7.7 27.8±2.6 207.9±30.4比較例257.9±4.1 22.9±2.2 369.7±31.8比較例345.1±2.1 8.1±0.4 911.4±22.5PBDI*5.53.3233*PBDI為文獻參考值(J.Mater.Chem.，1999，9647)，PBDI為含磷脂酰膽堿聚氨酯從表2材料的力學性能比較可以看出，對比參考文獻值，側鏈含氟磷脂酰膽堿聚氨酯的力學性能有了較大的提高。
2、材料表面磷脂酰膽堿含量的測定 將所得材料均配成10％的溶液后澆鑄成膜后，采用X-光電子能譜(XPS)進行測定。測得的數據如表3所示。
表3 部分實施例及比較例所得材料的表面磷脂酰膽堿的含量比較起飛角 ％N ％N ％F ％F ％F 表面/ ％P ％P材料(°)(本體理論值)(本體理論值) ％F本體 (本體理論值)實施例1 30° 2.2 3.2 16.1 5.7 2.8 1.2 0.3590° 2.414.5 2.5 0.9實施例7 30° 2.6 3.3 22.1 2.5 8.8 1.4 0.1690° 3.117.2 6.9 0.6實施例8 30° 1.2 3.3 1.1 0.7 1.6 0.0 0.0490° 2.40.81.1 0.0實施例2 30° 2.3 3.7 10.3 5.9 1.7 1.2 0.3790° 3.09.31.6 0.5比較例1 30° 2.7 3.5 0 0.0 / 0.0 0.1690° 2.50 / 0.0從表3所測得的材料表面磷脂酰膽堿的含量比較可以看出，實施例1、2、7所測得的磷脂酰膽堿的含量較高，這是由于氟碳鏈的引入可以將磷脂酰膽堿帶到材料表面的結果，而比較例1雖然也加有側鏈含磷脂酰膽堿擴鏈劑，但是由于其中無氟碳鏈，不能將磷脂酰膽堿運輸到聚氨酯表面層，因而其表面的磷脂酰膽堿未檢測到。值得說明的是，實施例8由于加入的含氟磷脂酰膽堿擴鏈劑含量太低，使得儀器也未檢測到表面的磷元素。
3、材料吸水率的測定 將所得材料均配成10％的溶液航鑄成膜后，在蒸水中浸泡24小時ｂ定熱失重據如表4所示表 實施例及比較例所得材料的TGA比較Td℃ Max Td℃H2O％ 10％℃ 15％℃ 30％℃50％℃實施例1324.7 354.6 2.0219.9～311.4 ～318.3 ～333.0 ～345.9實施例2307.7 333.0，367.5 1.7211.3～308.0 ～318.3 ～335.6 ～360.6比較例1316.8 340.0 6.7226.8～301.0 ～311.4 ～326.9 ～339.O比較例2316.1 348.5 0.0240.6～311.4 ～317.4 ～328.7 ～339.9比較例3321.3 346.8.415.8 0.0288.2～323.5 ～331.3 ～347.7 ～347.7
從表4中可以看出，實施例1和2中的磷脂酰膽堿的含量比比較例1中的高2.5倍(物質的量)，但吸水率卻降低了3倍多。可見由于氟碳鏈的引入，所得的側鏈含氟磷脂酰膽堿聚氨酯的吸水率會比不含氟的磷脂酰膽堿聚氨酯大大降低。
4、材料蛋白吸附的測定 平板膜上的蛋白吸附量通過微量BCA蛋白質定量檢測方法測定。將所得材料均配成10％的溶液后澆鑄成平板膜，在測試前需用高純水充分清洗，并將膜片浸泡在高純水中，80℃下孵化2小時即可用于蛋白吸附的測試。將牛血清白蛋白(BSA)、免疫球蛋白(IgG)和纖維蛋白原(Fbg)分別用pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液(PBS)配制成0.5，0.15和0.05mg/ml的濃度。在蛋白吸附前，測試的膜片需再用PBS(pH7.4)溶液浸泡2小時，然后將200μl蛋白液涂覆于準備好的測試膜片上，于37℃孵化2小時。孵化完成后，用PBS緩沖溶液充分清洗4次。然后用1.5ml的1％十二烷基硫酸鈉(SDS)溶液(w/w，PBS溶液)超聲清洗20分鐘，取1.0ml的清洗液于試管中，再加入1.0ml的試劑盒(Micro-BCATM蛋白質檢測試劑盒)工作液(Pierce，Inc.，Rockford，1L，23235)，充分混合，密封，60℃水浴孵化1小時。然后冷卻到室溫，于562nm測定吸光度(721型分光光度計，四川分析儀器廠)。每個樣品做3個平行樣，所得數據如表5所示。
從表5可以看出，本發明所得的材料蛋白吸附量明顯低于比較例1，2和3所得的聚氨酯材料，特別是實施例1和7的蛋白吸附量減少的更為明顯。特別要說明的是雖然在實施例8的表面未檢測到P元素，但從蛋白吸附量上仍可以看出其表面含有少量的磷脂酰膽堿，降低了其表面的蛋白吸附。但比較例1本體中磷脂酰膽堿含量(MDI/PTMG/HDEAPC/BDO的物質的量的比為2∶1∶0.2∶0.8)比實施例8(MDI/PTMG/HFDEAPC/BDO的物質的量的比為2∶1∶0.05∶0.95)的要高，但由于比較例1的含磷脂酰膽堿擴鏈劑不含氟，其表面的磷脂含量就非常少，其蛋白吸附就只有很少的降低(比傳統的聚氨酯)。因此本發明所得材料在側鏈含氟磷脂酰膽堿擴鏈劑的用量較少時，通過氟化磷脂酰膽堿鏈的翻轉，就可以獲得磷脂化表面，使得材料表面具有較低的蛋白吸附量，從而大大提高材料的生物相容性。
表5 部分實施例及比較例所得材料的蛋白吸附量的比較
權利要求
1.一種側鏈含氟磷脂酰膽堿聚氨酯材料，是由聚醚二元醇和/或聚碳酸酯二元醇構成的柔性鏈段，與二異氰酸酯和擴鏈劑構成的剛性鏈段交替共聚而成的，其特征在于該共聚物由下列重復結構單元構成，其部分剛性鏈段側鏈中有含氟磷脂酰膽堿基團，重均分子量為30000～60000， 其中x，y為1、2、3，R代表氫或碳原子1～4的烷基，Z代表酰胺基、氨基甲酸酯基、氧或硫原子，m，n為1～10的整數，Q代表一個化學鍵、氧或硫原子，Rf為含碳原子2-20的全氟亞烷基，R1代表烷基、芳基。
2.根據權利要求1所述的側鏈含氟磷脂酰膽堿聚氨酯材料，其特征在于其中擴鏈劑選用含氟磷脂酰膽堿二元醇或含氟磷脂酰膽堿二元醇和低分子二元醇或二元胺的混合物。
3.根據權利要求2所述的側鏈含氟磷脂酰膽堿聚氨酯材料，其特征在于當擴鏈劑同時選用含氟磷脂酰膽堿二元醇和低分子二元醇或二元胺的混合物時，含氟磷脂酰膽堿二元醇的加入量為擴鏈劑總重量的1～95％。
4.根據權利要求2所述的側鏈含氟磷脂酰膽堿聚氨酯材料，其特征在于當擴鏈劑同時選用含氟磷脂酰膽堿二元醇和低分子二元醇或二元胺的混合物時，含氟磷脂酰膽堿二元醇的加入量為擴鏈劑總重量的1～50％。
5.根據權利要求2或3或4所述的側鏈含氟磷脂酰膽堿聚氨酯材料，其特征在于選用的含氟磷脂酰膽堿二元醇擴鏈劑的結構如下 式中x，y為1、2、3，R代表氫或碳原子1～4的烷基，Z代表酰胺基、氨基甲酸酯基、氧或硫原子，m，n為1～10的整數，Q代表一個化學鍵、氧或硫原子，Rf為含碳2～20的全氟亞烷基。
6.根據權利要求5所述的側鏈含氟磷脂酰膽堿聚氨酯材料，其特征在于R代表烷基時，優選甲基或乙基。
7.根據權利要求2或3或4所述的側鏈含氟磷脂酰膽堿聚氨酯材料，其特征在于選用的低分子二元醇擴鏈劑為含碳原子2～10的脂肪族二元醇中的至少一種。
8.根據權利要求2或3或4所述的側鏈含氟磷脂酰膽堿聚氨酯材料，其特征在于選用的低分子二元胺擴鏈劑為含碳原子2～10的脂肪族二元胺中的至少一種。
9.根據權利要求1或2或3或4所述的側鏈含氟磷脂酰膽堿聚氨酯材料，其特征在于選用的聚醚二元醇和聚碳酸酯二元醇的分子量為500～5000。
10.制備權利要求1～9所述的側鏈含氟磷脂酰膽堿聚氨酯材料的方法，該方法是將聚醚二元醇和/或聚碳酸酯二元醇、二異氰酸酯、擴鏈劑按配比加入，采用一步法或二步法或半預聚法的本體聚合或溶液聚合制備，其特征在于所采用的原料單體配方的重量百分比為聚醚二元醇和/或聚碳酸酯二元醇 15～90％二異氰酸酯 5～45％側鏈含氟磷脂酰膽堿二元醇擴鏈劑 0.1～50％低分子二元醇或二元胺擴鏈劑 0～15％
全文摘要
本發明提供的側鏈含氟磷脂酰膽堿聚氨酯材料是由聚醚二元醇和/或聚碳酸酯二元醇構成的柔性鏈段，與二異氰酸酯和擴鏈劑構成的剛性鏈段交替共聚而成的，其特征在于該共聚物由下列重復結構單元構成，其部分剛性鏈段側鏈中有含氟磷脂酰膽堿基團，重均分子量為30000～60000。本發明還提供了制備這種側鏈含氟磷脂酰膽堿聚氨酯材料的方法。由于本發明在聚氨酯硬段的側鏈上引入了帶氟碳鏈的磷脂酰膽堿，因而獲得了具有低吸水率、良好力學性能和優良的生物相容性的磷脂表面聚氨酯材料。該材料可以用來制作人工血管、人工心臟起博器導線、人工心臟瓣膜以及介入導管等。
文檔編號C08G18/40GK1569917SQ20041002248
公開日2005年1月26日 申請日期2004年5月11日 優先權日2004年5月11日
發明者鐘銀屏, 傅強, 譚鴻, 李潔華, 謝興益, 何成生, 樊翠蓉 申請人:四川大學