專利名稱:全氫硫雜吖庚因及全氫吖庚因衍生物，它們的制備及其治療上的用途的制作方法
本發明涉及一系列全氫硫雜吖庚因和全氫吖庚因衍生物。它們具有重要的降血壓能力，因而在治療患高血壓病的人和動物上有潛在的價值。
有重要跡象說明降低高血壓減少了發病和死亡的危險。高血壓(血壓過高)由多種因素引起，同時大量的藥物可以用于治療高血壓，選擇什么藥物主要通過高血壓的起因及高血壓程度和病人接受的療法來決定。一個公知的高血壓的起因是在血漿中有稱為血管緊張肽Ⅱ(血管緊張素)的多肽。在血漿中減少血管緊張肽Ⅱ表明降低了高血壓。哺乳動物體內生成血管緊張肽Ⅱ的第一步是血蛋白質由血管緊張肽原酶(高血壓蛋白原酶)轉化成稱為血管緊張肽Ⅰ的多肽。然后，這種血管緊張肽Ⅰ由血管緊張肽轉化酶(在下文中按習慣稱為“ACE”)轉化成血管緊張肽Ⅱ。酶ACE具有另外一種代謝功能，也就是它參與血管舒緩激肽(一種天然血管擴張劑)的代謝，轉變成不活潑的代謝產物。
因此，酶ACE能夠通過兩條途徑使血壓升高一條途徑是生成血管緊張肽Ⅱ，它自己本身直接升高血壓;第二條途徑是血管舒緩激肽失活(通過血管舒緩激肽的血管舒張活動，有助于降低血壓)。因此，近年來對有能力抑制ACE活性的化合物的開發有著相當大的興趣。
例如，在美國專利(申請號721303，申請日1985年4月9日)中公開了一些全氫-1，4-硫雜吖庚因-5-酮衍生物。這些硫雜吖庚因衍生物與本發明衍生物之不同主要在于6位取代基的種類不同。還有在美國專利(申請號917041，申請日1986年10月9日)中公開了一些全氫吖庚因-2-酮衍生物。這些吖庚因衍生物也不同于本發明的衍生物。其不同之點主要在于3位取代基的種類不同。
與本發明吖庚因衍生物有關的其它接近的現有技術是歐洲專利公開46291號，它公開了一系列在1位和3位有取代基并且任意地在7位也可有取代基的全氫吖庚因-2-酮(或己內酰胺)衍生物。然而，歐洲專利公開46291號的化合物不同于本發明的化合物，它們在6位未被取代。吃驚的是，我們發現，本發明的化合物比起歐洲專利公開46291號的現有技術化合物有幾個優點，包括較高的ACE抑制活性和在體內這種活性有較長的持續時間。
在歐洲專利公開156455號中也提及某些類似本發明衍生物的1，4-硫雜吖庚因衍生物，但是在此公開的1，4-硫雜吖庚因衍生物與本發明衍生物之不同在于它們有一個苯環稠合到硫雜吖庚因環的2和3位上。
本發明的化合物比起現有技術的化合物的優點總的來說是較高的活性和較長的活性時間，甚至在某些情況下比美國專利申請721303號的還要大。而且相信這些化合物潛在地更具有口服用藥用途。如同熟知的，對這種類型藥物口服用藥通常是最好的途徑。
因此，本發明的一個目的是提供一系列具有特殊ACE抑制活性的全氫硫雜吖庚因和全氫吖庚因衍生物。
本發明的另一個目的是提供含有這樣的全氫硫雜吖庚因或全氫吖庚因衍生物作為ACE抑制劑的藥物組合物。
本發明的再一個目的是提供通過服用這樣的全氫硫雜吖庚因或全氫吖庚因衍生物治療和予防動物體內(包括人)由于血管緊張肽引起的高血壓的方法。
本發明的化合物是式(Ⅰ)的那些化合物及其藥學上可接受的鹽和酯，
其中A代表式(ⅰ)基團
或式(ⅱ)基團
其中R4和R5分別選自氫原子、C1-C6烷基和氨基保護基組成的組;
Z代表C1-C8亞烷基;
W代表C1-C6亞烷基或式-(CH2)K-X-(CH2)l-基，其中的X代表氧原子或硫原子、K代表0或從1到5的整數，l代表從1到5的整數;并且m和n是相同的或不同的，且各自代表從1到6的整數;
R2代表C1～C6的烷基、C3～C8環烷基、C6～C10芳基或有5個環原子的雜環基，雜環基中1到3個是雜原子，選自氮、氧和硫原子組成的組，所說的芳基和雜環基是未被取代的或至少有一個取代基選自取代基(a)組成的組，其定義如下;
B代表C1～C2亞烷基;
Y代表硫原子或亞甲基(CH2);
取代基(a)C1～C6的烷基、芳烷基(其中烷基部分是C1～C6的烷基，芳基部分是有0至3個取代基的C6～C10碳環芳基，取代基選自取代基(a)組成的組)、羥基、C1～C6烷氧基、有0至3個取代基的C6～C10碳環芳基，取代基選自取代基(a)組成的組、芳烷氧基(其中烷基部分是C1～C6烷基，芳基部分是有0到3個取代基的C6～C10碳環芳基，取代基選自取代基(a)組成的組)、C6～C10芳氧基、鹵原子、硝基、氰基、羧基、總數有2至7個碳原子的烷氧羰基、氨基、C1～C6的烷基氨基、二烷基氨基(其中每一個烷基部分是C1～C6烷基)、脂族的或碳環的芳香羧基酰氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基(其中烷基部分是C1～C6烷基)、二烷基氨基甲酰基(其中每個烷基部分是C1～C6烷基)、巰基、C1～C6烷硫基、C6～C10碳環芳硫基、C1～C6烷基磺酰基和C6～C10碳環芳磺酰基(其中芳基部分有0至3個C1～C6烷基取代基)。
本發明也提供了治療血管緊張肽引起的高血壓的藥物組合物。該組合物含有與藥學上可接受的載體或稀釋劑相混合的降血壓劑，其中所說的降壓劑選自式(Ⅰ)的化合物及其藥學上可接受的鹽和酯組成的組。
本發明還進一步提供了通過給哺乳動物施用有效量的降血壓劑治療哺乳動物體內血管緊張肽引起的高血壓的方法，哺乳動物可以是人或不是人。其中所說的降血壓劑選自式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽和酯組成的組。
本發明也提供了制備本發明化合物的方法，下面將更詳細地描述。
式(Ⅰ)化合物有兩個自由羧基，因此能與適當的酯生成基形成單酯或雙酯。除實際考慮如果生成的化合物本身用于治療人類或者其它動物，生成的酯必須是“藥學上可接受的”之外，對本發明中使用的酯生成基種類沒有實際限制。如同熟練技術人員所知，藥學上可接受的意味著酯生成基必須不(或必須在可接受的程度上)減少化合物在體內的活性或增加化合物毒性。在生成的化合物本身不是用作醫藥而是用作制備其它化合物的中間體的地方，甚至這個實際的約束也不必，可以生成適于予定制備路線的任何酯。
本發明生成的化合物可以用式(Ⅰa)表示
(其中R2、A、B和Y定義如上，并且R1和R3可以相同或不同，各自代表氫原子或羧基保護基，最好是酯生成基)。
由R1和R3表示的羧基保護基可以是在有機合成中已知的任何的這樣的基團，盡管最好是酯基，尤其是在體內(通常在哺乳動物體內，如血流或腸系統)能夠容易水解成游離酸的酯基，特別就R1而論。
最好，R1和R3是相同的或不同的，并且各自代表C1～C10烷基、芳烷基(其中芳基部分是C6～C10碳環芳基并且烷基部分是C1～C6烷基)、C6～C14碳環芳基、2-苯并〔C〕呋喃酮基或取代甲硅烷基(如三烷基甲硅烷基，其中每一個烷基部分是C1～C6烷基)，上述的由R1和R3表示的基團是未被取代的或至少有一個選自上述定義的取代基(a)組成的組的取代基。
如果需要，芳烷基的烷基部分可以通過它的兩個碳原子連到芳基的兩個碳原子上，生成一個部分不飽和的非芳香環(不飽和由芳基的碳原子造成)，通過它此芳烷基連到式(Ⅰ)化合物分子的剩余部分。另一方面，芳基和烷基可以通過每個基團的一個碳原子彼此相互連接。
可以由R1和R3代表的這樣的基團的例子包括
C1～C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基;
芳烷基和二芳基烷基，例如芐基、二苯甲基、2，3-二氫化茚-1-基、2，3-二氫化茚-2-基、1、2、3、4-四氫化萘-1-基和1、2、3、4-四氫化萘-2-基;
2-苯并〔C〕呋喃酮基;
C6～C10碳環芳基，特別是苯基;
三烷基甲硅烷基，特別是三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基;
有一個或多個取代基的上面例舉的這樣的基團，取代基選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、烷氧烷氧基、酰氧基(酸基)、氧代、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基氧基、酰氨基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、烷硫基、芳硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和2-氧代-1，3-二氧戊烯-4-基(它本身可以是被取代的)取代基組成的組。
在有取代基之處，它們的數目僅通過位阻條件限定，這種限定取決于取代基和被取代基的大小，然而，一般有1至3個取代基。
這種能由R1或R3代表的被取代的基的例子包括被鹵素取代了的基，例如2，2，2-三氯乙基和2-碘代乙基;被羥基取代了的基，例如2-羥基乙基和2，3-二羥基丙基;被烷氧基取代了的基例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基和對-甲氧基芐基;被酰氧基(酸基)取代了的基，例如乙酸基甲基、1-乙酸基乙基和新戊酸基甲基;被氧取代了的基，例如苯甲酰甲基;被烷氧羰基取代了的基，例如甲氧羰基甲基和乙氧羰基甲基;被烷氧羰基氧基取代了的基，例如乙氧羰基氧甲基和1-(乙氧羰基氧)乙基;被硝基取代了的基，例如對-硝基芐基;被氰基取代了的基，例如1-氰基乙基和2-氰基乙基;被烷硫基取代了的基，例如甲硫基甲基和乙硫基甲基;被芳硫基取代了的基，例如苯硫基甲基;被烷基磺酰基取代了的基，例如2-甲基磺酰基乙基和1-甲基磺酰基乙基;被芳基磺酰基取代了的基，例如2-苯磺酰乙基;被2-氧代-1，3-二氧戊烯-4-基取代了的基，例如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊烯-4-基)甲基和(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧戊烯-4-基)甲基。
在本發明的化合物打算供治療使用時，我們特別建議R1和R3應都代表氫原子。
然而，打算用本發明的化合物作為制備其它化合物的中間體時，我們尤其建議R1和R3應代表通常在有機合成中使用的羧基保護基類型。例如甲基、乙基、丙基、叔丁基、甲氧基甲基、2，2，2-三氯乙基、芐基、對-甲氧芐基或二苯甲基。
在本發明的化合物中，R2、R4或R5或各種取代基定義如上是C1～C6烷基時，這些基可以是直鏈或支鏈基，其例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、叔戊基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和異己基。就R2來說我們選優C3～C6烷基特別是異丙基、異丁基、叔丁基、新戊基和己基。然而，就R4和R5來說我們優選C1～C4烷基，特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和仲丁基，更優選甲基和乙基。
在A代表所說的式(ⅰ)基團和R4和/或R5代表氨基保護基時，可以是任何在有機合成中已知的這樣的基團。具體的例子包括烷氧羰基(其中烷氧基可以任意地被一個或多個如上定義為取代基(a)的取代基取代)，例如2，2，2-三氯乙氧羰基、2-碘代乙氧羰基、三甲基甲硅烷基乙氧羰基、2-(對-甲苯磺酰基)乙氧羰基、叔丁氧羰基烯丙氧羰基、芐氧羰基、對-甲氧芐氧羰基和對-硝基芐氧羰基;酰基，例如甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、氯乙酰基和三氟乙酰基;被取代了的甲基，例如甲氧甲基、芐氧甲基、芐基、3，4-二甲氧芐基和三苯甲基;甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。然而氨基保護基的種類對于本發明不是關鍵，只要它起保護基的作用。
A代表所說的式(ⅰ)基團時，Z可以代表C1～C8的亞烷基。亞烷基的兩個“自由”價可以連到同一碳原子上(在上述情況下該基有時稱為“alkylidene”)或者它們可以連到不同的碳原子上。這樣的可以由Z代表的亞烷基的例子是亞甲基、1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基、1，7-亞庚基和1，8-亞辛基或者有C1～C4烷基取代基的基團，較好是1，4-亞丁基，1，5-亞戊基、1，6-亞己基、1，7-亞庚基和1，8-亞辛基并且最佳是1，7-亞庚基和1，8-亞辛基。
當A代表所說的式(ⅱ)基時，R4可以定義如上對應于A代表所說的式(ⅰ)基團的情況。當W代表C1～C6亞烷基時，可以是直鏈或支鏈的，如同對于A解釋的那樣，例子包括亞甲基、1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、1，5-亞戊基和1，6-亞己基，在這些例子中1，2-亞乙基和1，4-亞丁基較好。
另一方面，W可以代表式-(CH2)k-X-(CH2)l-基，其中的X代表氧原子或硫原子，K代表0或1到5的整數，l代表1到5的整數。這樣的基的優選的例子包括下式基團-S-(CH2)3-;-S-(CH2)2-;-O-(CH2)3-;-CH2S(CH2)2-;-CH2SCH2-;-CH2O(CH2)2-和-(CH2)2SCH2-。
當A代表所說的式(ⅱ)基時，m和n是相同的或不同的，并且各自是從1到6的整數，m+n的和在3到6的范圍內較好，這個和是3到5更好，3或4最好，以使式(ⅱ)基中包括的含氮雜環是吡咯烷基或哌啶基，最好是3-吡咯烷基或4-哌啶基。
當R2代表芳基時，是一個有6至10個環碳原子的碳環芳基，它可以是未被取代的，或者如果是被取代的，則至少有一個取代基選自上面定義的取代基(a)組成的組。較好是苯基或萘基(1-或2-萘基)，它們是未被取代的或至少有一個C1～C4烷基取代基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基)。苯基較佳。
當R2代表環烷基時，含有3到8個碳原子，較好是4到6個碳原子，例子包括環丁基、環戊基和環己基。
當R2代表雜環基時，有5個環原子，它們之中有1到3個雜原子選自氮、氧和硫原子組成的組。這樣的雜環基的例子包括呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1，3，4-噁二唑基和1，3，4-噻二唑基，它們可以是未被取代的，或者如果是被取代的，至少有一個取代基選自上面定義的取代基(a)組成的組。較好是未被取代的或至少有一個C1～C4烷基取代基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基)和/或芳基〔如苯基或萘基(1-或2-萘基)，它們是未取代的或至少有一個C1～C4烷基取代基〕取代基。更好是未取代的，或至少有一個甲基或苯基取代基。最好的雜環基是2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、4-噻唑基、2-甲基-5-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、2-甲基-5-噻唑基、2-苯基-5-噻唑基和5-異噁唑基。
B代表C1～C2亞烷基，即亞甲基或1，2-亞乙基，亞甲基較好。
本發明化合物較佳的種類是(A)那些式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽、(Ⅰ)中A代表式(ⅰ)基
或代表式(ⅱ)基
其中R4和R5都代表氫原子;
Z代表C4～C8亞烷基;
W代表C2～C4亞烷基或式-(CH2)k-S-(CH2)l-基，其中K代表0或整數1或2，l代表從1到3的整數;
m和n是相同的或不同的并且各自代表整數1或2;
R2代表苯基，萘基或有5個環原子的雜環基，其中1到3個環原子是選自氮、氧和硫原子組成的組的雜原子，所說的芳基和雜環基是未被取代的或至少有一個選自上述定義取代基(a)組成的組的取代基;
B代表亞甲基;
Y代表硫原子或亞甲基;
(B)那些式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽，(Ⅰ)中A代表式(ⅰ)基
或式(ⅱ)基
其中R4和R5都代表氫原子;
Z代表C7或C8亞烷基;
W代表C3或C4亞烷基或式-(CH2)k-S-(CH2)l-基，其中k代表0或整數1，l代表從1到3的整數;
m代表整數1或2;
n代表整數2;
R2代表苯基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基或1，3，4-噻二唑基;
B代表亞甲基;
Y代表硫原子或亞甲基。
(C)那些式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽，(Ⅰ)中A代表式H2N-Z-基，其中Z代表C7或C8亞烷基;
R2代表苯基、2-噻吩基、3-噻吩基或2-呋喃基;
B代表亞甲基;
Y代表硫原子或亞甲基。
(D)那些式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽，(Ⅰ)中A代表式H2N-Z-基，其中Z代表C7或C8亞烷基;
R2代表2-噻吩基、3-噻吩基或2-呋喃基;
B代表亞甲基;
Y代表硫原子;
(E)那些式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽，(Ⅰ)中A代表式(ⅱa)基
其中W代表1，4-亞丁基或式-(CH2)k-S-(CH2)l-基，其中k代表0或整數1，l代表從1到3的整數;
m代表整數2;
n代表整數2;
R2代表苯基、2-噻吩基、3-噻吩基或2-呋喃基;
B代表亞甲基;
Y代表硫原子或亞甲基。
(F)那些式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽，(Ⅰ)中A代表式(ⅱa)基
其中W代表1，4-亞丁基或式-(CH2)k-S-(CH2)l-基，其中K代表0或整數1，l代表從1到3的整數;
m代表整數2;
n代表整數2;
R2代表2-噻吩基、3-噻吩基或2-呋喃基;
B代表亞甲基;
Y代表硫原子。
式(Ⅰ)化合物至少在以下位置含有不對稱碳原子式-COOR1基所連結的碳原子;R2所連結的碳原子;式A-CH(COOH)-NH-基所連結的全氫硫雜吖庚因或全氫吖庚因環的碳原子。根據取代基的種類，在某些情況下，其它的位置也可能有不對稱碳原子。因此，它們可能以光學純的非對映體形式存在或以非對映體混合物(如外消旋混合物)的形式存在。盡管各種光學異構體在此處由一個單一化學式全部表示，但是本發明包括各自分離的異構體及混合物二者。
本發明的化合物含堿性氮原子并且因此能形成酸加成鹽。除了鹽用作治療目的時它們必須是藥學上可接受的之外，對于本發明，這樣的鹽的種類不是關鍵。如同本技術領域：
熟練人員熟知的，藥學上可接受的意指當與游離堿比較時，這種鹽必須未增加毒性(或不可接受地增加毒性)或減少活性(或不可接受地減少活性)。為生成這樣的鹽可以使用各種各樣的酸，這種酸的代表性的例子包括無機酸，例如氫鹵酸(如氫氯酸、氫溴酸和氫碘酸)、磷酸、偏磷酸、硝酸或硫酸;有機羧酸，例如乙酸、草酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、葡糖醛酸、琥珀酸、馬來酸或富馬酸;有機磺酸，例如甲基磺酸，苯磺酸或對一甲苯磺酸。這樣的酸加成鹽能通過常規的方法制備。
本發明的化合物也可以含有2個自由的羧基，這些羧基可以與堿形成鹽，與堿成鹽的例子包括金屬(尤其是堿金屬和堿土金屬)鹽，例如鋰、鈉、鉀、鈣和鎂鹽;銨鹽;有機胺(例如環己胺、二環己胺、二異丙胺、三乙胺、辛可寧、胍或鳥嘌呤)鹽;堿性氨基酸(例如賴氨酸或精氨酸)鹽。
在下面的式(Ⅰ-1)至(Ⅰ-5)中給出了本發明的具體的化合物的例子，其中對應表1至5之一定義取代基〔即表1涉及式(Ⅰ-1)、表2涉及式(Ⅰ-2)等等〕。
本發明的化合物如下，于適當的地方在這些表中用附在它們上面的數字作標志。在這些表中使用以下縮寫Ac 乙酰基BOC 叔丁氧羰基Bu 丁基tBU 叔丁基Bz 芐基BzO 苯甲酰基Cbz 芐氧羰基BOX (5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基Et 乙基Etc 乙氧羰基Fur 呋喃基CHX 環己基ISOX 異噁唑基Me 甲基NP 萘基Ph 苯基Phtm 苯二酰亞氨基
PiV 新戊酰cPn 環戊基iPr 異丙基Thi 噻吩基Thiz 噻唑基
表1化合物No. -NR4R5r R1R2s R31-1 NH23 H 2-Thi 1 H1-2 NH23 Et 2-Thi 1 H1-3 NH24 H 2-Thi 1 H1-4 NH24 Et 2-Thi 1 H1-5 NH25 H 2-Thi 1 H1-6 NH25 Et 2-Thi 1 H1-7 NH26 H 2-Thi 1 H1-8 NH26 Et 2-Thi 1 H1-9 NH26 Bu 2-Thi 1 H1-10 NH26 Bz 2-Thi 1 H1-11 NH27 H 2-Thi 1 H1-12 NH27 Et 2-Thi 1 H1-13 NH28 H 2-Thi 1 H1-14 NH25 H 3-Thi 1 H1-15 NH25 Et 3-Thi 1 H1-16 NH26 H 3-Thi 1 H1-17 NH26 Et 3-Thi 1 H1-18 NH27 H 3-Thi 1 H1-19 NH27 Et 3-Thi 1 H
表1(續)化合物No. -NR4R5r R1R2s R31-20 NH25 H 2-Fur 1 H1-21 NH25 Et 2-Fur 1 H1-22 NH26 H 2-Fur 1 H1-23 NH26 Et 2-Fur 1 H1-24 NH27 H 2-Fur 1 H1-25 NH27 Et 2-Fur 1 H1-26 NH25 H 4-Thiz 1 H1-27 NH25 Et 4-Thiz 1 H1-28 NH26 H 4-Thiz 1 H1-29 NH26 Et 4-Thiz 1 H1-30 NH27 H 4-Thiz 1 H1-31 NH27 Et 4-Thiz 1 H1-32 NH26 H 5-Me-2-Thi 1 H1-33 NH26 Et 5-Me-2-Thi 1 H1-34 NH26 H 3-Me-2-Thi 1 H1-35 NH27 H 3-Me-2-Thi 1 H1-36 NH26 Et 3-Me-2-Thi 1 H1-37 NH26 H 2-Me-5-Thiz 1 H1-38 NH26 Et 2-Me-5-Thiz 1 H1-39 NH26 H 2-Ph-5-Thiz 1 H1-40 NH26 Et 2-Ph-5-Thiz 1 H
表1(續)化合物No. -NR4R5r R1R2s R31-41 BocNH- 6 H 2-Thi 1 H1-42 BocNH- 6 Et 2-Thi 1 H1-43 BocNH- 6 Et 2-Thi 1 tBu1-44 BocNH- 7 Et 2-Thi 1 tBu1-45 CbzNH- 6 H 2-Thi 1 H1-46 CbzNH- 6 Et 2-Thi 1 H1-47 AcNH- 6 H 2-Thi 1 H1-48 AcNH- 6 Et 2-Thi 1 H1-49 BzoNH- 6 H 2-Thi 1 H1-50 BzoNH- 6 Et 2-Thi 1 H1-51 Phtm 6 H 2-Thi 1 H1-52 Phtm 6 Et 2-Thi 1 H1-53 NH26 Et 2-Thi 1 PivMe1-54 NH26 Et 2-Thi 1 1-EtcOEt1-55 NH26 Et 2-Thi 1 Dox1-56 Phtm 4 tBu 2-Thi 1 tBu1-57 NH26 Et 2-Thi 2 H1-58 NH26 H 2-Thi 2 H1-59 NH26 H Me 1 H1-60 NH26 Et Me 1 H1-61 NH26 H iPr 1 H
表1(續)化合物No. -NR4R5r R1R2s R31-62 NH26 Et iPr 1 H1-63 NH26 H Ph 1 H1-64 NH26 Et Ph 1 H1-65 BocNH- 6 Et Ph 1 tBu1-66 NH26 tBu 2-Thi 1 tBu1-67 Phtm 6 Et Ph 1 tBu1-68 Phtm 1 Et Ph 1 H1-69 NH25 H Ph 1 H1-70 NH25 Et Ph 1 H1-71 NH27 H Ph 1 H1-72 NH27 Et Ph 1 H1-73 NH26 H 2-Np 1 H1-74 NH26 Et 2-Np 1 H1-75 NH26 H 1-Np 1 H1-76 NH26 Et 1-Np 1 H1-77 MeNH- 6 H 2-Thi 1 H1-78 MeNH- 6 Et 2-Thi 1 H1-79 AcN(Me)- 6 H 2-Thi 1 H
表1(續)化合物No. -NR4R5r R1R2s R31-80 AcN(Me)- 6 Et 2-Thi 1 H1-81 EtNH- 6 H 2-Thi 1 H1-82 EtNH- 6 Et 2-Thi 1 H1-83 Me2N- 6 H 2-Thi 1 H1-84 Me2N- 6 Et 2-Thi 1 H1-85 Et2N- 6 H 2-Thi 1 H1-86 Et2N- 6 Et 2-Thi 1 H
表2化合物No. R4r R1R2R32-1 H 4 H 2-Thi H2-2 H 4 Et 2-Thi H2-3 H 5 H 2-Thi H2-4 H 5 Et 2-Thi H2-5 H 6 H 2-Thi H2-6 H 6 Et 2-Thi H2-7 H 7 H 2-Thi H2-8 H 7 Et 2-Thi H2-9 H 8 H 2-Thi H2-10 H 8 Et 2-Thi H2-11 Boc 6 H 2-Thi H2-12 Boc 6 Et 2-Thi H2-13 H 4 H Ph H2-14 H 4 Et Ph H2-15 H 5 H Ph H2-16 H 5 Et Ph H2-17 H 6 H Ph H2-18 H 6 Et Ph H2-19 H 7 H Ph H2-20 H 7 Et Ph H2-21 H 8 H Ph H
表2(續)化合物No. R4r R1R2R32-22 H 8 Et Ph H2-23 Boc 6 Et Ph H2-24 Boc 6 Et Ph tBu2-25 Boc 7 Et Ph tBu
表3化合物No. W R1R2X3-1 -(CH2)4- H 2-Thi S3-2 -(CH2)4- Et 2-Thi S3-3 -(CH2)4- Bu 2-Thi S3-4 -(CH2)4- Bz 2-Thi S3-5 -(CH2)4- H Ph S3-6 -(CH2)4- Et Ph S3-7 -(CH2)4- H 3-Thi S3-8 -(CH2)4- H 2-Fur S3-9 -(CH2)4- H 3-Fur S3-10 -(CH2)4- H 4-Thiz S3-11 -(CH2)4- H 5-Me-2-Thi S3-12 -(CH2)4- H 3-Me-2-Thi S3-13 -(CH2)4- H 2-Ph-5-Thiz S3-14 -(CH2)4- H 5-Isox S3-15 -(CH2)4- H 2-Np S3-16 -(CH2)4- H 1-Np S3-17 -(CH2)4- H 2-Thi CH23-18 -(CH2)4- Et 2-Thi CH23-19 -(CH2)4- H 3-Thi CH23-20 -(CH2)4- H Ph CH23-21 -(CH2)4- Et Ph CH2
表3(續)化合物No. W R1R2X3-22 -(CH2)4- H 2-Np CH23-23 -(CH2)4- H 1-Np CH23-24 -(CH2)3- H 2-Thi S3-25 -(CH2)3- H Ph S3-26 -(CH2)3- H Ph CH23-27 -(CH2)5- H 2-Thi S3-28 -(CH2)5- H Ph S3-29 -(CH2)5- H Ph CH23-30 -(CH2)2- H 2-Thi S3-31 -(CH2)2- H Ph S3-32 -(CH2)2- H Ph CH23-33 -S-(CH2)3- H 2-Thi S3-34 -S-(CH2)3- H Ph S3-35 -S-(CH2)3- H Ph CH23-36 -S-(CH2)2- H 2-Thi S3-37 -S-(CH2)2- H Ph S3-38 -S-(CH2)2- H Ph CH23-39 -O-(CH2)3- H 2-Thi S3-40 -O-(CH2)3- H Ph S3-41 -O-(CH2)3- H Ph CH23-42 -CH2S(CH2)2- H 2-Thi S
表3(續)化合物No. W R1R2X3-43 -CH2S(CH2)2- H Ph S3-44 -CH2S(CH2)2- H Ph CH23-45 -CH2SCH2- H 2-Thi S3-46 -CH2SCH2- H Ph S3-47 -CH2SCH2- H Ph CH23-48 -CH2O(CH2)2- H 2-Thi S3-49 -CH2O(CH2)2- H Ph S3-50 -CH2O(CH2)2- H Ph CH23-51 -(CH2)2SCH2- H 2-Thi S3-52 -(CH2)2SCH2- H Ph S3-53 -(CH2)2SCH2- H Ph CH23-54 -(CH2)4- H iPr S3-55 -(CH2)4- H iPr CH23-56 -(CH2)4- H Me S3-57 -(CH2)4- H Me CH23-58 -(CH2)4- Et cPn S3-59 -(CH2)4- H cPn S3-60 -(CH2)4- Et cHx CH23-61 -(CH2)4- H cHx CH2
表4化合物No. R2X4-1 2-Thi S4-2 2-Thi CH24-3 Ph S4-4 Ph CH2表5化合物No. R4R2X5-1 Boc 2-Thi S5-2 Boc Ph S5-3 Boc Ph CH25-4 CBz 2-Thi S5-5 CBz Ph S5-6 CBz Ph CH2
上述所列的化合物中，下列這些鑒于其優異的ACE抑制活性是優選的化合物的號為1-3，1-5，1-7，1-11，1-13，1-16，1-18，1-22，1-24，1-30，1-63，1-71，2-1，2-3，2-5，2-7，2-9，2-19，2-21，3-1，3-5，3-7，3-8，3-17，3-19，3-20，3-33，3-35，3-36，3-42，3-43，4-1，4-2，4-3和4-4。下列這些化合物盡管是有效的ACE抑制劑，但是作為制備其它更有價值的ACE抑制劑的中間體，它們更為重要，并且鑒于其作為中間體的作用，它們是優選的化合物的號為1-8，1-12，1-43，1-44，1-56，1-64，1-65，1-66，2-8，2-10，2-20，2-25，3-2，5-1，5-2和5-3。
下列化合物鑒于其優越的ACE抑制活性是最優選的化合物1-11，α-〔6-(8-氨基-1-羧基辛基氨基)-5-氧代-2-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基〕乙酸。
1-13，α-〔6-(9-氨基-1-羧基壬基氨基)-5-氧代-2-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基〕乙酸。
1-18，α-〔6-(8-氨基-1-羧基辛基氨基)-5-氧代-2-(3-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基〕乙酸。
1-24，α-〔6-(8-氨基-1-羧基辛基氨基)-5-氧代-2-(2-呋喃基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基〕乙酸。
1-71，α-〔6-(8-氨基-1-羧基辛基氨基)-5-氧代-2-苯基全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基〕乙酸。
2-7，α-〔3-(8-氨基-1-羧基辛基氨基)-2-氧代-6-(2-噻吩基)全氫化吖庚因-1-基〕乙酸。
2-9，α-〔3-(9-氨基-1-羧基壬基氨基)-2-氧代-6-(2-噻吩基)全氫化吖庚因-1-基〕乙酸。
2-19，α-〔3-(8-氨基-1-羧基辛基氨基)-2-氧代-6-苯基全氫化吖庚因-1-基〕乙酸。
2-21，α-〔3-(9-氨基-1-羧基壬基氨基)-2-氧代-6-苯基全氫化吖庚因-1-基〕乙酸。
3-1，α-｛6-〔1-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-5-氧代-2-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸。
3-5，α-｛6-〔1-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-5-氧代-2-苯基全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸。
3-7，α-｛6-〔1-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-5-氧代-2-(3-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸。
3-8，α-｛6-〔1-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-5-氧代-2-(2-呋喃基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸。
3-17，α-｛3-〔1-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-2-氧代-6-(2-噻吩基)全氫化吖庚因-1-基｝乙酸。
3-19，α-｛3-〔1-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-2-氧代-6-(3-噻吩基)全氫化吖庚因-1-基｝乙酸。
3-20，α-｛3-〔1-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-2-氧代-6-苯基全氫化吖庚因-1-基｝乙酸。
特別是下列的上面最優選化合物的一些異構體是優選的1-11，α-｛6(R)-〔8-氨基-1(S)-羧基辛基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸。
2-19，α-｛3(S)-〔8-氨基-1(S)-羧基辛基氨基〕-2-氧代-6(R)-苯基全氫化吖庚因-1-基｝乙酸。
3-1，α-｛6(R)-〔1(S)-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸。
3-20，α-｛3(S)-〔1(S)-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-2-氧代-6(R)-苯基全氫化吖庚因-1-基｝乙酸。
本發明的化合物可以通過(Ⅱ)式的化合物
(其中R2，R3，B和Y定義如上)與(Ⅲ)式的化合物
(其中R1和A定義如上，X1表示鹵素原子或磺酰氧基)的縮合或者通過上述的(Ⅱ)式化合物與(Ⅳ)式化合物
(其中R1和A定義如上)的還原縮合來制備。
在(Ⅲ)式化合物中，X1表示鹵素原子時，優選的為氯，溴或碘原子;X1表示磺酰氧基時，優選的為被取代的或未被取代的C1～C6的鏈烷基磺酰氧基，如甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基，或被取代的或未被取代的芳族磺酰氧基，如苯磺酰氧基、對-甲苯磺酰氧基、對-硝基苯磺酰氧基、鄰-硝基苯磺酰氧基、間-硝基苯磺酰氧基、2，4-二硝基苯磺酰氧基、2-甲基-5-硝基苯磺酰氧基，4-氯代-3-硝基苯磺酰氧基、對-溴代苯磺酰氧基、對-氯苯磺酰氧基或2，5-二氯代苯磺酰氧基;對于被取代的基團，其取代基可以是選自上述定義的取代基(a)中的基團。
(Ⅱ)式化合物與(Ⅲ)式化合物的縮合，最好是在有溶劑和堿的存在下進行，溶劑的性質不是關鍵，只要它對僅應沒有不利的影響。適當的溶劑包括脂肪和芳香烴，如己烷或苯;鹵代的脂肪或芳香烴，優選的為鹵代的脂肪烴，如二氯甲烷，氯仿或1，2-二氯乙烷;醚，如四氫呋喃或二噁烷;酯，如乙酸乙酯;酮，如丙酮;酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺;亞砜，如二甲基亞砜;和腈，如乙腈。同樣地，所使用的堿的性質也不是關鍵，只要它對反應沒有不利的影響。例如，適當的堿包括堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣;堿金屬的碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀;堿金屬氫化物，如氫化鈉或氫化鋰;金屬特別是堿金屬的氟化物，如氟化鉀或氟化銫;以及有機堿，如三乙胺、吡啶、甲基吡啶或氫氧化四乙銨。如果需要，該反應也可在兩相反應體系中進行，使用水作溶劑為一相，使用與水不互溶的溶劑(例如二氯甲烷或氯仿)作為另一相在這種情況下應使用相轉移催化劑(如溴化四乙銨或碘化芐基三乙銨)，并且堿可以是一個較強的堿，如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)。
反應將在一寬的溫度范圍內進行，對本發明來說，精確溫度的選擇并不是關鍵。我們發現一般情況下該反應適合在0～120℃的溫度范圍內進行。反應所需的時間將根據許多因素而變化，但主要是根據溶劑、堿、反應物的性質，及反應溫度等因素而變化，但是1小時～3天的反應時間通常將足以使反應完全。
反應完成后，所需的化合物可通過常規的方法從反應混合物中獲得;例如，一個合適的回收技術包括將一個有機溶劑，如乙酸乙酯，加入到反應混合物中;分離出有機層，用水洗滌;干燥該有機層;然后蒸除溶劑獲得所需的產物。如果需要，該產物還可利用各種常規的技術進一步提純，例如重結晶和/或色譜分離技術，特別是柱色譜分離技術。
(Ⅱ)式化合物與(Ⅳ)式化合物的反應是在還原縮合條件下進行的。這種還原條件可通過各種方法來提供。例如，在氫氣存在下，使用任意載于載體上的金屬如鉑、鈀、阮內鎳或銠進行催化還原;利用金屬氫化物如氫化鋰鋁、硼氫化鋰、氰基硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉或硼氫化鉀進行還原反應;用活潑金屬，如鈉或鎂同醇如甲醇或乙醇一起進行還原反應;或者利用金屬，如鐵或鋅與酸如鹽酸或乙酸進行還原反應。上述反應最好是在有溶劑的存在下進行，該溶劑的性質不是關鍵，只要它對反應沒有不利的影響(雖然它可以參與反應)。適當的溶劑包括水和各種有機溶劑，例如醇，如甲醇或乙醇;醚，如四氫呋喃、乙醚或二噁烷;鹵代烴，特別是鹵代的脂肪烴，如二氯甲烷或氯仿;酯，如乙酸乙酯;芳香烴，如苯或甲苯;酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺;以及有機羧酸，如乙酸。有一點需說明這里描述的某些作為潛在的溶劑的化合物也可成為上述還原體系的一部分。在這種情況下，如果需要，既可作為反應物又可作為溶劑。
該反應將在-寬的溫度范圍內進行，如-20℃至+100℃，雖然精確溫度的選擇取決于眾多的因素，但其中最重要的還是取決于所用還原體系的性質。雖然反應可以在常壓下進行，但在某些情況下，還需要在高壓或減壓下進行。
如果需要制備(Ⅰ)式中R4和/或R5表示氫原子的化合物，最好應將(Ⅱ)式化合物中相應的基團保護起來，雖然當A表示-NR4R5式的基團時，沒必要在所有情況下將R4和R5都保護起來。在這種情況下，保護基團可以是上面所述的任意一個基團，并且它可以使用該領域中公知的常規方法除去，例如用酸或堿處理或通過還原反應，要根據保護基的性質而決定。
(Ⅰ)式化合物中R1和R3都表示氫原子的二羧酸以及這些酸的鹽都是藥學上最重要的化合物。
(Ⅰ)式中R1和R3都表示氫原子的二羧酸可以通過(Ⅰ)式的雙酯或單酯(其中R1和R3都表示酯基或R1表示酯基，R3表示氫原子)與一個酸或堿進行水解來制備;也可以通過還原消除酯基或雙酯或單酯的基團或者(當該化合物含有烯丙基酯基時)用合適的催化劑，如四重(三苯膦)鈀(O)催化消除烯丙基來制備。該反應使用的條件與這類反應通常所用的條件相同，并且對本領域熟練的技術人員來說是熟知的。
在本發明的化合物中，可以帶有幾個不對稱的碳原子，因此存在各種非對映異構體是可能的，如上所述。如果需要，可用色譜法或分級重結晶法來分離這些非對映異構體。另一方面，各個異構體可以從(Ⅱ)式原料的各個異構體起始來制備，該原料本身可通過適當的拆開或分離技術獲得。如果原料中至少有一種是異構體混合物，則通常發明所得的化合物同樣也是異構體混合物。如果需要，這個旋光異構體的混合物可以通過常規的拆開方法進行分離，例如可與旋光堿如辛可寧，辛可尼定、奎寧或奎尼定形成鹽;或與旋光有機酸如l-樟腦磺酸或d-樟腦磺酸形成鹽。旋光異構體也可以用其他已知的技術包括各種色譜法、分級重結晶法等進行解析。
用作原料的(Ⅱ)式化合物可以通過各種已知途徑得到。例如按照申請號為721303和917041的美國專利中所描述的。
如上所述，本發明的化合物具有抑制ACE活性、抑制將血管緊張肽Ⅰ型轉化成血管緊張肽Ⅱ型同時也使血管舒緩肽失活的酶的能力。本發明化合物的生理活性可通過試管內測定抑制ACE的活性達50%所需的試驗化合物的濃度(IC50)來評價，例如采用D.W.Cushman等人的步驟〔《生化藥理學》，20，1637(1971)〕。具體地說，該方法是將試驗化合物以各種濃度加入到從兔子肺中取出的ACE和作為基質的馬尿酰組氨酰亮氨酸形成的溶液中，然后將其加入到含有氯化鈉的硼酸鹽緩沖溶液中，并將PH值調至8.3，酶催化反應可以在37℃下進行30分鐘。然后加入1N的鹽酸水溶液終止該反應。該反應生成的馬尿酸用乙酸乙酯萃取，然后蒸除萃取液中的溶劑，剩下的馬尿酸溶解在水中。通過對228納米處紫外光的吸收來測定所得水溶液中馬尿酸的量。然后將得到的數值繪制成表示生成馬尿酸的量與試驗化合物的濃度之間關系的曲線。IC50值可通過讀取該曲線上的試驗化合物的濃度而獲得，試驗化合物把生成的馬尿酸的量降低到了沒有試驗化合物存在時生成量的一半。由這種方法得到的本發明的各種化合物的IC50值都列于表6中。試驗的化合物如下Aα-｛6(R)-〔5-氨基-1(S)-羧基戊基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸二鹽酸鹽(實施例3的產物);
Bα-｛6(R)-〔7-氨基-1(S)-羧基庚基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基〕乙酸(實施例6的產物);
Crel-α-｛6(R)-〔7-氨基-1(S)-羧基庚基氨基〕-5-氧代-2(R)-苯基全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基〕乙酸(實施例9的產物);
Dα-｛6(R)-〔8-氨基-1(S)-羧基辛基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸(實施例14的產物);
Erel-α-｛3(S)-〔8-氨基-1(S)-羧基辛基氨基〕-2-氧代-6(R)-苯基全氫化吖庚因-1-基｝乙酸(實施例17的產物);
Fα-｛6(R)-〔1(S)-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸(實施例20的產物);
Grel-α-｛3(S)-〔1(S)-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-2-氧代-6(R)-苯基全氫化吖庚因-1-基｝乙酸(實施例23的產物)。
表6試驗化合物 IC50(摩爾/升)A 3.3×10-9B 2.0×10-9C 3.1×10-9D 1.6×10-9E 4.1×10-9F 1.6×10-9G 3.7×10-9從上面表中的結果可以清楚地看到，本發明的化合物在非常低的濃度下就能抑制ACE活性，因而它們可用作為高血壓患者診斷，預防和治療的試劑;同樣，這些化合物的鹽也具有類似的活性。
對于實際治療時的用法，本發明的化合物最好是以與藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑相結合的形式來用藥。這些化合物可以以口服或非口服(例如非腸道的通過靜脈或肌肉注射的)形式、以及以組合物的形式用藥，當然這要根據用藥途徑來確定。對于口服用藥來說，本發明化合物可作成粉劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、漿劑或酏劑用藥;對于非腸道用藥來說，化合物將以適當的可注射的組合物形式來用藥，其中本發明化合物被溶解或懸浮在無熱源的可注射介質中。劑量可根據患者病情的性質和嚴重程度以及年齡、病人的身體狀況和體重等因素而變化。例如，對于成人患者的治療，每次口服用藥的劑量從0.5至1000mg為較佳，從1至100mg為最佳，對于靜脈注射每次用藥的劑量從0.1至100mg為較佳，從0.1至10mg為最佳。每天可服用1劑或多劑藥，最好是1至3劑藥。
通過下列實施例，進一步說明本發明，實施例中描述了本發明各種化合物的制備方法，測定化合物旋光度數值所用的光源都是D線鈉光，即所有的數值都為〔α〕D。
實施例1α-〔6(R)-(1-叔-丁氧基羰基)-5-苯二酰亞氨基戊基氨基)-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯將3g碳酸鈉加入到溶有1.35g α-〔6(R)-氨基-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯和2.23g 2-溴代-6-苯二酰亞氨基己酸叔丁酯的20ml二甲基甲酰胺溶液中，并將得到的混合物在60℃下攪拌24小時。然后將反應混合物與乙酸乙酯和水的混合物相混合。分離出乙酸乙酯層，用氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，減壓下蒸發濃縮除去溶劑。剩余物通過硅膠柱色譜分離，用體積比為5∶1的環己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫劑。
從第一個洗脫餾分中得到700mg的α-〔6(R)-〔1(R)-叔-丁氧基羰基-5-苯二酰亞氨基戊基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸叔丁酯，是-泡沫狀固體。
核磁共振譜(CDCl3)δ PPm1.48(18H，單峰);
1.0～2.0(6H，多重峰);
2.4-4.8(12H，多重峰);
6.85-7.3(3H，多重峰);
7.55-8.0(4H，多重峰)。
接著從下一個洗脫餾分中得到829mg的α-｛6(R)-〔1(S)-叔-丁氧基羰基-5-苯二酰亞氨基戊基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸叔丁酯，是一泡沫狀固體。
〔α〕23+30.1(C＝1.0，二甲基甲酰氨)。
核磁共振譜(CDCl3)δ PPm1.48(18H，單峰);
1.2-1.9(6H，多重峰);
2.5-4.8(12H，多重峰);
6.9-7.3(3H，多重峰);
7.6-8.0(4H，多重峰)。
實施例2α-｛6(R)-〔5-氨基-1(S)-叔-丁氧基羰基戊基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸叔丁酯在冰冷卻下，將0.06ml-水合肼加入到溶有815mgα-｛6(R)-〔1(S)-叔-丁氧基羰基-5-苯二酰亞氨基戊基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸叔丁酯(按照實施例1描述的方法制備)的3ml二氯甲烷和3ml乙醇混合物的溶液中，并在室溫下將混合物攪拌4天。然后將反應混合物中出現的沉淀物過濾掉，濾液在減壓下蒸發濃縮，剩余物與乙酸乙酯混合，濾去沉淀物。乙酸乙酯濾液在無水硫酸鎂上干燥，并在減壓下蒸發濃縮除去溶劑。剩余物進行硅膠柱色譜分離，用體積比為10∶1和4∶1的乙酸乙酯和甲醇混合物作為洗脫劑，得到302mg漿狀的標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δ PPm1.48(18H，單峰);
1.2-1.9(6H，多重峰);
2.5-4.8(14H，多重峰);
6.9-7.35(3H，多重峰)。
實施例3α-｛6(R)-〔5-氨基-1(S)-羧基戊基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸二鹽酸鹽將302mgα-｛6(R)-〔5-氨基-1(S)-叔-丁氧基羰基戊基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯(按照實施例2描述的方法制備)與3ml 4N的氯化氫二噁烷溶液相混合，在室溫下將混合物攪拌16小時。然后，在減壓下蒸除二噁烷，剩余物用乙醚研制，過濾后得到278mg粉沫狀的標題化合物。
〔α〕23+73.3°(C＝1.0，1N的鹽酸水溶液)。
核磁共振譜(CDCl3)δ PPm
1.3-2.2(6H，多重峰);
2.4-5.2(11H，多重峰);
6.95-7.6(3H，多重峰)。
實施例4α-〔6(R)-(7-叔-丁氧基羰基氨基-1-乙氧基羰基庚基氨基)-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯將1.5gα-〔6(R)-氨基-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯和4.0gα-溴代-8-叔-丁氧基羰基氨基辛酸乙酯溶解在20ml的二甲基甲酰胺中，并向混合物中加入2.79g的碳酸鈉。然后在75℃下將混合物攪拌18小時后，向其中加入乙酸乙酯和水，分離出乙酸乙酯層，用氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥。然后在減壓下蒸發濃縮除去溶劑，剩余物進行硅膠柱色譜分離，用體積比為4∶1的環己烷和乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。
從第一個洗脫分離餾分中得到442mg的α-｛6(R)-〔7-叔-丁氧基羰基氨基-1(R)-乙氧基羰基庚基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸叔丁酯，是-漿狀物。
〔α〕23+46.3°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。
核磁共振譜(CDCl3)δPPm1.25(3H，三重峰);
1.45(9H，單峰);
1.48(9H，單峰);
1.1-1.8(10H，多重峰);
2.4-4.8(15H，多重峰);
6.9-7.35(3H，多重峰)。
接著洗脫分離出525mg的α-｛6(R)-〔7-叔-丁氧基羰基氨基-1(S)-乙氧基羰基庚基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸酯，是-漿狀物。
〔α〕23+25.9°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。
核磁共振譜(CDCl3)δ PPm1.26(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.43(9H，單峰);
1.46(9H，單峰);
1.1-1.8(10H，多重峰);
2.4-4.75(15H，多重峰);
6.9-7.35(3H，多重峰)。
實施例5α-｛6(R)-〔7-氨基-1(S)-乙氧基羰基庚基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸二鹽酸鹽將510mgα-｛6(R)-〔7-叔-丁氧基羰基氨基-1(S)-乙氧基羰基庚基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸叔丁酯(按照實施例4描述的方法制備)溶解在5ml 4N的氯化氫二噁烷溶液中，將混合物放置18小時。然后蒸除溶劑，剩余物用異丙醚研制，過濾后得到520mg的粉末。該粗粉末通過Diaion(商標名稱)HP-20柱色譜分離提純，用20%和40%V/V的丙酮水溶液(即20%或40%丙酮與對應的80%或60%水的混合物)作為洗脫劑，減壓下蒸發濃縮洗脫餾分得到-泡沫狀固體。將其溶解在1ml 4N的氯化氫二噁烷溶液中，減壓下蒸除二噁烷，然后用乙醚研制并過濾，得到121mg的標題化合物。
〔α〕23+63.7°(C＝1.0，1N的鹽酸水溶液)。
核磁共振譜(六氘代的二甲基亞砜)δPPm1.1-2.1(10H，多重峰);
1.26(3H，三重峰，J＝7Hz);
2.4-5.2(13H，多重峰);
6.95-7.6(3H，多重峰)。
實施例6α-｛6(R)-〔7-氨基-1(S)-羧基庚基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸將142mgα-｛6(R)-〔7-氨基-1(S)-乙氧基羰基庚基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸二鹽酸鹽(按顧實施例5描述的方法制備)溶解在1.2ml 1N的氫氧化鈉水溶液中，并將混合物放置24小時，然后加入1N的鹽酸水溶液將混合物的PH值調至4.8，過濾收集生成的沉淀物，得到112mg的標題化合物。
〔α〕23+93.9°(C＝1，1N的鹽酸水溶液)。
核磁共振譜(CF3CO2D)δ PPm
1.3-2.4(10H，多重峰);
3.0-5.2(11H，多重峰);
7.0-7.15(3H，多重峰)。
實施例7rel-α-〔6(R)-(7-叔-丁氧基羰基氨基-1-乙氧基羰基庚基氨基)-5-氧代-2(R)-苯基全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯按照實施例4中描述的方法，使400mg rel-α-〔6(R)-氨基-5-氧代-2(R)-苯基全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯與1.08g 2-溴代-8-叔-丁氧基羰基氨基辛酸乙酯在有0.76g碳酸鈉的存在下進行縮合反應，得到兩種非對映異構體。這些異構體通過硅膠柱色譜而被分離，用體積比為10∶1的二氯甲烷和乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。
從第一個洗脫餾分中得到142mg的1(R)-乙氧基羰基異構體，是一漿狀物。
核磁共振譜(CDCl3)δ PPm1.25(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.42(9H，單峰);
1.45(9H，單峰);
1.1-1.8(10H，多重峰);
2.35-4.7(15H，多重峰);
7.26(5H，單峰)。
從下一個洗脫餾分中得到144mg1(S)-乙氧基羰基異構體，是一漿狀物。
核磁共振譜(CDCl3)δ PPm1.28(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.42(9H，單峰);
1.45(9H，單峰);
1.1-1.8(10H，多重峰);
2.4-4.7(15H，多重峰);
7.28(5H，單峰)。
實施例8rel-α-｛6(R)-〔7-氨基-1(S)-乙氧基羰基庚基氨基〕-5-氧代-2(R)-苯基全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基〕乙酸將實施例7中，從色譜分離的第二個洗脫餾分中得到的全部144mg的rel-α-〔6(R)-(7-叔-丁氧基羰基庚基氨基)-1(S)-乙氧基羰基庚基氨基-5-氧代-2(R)-苯基全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯異構體溶解在1.5ml苯甲醚和2ml三氟乙酸的混合物中，然后將其在室溫下攪拌4小時，在減壓下蒸發濃縮該混合物，得到一油狀剩余物，該制余物用異丙醚研制，過濾后得到143mg標題化合物的粗產物。將該化合物全部溶解在含有81mg碳酸氫鈉的水中，加入0.1N的鹽酸水溶液將其PH值調至5.5，然后通過Diaion HP-20柱色譜分離提純，相繼用20%和50%V/V的甲醇水溶液洗脫，得到含有標題產物的餾分。在減壓下將其蒸發濃縮，得到69mg粉末狀的標題化合物。
核磁共振譜(六氘代的二甲基亞砜)δ PPm1.20(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.1-1.7(10H，多重峰);
2.4-4.5(13H，多重峰);
7.36(5H，單峰)。
實施例9rel-α-｛6(R)-〔7-氨基-1(S)-羧基庚基氨基〕-5-氧代-2(R)-苯基全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸將590mg的rel-α-｛6(R)-〔7-氨基-1(S)-乙氧基羰基庚基氨基〕-5-氧代-3(R)-苯基全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基〕乙酸(按照實施例8描述的方法制備)溶解在1.0ml0.5N的氫氧化鈉水溶液中，所得的混合物在室溫下攪拌3小時。然后加入1N的鹽酸水溶液，將反應混合物的PH值調至4.5，然后在減壓下蒸發濃縮，沉淀出45mg的標題化合物，核磁共振譜(D2O-DCl)δppm1.7-2.7(10H，多重峰);
3.3-5.7(11H，多重峰);
7.93(5H，單峰)。
實施例10rel-α-〔6(R)-(1-乙氧基羰基-5-苯二酰亞氨基戊基氨基)-5-氧代-2(R)-苯基全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯按照實施例4中描述的方法，使336mg的rel-α-〔6(R)-氨基-5-氧代-2(R)-苯基全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯與552mg的2-溴代-6-苯二酰亞氨基己酸乙酯在有318mg碳酸鈉的存在下進行縮合反應，得到兩種非對映異構體，這些異構體通過硅膠柱色譜而被分離，用體積比為5∶1的環己烷和乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。
從第一個洗脫餾分中得到206mg的1(R)-乙氧基羰基異構體，是一漿狀物。
核磁共振譜(CDCl3)δ PPm1.25(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.47(9H，單峰);
1.1-1.9(6H，多重峰);
2.35-4.55(14H，多重峰);
7.28(5H，單峰);
7.5-8.0(4H，多重峰)。
從下一個洗脫餾分中得到230mg的1(S)-乙氧基羰基異構體，是一漿狀物。
核磁共振譜(CDCl3)δ PPm1.26(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.47(9H，單峰);
2.4-4.5(14H，多重峰);
7.28(5H，單峰);
7.5-8.0(4H，多重峰)。
實施例11rel-α-｛6(R)-〔1(S)-乙氧基羰基-5-苯二酰亞氨基戊基氨基〕-5-氧代-2(R)-苯基全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸將206mg rel-α-｛6(R)-〔1(S)-乙氧基羰基-5-苯二酰亞氨基戊基氨基〕-5-氧代-2(R)-苯基全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸叔丁酯(按照實施例10描述的方法制備)溶解在2ml苯甲醚和2ml三氟乙酸混合物中，在室溫下將混合物攪拌4小時，然后在減壓下將其蒸發濃縮，由此得到的膠狀剩余物用異丙醚研制，過濾后得到標題化合物的三氟乙酸鹽。將該鹽懸浮在4ml含有0.6g碳酸氫鈉的水和4ml異丙醚的混合物中，在攪拌的同時加入1N的鹽酸水溶液，將其PH值調至3，沉淀出105mg的標題化合物。
核磁共振譜(CDCl3)δ PPm1.26(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.0-2.2(6H，多重峰);
2.6-4.7(13H，多重峰);
7.21(5H，單峰);
7.5-7.9(4H，多重峰)。
實施例12α-〔6(R)-(8-叔-丁氧基羧基氨基-1-乙氧基羰基辛基氨基)-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯用相似于實施例4中所描述的方法，用1.73g的2-溴代-9-叔-丁氧基羰基氨基壬酸乙酯(按照制備例4中描述的方法制備)處理1.3g的α-〔6(R)-氨基-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯，所得產物進行硅膠柱色譜分離，用體積比為5∶1的苯和乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。
從第一個洗脫餾分中得到237mg的α-｛6(R)-〔8-叔-丁氧基羰基氨基-1(R)乙氧基羰基辛基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸叔丁酯，是一漿狀物。
〔α〕25+43.3°(C＝1，二甲基甲酰胺)。
紅外吸收光譜(液膜)νmaxCm-13360，1730，1710，1660。
核磁共振譜(CDCl3)δ PPm1.26(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.45(9H，單峰);
1.48(9H，單峰);
1.1-1.8(12H，多重峰);
2.4-4.8(11H，多重峰);
4.08(2H，AB-四重峰，△δ＝0.58PPm，J＝17Hz);
4.16(2H，四重峰，J＝7Hz);
6.9-7.35(3H，多重峰)。
接著從下一個洗脫餾分中得到283mg的α-｛6(R)-〔8-叔-丁氧基羰基氨基-1(S)-乙氧基羰基辛基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸叔丁酯，是-漿狀物。
〔α〕25+28.6°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。
紅外吸收光譜(液膜)νmaxCm-13360，1730，1705，1655。
核磁共振譜(CDCl3)δ PPm
1.28(3H，三重峰);
1.44(9H，單峰);
1.47(9H，單峰);
1.1-1.8(12H，多重峰);
2.4-4.75(11H，多重峰);
4.08(2H，AB-四重峰，△δ＝0.50PPm，J＝17Hz);
4.18(2H，四重峰，J＝7Hz);
6.9-7.35(3H，多重峰)。
實施例13α-｛6(R)-〔8-氨基-1(S)-乙氧基羰基辛基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸二鹽酸鹽用相似于實施例5中所描述的方法處理1.09g的α-｛6(R)-〔8-叔丁氧基羰基氨基-1(S)-乙氧基羰基辛基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸叔丁酯(按照實施例12描述的方法制備)，得到0.78g的粉狀的標題化合物。
〔α〕25+61.1°(C＝1，1N的鹽酸水溶液)。
核磁共振譜(六氘化的二甲基亞砜)δ PPm1.1～2.1(15H，多重峰);
2.5～5.1(13H，多重峰);
6.95～7.55(3H，多重峰)。
實施例14α-｛6(R)-〔8-氨基-1(S)-羧基辛基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸用相似于實施例6中所描述的方法處理0.30g的α-｛6(R)-〔8-氨基-1(S)-乙氧基羰基辛基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸二鹽酸鹽(按照實施例13描述的方法制備)，得到0.13g粉末狀的標題化合物，該物在240℃以上熔化伴隨顯色。
〔α〕25+96.1°(C＝1.0，1N的鹽酸水溶液)。
核磁共振譜(CF3CO2D)δPPm1.3～2.4(12H，多重峰);
3.1～5.3(11H，多重峰);
6.95～7.4(3H，多重峰)。
實施例15rel-α-〔3(S)-(8-叔丁氧基羰基氨基-1-乙氧基羰基辛基氨基)-2-氧代-6(R)-苯基全氫化吖庚因-1-基〕乙酸叔丁酯用相似于實施例4中所描述的方法，用2.15g的2-溴代-9-叔丁氧基羰基氨基壬酸乙酯(按照制備例4描述的方法制備)處理1.2g的rel-α-〔3(S)-氨基-2-氧代-6(R)-苯基全氫化吖庚因-1-基〕乙酸叔丁酯，得到一反應產物。該產物通過硅膠柱進行色譜分離，用體積比為1∶1的環己烷和乙酸乙酯混合物作洗脫液。
紅外吸收光譜(液膜)νmaxCm-13350，1735，1730，1710，1655。
核磁共振譜(CDCl3)δ PPm1.27(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.47(18H，單峰);
1.0～2.3(16H，多重峰);
2.4～4.7(9H，多重峰);
4.08(2H，AB-四重峰，△δ＝0.33PPm J＝17Hz);
4.18(2H，四重峰，J＝7Hz);
7.0～7.4(5H，多重峰)。
隨后，洗脫出0.68g的rel-α-｛3(S)-〔8-叔丁氧基羰基氨基-1(S)-乙氧基羰基辛基氨基〕-2-氧代-6(R)-苯基全氫化吖庚因-1-基｝乙酸叔丁酯，是-漿狀物。
紅外吸收光譜(液膜)νmaxCm-13350，1735，1710，1655。
核磁共振譜(CDCl3)δ PPm1.27(3H，三重峰);
1.46(18H，單峰);
1.1～2.2(16H，多重峰);
2.8～4.7(9H，多重峰);
4.07(2H，AB-四重峰，△δ＝0.33PPm，J＝17Hz);
4.19(2H，四重峰，J＝7Hz);
7.05～7.45(5H，多重峰)。
實施例16rel-α-｛3(S)-〔8-氨基-1(S)-乙氧基羰基辛基氨基〕-2-氧代-6(R)-苯基全氫化吖庚因-1-基｝乙酸二鹽酸鹽用實施例5中所描述的同一方法處理0.68g的rel-α-｛3(S)-〔8-叔丁氧基羰基氨基-1(S)-乙氧基羰基辛基氨基〕-2-氧代-6(R)-苯基全氫化吖庚因-1-基｝乙酸叔丁酯(按照實施例15描述的方法制備)得到0.45g粉末狀的標題化合物。
紅外吸收光譜(液體石蠟)νmaxCm-12000～3780，1750，1730(肩狀峰)，1660。
核磁共振譜(六氘代的二甲基亞砜)δ PPm1.27(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.1～2.2(16H，多重峰);
2.6～4.7(11H，多重峰);
7.35(5H，寬單峰)。
實施例17rel-α-｛3(S)-〔8-氨基-1(S)-羧基辛基氨基〕-2-氧代-6(R)-苯基全氫化吖庚因-1-基｝乙酸用相似于實施例6中所描述的方法處理0.30g的rel-α-｛3(S)-〔8-氨基-1(S)-乙氧基羰基辛基氨基〕-2-氧代-6(R)-苯基全氫化吖庚因-1-基｝乙酸二鹽酸鹽(按照實施例16描述的方法制備)，得到-含有標題化合物的水溶液。該溶液通過多孔樹脂HP-20(Mitsubishi Kasei K.K.)進行柱色譜分離，先用水洗脫，再用含有20%V/V丙酮的水洗脫。減壓下蒸發濃縮含水丙酮餾份，得到0.16g的標題化合物，是一晶體，205℃以上熔化伴隨顯色和軟化。
紅外吸收光譜(液體石蠟)νmaxCm-13330，1670，1590-1615。
核磁共振譜(D2O+NaOD)δ PPm1.7-5.7(多重峰);
4.50(2H，AB-四重峰，△δ＝0.44PPm，J＝17Hz);7.85(5H，單峰)。
實施例18α-｛6(R)-〔5-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1-乙氧基羰基戊基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸叔丁酯將含有0.50g的6-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-2-三氟甲烷磺酰氧基-己酸乙酯(按照制備例5描述的方法制備)的5ml二氯甲烷溶液加入到含有400mg α-〔6(R)-氨基-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基〕乙酸叔丁酯和0.2ml三乙胺的5ml二氯甲烷溶液中，該溶液在室溫下放置過夜。然后在減壓下蒸發濃縮該反應混合物。向剩余物中加入乙酸乙酯和水。將乙酸乙酯層分離出來，用水洗滌，然后在無水硫酸鎂上干燥。在減壓下蒸發除去溶劑，剩余物進行硅膠柱色譜分離，用體積比為10∶1的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫液。
從第一個洗脫餾份中得到261mg的α-｛6(R)-〔5-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1(R)-乙氧基羰基戊基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸叔丁酯，是-漿狀物質。
〔α〕25+27.0°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。
紅外吸收光譜(液膜)νmaxCm-13310，1730，1685，1660。
核磁共振譜(CDCl3)δPPm0.9-1.9(16H，多重峰);
1.48(18H，單峰);
2.4-4.8(11H，多重峰);
4.08(2H，AB-四重峰，△δ＝0.60PPm，J＝17Hz);
4.17(2H，四重峰，J＝7Hz);
6.9-7.35(3H，多重峰)。
從下一個洗脫餾份中得到280mg的α-｛6(R)-〔5-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1(S)-乙氧基羰基戊基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸叔丁酯，是-漿狀物質。
〔α〕25+30.0°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。
紅外吸收光譜(液膜)νmaxCm-13300，1730，1685，1660。
核磁共振譜(CDCl3)δPPm0.9-1.9(16H，多重峰);
1.48(18H，單峰);
2.3-4.8(11H，多重峰);
4.08(2H，AB-四重峰，△δ＝0.60PPm，J＝17Hz);
4.19(2H，四重峰，J＝7Hz);
6.9-7.35(3H，多重峰)。
實施例19α-｛6(R)-〔1(S)-乙氧基羰基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸二鹽酸鹽將2ml 4N的鹽酸在二噁烷中的溶液加入到264mg的α-｛6(R)-〔5-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1(S)-乙氧基羰基戊基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸叔丁酯(按照實施例18描述的方法制備)中，該混合物在室溫下放置過夜。然后在減壓下蒸發，從反應混合物中除去溶劑，剩余物在乙醚中磨成粉狀，經過濾收集，得到208mg的標題化合物。
〔α〕25+34.3°(C＝1.0，二甲基甲酰胺)。
紅外吸收光譜(石蠟糊，商品名)νmaxCm-12000-3700，1730，1660。
核磁共振譜(六氘代的二甲基亞砜)δPPm0.9-2.1和2.4-5.1(多重峰);
7.0-7.2(2H，多重峰);
7.52(1H，雙峰，J＝4Hz)。
實施例20α-｛6(R)-〔1(S)-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸將1.54ml 1N的氫氧化鈉水溶液加入到150mg的α-｛6(R)-〔1(S)-乙氧基羰基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸二鹽酸鹽(按照實施例19描述的方法制備)中，在室溫下將混合物攪拌17小時。緊接著，向反應混合物中加入1N的鹽酸水溶液，將其PH值調至4.7。通過過濾收集沉淀物，得到95mg的標題化合物。
〔α〕25+81.8°(C＝1.0，1N的氫氧化鈉水溶液)。
紅外吸收光譜(液體石蠟)νmaxCm-12000-3600，1680，1605。
核磁共振譜(D2O+DCl)δPPm1.7～2.7(12H，多重峰);
3.2～5.8(14H，多重峰);
7.5～7.75(2H，多重峰);
7.95(1H，雙重峰，J＝4Hz)。
實施例21rel-α-｛3(S)-〔5-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1-乙氧基羰基戊基氨基〕-2-氧代-6(R)-苯基全氫化吖庚因-1-基｝乙酸叔丁酯將1.08g的2-溴代-6-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)己酸乙酯，0.85g的rel-α-〔3(S)-氨基-2-氧代-6(R)-苯基全氫化吖庚因-1-基〕乙酸叔丁酯，0.4g的碘化鈉和1.4g的碳酸鈉加入到15ml的二甲基甲酰胺中。該混合物在室溫下攪拌3天，然后將乙酸乙酯和水加入到反應混合物中，攪拌后，分離出乙酸乙酯層，用氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥。然后減壓下蒸發除去溶劑。剩余物進行硅膠柱色譜分離，用體積比為2∶1的環己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脫液。
從第一個洗脫餾份中得到574mg的rel-α-｛3(S)-〔5-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1(R)-乙氧基羰基戊基氨基〕-2-氧代-6(R)-苯基全氫化吖庚因-1-基｝乙酸叔丁酯，是-漿狀物質。
紅外吸收光譜(液膜)νmaxCm-13340，1735，1690，1660。
核磁共振譜(CDCl3)δPPm0.9～2.2(20H，多重峰);
1.47(18H，單峰);
2.4～4.4(9H，多重峰);
4.08(2H，AB-四重峰，△δ＝0.33PPm，J＝17Hz);
4.17(2H，四重峰，J＝7Hz);
7.0～7.4(5H，多重峰)。
從下一個洗脫餾份中得到555mg的rel-α-｛3(S)-〔5-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1(S)-乙氧基羰基戊基氨基〕-2-氧代-6(R)-苯基全氫化吖庚因-1-基｝乙酸叔丁酯，是-漿狀物質。
紅外吸收光譜(液膜)νmaxCm-13330，1760，1690，1600。
核磁共振譜(CDCl3)δPPm1.0～2.1(20H，多重峰);
1.48(18H，單峰);
2.4～4.2(9H，多重峰);
4.05(2H，AB-四重峰，△δ＝0.36PPm，J＝17Hz);
4.18(2H，四重峰，J＝7Hz);
7.05～7.45(5H，多重峰)。
實施例22rel-α-｛3(S)-〔1(S)-乙氧基羰基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-2-氧代-6(R)-苯基全氫化吖庚因-1-基｝乙酸二鹽酸鹽按照實施例19中所描述的方法處理555mg的rel-α-｛3(S)-〔5-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1(S)-乙氧基羰基戊基氨基〕-2-氧代-6(R)-苯基全氫化吖庚因-1-基｝乙酸叔丁酯(按照實施例21中描述的方法制備)，得到423mg的標題化合物，是一粉狀物質。
紅外吸收光譜(液體石蠟)νmaxCm-12200～3200，1750，1715，1660。
核磁共振譜(六氘代的二甲基亞砜)δPPm1.0～2.2和2.6～4.7(多重峰);
7.30(5H，寬單峰)。
實施例23rel-α-｛3(S)-〔1(S)-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-2-氧代-6(R)-苯基全氫化吖庚因-1-基｝乙酸將含有300mg rel-α-｛3(S)-〔1(S)-乙氧基羰基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-2-氧代-6(R)-苯基全氫化吖庚因-1-基｝乙酸二鹽酸鹽(按照實施例22中的方法制備)的3.2ml 1N的氫氧化鈉水溶液在室溫下攪拌16小時，然后向其中加入1N的鹽酸水溶液，將其PH值調到4.5。過濾，收集生成的沉淀，將它再溶解到含有少量乙酸的水中。將得到的溶液和濾液一起倒入多孔樹脂HP-20(Mitsubishi Kasei Kogyo Co.，Ltd.)填充的柱子中，先用水洗脫，再用20%V/V的含水丙酮洗脫。第一步用水洗脫的餾份中含有氯化鈉和乙酸，下一步用20%V/V的含水丙酮洗脫的餾份中含有標題化合物。在減壓下，蒸發濃縮后一個餾份，得到223mg的標題化合物，是一粉狀物質。
紅外吸收光譜(液體石蠟)νmaxCm-12000～3700，1660，1600～1610。
核磁共振譜(D2O+DCl)δPPm1.7～3.0(16H，多重峰);
3.2～4.1(6H，多重峰);
4.4～5.3(6H，多重峰);
7.7～8.0(5H，多重峰)。
制備1α-(6-氰基己基)丙二酸二乙酯冰冷卻下，將2.3g氫化鈉(按55%W/W分散于礦物油中)逐漸地加入到溶有8.0ml丙二酸二乙酯的80ml的二甲基甲酰胺溶液中。將混合物攪拌30分鐘，然后在30分鐘內向其中逐滴加入10g的7-溴代庚腈，接著在室溫下，氮氣氛中，將混合物攪拌20小時。攪拌完畢時，向其中加入乙酸乙酯和水，然后加入硫酸氫鉀水溶液將其酸化，分離出有機層，在無水硫酸鎂上將其干燥，減壓下蒸發除去溶劑。剩余物用硅膠柱色譜提純(洗脫液體積比為3∶1的環己烷和乙酸乙酯混合物)，得到8.9g的標題化合物，是-液體。
核磁共振譜(CDCl3)δPPm1.25(6H，三重峰，J＝7Hz);
1.2～2.1(10H，多重峰);
2.2～2.5(2H，多重峰);
3.31(1H，成對的雙重峰，J＝5和6.5Hz);
4.18(4H，四重峰，J＝7Hz)。
紅外吸收光譜(液膜)νmaxCm-12460，1750(肩峰)和1730。
制備2α-(7-叔丁氧基羰基氨基庚基)丙二酸二乙酯將8.9g的α-(6-氰基己基)丙二酸二乙酯(按照制備例1描述的方法制備)溶解在90ml乙醇中，在阮內鎳的存在下，在氫氣氛中，50℃下將該溶液攪拌6小時，過濾除去催化劑。然后在冰冷卻下，依次向濾液中逐滴加入5.5ml的三乙胺和7.6ml的碳酸氫二叔丁酯(di-t-butyl dicarbonate)，然后在室溫下將混合物攪拌1小時，在減壓下蒸發，將其濃縮。剩余物溶解在體積比為1∶1的乙酸乙酯和環己烷的混合物中和水中。分離出有機層，依次用硫酸氫鉀水溶液和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，在無水硫酸鎂上將其干燥。然后減壓下蒸發除去溶劑。剩余物通過硅膠柱色譜提純(洗脫液體積比為3∶1的環己烷和乙酸乙酯混合物)，得到10.2g的標題化合物，是-液體。
核磁共振譜(CDCl3)δPPm1.25(6H，三重峰，J＝7Hz);
1.44(9H，單峰);
1.2～2.1(12H，多重峰);
2.9～3.45(3H，多重峰);
4.19(4H，四重峰，J＝7Hz);
4.5(1H，寬峰)。
紅外吸收光譜(液膜)νmaxCm-13400，1750(肩峰)，1730，1715(肩峰)和1700(肩峰)。
制備3α-溴代-α-(7-叔丁氧基羰基氨基庚基)丙二酸二乙酯在5～10℃下，氮氣氛中，將1.2g的氫化鈉(按55%W/W分散于礦物油中)加入到溶有10.2gα-(7-叔丁氧基羰基氨基庚基)丙二酸酯(按照制備例2描述的方法制備)的50ml的二甲基甲酰胺溶液中。然后將該混合物攪拌30分鐘。然后，在20分鐘內，將4.85g的N-溴代琥珀酰亞胺加入到混合物中，然后在室溫下將混合物攪拌15分鐘。然后向其中加入乙酸乙酯和水。將有機層分離出來，在無水硫酸鎂上干燥。減壓下蒸發除去溶劑。剩余物通過硅膠柱色譜提純(洗脫液體積比為5∶1的環己烷和乙酸乙酯混合物)，得到10.3g的標題化合物，是-液體。
核磁共振譜(CDCl3)δPPm1.28(6H，三重峰，J＝7Hz);
1.43(9H，單峰);
1.2～1.6(10H，多重峰);
2.0～2.4(2H，多重峰);
2.9～3.3(2H，多重峰);
4.25(2H，四重峰，J＝7Hz);
4.50(1H，寬峰)。
紅外吸收光譜(液膜)νmaxCm-13430，3360，1740，1710和1700(肩峰)。
制備42-溴代-9-叔丁氧基羰基氨基壬酸乙酯將10.3g的α-溴代-α-(7-叔丁氧基羰基氨基庚基)丙二酸二乙酯(按照制備例3描述的方法制備)與60ml 8N的鹽酸水溶液混合。該混合物在115℃的油浴上攪拌加熱16個小時。然后在減壓下蒸發濃縮混合物，將水以它與苯的共沸物形式分離出去。將剩余的含有9-氨基-2-溴代壬酸鹽酸鹽的黃色油狀物質(7.78g)溶解在100ml的乙醇中，在冰冷卻下，向溶液中吹入氯化氫氣體2小時。然后在室溫下將該混合物放置16個小時，緊接著在減壓下蒸發濃縮該反應混合物，剩余物中余留的氯化氫以它同苯的共沸物形式除去，得到8.2g含有9-氨基-2-溴代壬酸乙酯鹽酸鹽的褐色液體。將該液體溶解在80ml的二氯甲烷中，依次向溶液中逐滴加入10ml的三乙胺和6.3ml的碳酸氫二叔丁酯。然后在室溫下將混合物攪拌2小時，然后在減壓下蒸發除去溶劑。將剩余物溶解在乙酸乙酯和水中。所得溶液依次用硫酸氫鉀水溶液和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下蒸發濃縮，除去溶劑。剩余物通過硅膠柱色譜提純(洗脫液體積比為5∶1的環己烷和乙酸乙酯混合物)，得到6.35g的標題化合物，是-液體。
核磁共振譜(CDCl3)δPPm
1.30(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.46(9H，單峰);
1.2～1.7(10H，多重峰);
1.7～2.2(2H，多重峰);
2.9～3.3(2H，多重峰);
4.22(2H，四重峰，J＝7Hz);
4.1～4.4(1H，多重峰);
4.55(1H，寬峰)。
紅外吸收光譜(液膜)νmaxCm-13360，1740和1700。
制備56-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-2-三氟甲基磺酰氧基己酸乙酯在冰-鹽浴冷卻下，依次將0.85ml的吡啶和0.56ml的三氟甲基磺酸酐加入到含有1.0g 6-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-2-羥基己酸乙酯的10ml無水二氯甲烷溶液中，然后，將混合物攪拌30分鐘。緊接著將20ml體積比為1∶1的環己烷和乙酸乙酯混合物加入到反應混合物中，將該溶液倒入一個用硅膠填充的短柱中，用體積比為1∶1的環己烷和乙酸乙酯混合物洗脫，將含有標題化合物的餾份在減壓下蒸發濃縮，得到0.50g的標題化合物，是-漿狀物質。
核磁共振譜(CDCl3)δPPm1.28(3H，三重峰，J＝7Hz);
1.44(9H，單峰);
1.0～1.9(13H，多重峰);
2.4～2.8和3.8～4.2(4H，多重峰);
4.24(2H，四重峰，J＝7Hz);
5.15(1H，三重峰，J＝6Hz)。
權利要求
1.一種制備(Ⅰ)式化合物及其藥學上可接受的鹽和酯的方法
其中A表示(i)式的基團
或(ii)式的基團
其中R4和R5是相同的或不同的，各自表示氫原子、C1～C6的烷基或氨基保護基；Z表示C1～C8的亞烷基；W表示C1～C6的亞烷基或-(CH2)K-X-(CH2)l-式的基團，其中的X表示氧原子或硫原子，K表示0或1～5的整數，l表示1～5的整數；m和n是相同的或不同的，各自表示1～6的整數；R2表示C1～C6的烷基，C3～C8的環烷基，C6～C10的芳基或者有5個環原子的雜環基，其中的1～3個環原子是氮、氧或硫雜原子，所說的芳基和雜環基是未被取代的或者至少有一個在下面定義了的取代基(a)；B表示C1～C2的亞烷基；Y表示硫原子或亞甲基；取代基(a)C1～C6的烷基、芳烷基(其中的烷基部分是C1～C6的烷基，芳基部分是C6～C10的帶有0～3個取代基(a)的碳環芳基)、羥基、C1～C6的烷氧基、C6～C10的帶有0～3個取代基(a)的碳環芳基、芳烷氧基(其中的烷基部分是C1～C6的烷基，芳基部分是帶有0～3個取代基(a)的碳環芳基)、C6～C10的芳氧基、鹵素原子、硝基、氰基、羧基、共帶有2～7個碳原子的烷氧基羰基、氨基、C1～C6的烷基氨基、二烷基氨基(其中的每一個烷基部分是C1～C6的烷基)、脂族的或碳環芳香的羧酸酰氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基(其中的烷基部分是C1～C6的烷基)、二烷基氨基甲酰基(其中的每一個烷基部分是C1～C6的烷基)、巰基、C1～C6的烷硫基、C6～C10的碳環芳硫基、C1～C6的烷基磺酰基和C6～C10的碳環芳基磺酰基(其中的芳基部分帶有0～3個C1～C6的烷基取代基)，該方法包括(Ⅱ)式化合物與(Ⅲ)式化合物的縮合反應，
(其中R2、B和Y定義如上；R3表示酯基)(其中A定義如上；X’表示鹵素原子或磺酰氧基；R1表示酯基)或者上面提到的(Ⅱ)式化合物與(Ⅳ)式化合物的還原性縮合反應，(其中R1和A定義如上)和其產物任意進行一步或多步脫保護基、成鹽、成酯、酯基轉移以及酰胺化等作用。
2.根據權利要求
1的方法，其中選擇相應的起始物以制備具有(Ⅰa)式結構的化合物
其中A、B、Y和R2如權利要求
1中的定義;R1和R3分別選自下列基團組成的組氫原子、C1～C10的烷基、芳烷基(其中的芳基部分是C6～C10的碳環芳基，烷基部分是C1～C6的烷基)、C6～C14的碳環芳基、2-苯并〔c〕呋喃酮基和三烷基甲硅烷基(其中的每一個烷基部分是C1～C6的烷基)，所說的由R1和R3表示的基團是未被取代的或至少帶有一個在權利要求
1中已定義了的取代基(a)。
3.根據權利要求
1的方法，其中A表示(ⅰ)式的基團，如權利要求
1中定義的，或(ⅱ)式的基團，如權利要求
1中定義的，其中R4和R5都表示氫原子;Z表示C4～C8的亞烷基;W表示C2～C4的亞烷基或-(CH2)K-S-(CH2)l-式的基團，其中的K表示0或者整數1或2，l表示1～3的整數;m和n是相同的或不同的，各自表示整數1或2;R2表示苯基、萘基或帶有5個環原子的雜環基團，其中的1～3個環原子是氮、氧或硫雜原子，所說的芳基和雜環基團是未被取代的或者至少帶有一個權利要求
1中已定義了的取代基(a);B表示亞甲基;Y表示硫原子或亞甲基。
4.根據權利要求
1的制備(Ⅰ)式化合物的方法，其中A表示(ⅰ)式的基團，如權利要求
1中定義的，或(ⅱ)式的基團，如權利要求
1中定義的，其中R4和R5都表示氫原子;Z表示C7或C8的亞烷基;W表示C3或C4的亞烷基或-(CH2)k-S-(CH2)l-式的基團，其中的K表示0或整數1，l表示1～3的整數;m表示整數1或2;n表示整數2;R2表示苯基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基或1，3，4-噻二唑基;B表示亞甲基;Y表示硫原子或亞甲基。
5.根據權利要求
1的制備(Ⅰ)式化合物的方法，其中A表示H2N-Z-式的基團，其中的Z表示C7或C8的亞烷基;R2表示苯基、2-噻吩基、3-噻吩基或2-呋喃基;B表示亞甲基;Y表示硫原子或亞甲基。
6.根據權利要求
1的制備(Ⅰ)式化合物的方法，其中A表示H2N-Z-式的基團，其中的Z表示C7或C8的亞烷基;R2表示2-噻吩基、3-噻吩基或2-呋喃基;B表示亞甲基;Y表示硫原子。
7.根據權利要求
1的制備(Ⅰ)式化合物的方法，其中A表示(ⅱa)式的基團
其中W表示1，4-亞丁基或-(CH2)k-S-(CH2)l-式的基團，其中的k表示0或整數1;l表示1～3的整數;m表示整數2;n表示整數2;R2表示苯基、2-噻吩基、3-噻吩基或2-呋喃基;B表示亞甲基;Y表示硫原子或亞甲基。
8.根據權利要求
1的制備(Ⅰ)式化合物的方法，其中A表示(ⅱa)式的基團，如權利要求
7中定義的，其中W表示1，4-亞丁基或-(CH2)k-S-(CH2)l-式的基團，其中的K表示0或整數1;l表示1～3的整數;m表示整數2;n表示整數2;R2表示2-噻吩基、3-噻吩基或2-呋喃基;B表示亞甲基;Y表示硫原子。
9.根據權利要求
1的方法，其中選擇相應的起始物以制備α-〔6-(8-氨基-1-羧基辛基氨基)-5-氧代-2-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基〕乙酸;α-〔6-(9-氨基-1-羧基壬基氨基)-5-氧代-2-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基〕乙酸;α-〔6-(8-氨基-1-羧基辛基氨基)-5-氧代-2-(3-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基〕乙酸;α-〔6-(8-氨基-1-羧基辛基氨基)-5-氧代-2-(2-呋喃基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基〕乙酸;α-〔6-(8-氨基-1-羧基辛基氨基)-5-氧代-2-苯基全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基〕乙酸;α-〔3-(8-氨基-1-羧基辛基氨基)-2-氧代-6-(2-噻吩基)全氫化吖庚因-1-基〕乙酸;α-〔3-(9-氨基-1-羧基壬基氨基)-2-氧代-6-(2-噻吩基)全氫化吖庚因-1-基〕乙酸;α-〔3-(8-氨基-1-羧基辛基氨基)-2-氧代-6-苯基全氫化吖庚因-1-基〕乙酸;α-〔3-(9-氨基-1-羧基壬基氨基)-2-氧代-6-苯基全氫化吖庚因-1-基〕乙酸;α-｛6-〔1-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-5-氧代-2-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸;α-｛6-〔1-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-5-氧代-2-苯基全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸;α-｛6-〔1-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-5-氧代-2-(3-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸;α-｛6-〔1-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-5-氧代-2-(2-呋喃基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸;α-｛3-〔1-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-2-氧代-6-(2-噻吩基)全氫化吖庚因-1-基｝乙酸;α-｛3-〔1-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-2-氧代-6-(3-噻吩基)全氫化吖庚因-1-基｝乙酸;α-｛3-〔1-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-2-氧代-6-苯基全氫化吖庚因-1-基｝乙酸;α-｛6(R)-〔8-氨基-1(S)-羧基辛基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸;α-｛3(S)-〔8-氨基-1(S)-羧基辛基氨基〕-2-氧代-6(R)-苯基全氫化吖庚因-1-基｝乙酸;α-｛6(R)-〔1(S)-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-5-氧代-2(S)-(2-噻吩基)全氫化-1，4-硫雜吖庚因-4-基｝乙酸;α-｛3(S)-〔1(S)-羧基-5-(4-哌啶基)戊基氨基〕-2-氧代-6(R)-苯基全氫化吖庚因-1-基｝乙酸;及其藥學上可接受的鹽。
專利摘要
(I)式化合物
文檔編號A61K38/00GK87103684SQ87103684
公開日1987年12月9日 申請日期1987年4月4日
發明者柳沢宏明, 石原貞夫, 安東秋子, 小池博之, 飯島康輝 申請人:三共株式會社導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan