專利名稱:2-(1-戊基-3-胍基)-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑及其二鹽酸鹽三水合物結(jié)晶的制備方法
本發(fā)明的目的在于2-(1-戊基-3-胍基)-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑及其類似物的便利制備方法，本發(fā)明的目的還在于其具有優(yōu)良性質(zhì)的二鹽酸鹽水合物結(jié)晶。
Reiter在美國(guó)專利4，560，690中揭示了對(duì)于抗?jié)冏饔糜袃r(jià)值的2-(1-戊基-3-胍基)-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑和各種類似物。在該專利中，作者還詳述了藥用組合物及用這些化合物抑制潰瘍的方法，這些內(nèi)容也包括在本文中以供參考。
Reiter用下列反應(yīng)圖示制備上述標(biāo)題化合物(接下頁)
式中R為芐基或(C1～C5)烷基，R1為(C1～C5)烷基。通常，產(chǎn)品以它的二氫溴酸鹽的形式分離，并可經(jīng)它的游離堿形式轉(zhuǎn)化成較好的二鹽酸鹽。這條反應(yīng)路線要使用有毒試劑二氰胺鈉及硫化氫，因而存在環(huán)境保護(hù)的問題。尤其是大量剩余的硫化氫(或另一種情況，在壓力下用硫化氫)存在的特殊問題，限制了生產(chǎn)規(guī)模，這條老的反應(yīng)路線還缺少適應(yīng)性，而該適應(yīng)性是完成式Ⅰ所述各個(gè)化合物整個(gè)合成步驟所必需的。
本發(fā)明的目的是公開非常適應(yīng)于制備式(Ⅰ)化合物的反應(yīng)路線，該路線使用了無前例的能催化胺交換反應(yīng)的酸，從而避免了使用有毒的二氰胺鈉和硫化氫，該反應(yīng)是在沒有溶劑或在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑存在下，通過胺RNH2與2-胍基-4-(2-烷基-4-咪唑基)-噻唑(式Ⅲ)反應(yīng)，直接生成式Ⅰ化合物，或使RNH2胺與式Ⅳ)反應(yīng)，生成N-取代的脒基硫脲(式Ⅱ)，
其中的定義同上。
本發(fā)明較好的實(shí)施例之一是，在沒有溶劑或在對(duì)反應(yīng)呈惰性的一種或多種溶劑(最如在過量的胺)中，將式Ⅲ的酸式鹽(如二鹽酸鹽)與至少1摩爾量的胺反應(yīng)，直接生成式(Ⅰ)相應(yīng)的酸式鹽。
本發(fā)明第二個(gè)較好的實(shí)施例中，脒基硫脲與至少1摩爾量的胺RNH2在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑(如低級(jí)鏈烷醇)中，于過量摩爾的酸(通常為乙酸)存在下進(jìn)行反應(yīng)。
“對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑”是指此溶劑不與起始原料、中間體或產(chǎn)品相互作用，在某種意義上講，這類溶劑對(duì)于所需產(chǎn)品的產(chǎn)率沒有不利的影響。(C1～C5)烷基是指含有1～5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基。較好的R1是甲基;較好的R2是芐基、戊基和2-甲基丁基。
本發(fā)明還涉及2-(1-戊基-3-胍基-4-咪唑基)-噻唑二鹽酸鹽三水合物結(jié)晶，此結(jié)晶比上面Reiter制備的無水二鹽酸鹽具有明顯的優(yōu)越性，無水二鹽酸鹽為非晶形的，不易純化，并且其性能通常不適合配方及作為藥劑用于人類。
本發(fā)明的方法容易實(shí)施。當(dāng)產(chǎn)品直接為脒基硫脲衍生物(Ⅰ)時(shí)，使用分離出的化合物(Ⅲ)的一或二酸式鹽，這樣也就提供了所需酸性催化劑的來源，所以反應(yīng)容易完成。酸性催化劑可以是強(qiáng)酸(如HBr、HCl、PCH3C6H4SO3H)或弱酸(如CH3COOH，NH4Cl)，最好使用(Ⅲ)的二鹽酸鹽。該鹽與至少1摩爾量的胺RNH2加熱，加熱溫度通常適當(dāng)高于環(huán)境溫度，本發(fā)明對(duì)于反應(yīng)溫度沒有嚴(yán)格的要求，在50～150℃范圍通常是令人滿意的，最好在95～115℃。采用高于胺的沸點(diǎn)溫度，必需在壓力下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可在作為稀釋劑的對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑存在下有選擇地進(jìn)行，但是最好在沒有反應(yīng)溶劑僅在過量胺(如5-20摩爾量)存在下進(jìn)行反應(yīng)。
起始化合物(Ⅲ)可按照Lamattina等在美國(guó)專利4，374，843中的方法方便地制得。Lamattina等報(bào)導(dǎo)，當(dāng)R1是甲基時(shí)，化合物(Ⅲ)以它的一氫溴酸鹽的形式分離。最好是按Cue的歐洲專利申請(qǐng)178，123(1986年4月公布)的方法將其制成二氫溴酸鹽，此二氫溴酸鹽經(jīng)它的游離堿形式能容易地轉(zhuǎn)變成其它的酸式鹽，如目前較好的二鹽酸鹽。
當(dāng)本方法的產(chǎn)品是中間體N-取代的脒基硫脲衍生物(Ⅱ)時(shí)，胺交換反應(yīng)可在基本上相同的條件下進(jìn)行，不過最好采用低于上述提到的一般令人滿意的溫度范圍(即50-90℃)，通常與市場(chǎng)上可以買到的脒基硫脲(Ⅳ)的“游離堿”形式反應(yīng)，反應(yīng)在至少1摩爾量的各個(gè)胺RNH2和酸(通常為乙酸)存在下，最好在作為稀釋劑的對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑(如乙醇)存在下進(jìn)行。
上述的胺交換反應(yīng)通?？梢酝ㄟ^TLC(薄層層析)和HPLC(高效液相色譜)等標(biāo)準(zhǔn)方法來檢測(cè)。中間體(Ⅱ)可按上述示意圖Reiter的方法轉(zhuǎn)變成脒基硫脲衍生物。
本發(fā)明的2-(1-戊基-3-胍基)-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑二鹽酸鹽三水合物結(jié)晶，通常是在0～50℃，從稀釋的鹽酸水溶液中結(jié)晶得到，稀釋的鹽酸水溶液是有選擇地用與水能混溶的有機(jī)溶劑(如乙腈)稀釋而得。如果需要的話，可以在同樣的溫度范圍從含水的溶劑(如水/乙腈)中重結(jié)晶。在溫度低于50℃和環(huán)境壓力下，該三水合物是穩(wěn)定的并且保持三水合物結(jié)晶的形式。在高于50℃溫度(如在70℃和環(huán)境壓力)時(shí)，會(huì)漸漸失去水合水，但是在環(huán)境溫度和相對(duì)高的濕度下保存時(shí)，容易吸水。用差示掃描測(cè)熱法證明，三水合物在107-109℃具有強(qiáng)的吸熱性。
通過下列實(shí)施例進(jìn)行舉例說明，但不應(yīng)將其看作是對(duì)本發(fā)明的限制，在本發(fā)明范圍和實(shí)質(zhì)內(nèi)容之內(nèi)，下列實(shí)例可以進(jìn)行許多變化。
實(shí)例12-(1-戊基-3-胍基)-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑二鹽酸鹽三水合物方法A向裝有回流冷凝管、溫度計(jì)和機(jī)械攪拌的50毫升三頸圓底燒瓶中加入戊胺(15.0克，172毫摩爾)和2-胍基-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑二鹽酸鹽(10.0克，23.8毫摩爾)。在氮?dú)饬飨聦⒃撜吵淼挠贊{狀物加熱至回流(104℃)，在約90℃反應(yīng)混合物變成均相，加熱回流19小時(shí)，經(jīng)TLC和HPLC分析表明反應(yīng)已經(jīng)完全。該粘稠的棕色淤漿狀物冷卻到50℃，然后加入130毫升丙酮，接著加入12毫升濃HCl。固體開始沉淀，淤漿狀物冷至室溫，使其粒化1小時(shí)。過濾近于純白色的固體并用丙酮洗滌，然后在環(huán)境溫度空氣干燥，得到干燥的粗制固體，重6.93克(收率48.8%)。
粗產(chǎn)品溶于80毫升溫?zé)?45℃)的丙酮/水(1∶1)中，并用1.0克活性炭處理，活性炭處理過的溶液通過有硅藻土層的漏斗過濾，然后用11毫升丙酮/水(1∶1)洗滌濾器墊層，將濾液轉(zhuǎn)移到清潔的燒瓶中并置于冰浴冷卻，慢慢加入32毫升濃HCl，在約加入20%濃HCl之后析出固體，在加完酸之后，于環(huán)境溫度下使固體?；?.0小時(shí)。過濾白色固體，用丙酮洗滌，然后空氣干燥，得二鹽酸鹽三水合物結(jié)晶(5.85克，總收率41.5%)。用偏光顯微鏡觀察，為針狀結(jié)晶。差示掃描表明在107-109℃有較強(qiáng)的吸熱性質(zhì)，當(dāng)不加熱于真空干燥時(shí)沒有變化。
分析C13H20N6S·(HCl)2·(H2O)3計(jì)算值C 37.22;H 6.74;N 20.04;S 7.64;Cl 16.90;H2O 12.87。
實(shí)測(cè)值C 36.97;H 6.57;N 19.89;S 7.82;Cl 16.83;H2O 13.32。
產(chǎn)品在高于50℃溫度貯存時(shí)會(huì)失水，例如在70℃保存一周后含水量減至5.69%。在室溫及相對(duì)濕度84%的環(huán)境保存兩周重新平衡時(shí)，又形成三水合物。
分析測(cè)得C 37.02;H 6.66;N 19.83;H2O 13.45在65℃真空干燥至恒重時(shí)，顯微鏡觀察表明所得無水產(chǎn)品為非晶形的。差示掃描量熱計(jì)表明在107-109℃不再吸熱。
HPLC分析是在微型BONDAPAKC18柱(7.8毫米直徑×30厘米)上用UV檢測(cè)器進(jìn)行的。洗脫劑含有含水緩沖液和甲醇(1∶1)，流速為1毫升/分，緩沖液含有0.05摩爾KH2PO4，0.01摩爾己磺酸鈉和0.1%三乙胺，用磷酸調(diào)節(jié)至pH3.0。
TLC分析是在Merck預(yù)涂硅膠層平板(60F-254)上進(jìn)行的，用甲醇/水/二乙胺洗脫(20∶4∶1)。
化學(xué)計(jì)算量、反應(yīng)時(shí)間和溫度的變化導(dǎo)致下列結(jié)果。
變化因素 總收率胺 酸 溫度 時(shí)間 粗制品 重結(jié)晶物(摩爾量) (摩爾量) (℃) (小時(shí)) (%) (%)5.1 HCl(2.0) 104 19 48 -10.0 HCl(2.0) 102 24 38 3210.0 HCl(2.0) 102-107 19 48 4317.6 HCl(2.0) 103 17.5 43 -13.4 HOAca(1.0) 104 32 60 -13.4 PTSb(1.0) 104 18 61c-a.乙酸b.對(duì)-甲苯磺酸c.通過HPLC分析方法B按美國(guó)專利4，560，690實(shí)例5制備非晶形的2-(1-戊基-3-胍基)-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑二鹽酸鹽。在50℃將8.1克二氫溴酸鹽溶于150毫升水中，于1小時(shí)內(nèi)邊攪拌邊加入Na2CO3·H2O(8.86克)的80毫升水溶液，在環(huán)境溫度再攪拌0.5小時(shí)后，經(jīng)過濾回收堿基，并于真空不完全地干燥48小時(shí)。將得到的堿基全部放入200毫升丙酮中，經(jīng)過濾澄清，濾液用3.4毫升12N HCl酸化，并用100毫升新丙酮稀釋，經(jīng)過濾回收并于60℃真空干燥24小時(shí)，得6.3克非晶形二鹽酸鹽。分析C13H20N6S·(HCl)2·0.5H2O計(jì)算值C 41.71;H 6.19;N 22.45。實(shí)測(cè)值C 41.90，41.60;H 6.20，6.23;N 22.55，22.48。將上述產(chǎn)品(3.01克)溶于75毫升水并攪拌，加入0.3克活性炭，混合物攪摟15分鐘后過濾，向?yàn)V液中加入濃HCl(25毫升)，在幾分鐘內(nèi)開始結(jié)晶，?；?小時(shí)之后，經(jīng)過濾收集標(biāo)題化合物結(jié)晶，用4毫升水洗滌，空氣干燥18小時(shí)后得2.9克;含水12.6%，其物理性質(zhì)同方法A的產(chǎn)品。為了便于干燥，產(chǎn)品可用少量丙酮隨意洗滌，或在60毫升CH3CN中再漿化2小時(shí)后過濾。
產(chǎn)品可以有選擇性地重結(jié)晶，將3.4克三水合物溶于34毫升水，溫?zé)嶂?0℃，加入CH3CN(180毫升)，維持50℃，攪拌混合物，使其慢慢冷至20℃，在32℃時(shí)開始結(jié)晶，以三水合物形式得到產(chǎn)品(含水12.95%)，其物理特性沒有變化。
實(shí)例22-〔1-(2-甲基丁基)-3-胍基〕-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑向500毫升三頸圓底燒瓶中加入消旋的2-甲基丁胺(125.0克.1.43摩爾)和2-胍基-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑二鹽酸鹽(42.2克，0.143摩爾)。混合物加熱到回流(97℃)并很快變成略帶紫色的溶液，溶液加熱回流19小時(shí)，此時(shí)經(jīng)HPLC分析表明反應(yīng)已經(jīng)完全。通過常壓蒸餾從反應(yīng)物中除去揮發(fā)性物質(zhì)，然后將冷卻的濃縮物(70℃)溶于525毫升丙酮中，在充分?jǐn)嚢柘侣尤?0毫升濃HCl，結(jié)果形成粘稠的淤漿狀物(40℃)，該混合物冷卻至25℃并?；?小時(shí)。過濾固體，用100毫升丙酮洗滌并在環(huán)境溫度下空氣干燥，得到粉紅色的固體(36.5克，收率70%)。
粗制的固體溶于丙酮(316毫升)和水(316毫升)中，然后加入2.0克活性炭，攪拌10分鐘后經(jīng)硅藻土過濾，得到黃色濾液。向?yàn)V液中慢慢加入濃HCl，產(chǎn)生混濁點(diǎn)，混合物攪拌5分鐘，得到粘稠的白色淤漿狀物，再加入173毫升濃HCl的殘余部份，淤漿狀物于25℃?；?.5小時(shí)，過濾固體，用丙酮洗滌，于真空干燥過夜，得到鹽酸鹽三水合物白色結(jié)晶(33.2克)，重結(jié)晶收率為92%。
實(shí)例32-(1-芐基-3-胍基)-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑用上述實(shí)例的方法，將芐胺和2-胍基-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑二鹽酸鹽在110℃反應(yīng)2小時(shí)，轉(zhuǎn)變成粗制的標(biāo)題產(chǎn)品，經(jīng)HPLC分析，收率為26-44%。
實(shí)例4N-(戊基脒基)硫脲向配置有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)和回流冷凝管的1升三頸圓底燒瓶中加入無水乙醇(180毫升)和戊胺(100.0克.1.15摩爾)，該胺溶液置于冰浴上冷卻，同時(shí)慢慢加入冰乙酸(68.9克，1.15摩爾)，加入脒基硫脲(90.37克，0.76摩爾)，然后將混合物加熱至回流(85℃)，回流24小時(shí)后，反應(yīng)溶液經(jīng)HPLC分析表明，已形成標(biāo)題產(chǎn)品(72.6%范圍)并還有剩余的脒基硫脲(8.5%范圍)。
將熱水(750毫升)加入上述琥珀色溶液中，過濾后使溶液慢慢冷卻至室溫，形成粘稠的白色淤漿狀物，讓其在環(huán)境溫度?；?0分鐘，過濾固體，用水(50毫升)洗滌，接著用己烷(150毫升)洗滌，然后經(jīng)空氣干燥，得粗制的標(biāo)題產(chǎn)品，為部分乙酸鹽，收率約為50%。
粗制產(chǎn)品溶于乙酸乙酯(500毫升)，用5%NaHCO3溶液(2×100毫升)洗滌，將乙酸乙酯層干燥，然后加熱至回流，加入環(huán)己烷(700毫升)，使溶液冷至室溫，過濾固體，用環(huán)己烷洗滌。然后空氣干燥，得純的固體標(biāo)題產(chǎn)品，熔點(diǎn)102-104℃。
反應(yīng)可以重復(fù)，改變?cè)噭┍壤?、酸催化劑、溶劑、反?yīng)時(shí)間和溫度，得到下列結(jié)果
變化因素 收率胺 酸 溶劑 時(shí)間 溫度 HPLC(摩爾量) (摩爾量) (小時(shí)) (℃) 分析 分離得1.5 HOAcaEtOHb67 85 73 48(1.5)1.4 HOAcaEtOHb60 87 67 58(2.0)1.0 HOAcaIPOc49 70 51 -(1.0)5.0 NH4Cl IPOc55 50 34 -(2.0)a.乙酸b.乙醇c.異丙醇實(shí)例5含有效成分2-(1-戊基-3-胍基)-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑100毫克的膠囊劑方法A下列物料以指定的比例(重量)充分地進(jìn)行混合2-(1-戊基-3-胍基)-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑 二鹽酸鹽三水合物 144.9＊乳糖(無水的) 173.8淀粉1500 173.8硬脂酸鎂 7.5＊144.9毫克二鹽酸鹽二水合物相當(dāng)于100毫克無水游離堿，即100毫克A(100毫克有效成分)適宜規(guī)格的硬質(zhì)明膠膠囊各裝有500毫克上述混合物，這樣，每粒膠囊含100毫克有效成分。這些膠囊在要求的條件下貯藏后表明，有效成分有良好的化學(xué)和物理穩(wěn)定性(用標(biāo)準(zhǔn)的溶解方法測(cè)定，在水中15分鐘釋放96%藥物)。
用由72.5份(重量)二鹽酸鹽三水合物，211.2份(重量)無水乳糖和211.2份(重量)淀粉1500及5.1份(重量)硬脂酸鎂組成的500毫克混合物，按上述類似方法可以制得含50毫克有效成份的膠囊劑。
權(quán)利要求
1.一種制備式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的酸加成鹽的方法，該方法包括在沒有溶劑或在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑存在下，將式(Ⅲ)化合物和酸性催化劑，或式(Ⅲ)化合物的酸加成鹽與至少1摩爾量式RNH2的胺一起加熱
其中R為芐基或(C1～C5)烷基，R1為(C1～C5)烷基；
2.按權(quán)利要求
1的方法，其中R1為甲基，R為戊基、芐基或2-甲基丁基。
3.按權(quán)利要求
2的方法，該方法在過量摩爾的胺中應(yīng)用式(Ⅲ)化合物的二鹽酸鹽。
4.按權(quán)利要求
3的方法，其中R為戊基。
5.一種制備式Ⅱ化合物或其酸加成鹽的方法，該方法包括在沒有溶劑或在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑中將脒基硫脲(Ⅳ)和酸性催化劑，或所述脒基硫脲的酸加成鹽，與至少1摩爾量的式RNH2胺一起加熱
其中R為芐基或(C1～C5)烷基，
6.按權(quán)利要求
5的方法，其中R為戊基。
7.按權(quán)利要求
6的方法，該方法是在低級(jí)鏈烷醇中應(yīng)用所述脒基硫脲，并應(yīng)用至少1摩爾量乙酸或氯化銨作為酸性催化劑。
8.按權(quán)利要求
7的方法，其中所述酸性催化劑為乙酸，所述溶劑為乙醇。
9.一種制備2-(1-戊基-3-胍基)-4-(2-甲基-4-脒唑基)噻唑二鹽酸鹽三水合物的方法，其中包括從能與水混溶的有選擇的有機(jī)溶劑稀釋的稀鹽酸水溶液中結(jié)晶。
10.按權(quán)利要求
9的方法，其中所述的含水酸是用乙腈稀釋。
專利摘要
用于制備2-(1-戊基-3-胍基)-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑、前體N-(戊基脒基)硫脲，及所述化合物類似物的胺取代的方法。
文檔編號(hào)C07D417/04GK87107492SQ87107492
公開日1988年5月11日 申請(qǐng)日期1987年10月27日
發(fā)明者道格拉斯·約翰·梅爾德倫·艾倫, 伯克利·溫德爾·丘, 保羅·戴維·希爾, 威廉·邁克爾·斯奈德, 斯坦利·沃爾特·瓦林斯基 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan