右旋糖酐生產新工藝的制作方法

專利名稱：右旋糖酐生產新工藝的制作方法
技術領域：
本發明屬醫藥原料技術領域和化學原料領域。具體涉及一種右旋糖酐生產新工藝。
現行傳統生產工藝為發酵(生物轉化)→乙醇沉淀粗酐→乙醇捏洗→粗酐溶解→酸水解→乙醇分級沉淀(五級劃分)→乙醇脫水成粉→干燥。傳統工藝的缺陷表現在以下方面1.各工序均需要使用大量乙醇，酒精占據了原料成本的60％以上，且安全問題始終成為隱患。
2.因工藝本身的局限性，按傳統工藝，純度質量要達到《英國藥典》(BP)和《美國藥典》(USP)的質量水平還必須要進一步精制。
3.傳統工藝中，各工序物料都為凝膠狀體或固體，都無法進行管道輸送，只能用人力搬運，且這些工序均為開口操作，又需用大量酒精，這給實現GMP要求造成很大困難。
4.占原料白砂糖投料量一半數量的副產品果糖無法低成本提純回收，不僅造成資源浪費，而且造成高成本的廢水處理或嚴重的環境污染。
由于膜的制備技術日趨成熟，使得在右旋糖酐生產中采用膜分離技術成為可能。膜分離技術原理為利用各種規格膜的透過物質分子量大小不一，通過超濾、納濾，用物理方法實現不同分子量物質的分離。非聚合物物質和聚合物右旋糖酐的分子量差異較大，可以選擇適當的膜實現分離，實現提取純化目的。原料藥右旋糖酐允許的分子量分布范圍藥典有所規定，選擇適當的膜可實現分子量分布分級，可得到所需分子量分布范圍的右旋糖酐產品。
P.E.Barker.、A.Till等人曾進行了凝膠層析結合超濾膜對右旋糖酐水解液進行右旋糖酐分子量分級的研究，先采用凝膠層析法分離除較大分子部分，然后采用4組5×103分子量串級超濾膜組，其中截留液與濾出液傳送方向相反，用于除去較小分子部分，如此處理后僅獲得單一規格的右旋糖酐40產品。但凝膠層析法分離方法在工業化規模生產實施不經濟，而獲得右旋糖酐水解液以前的工藝方法仍為傳統工藝。
郭振友等人曾進行過超濾技術代替乙醇沉淀粗右旋糖酐工藝的研究，采用中空纖維膜對發酵液進行處理，代替傳統工藝中乙醇沉淀粗酐工序，而其它工序不變，包括醇沉分級。此研究只改革了傳統工藝中的一個步驟，未曾涉及全部工藝不用酒精的問題，分離得到的粗酐不能直接達到后工序超濾分級的質量要求。
本發明克服了傳統醇沉分級工藝的各種缺陷，產品質量同時符合2000版《中國藥典》和2000版《英國藥典》、《美國藥典》的規定。
本發明區別于傳統工藝和郭振友、Barker.R.E等人研究的工藝的主要不同點在于本發明應用膜分離技術在發酵液分離、分子量分離分級、精制濃縮、高濃度果糖回收等工序上整體予以實施，生產全過程不用酒精及其他有機溶劑。產品包括分子量3×103-20×104各種規格。本發明與之區別的不同點還在于本發明的膜分離方法不僅適用于傳統工藝得到的右旋糖酐發酵液，而且適用于各類控制分子量的發酵法、酶工程方法等得到的右旋糖酐發酵液。
本發明提供了一種右旋糖酐原料藥生產新工藝。該工藝為發酵→一級超微濾膜或超濾膜處理(右酐透過)→二級超濾膜或納濾膜分離(右酐截留)→分子量降解處理→脫色純化→三級超濾膜分離分級→四級超濾膜分離分級→五級超濾膜分離分級→離交脫鹽純化→精濾→噴霧干燥。對用各種控制分子量發酵法得到的發酵液或酶工程方法或其他方法得到的發酵液，如果分子量及分布符合目標產品要求的可不進行降解處理，也可減少膜分離次數。二級膜分離濾出液經納濾膜處理回收濃縮后得到果糖糖漿。
本發明的具體方案如下新工藝中發酵(生物轉化)工藝采用的菌種為右旋糖酐生產菌種L.N.1226-a；發酵工藝采用蔗糖、磷酸鹽、蛋白胨、水等原料，可按傳統發酵工藝也可按各種控制分子量發酵得到發酵液或酶工程得到發酵液。
(1)一級膜分離方法與目的用超微濾膜或超濾膜對經預處理過的發酵液進行處理，除去菌絲體及所有顆粒物質，使料液澄清，得到濾出液，適當分子量的右旋糖酐以及所有較小分子的溶解性物質透過規格相對應的膜；而不溶解物質、菌體細胞以及分子量大于膜規格的右酐等物質被截留，起到分離純化作用。
技術條件膜分離是采用的是切向過濾，即料液流動方向和濾膜面成切向方向，濾出方向與膜成垂直方向。膜的規格為0.05μ-1.0μ。膜的形式可以是中空纖維、管式或者卷式，材料可以是聚砜、改良聚砜、聚醚砜等。中空纖維的操作壓力較低，選用0.1-0.3Mpa；卷式和管式膜的操作壓力可較高，選用0.7-1.5Mpa，分離效率較高。操作溫度為10℃-80℃，一般選用30℃-50℃。
技術要求及控制要點濾液澄清。
(2)二級膜分離方法與目的用超濾膜或納濾膜對上述一級超濾膜處理濾出液進行右旋糖酐和果糖等單、寡糖及其它非聚合物分離，同時進行分離透析，得到“濾出液”和“截留液”。果糖等單、寡糖及其它非聚合物物質存在于濾出液中，右旋糖酐存在于截留液中，通過此工序，含右旋糖酐的“截留液”得到純化。
技術條件膜分離是采用切向過濾方式，膜的規格根據發酵液中右旋糖酐的平均分子量而選擇，相應可以選用的膜規格可以是分子量1×103-20×104的超濾膜，也可以是分子量＞200的納濾膜。膜的形式可以是管式或者卷式或中空纖維，材料可以是聚砜、改良聚砜、聚醚砜等，選用0.1-3.5Mpa操作壓力。操作溫度為10℃-80℃，一般選用40℃-60℃。
技術要求及控制要點截留液中果糖等單、寡糖相對含量達到0.5％以下。
上述(1)、(2)二步操作也可以按相反次序進行，分離效率相同。但超濾濾出液經過濃縮后進行下一步處理為宜。
(3)分子量降解處理方法與目的用適當的鹽酸加熱緩和水解方法，或硫酸、硝酸、檸檬酸等其他酸對含右旋糖酐的溶液進行分子量降解處理，跟蹤檢測分子量及其分布，得到所要求的分子量調整處理液。使右旋糖酐分子量分布在一個理想的范圍內，便于后工序進行分子量范圍分級。
技術要求及控制要點根據目標產品的規格進行調整。一般來說，分子量與分子量分布范圍為Mw＝1×104～7×104，M10＝2×104～20×104，M90＝1×103～2×104，都可以進行分級分離。對于目標產品是右旋糖酐40的，其平均分子量最好是Mw＝2.5×104～3.5×104；對于目標產品是右旋糖酐20的，其平均分子量最好是Mw＝1.6×104～2.3×104。在此范圍內，目標產品的收得率相對較高，否則雖然也可得到目標產品，但要影響目標產品收得率。
(4)脫色純化方法與目的在脫色容器中加入活性炭，加熱，實施對“分子量調整處理液”進行脫色，然后進行過濾，除去游離蛋白質等含氮類雜質以及可被活性炭吸附的其他雜質，得到“脫色濾液”。
技術要求及控制要點濾液澄清無色，含氮類雜質含量達到成品要求，即含氮量達到50ppm(干物質計)以下。
(5)三、四、五級膜分離分級方法與目的用三級超濾膜對脫色后的分子量調整處理液進行分子量分級，使其中相對大分子部分在三級和五級分離中分二次被截留，相對小分子部分濾過，以除去大分子部分，而相對小分子部分用第四級膜進行分級，以除去小分子。
技術條件膜分離是采用切向過濾。膜的規格根據分子量調整處理液右旋糖酐的平均分子量和目標產品兩個因素而選擇。
膜的形式可以是中空纖維、平板、管式或者卷式，材料可以是聚砜、改良聚砜、聚醚砜等，選用0.5-3.5Mpa操作壓力。操作溫度為10℃-80℃，一般選用40℃-60℃。
三級膜分離分級可采用2×104～20×104的超濾膜進行分子量分級處理，對于目標產品是右旋糖酐40，選用5×104～10×104規格較為合適；對于目標產品是右旋糖酐20，選用2×104～5×104規格較為合適；四級膜分離分級可采用超濾膜分子量規格1×103～1×104，進行分子量分級處理，對于目標產品是右旋糖酐40，選用3×103～1×104規格較為合適，對于目標產品是右旋糖酐20，選用1×103～5×103規格較為合適。
五級膜分離分級可采用超濾膜分子量規格1×104～7×104，進行分子量分級處理，對于目標產品是右旋糖酐40，選用3×104～5×104規格較為合適，對于目標產品是右旋糖酐20，選用1×104～2×104規格較為合適。
技術要求及控制要點三級膜分離分級濾出液平均分子量Mw＝1×104～7×104，濾出液中右旋糖酐的總量可以達到55％-95％。對于目標產品是右旋糖酐40，濾出液Mw在2.8×104-3.8×104之間比較合適；對于目標產品是右旋糖酐20濾出液Mw在1.5×104-2.5×104之間比較合適；
四級膜分離分級截留液平均分子量Mw＝1×104～7×104，截留液中右旋糖酐的總量可以達到58％-99％。對于目標產品是右旋糖酐40，截留液Mw在4.2×104-5.0×104之間比較合適；對于目標產品是右旋糖酐20，截留液Mw在2.0×104-2.6×104之間比較合適；五級膜分離分級截留液平均分子量Mw＝2.5×104～20×104，濾出液平均分子量Mw＝1×104～7×104，濾出液中右旋糖酐的總量可以達到50％-95％。對于目標產品是右旋糖酐40濾出液Mw在32000-42000之間符合藥典之要求(或35000-45000之間符合BP之要求)，同時截留液Mw可以調整到64000-76000之間符合藥典右旋糖酐70之要求；對于目標產品是右旋糖酐20濾出液Mw在16000-24000之間符合藥典之要求，同時截留液Mw可以調整到32000-42000之間符合藥典右旋糖酐40之要求。五級膜分離主要作用是對三、四級膜分離所得得到的中間體的分子量及分布進行調整。
以上三、四、五級膜分離分級操作順序也可以按四、三、五或三、五、四膜分離分級次序進行，分離分級效率基本不變。也可以按三、四級兩極膜分離進行，但收得率相對偏低。
(6)離交脫鹽純化方法與目的上述目標產品的三級濾出液可用納濾膜進行濃縮，或者用蒸發濃縮至10％-30％濃度，然后通過陰、陽離子交換柱，除去殘余鹽份和帶電荷的各類雜質。得到“離交溶液”。
技術要求及控制要點離子交換后的“離交溶液”要求氯離子濃度在0.01％以下；PH＝6～7；重金屬0.8ppm以下。
(7)精濾方法與目的將“離交溶液”在相當的容器中，通過微孔膜精濾器除去微粒物質。
技術要求及控制要點精濾液要求符合成品的有關質量標準(8)噴霧干燥方法與目的通過噴霧干燥成粉。
技術要求及控制要點水份控制在5％以下。
(9)含果糖廢水處理及果糖回收方法與目的通過納濾膜對二級超濾膜或納濾膜分離除去非聚合物物質的濾出液進行膜分離，使果糖等單、寡糖截留，得到食品級果糖糖漿，含鹽等雜質的廢水透過達標排放。
技術條件納濾膜分離是采用切向過濾。用兩組納濾膜串聯使用，納濾膜分子量規格＜150。操作溫度為10℃-70℃，一般選用40℃-60℃。膜的形式可以是管式或者卷式，材料可以是聚砜、改良聚砜、聚醚砜等，可以選用1.5-3.5Mpa操作壓力。
技術要求及控制要點果糖等糖類物質被截留，而更小分子的無機鹽等物質透過膜，用適量純水漂洗截留液，可進行果糖等糖類物質的純化，并且可以進行濃縮，得到截留液中果糖濃度最高可達到35％，經減壓濃縮到70％后，符合食品要求；而濾出液中果糖濃度＜0.01％。
本發明工藝將膜分離技術應用于右旋糖酐生產全過程分離純化國內外未見報導，本技術屬產品工藝創新。新工藝可體現的先進性在于1.全部工藝不用酒精或其他有機溶劑，同時提高收率可大幅提高，免除了原材料成本中的酒精費用。車間無須采取防爆措施，節約了車間的造價，消除了安全隱患。
2.由于新工藝采用膜分離技術，全部過程在水溶液中進行操作，可較容易實施脫色、離子交換、純水透析漂洗等純化精制手段，產品質量比《中國藥典》標準有較大提高，達到了《英國藥典》、《美國藥典》等國外藥典標準。
3.本發明不僅可制備藥典規定的各種右旋糖酐原料藥規格產品，還可同法制備平均分子量3×103～30×104其他規格的右旋糖酐產品。
4.本發明可較容易地提取副產品果糖，不僅防止產生大量高營養的工業廢水，而且制得食品級的果糖糖漿，既解決了環境保護問題，又實現了綜合利用。
5.本發明全部工序都可實現管道化操作，容器均可密閉，精濾、噴霧干燥在凈化車間進行，硬件上實現藥品生產GMP要求合理、可行。
2.上述濾出液置入超濾儲罐中進行超濾處理，濾膜分子量規格2×104。膜的形式為卷式，材料是改良聚砜，操作溫度為40℃，操作壓力0.8Mpa，用適量純水漂洗截留液，得到截留液17.8L，右酐濃度為16.2％；得到濾出液113L。截留液HPLC檢測圖譜顯示無果糖及寡糖峰。濾出液中果糖等單、寡糖濃度3.2％。
3.上述2濾出液進行二級串聯納濾處理，納濾膜分子量規格＜150。膜的形式為卷式，材料是改良聚砜，操作溫度為40℃，操作壓力2.5Mpa，用適量純水漂洗截留液，然后進行濃縮，得到截留液14.2L截留液中果糖等單、寡糖濃度25.1％；濾出液134L，果糖濃度＜0.01％，棄去。
4.上述2截留液加熱，加酸緩和降解，降解調整右旋糖酐分子量，用HPLC檢測跟蹤分子量及其分布，得到分子量Mw＝32000調整處理液，結束時用NaOH調節PH至6.5，加入3％(W/V)活性炭，過濾，得到澄清無色濾液。N含量＜50ppm。
5.上述4脫色后的分子量調整處理液進行超濾分離分級處理，超濾膜分子量規格10×104，操作溫度為40℃，操作壓力0.9Mpa，超濾透析至89.5％的右旋糖酐干物質濾出，得到截留液5.6L，右旋糖酐濃度5.2％；得到濾出液60.8L，右旋糖酐濃度4.1％；HPLC檢測顯示濾出液Mw＝29700；M10＝102000；M90＝4700。
6.上述5的濾出液進行超濾分離分級處理，超濾膜分子量規格5×103，操作溫度為40℃，操作壓力0.5Mpa，超濾透析有25％的右旋糖酐干物質濾出，得到截留液12.8L，右旋糖酐濃度14.6％，HPLC分析顯示截留液Mw＝43400；M10＝123000；M90＝9100；得到濾出液88.7L，右旋糖酐濃度0.7％。
7.上述6的截留液進行超濾分離分級處理，超濾膜分子量規格5×104，超濾透析有87％的右旋糖酐干物質濾出，得到截留液6.4L，右旋糖酐濃度3.7％，HPLC檢測顯示截留液Mw＝68200；M10＝176000；M90＝17300；得到濾出液36L，右旋糖酐濃度4.5％；HPLC檢測顯示濾出液Mw＝37400；M10＝108500；M90＝8900。
8.上述6的濾出液進行超濾分離分級處理，超濾膜分子量規格1×103，超濾透析有21％的右旋糖酐干物質濾出，得到截留液8.1L，右旋糖酐濃度5.9％，HPLC檢測顯示截留液Mw＝12400；M10＝36800；M90＝4100；濾出液86L。
9.上述7的透過液進行離子交換柱脫鹽，微孔膜精濾處理，濃縮后進行噴霧干燥，得到右旋糖酐40粉1510g。
有關本品質量檢測分析

質量分析符合《中國藥典》、BP、USP右旋糖酐40質量標準。樣品經紅外光譜圖和核磁共振圖譜化學結構分析，數據與傳統工藝產品的對照品一致。
10.上述7的截留液進行離子交換柱脫鹽，微孔膜精濾處理后進行噴霧干燥，得到右旋糖酐70粉217g。質量分析符合《中國藥典》右旋糖酐70質量標準。
11.上述8的截留液進行離子交換柱脫鹽，微孔膜精濾處理后進行噴霧干燥，得到右旋糖酐10粉435g。
實施例二1.實施例一2方法得到的截留液加熱，加酸緩和降解，降解調整右旋糖酐分子量，用HPLC檢測跟蹤檢測分子量及其分布，降解調整右旋糖酐分子量，結束時用NaOH調節PH至6.5，得到分子量Mw＝23000調整處理液，加入3％(W/V)活性炭，過濾，得到澄清無色濾液23L，右酐濃度12％。N含量＜50ppm。
2.上述1的脫色后的分子量調整處理液進行超濾分級處理，超濾膜分子量規格5×104，超濾透析至90％的右旋糖酐干物質濾出，得到截留液4.5L，右旋糖酐濃度6.2％；得到濾出液63.5L，右旋糖酐濃度3.9％；HPLC檢測分析顯示濾出液Mw＝21400；M10＝78000；M90＝3500。
3.上述2的濾出液進行超濾分級處理，超濾膜分子量規格3.5×103，超濾透析有28％的右旋糖酐干物質濾出，得到截留液10.2L，右旋糖酐濃度17.2％，HPLC檢測顯示截留液Mw＝24700；M10＝85000；M90＝4800；4.上述3的截留液進行超濾分級處理，超濾膜分子量規格2×104，超濾透析有82％的右旋糖酐干物質濾出，得到濾出液35L，右旋糖酐濃度4.1％，HPLC檢測及GPC軟件分析顯示濾出液Mw＝22100；M10＝65000；M90＝4200；得到截留液7.7L，右旋糖酐濃度4.0％；HPLC檢測顯示截留液Mw＝38200；M10＝103300；M90＝8300。
5.上述4的濾出液進行離子交換柱脫鹽，微孔膜精濾處理，濃縮后進行噴霧干燥，得到右旋糖酐粉1321g。質量分析符合《中國藥典》右旋糖酐20質量標準。
實施例三1.以蔗糖為底物，經右旋糖酐菌種L.N.1226-a，用控制分子量發酵法得到發酵液，經預先處理得到澄清液34.8L，其中右旋糖酐含量7.1％，果糖等單糖及寡糖含量7.9％，置納濾儲罐中。納濾膜規格1×103。膜的形式為卷式，材料為改良聚砜，操作溫度為60℃，操作壓力1.8Mpa，用適量純水漂洗截留液，得到截留液19.6L，右旋糖酐濃度12.4％，有99.9％的果糖等單糖及寡糖濾出。
2.上述1截留液經脫色精制后置入超濾儲罐中進行超濾處理，濾膜分子量規格10×104。膜的形式為卷式，材料是改良聚砜，操作溫度為50℃，操作壓力0.9Mpa，加入適當水透析，得到濾出液45L，其中右旋糖酐濃度為濃度4.1％，HPLC檢測分析顯示Mw＝38200；M10＝108700；M90＝9200。
3.上述2的截留液進行脫色、離子交換柱脫鹽，微孔膜精濾處理，濃縮后進行噴霧干燥，得到右旋糖酐40粉1745g。質量分析符合《中國藥典》右旋糖酐40質量標準。
實施例四1.實施例一4方法的脫色后的分子量調整處理液22.5L右旋糖酐濃度12.2％進行超濾分級處理，超濾膜分子量規格5×103，膜的形式為卷式，材料為改良聚砜，操作溫度為45℃，操作壓力0.8Mpa，超濾透析有20％的右旋糖酐干物質濾出，得到截留液13.2L，右旋糖酐濃度16.6％，HPLC檢測顯示Mw＝47800；M10＝131000；M90＝10500，得到濾出液31.8L，右旋糖酐濃度1.7％。
2.上述1截留液進行超濾分級處理，超濾膜分子量規格7×104，膜的形式為卷式，材料可以是改良聚砜，操作溫度為45℃，操作壓力M0.9pa，超濾透析至90％的右旋糖酐干物質濾出，得到濾出液20.3L，右旋糖酐濃度9.6％；HPLC檢測顯示濾出液Mw＝42900；M10＝122000；M90＝8900。
3.上述2的濾出液進行超濾分級處理，超濾膜分子量規格5×104，超濾透析有78％的右旋糖酐干物質濾出，得到濾出液39.5L，右旋糖酐濃度3.8％，HPLC檢測顯示截留液Mw＝37900；M10＝107600；M90＝8300。
4.上述3的透過液進行離子交換柱脫鹽，微孔膜精濾處理，濃縮后進行噴霧干燥，得到右旋糖酐40粉1396g。質量分析符合《中國藥典》右旋糖酐40質量標準。
實施例五1.實施例一5方法的濾出液57L，右旋糖酐濃度4.1％進行超濾分離分級處理，超濾膜分子量規格5×104，超濾透析至86％的右旋糖酐干物質濾出，得到濾出液81L，右旋糖酐濃度2.4％；HPLC檢測顯示濾出液Mw＝30700；M10＝98000；M90＝4800。
2.上述1濾出液進行超濾分離分級處理，超濾膜分子量規格5×103，超濾透析有27％的右旋糖酐干物質濾出，得到截留液8.6L，右旋糖酐濃度16.2％，HPLC檢測顯示Mw＝38600；M10＝108500；M90＝7800。
3.上述2的截留液進行離子交換柱脫鹽，微孔膜精濾處理，濃縮后進行噴霧干燥，得到右旋糖酐粉1298g。質量分析符合《中國藥典》右旋糖酐40質量標準。
參照具體的材料、步驟，實施例已對本發明作了較詳細的說明。但應認為本發明并不局限于上述實施例所述內容，所有的具體物質、物質組合及步驟可依照本發明思想根據不同的目的產品規格作變化。本技術領域中熟練技術人員可以理解、使用這些細節作相應的調整。
權利要求
1.一種右旋糖酐生產新工藝，其特征在于該工藝為發酵→一級超微濾膜或超濾膜處理，右酐透過→二級超濾膜或納濾膜分離，右酐截留→分子量降解處理→脫色純化→三級超濾膜分離→四級超濾膜分離→五級超濾膜分離→離交脫鹽純化→精濾→噴霧干燥；二級超濾膜或納濾膜分離，果糖濾出→納濾膜濃縮果糖回收。
2.根據權利要求1所述的一種右旋糖酐生產新工藝，其特征在于對預處理的各類右旋糖酐發酵液進行超微濾膜或超濾膜分離，這種膜分離是采用切向過濾方法，膜的規格為0.05μ-1.0μ，膜的形式為中空纖維、管式或者卷式；材料為聚砜、改良聚砜或聚醚砜等；操作溫度為10℃-70℃；適當分子量的右旋糖酐分子以及所有較小分子的溶解性物質透過規格對應的膜，得到透過液；而不溶解物質等被截留，起到分離純化作用。
3.根據權利要求1所述的一種右旋糖酐生產新工藝，其特征在于對用權利要求2所述超濾處理而得到的含右旋糖酐的濾出液進行膜分離處理，所用的膜為分子量1×103-20×104的超濾膜或分子量＞200的納濾膜；膜的形式為管式、中空纖維或者卷式；材料為聚砜、改良聚砜或聚醚砜等；操作溫度為10℃-70℃，右旋糖酐分子被截留，而其它單糖、寡糖等較小分子的溶解性物質透過膜，起到分離作用；用純水進行漂洗截留液起到右旋糖酐的純化作用。
4.根據權利要求1所述的一種右旋糖酐生產新工藝，其特征在于可以先用超濾膜、納濾膜對預處理的各類右旋糖酐發酵液進行膜分離處理，而得到含右旋糖酐的截留液，所用的膜為分子量1×103-20×104的超濾膜或分子量＞200的納濾膜，膜的形式為管式、中空纖維或者卷式；材料為聚砜、改良聚砜或聚醚砜等；操作溫度為10℃-70℃。
5.根據權利要求1所述的一種右旋糖酐生產新工藝，其特征在于用權利要求4所述的截留液用權利要求2所述的超微濾膜或超濾膜進行分離處理，這種膜分離是采用切向過濾方法，膜的規格為0.05μ-1.0μ，膜的形式為中空纖維、管式或者卷式；材料為聚砜、改良聚砜或聚醚砜等；操作溫度為10℃-70℃。
6.根據權利要求1所述的一種右旋糖酐生產新工藝，其特征在于用權利要求3所述的方法得到的含右旋糖酐的截留液、或權利要求4所述的方法得到的截留液、或權利要求5所述的方法得到的含右旋糖酐的透過液濃縮后不符和分子量及分布要求的進行分子量降解和調整處理，得到分子量調整處理液，該分子量調整處理液用不同規格的超濾膜進行不同分子量及分布的分離分級處理，膜的規格為分子量103～20×104；膜的形式為中空纖維、平板、管式或者卷式；材料是聚砜或改良聚砜、聚醚砜；操作溫度為10℃-70℃，分子量調整處理液的右旋糖酐分子量與分子量分布為Mw＝0.5×104～8×104，M10＝2×104～20×104，M90＝1×103～2×104，經過膜分離后得到右旋糖酐70；右旋糖酐40；右旋糖酐20；或其它規格右旋糖酐。
7.根據權利要求6所述的分子量調整處理液，其特征在于該分子量調整處理液可以用分子量2×104～20×104的超濾膜進行分子量分級處理，膜的材料形式和操作條件同權利要求6所述，可將右旋糖酐溶液分成兩部分，截留液平均分子量Mw＝2×104～～20×104，濾出液平均分子量Mw＝0.5×104～7×104，濾出液中右旋糖酐的總量為55％-95％。
8.根據權利要求7所述的濾出液，其特征在于所述的濾出液可以用分子量1×103～1×104的超濾膜進行分子量分級處理，膜的材料形式和操作條件同權利要求6所述，可將右旋糖酐溶液分成兩部分，截留液平均分子量Mw＝1×104～7×104，濾出液平均分子量Mw＝1×103～1×104，濾出液中右旋糖酐的總量為1％-40％。
9.根據權利要求8所述的濾出液，其特征還在于權利要求8所述的截留液可以用分子量1×104～7×104的超濾膜進行分子量及分布調整，使濾出液中右旋糖酐的分子量及分布可以符合右旋糖酐40或右旋糖酐20的要求，膜的材料形式和操作條件同權利要求6所述。
10.根據權利要求1所述的一種右旋糖酐生產新工藝，其特征在于權利要求7～9所述的用超濾膜進行右旋糖酐分子量分級處理，也可以按8、7、9或7、9、8的次序進行，也可以按7、8兩級膜分離，膜的材料形式和操作條件同權利要求6所述，其特征與權利要求7～9所述相對應。
11.根據權利要求1所述的一種右旋糖酐生產新工藝，其特征在于右旋糖酐發酵液為傳統工藝得到的發酵液，或為各種控制分子量發酵法得到的發酵液及酶工程方法得到的發酵液，發酵液中分子量與分布符合目標產品要求的可不進行降解處理，同時可減少膜分離次數。
12.根據權利要求1所述的一種右旋糖酐生產新工藝，其特征在于對權利要求3所述的濾出液或對權利要求4所述的濾出液進行二級串聯納濾膜處理，納濾膜分子量規格＜150，膜的形式是卷式，材料可以是聚砜、改良聚砜、聚醚砜等；操作溫度為10C-70C，果糖等糖類物質被截留，而更小分子的無機鹽等物質透過膜，用適量純水漂洗截留液，可進行果糖等糖類物質的純化，并且可以進行濃縮，得到截留液糖濃度可達35％；而濾出液中果糖濃度＜0.01％。
全文摘要
本發明屬醫藥原料技術領域和化學原料技術領域。本發明提供了一種在水溶液中用超濾膜、納濾膜提取、純化和不同分子量組分的分級制備右旋糖酐的方法，用超濾膜方法制備的右旋糖酐溶液可經進一步純化、干燥后可得到右旋糖酐原料藥。整個過程不用乙醇及其他任何有機溶劑，而用超濾、納濾膜分離技術，從右旋糖酐發酵液制備各種規格的右旋糖酐。
文檔編號C08B37/00GK1415631SQ0113204
公開日2003年5月7日 申請日期2001年10月30日 優先權日2001年10月30日
發明者曾和, 花逾冬 申請人:曾和, 花逾冬