4-鹵代-2-羥亞氨基-3-氧代丁酸的制作方法

專利名稱:4-鹵代-2-羥亞氨基-3-氧代丁酸的制作方法
本發明是關于制備4-囟-2-(取代或無取代)羥亞氨基-3-氧代丁酸酯或酰胺(此后稱作標題化合物(Ⅰ))的工業生產方法，化合物(Ⅰ)是有價值的合成中間體，尤其是作為合成頭孢菌素化合物的中間體。
4-囟-2-(取代或無取代)羥亞氨基-3-氧代丁酸酯和酰胺是生產含氨基噻唑基頭孢菌素(例，頭孢菌素肟唑)的有價值的合成中間體。一些具有廣譜，含氨基噻唑頭孢菌素的抗菌素已有出售并已廣泛用于臨床中，它們的化學結構和藥理活性及制備方法在下面文獻中已有介紹，象應用化學24，180-202(1985)，抗菌素雜志38，1738-1751(1985)等。標題化合物(Ⅰ)在這些制備含氨基噻唑基頭孢菌素的方法中用于制備氨基噻唑基。
該標題化合物(Ⅰ)或它的游離酸可通過2-(取代或無取代)羥亞氨基-3-氧代丁酸或酯或酰胺(此后稱為化合物(Ⅱ)直接與囟代試劑反應制備(日本公開專利申請號60-228486;英國專利202276-B;歐洲專利30294-A;英國專利2161476-A;化學藥物通報25，3115-3117(1977);抗菌素雜志38，1738-1751(1985);日本化學會志1981 No5，785-803等或將2-(取代或無取代)羥亞氨基-3-氧代丁酸酯縮醛化，然后與囟代試劑反應，脫酯，最后水解縮醛來制備(歐洲專利9671-A)。
可是，上述已有的生產標題化合物(Ⅰ)的方法有缺點，如反應必須在強酸條件下處理，副產物4，4-二囟代或4，4，4-三囟代-2-(取代或無取代)羥亞氨基-3-氧代丁酸酯或酰胺很難與標題化合物(Ⅰ)分離，反應需要許多步驟，并/或產率不好。因此，已知方法在工業生產上都有缺點。
本發明者對于開發制備標題化合物(Ⅰ)的工業生產工藝做了廣泛研究，并發現化合物(Ⅱ)和甲硅烷基化試劑反應得新化合物2-(取代)羥亞氨基-3-甲硅烷氧基-3-丁烯酸酯或酰胺(此后稱為化合物(Ⅲ))，然后將化合物(Ⅲ)和囟代試劑反應得高純度和高產率的化合物(Ⅰ)，另外反應還具有以下特點反應路線短，條件溫和，省掉昂貴試劑，反應工藝比工業制備標題化合物(Ⅰ)的任何工藝更優。本發明即基于上述發現而開發的。
上述化合物(Ⅱ)是2-(取代或未取代)羥亞氨基-3-氧代丁酸或酯或酰胺，更好的化合物(Ⅱ)可以是下式化合物
其中R1是氫原子或可被任意取代的烷基;W表示OR2，SR2或
其中R2是氫原子或可被任意取代的烴基。在化合物(Ⅱ′)中，R1是氫原子或可被任意取代的烷基。烷基R1可是含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，象甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基等。烷基R1可含1至2個相同或不同的取代基，如羧基(如下面R3中所述，羧基可由易除去的保護基團保護，保護基團有對-硝基芐基，甲基，乙基，叔丁基，三烴基甲硅烷基或囟代二烷基甲硅烷基等)，含3至6個碳原子的環烷基(例，環丙烷基等)和雜環基(例如含氮5-員雜環等，象咪唑-5-基等)等。以R1為代表可被任意取代的烷基有甲基，乙基，環丙基甲基，咪唑-5-基甲基，叔-丁氧基羰基甲基，1-叔-丁氧羰基-1-甲基乙基等。更好的R1包括氫原子和可被羧基或已保護任意羧基任意取代的C1-4烷基。W表示OR2，SR2或
其中R2是氫原子或被任意取代的烴基。由R2代表的烴基是含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，叔戊基，己基等，含2至4個碳原子的鏈烯基，如乙烯基，烯丙基等，含6至10個碳原子的芳香基，如苯基，萘基等，含7至10個碳原子的芳烷基如苯基-C1-4烷基(如芐基，苯乙基等)。由R2代表的烴基含1至2個取代基，取代基可相同或不同，取代基有C1-4烷磺酰基(如甲基磺酰基)等)、C1-4烷亞硫酰基(如甲基亞硫酰基等)、C1-4烷硫基(如甲硫基等)、C1-4環烷基(如環丙烷基、環丁烷基，環己烷基等)、羥基，硝基，C1-4烷氧基(如甲氧基，乙氧基等)和二C1-4烷氨基(如二甲氨基，二乙氨基等)等。其中R2代表芳基或芳烷基，它可帶有1至2個取代基，取代基可相同或不同，取代基有C1-4烷基(例，甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基等)和其它基團。由R2代表可被任意取代的烴基包括取代或未取代脂肪烴基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基、1-環丙乙基、烯丙基、甲基磺酰乙基、甲基亞硫酰乙基和甲基硫代乙基等)、取代或未取代芳香烴基(如苯基，4-羥基-3，5-二甲氧基苯基，3，5-二叔丁基-4-羥基苯基，4-二甲基氨基苯基等)和芐基或取代的芐基(如對-硝基芐基，對-甲氧基芐基，2，4-二甲氧基芐基等)。除這些基團之外，任何已知羧基保護基同樣可用作R2。更好的W基團包括羥基和C16烷氧基。
所以下面提到的具體化合物可作為化合物(Ⅱ′)的代表物。
(ⅰ)2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸甲酯(ⅱ)2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯(ⅲ)2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸(ⅳ)2-乙氧羰基甲氧亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯(ⅴ)2-甲氧亞氨基-3-氧代硫丁酸甲酯(ⅵ)2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酰胺(ⅶ)2-叔丁氧羰基甲氧亞氨基-3-氧代丁酸對-硝基芐酯化合物(Ⅲ)是2-(取代的)羥亞氨基-3-甲硅烷氧基-3-丁酸的酯或酰胺，更好的化合物(Ⅲ)包括下式化合物
其中R1′是可被任意取代的烷基或R3;W′是OR2′，SR2′或
其中R2′是可任意取代的烴基或R3;R3是三烷基甲硅烷基或囟代二烷基甲硅烷基。在化合物(Ⅲ′)中，R1′表示可被任意取代的烷基，它們可以是前述化合物(Ⅱ′)中的R1。R2′代表可被任意取代的烴基，它們可以是前述化合物(Ⅱ′)中的R2。R3表示三烷基甲硅烷基或囟代二烷基甲硅烷基。三烷基甲硅烷基可以是三-C1-4烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基等。囟代二烷基甲硅烷基可以是囟代二C1-4烷基甲硅烷基，如氯代二甲基甲硅烷基等。更好的R1′基包括三-C1-4烷基甲硅烷基和可被保護羧基任意取代的C1-4烷基。更好的R3基團包括三-C1-4烷基甲硅烷基，更好的W′包括三-C1-4烷基甲硅烷氧基和C1-6烷氧基。下面提到的具體化合物可作為化合物(Ⅲ′)代表物。
(ⅰ)2-甲氧亞氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸甲酯(ⅱ)2-甲氧亞氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸乙酯(ⅲ)2-甲氧亞氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸叔丁酯(ⅳ)2-甲氧亞氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸苯酯(ⅴ)2-甲氧亞氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸烯丙基酯
(ⅵ)2-甲氧亞氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸甲磺酰乙酯(ⅶ)2-甲氧亞氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸甲基亞硫酰乙酯(ⅷ)2-甲氧亞氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸甲硫基乙酯(ⅸ)2-甲氧亞氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸芐酯(ⅹ)2-甲氧亞氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸4-硝基芐酯(ⅹⅰ)2-甲氧亞氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸4-甲氧基芐酯(ⅹⅱ)2-甲氧亞氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸三甲基甲硅酯(ⅹⅲ)3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-甲氧亞氨基-3-丁烯酸甲酯(ⅹⅳ)3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-甲氧亞氨基-3-丁烯酸乙酯(ⅹⅴ)3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-甲氧亞氨基-3-丁烯酸叔丁酯(ⅹⅵ)2-甲氧羰基甲氧亞氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸甲酯(ⅹⅶ)2-乙氧羰基甲氧亞氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸叔丁酯(ⅹⅷ)2-對硝基芐氧羰基甲氧亞氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸甲酯(ⅹⅸ)2-叔丁氧羰基甲氧亞氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸甲酯(ⅹⅹ)3-三甲基甲硅烷氧基-2-三甲基甲硅烷氧基羰基甲氧亞氨基-3-丁烯酸甲酯(ⅹⅹⅰ)3-三甲基甲硅烷氧基-2-三甲基甲硅烷氧基亞氨基-3-丁烯酸甲酯(ⅹⅹⅱ)2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基亞氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯酸甲酯(ⅹⅹⅲ)3-氯代二甲基甲硅烷氧基-2-甲氧亞氨基-3-丁烯酸甲酯(ⅹⅹⅳ)3-氯二甲基甲硅烷氧基-2-甲氧亞氨基-3-丁烯酸叔丁酯
(ⅹⅹⅴ)2-甲氧亞氨基-3-三甲基甲硅烷氧基-3-丁烯硫代酸S-甲酯(ⅹⅹⅵ)3-氯二甲基甲硅烷氧基-2-甲氧亞氨基-3-丁烯硫代酸S-乙酯標題化合物(Ⅰ)是4-囟代-2-(取代或未取代)羥基氨基-3-氧代丁酸的酯或酰胺，更好的標題化合物(Ⅰ)包括下式化合物
其中X是囟原子;R1″是氫原子、可被任意取代的烷基或R3，R3和W′如前定義。在化合物(Ⅰ′)中，X是囟原子如氟，氯，溴，碘。更好的X是氯和溴。進一步看化合物(Ⅰ′)，R1″表示可被任意取代的烷基，它們可以是前述化合物(Ⅱ′)中的R1，R3和W′分別與化合物(Ⅲ′)中的R3和W′相同。更好的R1″是氫原子和可被羧基或被保護羧基任意取代的C1-4烷基。下面提到的具體化合物作為化合物(Ⅰ′)的代表物。
