酰胺衍生物的生產方法

專利名稱:酰胺衍生物的生產方法
本發明涉及新的酰胺衍生物，更具體地說，是涉及含有(2-羥基-3-苯氧基丙基)氨基的新的苯氧基乙酸酰胺衍生物。這些酰胺衍生物能在溫血動物體中刺激熱產生，并能用于肥胖病及有關病如糖尿病患者成年開始的肥胖病的治療。本發明還提供施用于溫血動物的本發明的酰胺衍生物的藥物組合物、生產該衍生物的方法、該衍生物用于治療肥胖病及有關病和/或用于生產治療肥胖病和有關病的熱產生藥物。
歐洲專利申請公開號171760曾介紹了一系列酚類苯氧乙酸酰胺衍生物，它是治療充血的心臟病有價值的離子莨菪劑(ionotropic agents)。目前我們意外的發現(這是本發明的基礎)以下定義的式Ⅰ的某些新的酰胺衍生物不同于先有技術中沒有酚羥基的那些化合物，對心病患者只產生較小刺激的用藥量就具有顯著的熱產生性能。應當了解熱產生效應的選擇性，對作為治療肥胖病和有關病的有效藥劑來說是一項重要的條件。
按照本發明提供的式Ⅰ酰胺衍生物(它將與由Roman numerals所發現的其他化學式一起在下文列出)或其藥物學上可接受的酸加成鹽，其中R1是氫或氟;R2是任意具有囟代的苯基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基取代基、(3-6C)環烷基、(1-4C)烷基，其中與NR2R3的氮相連的碳原子有1或2個氫、或R2是(3-4C)鏈烯基;上述兩個R2中的任何一個可任意含有羥基、氨基甲酰基、(1-4C)烷氧基、苯基或氯苯基取代基;R3是氫、甲基或乙基;或R2和R3一起組成(4-7C)聚亞甲基，其中一個亞甲基單元可任意被位于離NR2R3的氮原子至少有兩個碳原子之遠的氧或硫所取代，其中兩個相鄰的亞甲基單元可任意地被與上述(4-7C)聚亞甲基稠合的苯環的2個碳原子所取代，苯環本身可任意具有鹵代、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、三氟甲基、氰基或硝基取代基。
可以理解式Ⅰ化合物含有一個或多個不對稱碳原子，并以旋光對映體或不旋光的外消旋物存在。本發明包括任何對映體、外消旋物和/或(當存在2個或2個以上不對稱碳原子時)非對映異構體，它們在溫血動物中具有熱產生性能。對如何通過外消旋物的拆分或立體選擇合成來制備各個具體的對映體，以及如何用下文所述的標準試驗來測定熱產生性能都是化學藥物技術領域：
中為人們所熟知的。
-OCH2CONR2R3通常是定位在對應于氧乙基氨側鏈的間位或對位上，其中對位是優選的。
R1是優選基團是氫。
當R2是上述所定義的(1-4C)烷基或(3-4C)鏈烯基時，R2的特定基團是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、烯丙基或任意具有選自羥基、氨基甲酰基、(1-4C)烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、苯基和氯苯基(特別是對-氯苯基)的取代基的2-甲基-2-丙烯基。
當R2是苯基時，R2的特定基團是未取代的苯基或帶有選自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、三氟甲基、氰基和硝基取代的苯基。
當R2是(3-6C)環烷基時，R2的特定基團是環丁基、環戊基或環己基。
當R2是苯基，或R2和R3一起組成的部分是上述所定義的芐基時，可能有的任意取代基的特定基團包括鹵代、氟、氯和溴;
(1-4C)烷氧基甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基;及(1-4C)烷基甲基、乙基、丙基、異丙基叔丁基。
R3的優選基團是氫。
當R2和R3一起組成(4-7C)聚亞甲基時，R2和R3的特定基團是四亞甲基或五亞甲基，當R2和R3一起組成一個亞甲基單元被氧或硫取代的(4-7C)聚亞甲基時，R2和R3的特定基團是乙烯氧基乙烯或乙烯硫代乙烯。
-NR2R3的特定基團包括苯胺基、芐氨基、烯丙基氨基、環己基氨基、環戊基氨基、嗎啉代、哌啶子基、吡咯烷代、三甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、(2-羥乙基)、氨基、(3-羥丙基)氨基、(2-甲氧乙基)氨基、二氫吲哚-1-基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基和四氫喹啉-1-基。
包括式Ⅰ的那些化合物及其藥物學上可接受的酸加成鹽的本發明化合物的優選基團，其中R1是氫;NR2R3基是(1-4C)烷氨基(其中(1-4C)烷基如前所定義)(特別是甲氨基或乙氨基)、芐氨基、哌啶子基、吡咯烷代、(3-4C)鏈烯基、嗎啉代或1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基;-OCH2CONR2R3和-OCH2CH2NH-以對位連接。
包括式Ⅰ化合物及其藥物學上可接受的酸加成鹽的更優選的基團，其中R1是氫;-NR2R3是甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、(2-羥乙基)氨基、(3-羥丙基)氨基、(2-甲氧乙基)氨基、(3-羥丙基)氨基、(2-甲氧乙基)氨基、(3-甲氧丙基)氨基或1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基;-OCH2CONR2R3和-OCH2CH2NH-以對位連接。
式Ⅰ的有代表性的化合物及其藥物學上可接受的酸加成鹽在下列各實施例中列出，特別有意義的化合物是實施例1，2，5，7，16，19，和21所提供的那些化合物，作為本發明的進一步特征。
式Ⅰ的化合物是堿性化合物，可以游離堿的形式或以其藥物學上可接受的酸加成鹽的形式分離和使用。藥物學上可接受的酸加成鹽的特定實例包括無機酸鹽如氫囟酸鹽(尤其是鹽酸鹽或氫溴酸鹽)、硫酸鹽和磷酸鹽;有機酸酯如琥珀酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、草酸酯以及由酸性聚合樹脂衍生的鹽如聚苯乙烯磺酸酯。
式Ⅰ的新的化合物可用本領域中為人們所熟知的有機化學中用來生產同其結構類似物的常用方法來制備，如英國專利申請號1455116所列舉出的例子。所提供的方法作為本發明的又一特征并通過下列步驟加以說明，其中R1，R2和R3具有前面所定義的任何意義(a)其中R4是(1-6C)烷氧基、苯氧基或芐氧基的式Ⅱ的酯與式HNR2R3的胺反應。
R4尤為合適的基團是甲氧基或乙氧基。
該方法通常用合適的惰性溶劑或稀釋劑，例如(1-4C)醇如甲醇或乙醇，于0°-60℃的溫度范圍進行，當采用如甲胺的揮發性胺時，可用或不用壓力容器。加入的HNR2R3的胺以過量為好。
所需的起始酯可通過將式Ⅲ的酚衍生物與式XCH2COR4的烷基化劑在堿的存在下，反應來獲得。式XCH2COR4中X是一種適合的離去基團，如氯、溴或碘，以及R4具有上述定義。這用下列各實施例所述的例子說明。可以理解到該方法類似于下述(b)方法，并且通常可使用相似的反應條件和堿。
(b)式Ⅲ的酚衍生物與式XCH CONR R的烷基化劑反應。式XCH2CONR2R3中X是一適合的離去基團如氯、溴、碘、甲磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基。
該方法在外加堿的存在下，外加的無機堿如堿金屬碳酸鹽或乙酸鹽(如碳酸鉀或醋酸鈉)，或堿金屬氫化物(例如氫化鈉)，于10-120℃的溫度范圍內能順利地進行反應。適合的溶劑或稀釋劑可方便地采用丙酮、甲基乙基酮、2-丙醇、1，2-二甲氧乙烷或叔丁基甲基醚。為了使副反應減至最小，該方法也可將式Ⅲ的酚與適合的堿進行預反應以生成相應的鹽，然后再加入到式XCH2CONR2R3的烷基化劑中。
式Ⅲ的起始酚衍生物可以用有機化學的常規步驟來獲得，它們可由式Ⅳ的酚與式Ⅴ的環氧化物在乙醇或丙醇等醇類的適合溶劑或稀釋劑中，于10°-100°溫度范圍內，或在反應混合物的沸點或接近反應混合物的沸點順利地進行反應而得到。式Ⅴ的環氧化物本身為已知，可通過酚或鄰-氟苯酚與表氯醇或表溴，在適合的堿如堿金屬氫氧化物、哌啶、嗎啉或N-甲基嗎啉，在適合的溶劑或稀釋劑如甲醇、乙醇或2-丙醇，于反應混合物的沸點或接近反應混合物的沸點下順利地進行反應而制得。
一般地說，使式Ⅴ的環氧化物與式Ⅵ的保護的酚衍生物反應是較優選的。式Ⅵ中Q是適合的保護基如芐基。在該反應中，在化合物Ⅴ和Ⅵ反應后，要除去保護基，例如，氫解脫去芐基是在3-30巴的壓力下，在有鈀碳催化劑存在下，在惰性稀釋劑或溶劑如(1-4C)醇(如甲醇、乙醇或叔丁醇)或(1-4C)鏈烷酸(如乙酸)存在下，于20°-80℃的溫度下進行氫化除去。
應該理解可以使用式Ⅴ的環氧化物的外消旋物或其對映體。
(c)將式Ⅶ的胺衍生物與式Ⅴ的環氧化物反應。
應說明的是該反應是上述制備式Ⅲ的原料的反應步驟的改進反應，因此可采用相類似的反應條件。
式Ⅶ的起始胺衍生物可由式Ⅳ的相對的酚與上述定義的式XCH2CONR2R3的化合物反應制得，并采用上述方法(b)中所述類似反應條件。
(d)脫除式Ⅷ的被保護的衍生物的保護基，其中Q是適合的保護基。
適合的保護基是可氫解的基團如芐基、4-甲氧芐基或3，4-二甲氧芐基。它們可用制備上述生產方法(b)中的原料所相似的條件，例如用3-30巴的氫壓，20°-80℃的溫度范圍通過氫化來脫去。
式Ⅷ的被保護的衍生物可用方法(b)或(c)，通過用適合原料來獲得，在原料中，氨基是用適宜的保護基被保護的。當Q是芐基時、可方便地得到類似于式Ⅶ的相應的那些芐基化的原料，例如可通過將式Ⅶ的化合物與苯甲醛在硼氫化鈉存在下，在甲醇作為溶劑或稀釋劑的情況下，于0°-25℃，通過還原烷基化作用方便地獲得。
當需要藥物學上可接受的酸加成鹽時，可將游離堿形式的式Ⅰ化合物與適宜的酸，用常規步驟進行反應，如要氫囟酸鹽，可通過將游離堿與化學計量的相應的芐基囟氫化而方便地得到。
如需要對映體，可將相應的外消旋物溶解，與適宜的旋光酸用常規步驟反應，此外，還可用一種旋光原料采用上述中的一種方法進行反應。
如上所述，式Ⅰ的化合物具有熱產生性能，能用于治療代謝機能障礙如糖尿病，特別是成年患者由此而引起的肥胖病或有關病。此外，在某些情況下，式Ⅰ化合物還在修飾屠體組成方面具有價值，如促進生產肉類動物如牛、豬、綿羊、山羊和/或兔的脂肪的分解代謝。
式Ⅰ化合物的熱產生效應可用下列一種或一種以上的標準試驗加以驗證(a)為了增強試驗鼠的熱產生能力，將試驗鼠放在寒冷環境(4℃)中十天使其適應寒冷，然后將它們移到中溫環境(29℃)中，三小時后，測定核心溫度以確定基底解讀，并將試驗化合物制成在0.45%(重量/體積)氯化鈉水溶液、0.25%(重量/體積)多乙氧基醚中的溶液或懸浮液，經皮下或口服投藥于試驗鼠。一小時后，再測定核心溫度。在該試驗中，皮下給藥劑量為15毫克/千克(或更少)，在統計學上，該化合物卻使核心溫度有顯著的升高，約為0.3℃(或更高)被認為是具有顯著活性的。
該試驗對由飲食引起的阻抑的熱產生可作為一種模式。
(b)使試驗鼠適應于4℃寒冷條件4天，以增強其熱產生能力，然后把鼠轉移到23℃的溫室中2天，第三天按(a)所述將試驗化合物活皮下或口服給與試驗鼠，一小時后取出試驗鼠肩胛間的、棕色的脂肪組織(BAT)墊，通過差速離心分離將其制成BAT線粒體并測定結合的鳥苷二磷酸(GDP)(Holloway et al.，International Journal of obesity，1984，8，295)以量度熱產生活性。每個試驗包括一個僅用上述溶液/懸浮液載體的對照，陽性對照用1毫克/千克的異丙腎上腺素(以其硫酸鹽)。試驗化合物劑量按常規分別為0.1，0.3，1.0，3.0及10毫克/千克，試驗結果由異丙腎上腺素產生的結合GDP效應表示。從這些試驗結果，通過直線回歸分析計算出所需半數有效量(ED50)，即能產生50%的異丙腎上腺素效應。如果化合物與對照相比，結合的GDP有顯著的著高，那么該試驗化合物即具有相當大的活性。該試驗表明在試驗(a)中，通過BAT效應的增高而不是通過某種非特異機理或有毒機理所觀察到的熱產生效應是居中的。
(c)使試驗鼠適應于29℃中溫環境2周，以便增強其BAT效應居間的無戰栗熱產生的能力。在最后三天，用測量心博率的儀器訓練試驗鼠、該測量心博率儀器以非侵入方式經腳墊電極與心電圖(ECG)積分儀相連，從心電圖積分儀上可連續讀出心博率，將由試驗(b)中確定的ED50的試驗化合物經皮下給藥，給藥后15-30分鐘測量心博率。在后面的試驗中重復這個步驟，但采用成倍增加試驗(b)中所確定的ED 直到每分鐘心博率(HR)達到或超過500次博動，使計算出的所需的化合物劑量能產生每分鐘500次博動(D500劑量)的心博率。
在試驗(b)中的D500與ED50之比可定義為選擇性指數(SI)，它提供了對與心血管系統相反的BAT的化合物的選擇性量度。具有SI＞1的化合物被認為有顯著選擇性，不選用的化合物其SI＜1(例如異丙腎上腺素＝0.06)。
(d)使試驗鼠適應于4℃四天，以增強其熱產生的能力，然后將其轉移到23℃的溫室中兩天。第三天，用由Arundel等人，1984，J.Appl.physiol Respirat.Environ.Exercise physiol.，1984，57(5)1591-1593所介紹的那種型號的閉線氧消耗儀來測定試驗鼠的基碳代謝率。然后經皮下或口服給予試驗鼠試驗化合物約10毫克/千克在0.45%重量/體積氯化鈉溶液、0.25%重量/體積多乙氧基醚80的溶液或懸浮液，至少給藥一小時后測定基礎代謝率。如果與只給予溶液或懸浮液載體的對照鼠(學生的試驗P＜0.5)相比，試驗化合物能導致基礎代謝率顯著的增高，那么，該試驗中的化合物即具有相當大的活性。
在上述試驗中，一般地說，式Ⅰ化合物按下列程序生產不會產生顯著的毒性試驗(a)經皮下給藥(15毫克/千克，核心溫度升高約0.5℃(或更高);
試驗(b)經皮下給藥ED50，在BAT線粒體中，結合的GDP為0.01-10毫克/千克;及試驗(c)顯示選擇性指數(SI)＞50。
用說明的方法，實施例1所述的化合物在上述試驗中產生了下列結果(a)皮下給藥劑量為10毫克/千克時，核心溫度升高2.25℃。
(b)皮下給藥ED50，0.133毫克/千克;口服ED50為1.18毫克/千克;
(c)D500;＞13.3毫克/千克(皮下);SI/100(皮下);SI＞50(口服)。
對比歐洲專利申請公開號171760的實施例2中所介紹的結構已知的有關化合物N-甲基-2-對-(2-〔(2-羥基-3-〔對-羥苯氧基〕丙基)氨基〕乙氧基)苯氧乙酰胺，在試驗(a)中，核心溫度升高1.24℃，在試驗(b)中，無顯著活性，但心博率卻顯著增快。
當把式Ⅰ化合物或其適當的藥物學上可接受的鹽給予包括人類在內的溫血動物以引起熱產生效應時，每天給藥劑量范圍一般為0.02-20毫克/千克，最好是0.02-10毫克/千克，根據需要可給予單劑量或分批劑量。但應指出，本領域技術熟練的人員，該劑量可根據需要，如可根據治療條件、患者的年齡、性別以及熟知的醫療原理，作出適當的變動。
式Ⅰ的化合物通常以包括式Ⅰ化合物或其適合的藥物學上(或獸醫學上)可接受的鹽作為活性成分與藥物學上(或獸醫學上)可接受的稀釋劑或載體組成組合物應用于醫療(或獸醫)目的。本發明的組合物適于口服的包括片劑、膠囊、丸劑、粉劑、溶液、懸浮液等，適于腸胃外給藥的有無菌溶液、懸浮液及乳濁液。適于口服的組合物通常是較優選的。
本發明的組合物可用本領域熟知的標準賦形劑和方法來制得，片劑或膠囊的單位劑量通常含有0.1-250毫克的活性成分，也可含有用于治療肥胖病和有關病已知的其他活性成份如食欲抑制劑、維他命和低血糖劑。
本發明將通過下列實施例來說明(除非另有說明)(a)所有操作均在室溫下進行，室溫范圍為18-26℃;
(b)在旋轉式汽化器的減壓條件下進行蒸發;
(c)用由德意志聯邦共和國E.Merck達姆旋塔特得到的Merck Kiesedgel(7734產品)進行柱層析。
(d)只舉例說明收率但不介紹通過努力改進生產方法可達到的最高收率。
(e)核磁共振(NMR)譜在200MHz，以d6-DMSO作溶劑，用四甲基硅烷(TMS)為內標，并用相對于TMS的質子的δ值(每百萬分之幾)表示，采用常用縮寫來表示信號類型;及(f)所有結晶終產物均具有滿意的微量分析和NMR譜。
實施例1使在20毫升甲醇中的2-對-(2-〔(2-羥基-3-苯氧丙基)氨基〕乙氧基)苯氧乙酸甲酯0.38克和在乙醇(10毫升)中的33%重量/體積甲胺溶液的混合液在室溫下靜置3小時，蒸發溶劑，殘余物從乙酸乙酯中結晶得N-甲基-2-對-(2-〔(2-羥基-3-苯氧丙基)氨基〕乙氧基)苯氧乙酰胺(0.24克)，熔點115℃;微量分析(C20H26N2O5)理論值C，64.2;H，7.0;N，7.5%;
實測值 C，63.9;H，7.0;N，7.3%;
NMR1.84(寬S，1H，NH);2.68(m，5H，CH(OH)CH2NH+NHCH3);2.86(t，2H，NHCH2CH2O);3.90(m，5H，OCH2CH(OH)+OCH2CH2);4.38(S，2H，OCH2CO);4.80(寬S，1H，OH);6.80-7.00(m，7芳族的H);7.25(m，2芳族的H);7.80(寬S，1H，CONH)。
按如下方法制備原料將N-芐基-N-(2-對-羥苯氧乙基)-2-羥基-3-苯氧丙胺(4.0克)，溴代乙酸甲酯(1.56克)、無水碳酸鉀(1.7克)和碘化鉀(0.05克)的混合物在干丙酮(50毫升)中回流攪拌24小時，冷卻反應混合物，過濾除去固體，蒸發溶劑。將殘余物2-對-(2-〔N-芐基-(2-羥基-3-苯氧丙基)氨基〕乙氧基)苯氧乙酸甲酯溶解在甲醇(90毫升)和乙酸(30毫升)中，所得到的溶液，在10%重量/重量鈀-碳催化劑(0.4克)存在下，約20巴壓力，于60℃氫化48小時，冷卻混合物，過濾除去固體，蒸發除去溶劑，將殘留的油狀物溶解在甲醇中，用氯化氫飽和的醚溶液處理，沉淀固體從甲醇中結晶兩次得2-對-(2-〔(2-羥基-3-苯氧丙基)氨基〕乙氧基)苯氧乙酸甲酯鹽酸化物0.22克，熔點170℃。微量分析(C20H26NClO6);
理論值C，58.3;H，6.3;N，3.4;Cl，8.6%;
實測值 C，58.2;H，6.3;N，3.6;Cl，8.8%;
NMR3.08(dd，1H，CHCH2NH)，3.26(dd，1H，CHCH2NH)，3.36(t，2H，NHCH2CH2)，3.7(S，3H，CO2CH3)，4.0(d，2H，OCH2CH)，4.25(m，3H，OCH2CHOH-)，4.74(S，2H，OCH2CO)，6.8-7.05(m，7芳族的H)，7.31(m，2芳族的H)。
將該鹽酸化物(1.9克)放在5%重量/體積碳酸氫鈉溶液(50毫升)和二氯甲烷(50毫升)中分配，有機層用硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，殘余固體從甲醇中結晶得2-對-(2-〔(2-羥基-3-苯氧丙基)氨基〕乙氧基)苯氧乙酸甲酯(1.67克)，熔點116-118℃。
按如下方法制得起始丙胺衍生物(a)2-(對-羥苯氧基)乙胺(4.0克)和苯甲醛(5.0克)的甲醇(50毫升)攪拌混合物，用冰冷卻并在一小時內，分幾次加入硼氫化鈉(2.0克)。再攪拌18小時后，蒸除溶劑。殘余物在2M鹽酸(200毫升)和乙酸乙酯(100毫升)中分配，分離出鹽酸層，用碳酸鉀堿化，然后用乙酸乙酯萃取，萃取物用硫酸鎂干燥和蒸發。殘留的油狀物溶解于乙酸乙酯中，將干燥的氯化氫通過該溶液直到固體沉淀不再生成為止。收集沉淀，從甲醇和乙酸乙酯中重結晶得N-芐基-2-(對-羥苯氧基)乙胺鹽酸化物
(2.3克)，熔點182-184℃。
(b)將N-芐基-2-(對-羥苯氧基)乙胺鹽酸化物(3.5克)與1M氫氧化鈉溶液(20毫升)和二氯甲烷(20毫升)一起震搖，分離有機層，用水(10毫升)洗滌，硫酸鎂干燥，蒸除溶劑得N-芐基-2-(對-羥苯氧基)乙胺油狀物。
(c)將N-芐基-2-(對-羥苯氧基)乙胺(2.5克)和1，2-環氧-3-苯氧丙烷(1.54克)的2-丙醇(50毫升)混合物在回流下加熱72小時，蒸除溶劑得N-芐基-N-(2-對-羥苯氧乙基)-2-羥基-3-苯氧丙胺油狀物。由薄層色譜層析證明該油狀物基本上是純的〔層析時用硅板及5%甲醇的二氯甲烷溶液作洗脫劑〕，其不需提純即可使用。
起始的N-芐基-2-(對-羥氧苯基)乙胺鹽酸化物也可按如下方法制得將對-(2-溴乙氧基)酚(2.2克)、芐胺(1.07克)和三乙胺(1.01克)的乙醇(30毫升)混合物在回流下加熱18小時，蒸除溶劑，殘余物在2M鹽酸(100毫升)和乙酸乙酯(50毫升)中分配。分離出酸層，用碳酸鉀堿化，然后用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸鎂干燥并蒸除溶劑。將殘留油溶解在乙酸乙酯中，然后使干燥的氯化氫通過該溶液直到不再生成固體沉淀。過濾收集固體，從甲醇和乙酸乙酯的混合物中重結晶得N-芐基-2-(對-羥苯氧基)乙胺鹽酸化物0.9克，熔點182-184℃。
實施例2用2-對-(2-〔2-羥基-苯氧丙基)氨基〕乙氧基)苯氧乙酸甲酯的(-)-對映體(Z)(0.66克)重復實施例1中所述的步驟得相應的旋光體N-甲基-2-對-(2-〔(2-羥基-3-苯氧丙基)氨基〕乙氧基)苯氧乙酰胺(0.50克)，熔點114-116℃;25〔α〕D＝-8.1°(c＝0.97，乙醇)。
原料(Z)可按下述方法制得將2-對-(2-〔(2-羥基-3-苯氧丙基)氨基〕乙氧基)苯氧乙酸甲酯(0.92克)、(-)-2-對-甲苯酰酒石酸一水合物(0.991克)的甲醇(15毫升)混合物沸騰蒸發得經體積5毫升，向其中加入乙酸甲酯(10毫升)，再將該混合物濃縮到5毫升，再次重復上述處理。混合物在室溫下靜量18小時，收集形成的固體并從甲醇和乙酸甲酯中結晶得(-)-2-對-(2-〔(2-羥基-3-苯氧丙基)氨基〕乙氧基)苯氧乙酸甲酯(-)-二-對甲苯酒石酸鹽(0.337克);熔點146-148℃。25〔α〕D＝-80.3°(c＝0.97;甲醇)。
將(-)-2-對-(2-〔(2-羥基-3-苯氧丙基)氨基〕乙氧基)苯氧乙酸甲酯(-)-2-對甲苯酰酒石酸鹽(0.33克)在5%重量/體積碳酸氫鈉溶液(10毫升)和二氯甲烷(10毫升)中分配。分離有機層，用硫酸鎂干燥，蒸除溶劑。將殘留的固體(0.148克)，熔點114-116℃，23〔α〕D＝-7.8°(c＝0.97;二氯甲烷)溶解在乙酸甲酯中，使干燥的氯化氫氣體通過該溶液直到不再生成固體沉淀。收集沉淀物，從甲醇和乙酸甲酯中結晶得(-)-2-對-(2-〔(2-羥基-3-苯氧丙基)氨基〕乙氧基)苯氧乙酸甲酯鹽酸化物(0.092克)，熔點156-157℃23〔α〕D＝-12.1°(c＝1.0;甲醇)。
實施例3-16
用實施例1所述的類似步驟(但用式HNR2R3的適宜的胺，并根據硅膠上薄層色譜〔TLC〕層析判斷反應進行是否基本完成)，得下列式Ⅸ的化合物，收率60-90%，用游離堿或鹽酸化物或草酸鹽分離，通過游離堿與醚的氯化氫或草酸反應，再從指定的溶劑中重結晶實施例號 R2R3N- 在環X上取熔點(℃) 重結晶溶劑代的位置3 二甲氨基 4 84-85 EtOAc4 甲氨基 3 184-186°××MeOH/ErOAc5 2-羥乙基氨基 4 121-121.5° MeOAc6 芐氨基 4 111-113° MeOAc7 異丙基氨基 4 110-111° MeOAc/己烷8 哌啶子基 4 68-69° EtOAc9 甲氧乙氨基 4 96-97° EtOAc10 環戊基氨基 4 103-104° EtOAc11 吡咯烷代 4 66-67° EtOAc/己烷12 1，2，3，4-四 4 154-156°××MeOH/MeOAc氫異喹啉-2-基13 嗎啉代 4 168-169°××××MeOH14 丁氨基 4 106-107° EtOAc15 異丁氨基 4 104-105° EtOAc16 丙氨基 4 105-106° EtOAc注××-鹽酸鹽 MeOH＝甲醇××××草酸鹽 MeOAc＝乙酸甲酯EtOAc＝乙酸乙酯實施例4的起始酯可用下述方法制得
(ⅰ)間苯二酚(88克)、1，2-二溴乙烷(180克)和氫氧化鉀(44.8克)的混合物在甲醇(600毫升)中回流攪拌24小時，冷卻混合物，過濾除去殘留固體，蒸除濾液得3-(2-溴乙氧基)酚油狀物，該油狀物經TLC〔用硅板和10%體積/體積甲醇的二氯甲烷作洗脫液〕證明基本上是純的，不需提純即可使用。
(ⅱ)3-(2-溴乙氧)酚(40克)和芐酰胺(39.2克)的混合物在乙醇(800毫升)中回流攪拌18小時，冷卻反應混合物，蒸發溶劑。將殘余油溶解在乙酸乙酯(200毫升)，用2M鹽酸(100毫升)洗滌該溶液，用固體碳酸鉀堿化水層，用醚(2×100毫升)提取，提取液依次用水(50毫升)和鹽水(50毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，用氯化氫飽和的醚溶液處理干燥的醚溶液，沉淀的固體從甲醇/乙酸乙酯的混合物中結晶兩次得N-芐基-2-(間-羥苯氧基)乙胺鹽酸化物(19.2克)，熔點148-149℃。
NMR3.2(t，2H，CH2NH)，4.22(S+t，4H，CH2O，NCH2Ph)，6.4(m，3芳族H)，7.1(t，1芳族H)，7.3-7.8(M，5芳族H)。
(ⅲ)將N-芐基-2-(間-羥苯氧基)乙胺鹽酸化物(2.79克)1，2-環氧-3-苯氧丙烷(1.5克)和無水碳酸鉀(2.0克)的混合物在2-丙醇中回流加熱18小時，冷卻反應混合物，蒸除溶劑得N-芐基-N-(2-間-羥苯氧乙基)-2-羥基-3-苯氧丙胺油狀物，該油狀物經TLC〔用硅板和5%甲醇的二氯甲烷作洗脫液〕證明基本上是純的，無需提純即可使用。
(ⅳ)將N-芐基-N-(2-間-羥苯氧乙基)-2-羥基-3-苯氧丙胺(1.6克)與溴乙酸甲酯(0.5克)、無水碳酸鉀(0.6克)和碘化鉀(0.05克)的丙酮(80毫升)溶液反應，用實施例1中的起始酯所述的類似步驟與分離出的中間體2-間-(2-〔N-芐基-(2-羥基-3-苯氧丙基)氨基〕乙氧基)苯氧乙酸甲酯(1.1克)反應，得到2-間-(2-〔(2-羥基-3-苯氧丙基)氨基〕乙氧基)苯氧乙酸甲酯鹽酸化物(0.35克)，熔點164-167℃。
微量分析
實測值C，58.0;H，6.5;N，3.3;Cl，8.7%理論值(C20H26NClO6)C，58.3;H，6.4;N，3.4;Cl，8.6%;
NMR3.1(dd，1H，CHCH2NH)，3.25(dd，1H，CHCH2NH)，3.4(t，2H，NHCH2CH2)，3.7(S，3H，CO2CH3)，3.9-4.1(m，2H，OCH2CH)，4.2-44(m，3H，OCH2CHOH-)，4.78(S，2H，OCH2CO)5.98(d，1H，CHOH)，6.5-6.7(間3芳族H)，6.9-7.0(m，3芳族H)，7.1-7.4(m，3芳族H)，9.1(S，2H，NH+2)。
實施例17-18用實施例3-16所述的相類似的步驟，但用2-對-(2-〔(3-鄰-氟苯氧基-2-羥丙基)氨基〕乙氧基)苯甲乙酸甲酯開始，得產品收率約為80-90%。
(實施例17)得產品為N-甲基-2-對-(2-〔(3-鄰-氟苯氧-2-羥苯基)氨基〕乙氧基)苯氧乙酰胺鹽酸鹽，熔點168-169℃(從甲醇/乙酸乙酯中重結晶);
(實施例18)得產品為N-哌啶子基-2-對-(2-〔(3-鄰-氟苯氧基-2-羥丙基)氨基〕乙氧基)苯氧乙酰胺鹽酸鹽，熔點144-146℃(從乙醚/甲醇中重結晶)。
所需的起始甲基酯可按下述方法制得(ⅰ)N-芐基-2-(對-羥苯氧基)乙胺鹽酸化物(見實施例1)(5.6克)、1，2-環氧-3-鄰-氟苯氧丙烷(3.6克)和無水碳酸鉀(2.7克)的混合物在2-丙醇(100毫升)中回流加熱24小時。冷卻所應混合物，過濾除去固體，蒸除濾液的溶劑，殘留油狀物在硅膠上經柱層析，用1%體積/體積甲醇的二氯甲烷洗脫得N-芐基-N-(2-對-羥苯氧乙基)-3-鄰-氟苯氧-2-羥丙胺無色油狀物。
NMR2.27-3.15(m，4H，CH2NCH2)，3.8(dd，2H，NCH2Ph)，3.9-.42(m，5H，OCH2CHOH，鄰-F-phOCH2)，6.7(S，4芳族H)，6.8-7.1(M，4芳族H)，7.3(m，5H，CH2Ph)。
(ⅱ)將N-芐基-N-(2-對-羥苯氧乙基)-3-鄰-氟苯氧-2-羥丙胺(5.4克)、溴乙酸甲酯(2.0克)、無水碳酸鉀(1.79克)及碘化鉀(0.05克)在干丙酮(80毫升)中回流攪拌24小時，冷卻反應混合物，過濾除固體，蒸除溶劑。將殘余物溶解在二氯甲烷中，依次用10%重量/體積的碳酸氫鈉溶液(20毫升)和水(20毫升)洗滌，而后用硫酸鎂干燥，蒸除溶劑。所得到的油狀物(6.18克)經硅膠色譜法提純，用1%體積/體積甲醇的二氯甲烷洗脫得2-對-(2-〔N-芐基-(3-鄰-氟苯氧-2-羥丙基)氨基〕乙氧基)苯氧乙酸甲酯無色油狀物。將該油狀物溶解在甲醇(100毫升)中并用脫色炭(1克)攪拌1小時，過濾除去脫色灰，濾液在芐基氯(0.71克)和10%重量/重量鈀炭的存在下，于大氣壓力下氫化2小時，過濾除去催化劑，蒸除濾液的溶劑，殘留固體從甲醇和無水醚的混合物中結晶兩次得2-對-(2-〔(3-鄰-氟苯氧-2-羥苯基)氨基〕乙氧基)苯氧乙酸甲酯鹽酸化物(0.55克)，熔點120-122℃。
微量分析實測值C，55.7;H，5.9;N，3.2;Cl，8.3%;
理論值(C20H25MClFO6)C，55.9;H，5.9;N，3.3;Cl，8.2%;
NMR3.1(dd，1H，CHCH2NH)，3.27(m在HOD峰下，1H，CHCH2NH)，3.41(t，2H，NHCH2CH2)，3.68(S，3H，CO2CH3)，4.05(d，2H，OCH2CH)，4.25(d+m，3H，OCH2CHOH)，4.71(S，2H，OCH2CO)，5.93(d，1H，CHOH)，6.8-7.0(m，5芳族H)，7.1-7.3(m，3芳族H)，9.12(寬S，2H，NH+2)。
實施例19用實施例2中所述的類似步驟，但用乙胺代替甲胺，將(-)-對映體苯氧乙酸酯(Z)(0.6克)轉化為N-(2-羥乙基)-2-對-(2-〔(2-羥基-3-苯氧丙基)氨基〕乙氧基)苯氧乙酰胺(0.32克)，熔點111-113℃，25〔α〕D＝-7.1°(c＝0.99;乙醇)。
實施例20-27
用實例1所述的類似步驟，但用式HNR2R3的適合的胺并根據硅膠上薄層色譜層析來判斷反應是否基本完成，得收率為55-85%的式Ⅸ的下列化合物(取代基OCH2CONR2R3被定位在環X的4位上，用游離堿分離，隨后從指定的溶劑中重結晶實施例號 R2R3N- 熔點(℃) 重結晶的溶劑20 乙氨基 104-105 EtOAc21 烯丙基氨基 97-98 EtOAc22 2-苯乙氨基 134-135 MeOH23 4-氯芐氨基 126-127 MeOH24 3-羥丙氨基 103-104 MeOH/EtOAc25 3-甲氧丙氨基 88-89 EtOAc26 氨基甲酰基氨基 208-209 MeOH27 苯乙基氨基 132-133 EtOAc實施例28將氫化鈉(0.132克的60%重量/重量礦物油懸浮液)加到溶解在干的二甲基甲酰胺(DMF)(50毫升)中的對-(2-〔2-羥基-3-苯氧丙氨基〕乙氧基)酚(1.0克)，攪拌所得到的溶液約30分鐘直到得到澄清溶液。向其中加入N-苯基-2-氯乙酰胺(0.559克)的干DMF(20毫升)溶液，攪拌該混合物18小時，然后把它注入水(150毫升)中，所得到的混合物用二氯甲烷(2×100毫升)萃取，萃取液用水(6×100毫升)洗滌，硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，殘余物從乙酸乙酯中結晶得N-苯基-2-對-(2-〔(2-羥基-3-苯氧丙基)氨基〕乙氧基)苯氧乙酰胺(0.365克)，熔點119-121℃。
微量分析實測值C，68.7;H，6.5;N，6.3;
理論值(C25H28N2O5)C，68.8;H，6.4;N，6.4%;以及有滿意的NMR譜。
起始苯可按下述方法制得(ⅰ)對-(2-氨基乙氧基)酚鹽酸化物(1.89克)、三乙胺(1.01克)和1，2-環氧-3-苯氧丙烷(1.5克)的混合物回流加熱24小時，冷卻反應混合物，蒸除溶劑，殘余物在二氯甲烷(100毫升)和10%重量/體積碳酸鉀溶液中分配。分離有機層，硫酸鎂干燥，蒸除溶劑。殘留油溶解在乙酸乙酯中，使干燥的氯化氫通過溶液直到不再有固體沉淀生成。收集沉淀物，從甲醇和乙酸乙酯中重結晶得對-(2-〔2-羥基-3-苯氧丙氨基〕乙氧基)酚鹽酸化物(0.53克)，熔點171-172℃。
微量分析實測值C，60.3;H，6.7;N，4.0;Cl，10.6%;
理論值(C17H22NClO4)C，60.1;H，6.5;N，4.1;Cl，10.5%。
(ⅱ)將由步驟(ⅰ)得到的鹽酸鹽(1.5克)在5%重量/體積的碳酸氫鈉水溶液(15毫升)和二氯甲烷(15毫升)間分配，分離有機層，硫酸鎂干燥，蒸除溶劑得對-(2-〔2-羥基-3-苯氧丙胺〕乙氧基)酚稠漿(1.1克)，此產物無需再提純，即可使用。
N-苯基-2-氯乙酰胺可按下述方法制得將苯胺(9.3克)和三乙胺(10.1克)的二氯甲烷(40毫升)混合物在一小時內逐滴地加到冰冷卻的氯乙酰氯(11.3克)的二氯甲烷(40毫升)的溶液中。混合物再攪拌18小時，過濾分離有機相，用水(3×50毫升)洗滌，硫酸鎂干燥，蒸除溶劑得N-苯基-2-氯乙酰胺白色固體(6.1克)，熔點128-129℃，無需再提純即可使用。
實施29用實施例28相類似的步驟，但用N-丙基-2-氯乙酰胺(0.447克)代替N-苯基-2-氯乙酰胺，得N-丙基-2-對-(2-〔2-(2-羥基-3-苯氧丙基)氨基〕乙氧基)苯氧乙酰胺(0.47克)，熔點105-107℃(從乙酸乙酯中重結晶)，其它各方面均與實施例16所制得的物質基本相同。
起始的N-丙基-2-氯乙酰胺用類似于制備N-苯基-2-氯乙酰胺的方法而制得、即用丙胺與氯乙酰氯反應。所制得的N-丙基-2-氯乙酰胺為油狀物，無需專門提純即可使用。
實施例30如前所述，前述定義的Ⅰ化合物的適合的藥物組合物可用標準處方法技術制得。
適于溫血動的典型的片劑處方包括作為活性成分的如前所定義的式Ⅰ化合物或其藥物學上可接受的鹽的微粉化片劑，可通過直接與含有標準崩解劑和或潤滑劑的微粉化的乳糖一起壓成片劑，當需要含小量的活性成分(如含0.5-10毫克)的片劑時，可將活性成分與乳糖按1∶1份(重量比)的比例一起微粉化，然后將該微粉再用乳糖或含有5%(重量計)的潤滑劑(如硬脂酸鎂)和5%(重量計)的崩解劑(如交聯羧基甲基纖維素鈉或羥基乙酸淀粉鈉的微晶纖維素)稀釋。
權利要求
1.式Ⅰ的酰胺衍生物或其藥物學上可接受的酸加成鹽，其中R1是氫或氟；R2是任意具有囟代的苯基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基取代基、(3-6C)環烷基、(1-4C)烷基，其中與NR2R3的氮相連的碳原子有1或2個氫、或R2是(3-4C)鏈烯基；上述兩個R2中的任何一個可任意帶有羥基、氨基甲酰基、(1-4C)烷氧基、苯基或氯苯基取代基；R3是氫、甲基或乙基；或R2和R3一起組成(4-7C)聚亞甲基，其中一個亞甲基單元可任意位于離NR2R3的氮原子至少有2個碳原子遠的氧或硫所取代，其中兩個相鄰的亞甲基單元可任意被與上述(4-7C)聚亞甲基稠合的苯環的2個碳原子所取代，苯環本身可任意地具有囟代、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基，三氟甲基、氰基或硝基取代基。
2.根據權利要求
1的化合物，其中R2是任意有選自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、三氟甲基、氰基和硝基取代基取代的苯基、環丁基、環戊基或環己基;或者R2是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、烯丙基或2-甲基-2-丙烯基、任意具有選自羥基、氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、苯基和對-氯苯基;或R2和R3一起組成乙烯氧基乙烯或者乙烯硫代乙烯，或者R2和R3一起組成四亞甲基或五亞甲基、其中兩個相鄰的亞甲基可任意地被與上述四亞甲基或五亞甲基稠合的苯環的兩個碳原所取代，所說的苯環本身可任意有氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、三氟甲基、氰基或硝基取代基。
3.根據權利要求
1或2的化合物，其中NR2R3選自苯胺基、芐氨基、烯丙基氨基、環己基氨基、環戊基氨基、嗎啉代、哌啶子基、吡咯烷代、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、(2-羥乙基)氨基、(3-羥丙基)氨基、(2-甲氧乙基)氨基、二氫吲哚-1-基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基和1，2，3，4-四氫喹啉-1-基。
4.根據權利要求
1-3中任何一項的化合物，其中-OCH2CONR2R3和-OCH2CH2NH-是以對位連接的。
5.根據權利要求
1的化合物，其中R2任意具有羥基的(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代基，其中與NR2R3的氮原子相連的碳原子有1個或2個氫;R3是氫、甲基或乙基;或R2和R3一起組成(4-6C)聚亞甲基，其中一個亞甲基可任意地被位于離NR2R3的氮原子至少有兩個碳原子遠的氧或硫所取代。
6.式Ⅰ的化合物或其藥物學上可接受的酸加成鹽，其中R1是氫;NR2R3基是芐氨基、哌啶子基、吡咯烷代、(3-4C)鏈烯基氨基、嗎啉代、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基或(1-4C)烷基氨基，其中與氮相連的碳原子有1個或2個氫;-OCH2CONR2R3和-OCH2CH2NH-以對位連接。
7.式Ⅰ的化合物或其藥物學上可接受的酸加或鹽，其中R1是氫;-NR2R3是甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、(2-羥乙基)氨基、(3-羥丙基)氨基、(2-甲氧乙基)氨基、(3-甲氧丙基)氨基或1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基;-OCH2CONR2R3和-OCH2CH2NH-以對位連接。
8.選自N-甲基-、N-丙基-、N-(2-羥乙基)-和N-烯丙基-2-對-(2-〔(2-羥基-3-苯氧基-丙基)氨基〕乙氧基)苯氧乙酰胺的化合物及其藥物學上可接受的酸加成鹽。
9.根據上述任何一項權利要求
的鹽，它是由提供藥物學上可接受的陰離子的無機酸或有機酸組成的。
10.一種藥物組合物，其包括上述任何一項權利要求
所定義的式Ⅰ化合物或其藥物學上可接受的酸加成鹽、藥物學上可接受的稀釋劑和載體。
11.如上述任何一項權利要求
所定義的式Ⅰ化合物或其藥物學上可接受的酸加成鹽的生產方法，其中R1、R2和R3具有權利要求
1-7所定義的各種意義，其特征在于(a)式Ⅱ的酯，其中R4是(1-6C)烷氧基、苯氧基或芐氧基，與式HNR2R3的胺反應;(b)式Ⅲ的酚衍生物與式XCH2CONR2R3的烷基化劑反應，式XCH2CONR2R3中X是離去基團;(c)式Ⅶ的胺衍生物與式Ⅴ的環氧化物反應;或(d)脫除式Ⅷ的被保護的衍生物的保護基，其中Q是保護基;當需要藥物學上可接受的酸加成鹽時，可用常規的反應步驟，用游離堿型的式Ⅰ化合物，與適合的酸反應;及當需要式Ⅰ化合物的對映體時，可將相應的外消旋物溶解或可用旋光性原料按上述反應步驟(a)-(d)的其中一個反應步驟進行。
專利摘要
本發明涉及式I的新的苯氧基乙酸酰胺衍生物及其藥物學上可接受的鹽，其中R
文檔編號C07C235/24GK87105189SQ87105189
公開日1988年4月6日 申請日期1987年7月23日
發明者布賴恩·羅伊·霍洛韋, 拉爾夫·豪, 包伯·星·拉奧, 唐納德·斯特里布林 申請人:帝國化學工業公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan