專利名稱：低取代度羥丙基纖維素顆粒的成形方法
技術領域：
本發明涉及制造低取代度羥丙基纖維素的精制工序中顆粒的成形方法，這種羥丙基纖維素是醫藥品或食品領域中制劑制造時為賦予崩解性或粘接性而添加的。
對于醫藥品或食品等領域的固體劑型而言，若僅用主藥制成制劑，給藥時得不到足夠的崩解性，藥效不能充分發揮且粘接性差，所以制成片劑和顆粒劑時往往出現不能保持其形狀的情況。這種情況下通過向制劑中添加低取代度羥丙基纖維素，可以賦予崩解性和粘接性。
為此目的使用的物質，除了低取代度羥丙基纖維素之外，還有羧甲基纖維素的鈣鹽、交聯羧甲基纖維素鈉、接連聚乙烯基吡咯烷酮和羧甲基淀粉等。這種低取代度羥丙基纖維素由于是非離子性的，所以具有與離子性藥物反應而引起的變質困難的優點。
利用此優點的方法有，對低取代度羥丙基纖維素粉末和藥物以及其他賦形劑等干法混合后制錠的方法，以及將其與水或水溶性粘接劑水溶液捏合后造粒制成顆粒劑的方法等。
其中低取代度羥丙基纖維素的制造方法，將紙漿浸在苛性鈉水溶液中后經壓榨制成堿性纖維素，然后是指與環氧丙烷反應；或者將紙漿放入異丙醇、叔丁醇或己烷等有機溶劑中，添加苛性鈉水溶液制成堿性纖維素，然后再添加環氧丙烷使之反應等，都可以得到粗反應產物。
接著將此粗反應產物加水溶解后，用酸中和殘存的堿。利用這種中和操作使低取代度羥丙基纖維素形成顆粒。
用水或熱水洗滌除去此工序中生成的鹽和其他雜質，壓榨洗滌產物除去其中水份后，經干燥、粉碎等工序，最終可以得到低取代度羥丙基纖維素。
已有的低取代度羥丙基纖維素制造方法，使用間歇式捏合裝置或豎式混合裝置，將粗反應產物溶解在水中，然后加酸中和，形成低取代度羥丙基纖維素顆粒。這種間歇式捏合裝置，要擴大生產規模必然使該裝置本身的容積加大，使工業處理變得困難。而且，溶解該粗反應產物時需要很長時間，因而使生產率降低。此外，用間歇式造粒的情況下，由于一次處理量大，不得不提高裝置的混合能力，所以中和時容易形成粗大顆粒，在以后洗滌過程中存在難于降低灰分的問題。
鑒于上述情況，本發明目的在于以一定方式形成低取代度羥丙基纖維素顆粒，即在制造低取代度羥丙基纖維素時，特別是在形成低取代度羥丙基纖維素顆粒時，與以往的間歇式方法相比，通過使水溶解反應產物工序與酸中和析出工序連續進行，能夠減少處理時間和裝置占地面積，而且在其后洗滌工序中容易降低灰分。
本發明人等為達成上述目的而進行深入研究后發現，形成低取代度羥丙基纖維素顆粒時，通過將水溶解反應產物工序與酸中和析出工序連續操作處理，可以減小裝置占地面積，提高處理能力和降低生產成本，因而完成了本發明。
因此，本發明提供了一種低取代度羥丙基纖維素顆粒的形成方法，其中使水溶解堿性纖維素與羥丙基化劑間反應產物工序以及酸中和析出工序連續進行。
制造低取代度羥丙基纖維素時，特別是低取代度羥丙基纖維素成粒時，與以往的間歇式方法相比，通過使水溶解反應產物工序和酸中和析出工序連續操作處理，能夠節省處理時間和減少裝置占地面積，而且在其后洗滌工序中容易使灰分降低，這種低取代度羥丙基纖維素顆粒的成形方法因而能夠降低產品制造成本。
以下就本發明作進一步詳細說明。
本發明的低取代度羥丙基纖維素，優選羥丙基取代葡萄糖單元(C6H10O5)的摩爾數為0.1～1.5的。羥丙基取代的摩爾數低于0.1時不顯示粘接性，而超過0.5的情況下不顯示所需的崩解性，成形的片劑等制劑崩解時間延長。
在本發明中可以利用公知技術得到粗反應產物，即將原料紙漿浸于10～50重量％苛性鈉水溶液中后壓榨制成堿性纖維素，使之與環氧丙烷在20～90℃下反應大約2～8小時，或者將粉末狀紙漿置于異丙醇、叔丁醇或己烷等有機溶劑中，添加苛性鈉水溶液制成堿性纖維素，然后添加環氧丙烷、1-氯丙仲醇等羥丙基化劑使之反應等。
本發明中使用連續捏合裝置，一邊向該連續捏合裝置定量供入低取代度羥丙基纖維素的粗反應產物，一邊按照預定的溶解比向該粗反應產物中定量供給水使之連續溶解，向處于移動中的溶解液中添加酸中和，調節酸添加速度使酸的加入量該溶液中所含的苛性鈉量相當。這種平衡一旦移動，就會排出未中和的析出物，從而導致產品劣化且其后也不能被洗凈。
加水口優選設置在粗反應產物供給口附近。
可以有一個或兩個以上加酸口，也可以將與苛性鈉量相當的酸量分數次添加。所使用的機種或制造的品種雖有不同，但是加酸口優選設置在粗反應產物溶解完全之處。若在粗反應產物未溶解完全處加酸，則未被中和的物質會被排出，成為其后難于洗凈的原因。粗反應產物是否溶解完全，基本上取決于粗反應產物是否均勻分散或溶解，具體講可以用目視觀察確定。
這種連續捏合裝置，與間歇式混合裝置相比，能夠縮短溶解和中和粗反應產物所需的時間，提高處理速度。而且，可以使用小規模裝置處理，因而能降低設備費用和縮減設備占地面積。
可以用于本發明的連續捏合裝置，可以使用包括溝槽(滾筒)和槳葉的，單桿或雙桿等裝置，從捏合性優良的觀點來看，優選雙桿型裝置。
利用這種裝置中內藏槳葉在組合上的變化，可以調節滯留時間和捏合狀態。而且，可以使用溝槽長度與槳葉直徑比L/D處于5～13左右的連續捏合裝置。該比值低于5時，溶解中和尚未完全就被排出；而超過13時，因捏合過度而使制品的聚合度降低，并使制品黃色加深等導致變質。
就槳葉的形狀而言，通過組合使用平板型和螺旋型等各種槳葉，可以調節捏合狀態。
而且，連續捏合裝置既可以使用一臺，也可以分成溶解用和中和用兩臺。
連續捏合裝置的具體實例，可以舉出市售品KRC型捏合機(栗本鐵工株式會社出品，雙桿連續捏合裝置)和エクストル-ダ(栗本鐵工株式會社出品)。
本發明的捏合裝置不限于一般稱為捏合裝置的，條件是能夠實質上達成本發明目的、作用和效果的，其中也包括叫作混合機、捏合擠壓機等的。
溶解本發明的低取代度羥丙基纖維素時，低取代度羥丙基纖維素的粗反應產物與水間重量比優選0.5～5。該重量比，是指在粗反應產物中含有30～50重量％低取代度羥丙基纖維素時的數值；該粗反應產物，此外還含有苛性鈉、水溶液和反應副產物等。
該重量比低于0.5時溶解不充分，其后中和時不能均勻中和；反之超過5時中和產物含水量過高，加大隨后的洗滌、干燥工序負荷。
低取代度羥丙基纖維素在溶解、中和時的溫度，優選40～80℃。低于40℃下處理析出的顆粒，在以后的洗滌工序中灰分的降低性能惡化；而超過80℃時產品聚合度降低，產品的黃色加深等引起變質。
本發明的中和工序所用的酸，可以舉出甲酸、乙酸、丙酸等有機酸，以及鹽酸、硫酸等無機酸；可以自由選擇酸的濃度，優選10～50重量％的酸。
隨后按照常法減壓過濾或加壓過濾等，對經水或熱水稀釋此結晶物(中和析出物)得到的漿液進行洗滌，并按照常法對得到的洗凈品進行加壓壓縮，壓榨脫水，經靜置烘爐或流動床干燥機等干燥后，用沖擊粉碎機或球磨機粉碎得到最終產品。
其中，中和析出物的平均粒徑因溶解中和條件的不同而異，大約為500～2000微米。利用改變中和式的捏合狀態或溫度、中和用酸的溫度的方法，可以調節析出顆粒大小。因此，中和時形成粗大顆粒及其后洗滌難降低灰分等間歇式過去存在的問題，統統被本發明所解決。
以下列舉實施例和對照例具體說明本發明，但是本發明并不受這些實施例的限制。
實施例1將紙漿浸在43重量％苛性鈉溶液中后壓榨，得到了組成為22.2重量％氫氧化鈉、44.8重量％纖維素和33.0重量％水的堿性纖維素。將按纖維素計350克的堿性纖維素加入容積5升的反應機中，用氮氣進行置換。向其中添加79克環氧丙烷(相對于纖維素為0.226重量份)，在45℃夾套溫度反應2小時，在65℃下反應30分鐘，得到了857克相當于葡萄糖單元(C6H10O5)的羥丙氧基取代摩爾數為0.25的羥丙基纖維素粗反應產物。使用雙桿連續捏合裝置(KRC捏合機S2型，槳葉直徑Φ50毫米，滾筒長400毫米，L/D＝8，內容積1.2升，栗本鐵工株式會社出品)，在100轉/分鐘，夾套溫度45℃下，以100克/分鐘的速度一邊定量供給粗反應產物，一邊以225克/分的速度定量供給水進行連續溶解，使水的供給量相當于粗反應產物的2.25倍。在從粗反應產物加料口側來看處于滾筒1/2長度處，以96克/分鐘的速度，定量供給與該溶解液中所含苛性鈉量相當量的33重量％乙酸，連續進行中和析出操作。排出的中和析出物被完全中和，在9分鐘內能夠全量處理完畢。按照后述試驗方法進行洗滌試驗，其結果示于表1之中。
實施例2使用雙桿連續捏合裝置(KRC捏合機S2型，槳葉直徑Φ50毫米，滾筒長400毫米，L/D＝8，內容積1.2升，栗本鐵工株式會社出品)，在100轉/分鐘，夾套溫度50℃下，一邊以100克/分鐘的速度定量供給與實施例1同樣方法反應得到的857克粗反應產物，一邊定量供給水進行連續溶解，使水的供給量相當于粗反應產物的1.5倍。在從粗反應產物加料口側來看處于滾筒1/2長度處，以96克/分鐘的速度定量供給與該溶解液中所含苛性鈉量相當量的33重量％乙酸水溶液，連續進行中和析出操作。排出的中和析出物被完全中和，在9分鐘內能夠全量處理完畢。按照后述試驗方法進行洗滌試驗，其結果示于表1之中。
實施例3使用雙桿連續捏合裝置(KRC捏合機S2型，槳葉直徑Φ50毫米，滾筒長400毫米，L/D＝8，內容積1.2升，栗本鐵工株式會社出品)，在100轉/分鐘和夾套溫度60℃條件下，一邊以50克/分鐘的速度定量供給與實施例1同樣方法反應得到的857克粗反應產物，一邊以40克/分鐘的速度定量供給水進行連續溶解，使水的供給量相當于粗反應產物的0.8倍。在從粗反應產物加料口側來看處于滾筒1/2長度處，以48克/分鐘的速度定量供給與該溶解液中所含苛性鈉量相當量的33重量％乙酸水溶液連續進行中和析出操作。排出的中和析出物被完全中和，在18分鐘內能夠全量處理完畢。按照后述試驗方法進行洗滌試驗，其結果示于表1之中。
實施例4使用雙桿連續捏合裝置(KRC捏合機S2型，槳葉直徑Φ50毫米，滾筒長400毫米，L/D＝8，內容積1.2升，栗本鐵工株式會社出品)，在100轉/分鐘和夾套溫度70℃條件下，一邊以100克/分鐘的速度定量供給與實施例1同樣方法反應得到的857克粗反應產物，一邊以400克/分鐘的速度定量供給水進行連續溶解，使水的供給量相當于粗反應產物的4倍。在從粗反應產物加料口側來看處于滾筒1/3長度處，以96克/分鐘的速度定量供給與該溶解液中所含苛性鈉量相當的33重量％乙酸水溶液連續進行中和析出操作。排出的中和析出物被完全中和，在9分鐘內能夠全量處理完畢。按照后述試驗方法進行洗滌試驗，其結果示于表1之中。
對照例1按照與實施例1同樣的溶解比，預先向5升間歇式捏合機中加入1925克50℃水，一次投入與實施例1同樣反應得到的857克粗反應產物進行溶解，完全溶解所需的時間為1小時。然后以20克/分鐘的速度添加791克33重量％乙酸，進行中和析出操作。處理時間合計為1小時40分鐘。按照后述試驗方法進行洗滌試驗，其結果示于表1之中。
對照例2按照與實施例1同樣的溶解比，預先向5升間歇式捏合機中加入1925克50℃水，一次投入與實施例1同樣反應得到的857克粗反應產物進行溶解，完全溶解所需的時間為1小時。然后以40克/分鐘的速度添加791克33重量％乙酸，進行中和析出操作，析出大量薄膜狀粗大顆粒。處理時間合計為1小時20分鐘。按照后述試驗方法進行洗滌試驗，其結果示于表1之中。
洗滌試驗用60℃熱水稀釋析出的晶體制成漿液，使其濃度按照纖維素計達到4摩爾％，在49kPa下用加壓過濾器對此漿液進行加壓脫液操作，接著加入80℃熱水50克后進行同樣脫液操作。此操作重復三次，評價其平均過濾時間并根據第三次洗滌后灰分含量評價其洗滌性。其中，灰分測定是按照日本藥典的方法進行的。
表權利要求
1.一種低取代度羥丙基纖維素顆粒的成形方法，其中用水溶解堿性纖維素和羥丙基化劑之間反應產物的溶解工序，與用酸中和析出的工序以連續方式進行。
2.按照權利要求1所述的低取代度羥丙基纖維素顆粒的成形方法，其中所說的溶解工序和中和析出工序是使用雙桿連續捏合裝置進行的。
全文摘要
本發明目的在于以一定方式形成低取代度羥丙基纖維素顆粒,即在制造低取代度羥丙基纖維素時,特別是在制造低取代度羥丙基纖維素顆粒時,在水溶解反應產物工序和酸中和析出工序中,與以往的間歇式方法相比,能夠節省處理時間和減小裝置占地面積,而且在其后洗滌工序中容易使灰分降低。具體講,是使堿性纖維素與羥丙基化劑間反應產物的水溶解工序及酸中和析出工序連續進行。
文檔編號C08J3/12GK1270807SQ0010464
公開日2000年10月25日 申請日期2000年3月22日 優先權日1999年4月21日
發明者丸山直亮, 梅澤宏 申請人:信越化學工業株式會社