(ⅰ)4-溴-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸甲酯(ⅱ)4-氯-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸甲酯(ⅲ)4-碘-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸甲酯(ⅳ)4-溴-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸乙酯(ⅴ)4-氯-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸乙酯(ⅵ)4-溴-2-甲氧亞氨基-3-氧代-丁酸叔丁酯(ⅶ)4-氯-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯(ⅷ)4-溴-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸烯丙酯(ⅸ)4-氯-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸烯丙酯(ⅹ)4-溴-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸苯酯(ⅹⅰ)4-氯-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸苯酯
(ⅹⅱ)4-溴-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸甲磺酰乙酯(ⅹⅲ)4-氯-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸甲磺酰乙酯(ⅹⅳ)4-溴-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸甲基亞硫酰乙酯(ⅹⅴ)4-氯-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸甲基亞硫酰乙酯(ⅹⅵ)4-溴-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸甲硫基乙酯(ⅹⅶ)4-氯-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸甲硫基乙酯(ⅹⅷ)4-氯-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸芐酯(ⅹⅸ)4-氯-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸對-硝基芐酯(ⅹⅹ)4-氯-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸對-甲氧基芐酯(ⅹⅹⅰ)4-溴-2-乙氧羰基甲氧亞氨基-3-氧代丁酸乙酯(ⅹⅹⅱ)4-氯-2-乙氧羰基甲氧亞氨基-3-氧代丁酸乙酯(ⅹⅹⅲ)4-溴-2-叔丁氧羰基甲氧亞氨基-3-氧代丁酸甲酯(ⅹⅹⅳ)4-氯-2-叔丁氧羰基甲氧亞氨基-3-氧代丁酸甲酯(ⅹⅹⅴ)4-氯-2-(4-硝基芐氧亞氨基)-3-氧代丁酸甲酯(ⅹⅹⅵ)4-氯-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸三甲基甲硅酯(ⅹⅹⅶ)4-氯-2-三甲基甲硅烷氧基亞氨基-3-氧代丁酸甲酯(ⅹⅹⅷ)4-氯-2-(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧亞氨基)-3-氧代丁酸甲酯(ⅹⅹⅸ)4-氯-2-甲氧亞氨基-3-氧硫丁酸甲酯(ⅹⅹⅹ)4-溴-2-甲氧亞氨基-3-氧硫丁酸甲酯(ⅹⅹⅹⅰ)4-溴-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酰胺(ⅹⅹⅹⅱ)4-氯-2-羥亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯參看化合物(Ⅰ)，(Ⅱ)和(Ⅲ)(結構式為(Ⅰ′)，(Ⅱ′)和(Ⅲ′)2-(取代或未取代的)羥亞氨基
可以是順式構型
或反式構型
或順式和反式的混合物。任何構型都落在本發明范圍內。在這些構型中順式構型是更好的有價值的中間體。
根據本發明，化合物(Ⅲ)可通過化合物(Ⅱ)和甲硅烷化試劑反應制備。
當化合物(Ⅱ)是游離酸，即2-(取代或未取代)羥亞氨基-3-氧代丁酸，它可與堿金屬(如鈉，鉀等)成鹽或與堿土金屬(如鈣等)成鹽。甲硅烷基化試劑可以是任何能將化合物(Ⅱ)轉變成化合物(Ⅲ)的試劑。甲硅烷基化試劑有囟代三C1-4烷基甲硅烷(如氯代三甲基甲硅烷，氯代叔丁基二甲基甲硅烷，溴代三甲基甲硅烷，碘代三甲基甲硅烷等)、三氟甲磺酸三-C1-4烷基甲硅酯(如三氟甲磺酸三甲基甲硅酯等)、2-〔三-C1-4烷基甲硅烷基〕乙酸C1-4烷基酯(如2-(三甲基甲硅烷基)乙酸乙酯等)、N，O-雙三-C1-4烷基甲硅乙酰胺(如N，O-雙三甲基甲硅乙酰胺等)、N-三-C1-4烷基甲硅乙酰胺(如N-三甲基甲硅乙酰胺等)、六-C1-4烷基-二硅氮烷(如六甲基二硅氮烷等)和二囟代二C1-4烷基甲硅烷(如二氯二甲基甲硅烷)。特別好的是囟代三C1-4烷基甲硅烷如氯代三甲基甲硅烷。甲硅烷基化試劑一般對每摩爾化合物(Ⅱ)按1～10摩爾的比例使用，以同樣的基準更好的比例范圍是1～3摩爾。由于化合物(Ⅱ)的羧基是游離的或是2-(取代的或未取代的)羥亞氨基，它含有羥基或羧基，所以羧基或羥基與甲硅烷基化試劑反應生產甲硅酯或醚。因此，甲硅烷基化試劑在反應中最好過量。
甲硅烷基化反應通常在無水非質子有機溶劑中進行。非質子溶劑可以是對反應沒有不利影響的任何溶劑。這些溶劑有腈(如乙腈)、醚(如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷，二乙醚等)、囟代烴(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等)、酯(如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等)、烴(如苯、甲苯、二甲苯、己烷、戊烷等)及這些溶劑的混合物。特別好的是腈如乙腈和囟代烴如二氯甲烷。最好的非質子有機溶劑是腈象乙腈。非質子有機溶劑使用比例是每摩爾化合物(Ⅱ)用0.2至20升，更佳的是1至5升。甲硅烷基化反應最好在堿存在下進行，例如叔胺如三烷基胺(三乙胺，三甲胺和三丁胺等)、環胺(N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉啉、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、1，8-二氮雜雙環〔5，4，0〕-7-十一碳烯、1，5-二氮雜雙環〔4，3，0〕-5-壬烯、N，N-二甲基苯胺和N-甲基咪唑等)、二胺(四甲基乙烯二胺等)、金屬酰胺如二異丙基酰胺鋰，二乙基酰胺鋰，六甲基二硅氮化鋰，2，2，6，6-四甲基哌啶化鋰，二環己酰胺鋰等、金屬烷氧化物如甲氧化鈉，叔丁氧化鋰等、金屬烷氧化物如甲氧化鈉，叔丁氧化鉀等、金屬氫化物如氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等、烷基金屬化物如丁基鋰，甲基鋰，溴化乙基鎂，苯基鋰，仲丁基鋰，叔丁基鋰等。較佳的堿是三C1-4烷基胺象三乙胺等。這樣的堿一般對每摩爾化合物(Ⅱ)以1～10摩爾的比例使用，最好按原基準在1～3摩爾的范圍內。就反應進行而論，其溫度沒有特別限制，但反應一般在-50℃至80℃進行，較佳范圍是0℃至30℃。雖然反應依賴于起始物(Ⅱ)、溶劑、堿和反應溫度等，但反應完成時間一般在0.2至6小時，較佳在0.5至3小時。舉例來說，甲硅烷基化反應是將1至3摩爾氯代三甲基甲硅烷加到含1摩爾化合物(Ⅱ)的乙腈及三乙胺中，并在20至25℃攪拌混合物。雖然反應依賴其它條件，但在這種情況下反應一般在0.5至3小時內完成。
從反應混合物除去堿或分離出化合物(Ⅲ)，這樣得到的硅烷化產物(Ⅲ)可進行下一步的囟代反應。如果在囟代反應中存在甲硅烷基化反應所用的堿，則會引起重囟代反應，因此，從含化合物(Ⅲ)的反應混合物中完全除去堿是需要的。甲硅烷基化反應后從反應混合物除去堿或分離出化合物(Ⅲ)可按已知方法完成。已知方法從下面方法中選擇，如濃縮、減壓濃縮、過濾、溶劑萃取、結晶、重結晶、蒸餾、減壓蒸餾、升化、離心過濾、色譜、膜透析等或將這些方法適當組合使用。例如，使用易揮發物質作為堿如三乙胺是方便的，它可方便地通過減壓濃縮除去。
按照本發明的方法，標題化合物(Ⅰ)可將化合物(Ⅲ)與囟代試劑反應制備。
按上述化合物Ⅲ的生產方法獲得的反應混合物，在除去堿后可作為化合物Ⅲ使用。也可使用從反應混合物中分離出的化合物(Ⅲ)。囟代試劑可用囟素(氯，溴，碘等)、磺酰囟化物(如磺酰氯等)，N-囟代琥珀酰亞胺(如，N-溴代琥珀酰亞胺，N-氯代琥珀酰亞胺等)、1，3-二溴-5，5-二甲基-乙內酰脲等。特別好的是溴，磺酰氯和N-溴代琥珀酰亞胺。這樣的囟化試劑只有與化合物(Ⅲ)等摩爾配比時才能達到目的，也可過量每摩爾化合物(Ⅲ)1～1.5摩爾。囟代反應在溶劑中進行。該溶劑是不干擾反應的溶劑，該溶劑選自烴(如己烷，苯，甲苯，二甲苯等)、腈(如乙腈等)、醚(如四氫呋喃、異丙醚、二噁烷和二乙醚等)、囟代烴(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等)、酯(如乙酸乙酯等)、酮(如丙酮等)、酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等)及這些溶劑適宜的混合物。更佳的溶劑是囟代烴如二氯甲烷等、腈如乙腈等、醚如四氫呋喃等。對于反應進行的溫度沒有特別限制，但反應一般在-50℃至80℃進行，較佳在-30℃至20℃。反應時間取決于化合物(Ⅲ)、溶劑、反應溫度和其它條件，但一般少于1小時，較佳為1至30分鐘。在該條件下化合物(Ⅱ)中的羧基或/和羥基形成甲硅酯或/和醚，甲硅烷基可在這個囟化反應條件下除去。由此產生的化合物(Ⅰ)可以反應混合物形式作為合成中間體使用，或通過已知方法分離提純后使用，已知方法有濃縮，PH調節，溶劑萃取，結晶，重結晶，色譜等。
按本發明用作起始物的化合物(Ⅱ)可通過下述文獻介紹的方法或相似的方法合成。文獻有印度化學雜志42，677-680(1965);藥學雜志87(No，10)，1209-1211(1967)，美國化學會志60，1328-1331(1938)，日本公開專利申請號60-199894，美國專利2148282-A和英國專利2161476-A。
本發明的方法對于工業生產標題化合物(Ⅰ)是非常有用的，該生產標題化合物(Ⅰ)的方法具有下述優點工業規模費用低、條件溫和、路線短、純度高和產率高。因此，在用標題化合物(Ⅰ)作中間體的最終產物工業生產中，本發明的方法是制備中間體(Ⅰ)的有用步驟。例如，由本發明方法制備的標題化合物(Ⅰ)可轉變為7β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-(取代的或未取代的)-3-頭孢烯-4-羧酸或其鹽或其酯，其中具有優良抗菌活性是氨基噻唑頭孢菌素，將(Ⅰ)和硫脲反應生成(Z)-2-(取代的或未取代的)羥亞氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸酯或其酰胺，然后根據需要將它羧基轉變為活潑衍生物，再將它與7-氨基-3-(未取代的或取代的)-3-頭孢烯-4-羧酸或其鹽或其酯反應，或者先將(Ⅰ)轉變為它的羧基的活潑衍生物，然后將它與7-氨基-3-(未取代或取代的)-3-頭孢烯-4-羧酸或其鹽反應，最后將反應產物與硫脲反應〔日本公開專利申請號52-102293，52-125190，54-9296，53-5193，美國專利號4098888，英國專利1600735-A，英國專利1600736-A，英國專利2012276-B，英國專利2148282-A和英國專利2161476-A〕。
下面實施例是為了更詳細說明本發明，并不限制本發明范圍。
實施例中符號具有下面意思。
S單峰，br寬吸收，d雙峰，ABq四重峰CDCl3氘代氯仿，DMSO-d6;二甲基亞砜-d6，D2O氧化氘，%重量百分比。
除非另有說明，NMR(核磁共振譜)表示用四甲基硅烷或4，4-二甲基-4-硅雜戊烷磺酸鈉(只在D2O為溶劑時使用)作內標在60MHZ或90MHE時的測定結果，用化學位移值表示，單位δ(ppm)。
實施例1將795mg2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸甲酯溶于15ml乙腈中，接著加入2.1ml三乙胺。然后在冰冷卻下滴加1.9ml氯代三甲基硅烷。混合物在20～25℃攪拌1小時進行甲硅烷化反應。反應混合物減壓濃縮然后懸浮在15ml己烷中。懸浮液在氮氣流中過濾以除去不溶物。濾液冷卻至-30℃，然后滴加溶在2ml二氯甲烷的0.8g溴溶液直到反應混合物開始變為紅棕色。然后加10ml水到混合物中，攪拌10分鐘后，分出有機層，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。濃縮物通過硅膠柱層析，洗脫用100ml己烷-乙醚進行(1∶1，v/v)。洗脫液減壓濃縮得到1.01g4-溴-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸甲酯，產物呈無色油狀物。產率84.9%。
NMR(CDCl3)δ3.89(3H，S)，4.15(3H，S)，4.35(2H，S)ppm實施例2將795mg2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸甲酯溶在15ml乙腈中，接著加入2.1ml三乙胺。然后在冰冷卻下滴加1.9ml氯代三甲基硅烷，混合物在20～25℃攪拌1小時進行甲硅烷化反應。反應混合物減壓濃縮，殘余物懸浮在15ml四氫呋喃中。懸浮液在氮氣流中過濾以除去不溶物。濾液冷卻到-30℃，然后滴加0.405ml磺酰氯。待系統溫度升到20℃后，混合物減壓濃縮。濃縮物在硅膠柱上層析，用100ml己烷-乙醚(1∶1，v/v)洗脫。洗脫液減壓濃縮得813mg呈無色油狀的4-氯-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸甲酯，產率84.1%。
NMR(CDCl3)δ3.90(3H，S)，4.17(3H，S)，4.63(2H，S)ppm實施例3按實施例1的方法進行同樣甲硅烷化反應，獲得的反應混合物減壓濃縮。往殘渣中加入15ml四氫呋喃，得到的懸浮液在氮氣流中過濾以除去不溶物。濾液冷卻到-30℃，然后加入含1.27g碘的5ml四氫呋喃溶液。待系統溫度升至20℃后，用5ml水稀釋反應混合物，然后攪拌片刻(10分鐘)。分出有機層，用10ml 10%氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。濃縮物通過硅膠柱層析，用100ml二氯甲烷洗脫。洗脫液減壓濃縮得無色油狀的4-碘-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸甲酯。
NMR(CDCl3)δ3.86(3H，S)，4.14(3H，S)，4.22(2H，S)ppm元素分析(C6H8NO4I)理論值(%)C，25.28;H，2.83;N，4.91試驗值(%)C，25.41;H，2.82;N，4.96實施例4除了用1.00g2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯代替795mg2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸甲酯外，重復實施例1的步驟。生成1.24g4-溴-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯，產物呈無色油狀，產率89.1%。
NMR(CDCl3)δ1.54(9H，S)，4.12(3H，S)，4.34(2H，S)ppm實施例5除用1.00g2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯代替795mg2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸甲酯外，重復實施例2步驟。生成呈無色油狀的1.06g4-氯-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯，產率90.5%。
NMR(CDCl3)δ1.56(9H，S)，4.15(3H，S)，4.60(2H，S)ppm實施例6按實例1進行甲硅烷化反應，在得到的反應混合物中加入10ml二甲苯，混合物減壓濃縮。殘余液懸浮在15ml己烷中，懸浮液在氮氣流中過濾以除去不溶物。濾液冷卻至-30℃，然后滴加含0.8g溴的2ml二氯甲烷溶液直到反應混合物開始變為紅棕色。然后加入10ml水到混合物中，攪拌10分鐘后，分出有機層，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。向濃縮后的殘渣加入10ml四氫呋喃，接著加入含761mg硫脲和2.04g乙酸鈉三水合物的10ml水溶液。混合物在20～25℃攪拌30分子，然后用乙酸乙酯萃取兩次，每次10ml。合并有機萃取液，用10ml 5%碳酸氫鈉溶液和10ml水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。過濾收集沉淀，用少量二甲苯(2ml)洗，減壓干燥。上述步驟得到結晶粉末875mg2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-甲氧亞氨基乙酸甲酯，產率81.4%。
NMR(DMSO-d6)δ3.75(3H，S)，3.82(3H，S)，6.83(1H，S)，7.13(2H，br，S)實施例7與實例例1一樣進行甲硅烷化反應，在得到的反應混合物中加入10ml二甲苯，減壓濃縮反應混合物。減壓后的殘渣懸浮在15ml四氫呋喃中，懸浮液在氮氣流中過濾以除去不溶物。濾液冷卻至0～5℃，分小份加入890mg N-溴琥珀酰亞胺，接著在同樣溫度下攪拌30分鐘。反應混合物用10ml 5%碳酸氫鈉洗滌兩次，然后再用10ml10%氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。向殘渣中加入10ml四氫呋喃，接著加含761mg硫脲和2.04g乙酸鈉三水合物的10ml水溶液。混合物在20～25℃攪拌30分鐘。然后反應混合物按實施例6中描述的同樣方式進行，得825mg 2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-甲氧亞氨基乙酸甲酯結晶粉末。產率76.7%。
本產物的NMR譜與實施例6獲得化合物NMR譜一致。
實施例8與實施例1一樣進行甲硅烷化反應，在得到的反應混合物中加入10ml二甲苯，減壓濃縮該混合物。濃縮后殘渣懸浮在15ml四氫呋喃中，懸浮液在氮氣流中過濾以除去不溶物。濾液冷卻至-30℃，滴甲0.45ml磺酰氯。待溫度升至20℃后，減壓濃縮混合物。從殘系物中除去焦油狀物，在上清液中加入30ml四氫呋喃，接著加30ml含761硫脲和2.04g乙酸鈉三水合物的水溶液。該混合物在50～60℃攪拌4小時。冷卻至20℃后，反應混合物按實施例6的同樣方法進行，得850mg 2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-甲氧亞氨基乙酸甲酯結晶粉末。產率79.1%。
本產物的NMR譜與實例6獲得的化合物NMR譜很好地一致。
實施例9將1.00g 2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯溶于15ml乙腈中，接著加入2.1ml三乙胺。然后在冰冷卻下，滴加1.9ml氯代三甲基硅烷，混合物在20～25℃攪拌1.5小時以進行甲硅烷化反應。將反應混合物減壓濃縮，殘渣懸浮在15ml己烷中。懸浮液在氮氣流中過濾以除去不溶物。濾液冷卻至-30℃，滴加含0.8g溴的2ml二氯甲烷溶液直到反應混合物開始變成紅棕色。加10ml水后，攪拌混合物片刻(10分鐘)，分出有機層，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。往殘渣中加入10ml三氟乙酸，混合物在20～25℃攪拌40分鐘進行去酯化反應。然后將反應混合物減壓濃縮。濃縮物用3ml四氯化碳結晶，過濾收集結晶，減壓干燥。通過上述步驟生成785mg 4-溴-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸結晶粉末。產率70.5%。
NMR(CDCl3)δ4.19(3H，S)，4.39(2H，S)，9.4(1H，br，S)ppmIR(KBr)2930，1735，1710，1595，1045cm元素分析(C5H6NO4Br)理論值(%)C，26.81;H，2.70;N，6.25實驗值(%)C，27.16;H，2.61;N，6.37實施例10與實例9一樣進行甲硅烷化反應，將10ml二甲苯加入得到的反應混合物中，減壓濃縮該混合物。往殘渣中加入15ml四氫呋喃，得到的懸浮液在氮氣流中過濾以除去不溶物。濾液冷卻至-30℃，滴加0.405ml磺酰氯。待系統溫度升至20℃后，將反應混合物減壓濃縮。除去濃縮物中焦油狀物，在冰冷卻下將10ml三氟乙酸加入上清液中。該混合物在20～25℃攪拌40分鐘，然后減壓濃縮。殘渣用20ml水稀釋，通過滴加20%氫氧化鈉溶液將PH值調至9.0。混合物用20ml二氯甲烷洗滌兩次，分出水層，然后滴加濃鹽酸將PH調至0.5。水層由氯化鈉飽和，然后用乙醚萃取3次，每次20ml。合并有機層，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。濃縮液用5ml四氯化碳-二氯甲烷(3∶2)結晶，過濾收集結晶，減壓干燥。通過上述步驟生成670mg 4-氯-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸結晶粉末。產率75.1%。
NMR(CDCl3)δ4.23(3H，S)，4.65(2H，S)，9.1(H，br，S)ppmIR(KBr)3000，1730，1705，1600，1040cm元素分析(C5H6NO4Cl)理論值(%)C，33.45;H，3.37;N，7.80實驗值(%)C，33.31;H，3.30;N，7.95實施例11將725mg 2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸溶于15ml乙腈中，接著加入2.8ml三乙胺。然后在冰冷卻下滴加2.5ml氯代三甲基硅烷，該混合物在20～25℃攪拌2小時。加10ml二甲苯后，將混合物減壓濃縮，殘渣懸浮在15ml四氫呋喃中。懸浮液在氮氣流中過濾以除去不溶物。含2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸三甲基硅酯三甲基硅烯醇醚(即2-甲氧亞氨基-3-三甲硅烷氧基-3-丁烯酸三甲基硅酯)的濾液冷卻到-30℃，然后滴加0.45ml磺酰氯。待混合物溫度升至20℃后，減壓濃縮混合物，殘渣用20ml水稀釋，攪拌10分鐘將三甲基硅酯水解。水解后，滴加2N氫氧化鈉水溶液將混合物PH調至9.0。該混合物用20ml二氯甲烷洗滌兩次，然后滴加濃鹽酸將水層PH調至0.5。水層用氯化鈉飽和，然后用乙醚萃取三次，每次20ml，合并有機層，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮干燥液。通過上述步驟得到4-氯-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸。
實施例12將795mg 2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸甲酯溶于15ml乙腈中，接著加入2.1ml三乙胺。然后在冰冷卻下滴加1.9ml氯代三甲基硅烷，該混合物在20～25℃攪拌1小時進行硅烷化反應。將反應混合物減壓濃縮，殘渣懸浮在10ml四氯化碳中，懸浮液在氮氣流中過濾以除去不溶物。濾液減壓濃縮得油狀的1.00g 2-甲氧亞氨基-3-三甲基硅烷氧基-3-丁烯酸甲酯。產率86.5%。
NMR(CCl4)δ0.21(9H，S)，3.85(3H，S)，3.98(3H，S)，4.63(2H，br，S)ppm實施例13除用1.06g 2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯代替795mg 2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸甲酯外，重復實施例12步驟。最后生成油狀的1.27g 2-甲氧亞氨基-3-三甲基硅烷氧基-3-丁烯酸叔丁酯。
NMR(CCl4)δ0.22(9H，S)，3.93(3H，S)，4.58和4.64(2H，ABq，J＝2HZ)ppm實施例14將795mg 2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸甲酯和2.25g碘化鈉溶于20ml乙腈中，接著加入2.1ml三乙胺。然后滴加10ml含1.13g叔丁基二甲基氯硅烷的乙腈溶液，該混合物回流6.5小時。將反應混合物減壓濃縮，然后加20ml己烷和20ml水以溶解濃縮后的殘渣。分出有機層，然后用20ml 5%碳酸氫鈉，20ml 1N鹽酸和20ml水按順序洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘渣在硅膠柱上層析，用100ml己烷-乙醚(5∶1，v/v)洗脫。洗脫液減壓濃縮得油狀的3-叔丁基二甲基硅烷氧基-2-甲氧亞氨基-3-丁烯酸甲酯。
NMR(CDCl3)δ0.18(6H，S)，0.93(9H，S)，3.85(3H，S)，3.96(3H，S);4.67(2H，S)ppm實施例15除用1.37g 2-乙氧羰基甲氧亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯代替795mg 2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸甲酯外，重復實施例2步驟。最后生成無色油狀的1.33g 4-氯-2-乙氧羰基甲氧亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯。產率86.2%。
NMR(CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝，7HZ)，1.56(9H，S)，4.27(2H，q，J＝7HZ)，4.54(2H，S);4.76(2H，S)ppm實施例16將1.07g 2-羥亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯溶于15ml乙腈，接著加入2.8ml三乙胺。然后在冰冷卻下滴加2.5ml氯代三甲基硅烷，該混合物在20～25℃攪拌1.5小時，然后減壓濃縮。將殘渣懸浮在15ml四氫呋喃中，懸浮液在氮氣流中過濾以除去不溶物。將含2-三甲硅烷氧基亞氨基-3-三甲基硅氧-3-丁烯酸叔丁酯的濾液冷卻至-30℃，然后滴加0.46ml磺酰氯。待系統溫度升至20℃后，減壓濃縮該混合物。濃縮物后在硅膠柱上層析，用100ml己烷-乙醚(1∶1，v/v)洗脫。減壓濃縮洗脫液，得1.08g 4-氯-2-羥亞氨基-3-氧代丁酸叔丁酯。產率85.2%。
NMR(CDCl3)δ1.51(9H，S)，4.50(2H，S)ppm參考實例1(1)將2.02g 4-溴-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酸溶于15ml二氯甲烷中，接著在0～5℃分多次加入2.06g五氯化磷。混合物在室溫攪拌5分鐘，然后在20～25℃攪拌1小時，減壓濃縮混合物。往殘渣中加入20ml己烷，該混合物攪拌片刻，靜置。減壓濃縮上清液得油狀2.1g 4-溴-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酰氯。產率96%。
NMR(CDCl3)δ4.18(3H，S)，4.29(2H，S)ppm(2)將1.64g 7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸和1.68g碳酸氫鈉溶于50ml水和35ml四氫呋喃混合物中。往該溶液中加入含2.1g 4-溴-2-甲氧亞氨基-3-氧代丁酰氯的15ml四氫呋喃溶液，該混合物在20～25℃攪拌5分鐘。然后加入含1.52g硫脲的20ml水溶液，混合物在20～25℃攪拌1小時。用20%碳酸鈉將反應混合物PH調至7.0，然后減壓濃縮。濃縮物用Diaion HP-40(三菱化學工業有限公司出品)進行柱層析，用400ml水-異丙醇(9∶1，v/v)進行洗脫。洗脫液冷陳干燥得2.35g 7β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-甲氧亞氨基-乙酰氨基〕-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉。產率88.2%。高效液相色譜分析表明(Z)-異構體所占比例不多于(Z)異構體的1%。
NMR(D2O)δ3.43 and 3.79(2H，ABq，J＝18Hz)，3.95(3H，s)，3.98(3H，s)，4.02 and 4.32(2H，ABq，J＝14Hz)，5.13(1H，d，J＝5Hz)，5.72(1H，d，J＝5Hz)，6.92(1H，s)ppm參考實例2用1.65g 7β-氨基-3-(1，2，3-噻二嗪基-5-基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸重復參考實例1(2)中步驟，生成2.24g 7β-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，2，3-噻二嗪-5-基)-硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉。產率83.8%。經高效液相色譜分析表明(Z)-異構體所占比例不多于(Z)-異構體的1%。
NMR(D2O)δ3.37 and 3.72(2H，ABq，J＝18Hz)，3.95(3H，s)，3.92 and 4.33(2H，ABq，J＝14Hz)，5.13(1H，d，J＝5Hz)，5.71(1H，d，J＝5Hz)，6.92(1H，s)，8.59(1H，s)ppm
(續上頁)文件名稱 頁 行 補正前 補正后權利要求
書 1 1 羥氨基 羥亞氨基1 12 “注” “任”2 3 “成” “或”3 4 “C” “C1-4”
權利要求
1.制備4-囟代-2-(取代的或未取代的)羥氨基-3-氧代丁酸酯或其酰胺的方法，其特征在于2-(取代的)羥亞氨基-3-硅烷氧基-3-丁烯酸酯或其酰胺與囟化試劑反應。
2.制備4-囟代-2-(取代的或未取代的)羥亞氨基-3-氧代丁酸酯或其酰胺的方法，其特征在于2-(取代的或未取代的)羥亞氨基-3-氧代丁酸或其酯或其酰胺與甲硅烷化試劑反應，反應產物2-(取代的)羥基亞氨基-3-硅烷氧基-3-丁烯酸酯或其酰胺與囟化試劑反應。
3.根據權項1或2的方法，其中4-囟代-2-(取代的或未取代的)羥亞氨基-3-氧代丁酸酯或其酰胺是下式化合物
其中X是囟原子，R1″是氫原子，可被任意取代的烷基或R3，W是OR2′，SR2′或
，其中R2′是可被注意取代的烴基或R3，R3是三烷基硅烷基或囟代二烷基硅烷基。
4.根據權項3的方法，其中囟原子是氯或溴。
5.根據權項3的方法，其中R1″是氫原子或可被羧基或已保護的羧基任意取代的C1-4烷基。
6.根據權項3的方法，其中W′是三C1-4烷基硅烷氧基或C1-6烷氧基。
7.根據權項3的方法，其中R3是三C1-4烷基硅烷基。
8.根據權項1或2的方法，其中2-(取代的)羥亞氨基-3-硅烷氧基-3-丁烯酸酯或其酰胺是下式化合物
其中R1′是可被任意取代的烷基或R3，W′是OR2′，SR2′或
，其中R2′是可任意取代的烴基或R3，R3是三烷基硅烷基或囟代二烷基硅烷基。
9.根據權項8的方法，其中R1′是三C1-4烷基硅烷基成可被已保護的羧基任意取代的C1-4烷基。
10.根據權項8的方法，其中W′是三C1-4烷基硅烷氧基或C1-6烷氧基。
11.根據權項8的方法，其中R3是三C1-4烷基硅烷基。
12.根據權項2的方法，其中2-(取代的或未取代的)羥亞氨基-3-氧代丁酸或其酯或其酰胺是下式化合物
其中R1是氫原子或可被任意取代的烷基，W是OR2，SR2或
，其中R2是氫原子或可被任意取代的烴基。
13.根據權項12的方法，其中R1是氫原子或可被羧基或已保護的羧基任意取代的C1-4烷基。
14.根據權項12的方法，其中W是羥基或C1-6烷氧基。
15.根據權項2的方法，其中硅烷化反應在腈中進行。
16.根據權項15的方法，其中腈是乙腈。
17.2-(取代的)羥亞氨基-3-硅烷氧基-3-丁烯酸酯或酰胺。
18.權項17要求的化合物是下式化合物
其中R1′是可被任意取代的烷基或R3，W′是OR2′，SR2′或
其中R2′是可被任意取代的烴或R3，R3是三烷基硅烷基或囟代二烷基硅烷基。
19.權項18要求的化合物，其中R1′是三C1-4烷基硅烷基或可被已保護的羧基任意取代的C烷基。
20.權項18要求的化合物，其中W′是三C1-4烷基硅烷氧基或C1-6烷氧基。
21.權項18要求的化合物，其中R3是三C1-4烷基硅烷基。
專利摘要
制備4-鹵代-2-(取代的或未取的)羥亞氨基-3-氧代丁酸醋或酰胺的方法，該化合物是生產含氨基噻唑基頭孢菌素的有價值的合成中間體，該方法特點是2-(取代的或未取代的)-羥亞氨基-3-氧代丁酸或酯或酰胺與硅烷化試劑反應，所生成的2-(取代的)羥亞氨基-3-硅烷氧基-3-丁烯酸酯或酰胺再與鹵化試劑反應。
文檔編號C07C239/00GK87103668SQ87103668
公開日1988年4月13日 申請日期1987年5月20日
發明者內藤建三, 石橋幸雄 申請人:武田藥品工業株式會社導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan