旋光性胺的外消旋化方法

專利名稱：旋光性胺的外消旋化方法
技術領域：
本發明涉及式I的外消旋胺的制備方法， 其中R1和R2不同，R1、R2、R3為烷基、環烷基、芳烷基、芳基、雜芳基和雜環基，R3也可為氫(H)，所述基團可帶有選自烷基、環烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基。
式I的外消旋胺和式I的旋光性胺為例如有價值的藥物和用于制備活性化合物的中間體(參見例如EP-A-2903589，第2頁17-26行)。由于這兩種對映體(基于I中所示不對稱碳原子)通常僅有一種是活性的或者比另一種對映體的活性更高，所以需要使例如通過已知方法拆分相應的外消旋胺中所得活性較低的對映體外消旋化的方法，從而通過已知方法(例如拆分)從所述外消旋胺中再分離出活性較高的對映體。
外消旋胺可按《Ullmann化工百科全書》(Ullmann’s Encyclopediaof Industrial Chemistry)，Vol.A2，p4-5，VCH VerlagsgesellschaftmbH(1985)在氫化或脫氫催化劑存在下在升溫下通過醇的胺化或通過酮的加氫胺化制備。
此類胺化法描述在例如EP-A-382 049、EP-A-514 692、EP-A-696572和DE-A-19 53 263中。
IN-A-162 213(化學文摘110192247v)公開了在Rh/Al2O3存在下用氨處理1-2-氨基丁醇制備外消旋2-氨基丁醇的方法。
US-A-4 096 186描述了一種旋光性氨基醇的外消旋化方法，其中使氨基醇在優選包含鈷的氫化催化劑存在下與氨氣和氫氣接觸。
US-A-4 990 666公開了一種旋光性氨基醇的外消旋化方法，其中使氨基醇在氫氣存在下與阮內鈷催化劑接觸。該專利教導高溫(例如高于160℃)使外消旋胺的產率下降。
JP-A-06 135 906(Derwent Abstract No.94-197043/24；化學文摘121179093z)描述了在氫氣和氫化催化劑如阮內鎳或阮內鈷存在下旋光性鄰位伯二胺的外消旋化方法。
DE-A-28 51 039描述了旋光性1-芳基胺的外消旋混合物的制備方法，其中在氫化催化劑、特別是阮內鈷存在下用氫氣處理旋光性1-芳基胺。DE-A-29 03 589描述了在氫化催化劑、特別是阮內鈷或阮內鎳存在下在升溫下用氫氣處理旋光性胺制備旋光性胺的外消旋混合物的方法。
1998年12月23日申請的德國專利申請No.19859775.4涉及通過旋光性胺在氫氣和氫化催化劑或脫氫催化劑存在下在升溫下在氣相中進行反應使旋光性胺外消旋化的方法。
本發明的目的是揭示一種由相應的旋光性胺和相應的醇和/或酮作為原料制備外消旋胺的經濟方法，該方法中以高產率(基于所述原料)、高時空產率和高外消旋化度(基于所用旋光性胺)獲得所述產品。
我們發現此目的通過以下方法實現一種式I的外消旋胺的制備方法， 其中R1和R2不同，R1、R2、R3為烷基、環烷基、芳烷基、芳基、雜芳基和雜環基，R3也可為氫(H)，所述基團可帶有選自烷基、環烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基，所述方法包括同時使相應的旋光性胺I(基于I中所示不對稱碳)和式II的仲醇和/或式III的不對稱酮
以及式R3NH2的胺在氫氣和氫化催化劑或脫氫催化劑存在下在升溫下就地反應。
顯然，醇II、酮III、旋光性胺I和外消旋胺I的基團R1和R2分別對應，胺R3NH2、旋光性胺I和外消旋胺I的基團R3分別對應。
本發明方法可由下圖說明 本發明方法可在液相或優選在氣相中、間歇或優選連續地如下進行，所述催化劑優選以固定床形式設置在反應器中。
本發明外消旋胺I的制備方法在式R3NH2的胺存在下進行。制備其中R3為H的外消旋胺時，所述胺R3NH2為氨。
一般地，R3NH2與旋光性胺I和醇II和/或醇III之總和的摩爾比為1∶1至50∶1，優選1.5∶1至30∶1，特別優選2∶1至20∶1，非常優選2∶1至10∶1.R3NH2與旋光性胺I和醇II和/或醇III之總和的摩爾比還可大于50∶1。
旋光性胺I與醇II和/或酮III之摩爾比不限，可在寬范圍內改變，一般地為1∶100至100∶1，優選1∶50至50∶1，例如1∶1。
所述反應中氫氣的加入量一般為5至400l、優選10至200l/mol旋光性胺I和醇II和/或酮III之總和，所述體積值均是在STP下的值。
本發明方法在氣相中進行時，由旋光性胺I和相應的仲醇II和/或不對稱酮III組成的混合物以氣態通入反應器(例如外部加熱的管式反應器)，在所選的蒸發作用足夠大的包含氫氣和胺R3NH2(優選由氫氣和胺R3NH2組成)的氣流中，在0.1至10MPa(優選0.1至5MPa、特別優選0.1至3MPa)的壓力下經過所述催化劑。
所述進料氣流可從上面或下面流入所述催化劑固定床。所需氣流優選通過氣體循環方法獲得，例如在1l催化劑床體積下用約5至10m3/h(在STP下的體積)的循環氣流和約250至350l/h的流出氣。典型的循環氣組成為例如約40至45％(體積)R3NH2，其余為H2。所述催化劑上的空速一般在0.1至2kg、優選0.1至1kg、特別優選0.3至0.8kg原料混合物[胺+(醇和/或酮)]/1催化劑(床體積)/hr的范圍內。
所述氣相外消旋化所選溫度在100至300℃的范圍內，優選150至270℃，特別優選160至250℃，非常優選170至240℃，尤其是180至230℃。
本發明方法在液相中進行時，由旋光性胺I和相應的仲醇II和/或不對稱酮III組成的混合物在氫氣和胺R3NH2存在下在0.1至30MPa(優選5至25MPa、特別優選10至25MPa)的壓力下以液態經過所述催化劑，所述催化劑通常位于優選外部加熱的固定床反應器如管式反應器中。
所述步驟在管式反應器中進行時，流過所述固定床催化劑的方向可以是從頂部(滴流方式)或從底部(底部方式)。循環氣操作方式是有利的，在此情況下，例如催化劑床體積為1l的情況下，循環氣流量為約0.01至1m3/h(轉化成標準溫度和壓力的體積)，廢氣流量為約10至300l/h。
所述催化劑空速一般在0.05至2、優選0.1至1kg、特別優選0.2至0.6 kg原料混合物[胺+(醇和/或酮)]/l催化劑(床體積)/hr的范圍內。
在液相中外消旋化所選的溫度在100至300℃的范圍內，優選150至270℃，特別優選160至250℃，非常優選170至240℃，尤其是180至230℃。
可在液相中在所選反應條件下為液態的惰性溶劑如四氫呋喃、二噁烷、N-甲基吡咯烷酮和/或乙二醇二甲醚存在下使旋光性胺I外消旋化。
所述方法在氣相和液相中進行時，都可采用更高的溫度、更高的總壓和更高的如上所述催化劑空速。
通過將氫氣壓縮至要求的反應壓力便于提高反應容器內的壓力，反應容器內的壓力基本上為旋光性胺I、醇II和/或酮III、胺R3NH2、生成的外消旋胺I、和可能存在的溶劑在分別采用的溫度下的分壓之和。
反應流出物適當膨脹之后，從中除去(例如通過蒸餾)氫氣、胺R3NH2和所用任何溶劑(這些可循環)，所得冷卻的粗反應產品(主要含外消旋胺I和水)通過在常壓或減壓下分餾提純。優選在進行分餾之前，用約50％濃度的氫氧化水溶液除去粗產品中的大部分水。
例如，按本發明方法，通過旋光性1-甲氧基-2-氨基丙烷、1-甲氧基-2-丙醇和氨在氫氣和氫化催化劑或脫氫催化劑存在下在升溫下同時就地反應可制備外消旋1-甲氧基-2-氨基丙烷((R，S)-MOIPA)(R1＝-CH3，R2＝-CH2OCH3，R3＝H)。
主要包含(R，S)-MOIPA和水的粗產品可按EP-A-881211進行后處理向流出物中加入氫氧化鈉溶液，分去水相，蒸餾含(R，S)-MOIPA的相。
本發明方法的優點主要是其特別經濟有效，因為不需設立單獨的車間通過(a)用式R3NH2的胺使仲醇II或不對稱酮III胺化和(b)使相應的旋光性胺I外消旋化制備所述外消旋胺I，(a)和(b)可同時就地進行(在此方面也可對比說明書第1頁第2段的描述)。
意外地，本發明將兩個完全不同的上述工藝步驟(a)和(b)組合成單一工藝階段事實上不影響各工藝步驟的產率和選擇性。即，實際上未發現生成更多的副產物如下式的對稱胺
特別適用的氫化催化劑和脫氫催化劑是包含金屬形式(氧化態為O)或在所述工藝條件下還原成相應的金屬的化合物例如氧化物形式的選自銅、銀、金、鐵、鈷、鎳、錸、釕、銠、鈀、鋨、銥、鉑、鉻、鉬和鎢的元素作為催化活性組分的催化劑。
所述催化活性組分銅、銀、金、鐵、鈷、鎳、錸、釕、銠、鈀、鋨、銥、鉑、鉻、鉬和/或鎢在所述催化劑的催化活性物質中的存在量一般為0.1至80％(重)，優選0.1至70％(重)，特別優選0.1至60％(重)，按0氧化態的金屬計算。
優選包含金屬形式(氧化態為0)或在所述工藝條件下還原成相應的金屬的化合物例如氧化物形式的選自銅、銀、鈷、鎳、釕、銠、鈀、鉑、鉻和鉬、特別是選自銅、銀、鎳、釕、銠、鈀、鉻和鉬的元素作為催化活性組分的催化劑。
更優選包含催化活性組分銅、銀、鐵、鈷、鎳、釕、銠、鈀、鋨、銥和/或鉑及選自氧化鋁、氧化鋯、二氧化鈦、碳和/或硅的含氧化合物的載體材料的催化劑。
優選用于本發明方法的這些催化劑的催化活性物質包含總量一般為0.1至80％(重)、優選0.1至70％(重)、特別優選0.1至60％(重)(按0氧化態的金屬計算)的催化活性組分銅、銀、鐵、鈷、鎳、釕、銠、鈀、鋨、銥和/或鉑。
此外，優選使用的這些催化劑的催化活性物質還包含載體材料氧化鋁(Al2O3)、二氧化鋯(ZrO2)、二氧化鈦(TiO2)、碳和/或硅的含氧化合物(按SiO2計算)，其總量一般為20至99.9％(重)、優選30至99.9％(重)。
此類催化劑的例子是EP-A-839 575中公開的那些，基于所述催化劑的總重包含多于6且至多50％(重)的鈷、鎳或其混合物；0.001至25％(重)釕；0至10％(重)銅和0至5％(重)助催化劑，負載于多孔金屬氧化物載體如氧化鋁、硅鋁酸鹽、二氧化鈦、二氧化鋯或其混合物上，可通過以下方法制備(a)用所述金屬、助催化劑或其化合物浸漬所述載體，(b)干燥和焙燒所述浸漬載體，和(c)在氫氣流中使所述焙燒后的載體還原，和EP-A-839 574中公開的催化劑，基于所述催化劑的總重包含0.1至6％(重)的鈷、鎳或其混合物；0.001至25％(重)釕；0至10％(重)銅；和0至5％(重)助催化劑，負載于多孔金屬氧化物載體如氧化鋁、硅鋁酸鹽、二氧化鈦、二氧化鋯或其混合物上，可通過以下方法制備(a)用所述金屬、助催化劑或其化合物浸漬所述載體，(b)干燥和焙燒所述浸漬載體，和(c)在氫氣流中使所述焙燒后的載體還原。
適用于本發明方法的催化劑是薄層催化劑，其中所述催化活性組分涂覆于結構載體或整體載體之上，如1998年6月27日申請的德國專利申請No.198 27 385.1第1頁，14-30行和DE-A-35 13 726中所述。通過已知方法例如通過催化活性金屬如貴金屬在減壓下的氣相沉積(如DE-A-35 13 726中所述)或通過浸漬法(如DE-A-41 35 055、DE-A-39 15 685或US-A-4 746 537中所述)，將所述催化活性組分涂覆于所用結構載體或整體載體如金屬絲網或SiO2-、TiO2-、ZrO2-或Al2O3蜂窩體上。
可用于本發明方法的薄層催化劑的例子是EP-A-646 562在實施例1和2中公開的催化劑，包含No.1.4767(Kanthal)材料和氣相沉積的Pd；實施例3中公開的催化劑，包含No.1.4401材料和氣相沉積的Pd；以及實施例4中公開的催化劑，包含No.1.4301材料和氣相沉積的Pd(材料號如“Stahleisenliste”，Verlag Stahleisen mbH 1990，第8版，p.87ff中所給)。
適用于本發明方法的另一種氫化和脫氫催化劑是殼式催化劑，其中所述催化活性組分以外殼的形式涂覆于載體材料芯上，所述載體材料在所述反應條件下一般是惰性的，例如石英(SiO2)、陶瓷、氧化鎂、二氧化錫、碳化硅、金紅石、氧化鋁(Al2O3)、硅酸鋁、硅酸鎂(滑石)、硅酸鋯或硅酸鈰或其混合物。
這種殼式催化劑通常用浸漬法制備，如J.-F.Le Page等，《應用多相催化》(Applied Heterogeneous Catalysis)，Edition TechnipParis，1987，ISBN 2-7108-0531-6，P106-123中所述。這些浸漬法包括(a)用過量的溶液(浸沒)浸漬所述載體材料或(b)在浸漬鼓中噴浸所述載體材料，然后干燥和焙燒。
制備這種殼式催化劑的另一種可行方式描述在例如DE-A-1642938和DE-A-17 69 998中。該方法中，在熱涂鼓中在升溫下將所述催化活性組合物的組分和/或其前體化合物的含水和/或有機溶劑的溶液或懸浮液(以下稱為“漿液”)噴霧在所述載體材料上，直至催化活性組合物在總催化劑中達到要求的重量比。根據DE-A-21 06 796，也可在流化床涂布器中進行涂布，例如如DE-A-12 80 756中所述。需要時，所述漿液可包括有機粘合劑，優選共聚物如乙酸乙烯酯-月桂酸乙烯酯或乙酸乙烯酯-乙烯共聚物，如EP-A-744 214中所教導。
可用于本發明方法的殼式催化劑的例子是DE-A-2059978實施例1(催化劑A)中所公開的催化劑，是用貴金屬鹽的水溶液如Pd鹽溶液浸漬氧化鋁聚集體、然后干燥和焙燒制備；和J.-F.Le Page等在上述文獻(《應用多相催化》Applied Heterogeneous Catalysis)中例如第110頁所公開的催化劑，是通過浸漬制備的，包含Al2O3和Ni和/或Co。
一般地，本發明方法中的催化劑也可以通過浸漬、沉淀或膠溶法獲得的催化劑形式使用，完全由催化活性組分組成，以及當所述催化劑以成型體形式使用時，還包含的成型助劑(例如石墨或硬脂酸)，即無其它非催化活性的伴隨材料。
作為載體，優選使用氧化物、碳化物或氮化物材料，特別優選氧化物材料。
本文中，用作催化劑載體的材料視為所述催化活性組合物的一部分，例如二氧化鈦(TiO2；銳鈦礦，金紅石)，氧化鋁(Al2O3；優選α-、β-、γ-或θ-Al2O3；來自BASF的D10-10；使氧化鋁的至少一種前體在液體介質中與至少一種結構模板接觸制備的大表面積Al2O3，如1997年7月14日申請的德國專利申請No.197 30126.6中所述)，
二氧化鋯(ZrO2；優選單斜或四方晶形式)，二氧化硅(SiO2；例如通過水玻璃沉淀或溶膠-凝膠法獲得的SiO2或中孔SiO2例如DE-A-196 39 016中所述中孔比表面積為至少500m2/g、中孔孔體積為至少1.0ml/g的中孔SiO2，或硅膠(例如Ullmann，Enzykl.Techn.Chem.，第4版，第21卷，pp.457-63，1982中所述)或硅酸鹽如高嶺土、鋰皂石或硅鋁酸鹽(如《自然》，359卷，pp.710-12，1992，或堿金屬或堿土金屬硅鋁酸鹽(沸石)，如下式M2/zO·Al2O3·xSiO2·yH2O，其中M為一價或多價金屬、H、[NH4]，z為化合價，x＝1.8至約12，y＝0至約8)、硅酸鎂(例如滑石)、硅酸鋯、硅酸鈰或硅酸鈣形式)，或使二氧化硅的至少一種前體在液體介質中與至少一種結構模板接觸制備的大表面積SiO2，如1997年7月30日申請的德國專利申請No.197 32 865.2中所述)，主要由頁狀硅酸鹽和/或鏈狀硅酸鹽組成的粘土(例如膨潤土或蒙脫土)，浮石、碳化硅、氧化鎂(MgO)、氧化鋅(ZnO)、二氧化錫(SnO2)、二氧化鈰(CeO2)、和/或碳(例如擠出或切粒形式的活性炭或石墨)、及其混合物。
所述催化劑這樣使用例如，將研磨成粉狀的催化活性組合物加入反應器中，或在研磨、與成型助劑混合、成型和熱處理之后，將所述催化活性組合物以催化劑成型體例如切粒、球、環或擠出物形式加入反應器中。
這些催化劑可用各種方法制備。
例如可用水使所述催化劑組分的氫氧化物、碳酸鹽、氧化物和/或其它鹽的粉狀混合物膠溶，然后將以此方式得到的組合物擠出和熱處理，獲得所述催化劑。
本發明方法中所用催化劑也可通過浸漬粉末或成型體如擠出物、切粒、球或環狀的催化劑載體材料(見上)或兩或多種這些催化劑載體材料的混合物制備。
上述催化劑載體材料的成型體可通過常用方法生產。同樣，所述催化劑載體材料的浸漬也通過常用方法進行，例如如EP-A-599 180、EP-A-673 918或A.B.Stiles，Catalyst Manufacture-Laboratoryand Commerciai Preparations，Marcel Dekker，New York(1983)中所述，在一或多種浸漬步驟中使用適合的金屬鹽溶液，例如使用適合的硝酸鹽、乙酸鹽或氯化物作為金屬鹽。浸漬后，使組合物干燥，需要時焙燒。
所述浸漬可通過初潤濕法進行，其中根據載體材料的吸水能力，用浸漬溶液使催化劑載體材料至多潤濕至飽和。但也可在上層清液中進行浸漬。
在多級浸漬法中，在各浸漬步驟之間使載體材料干燥和可能地焙燒是有利的。要使所述催化劑載體材料負載較大量金屬時，采用多級浸漬是特別有利的。
為將多種金屬組分施加至催化劑載體材料上，可同時用所有金屬鹽或以任何次序相繼用各種金屬鹽進行浸漬。
本發明方法中所用催化劑也可用沉淀法制備。例如，在微溶催化劑載體材料細粉的漿液或懸浮液存在下用無機堿使金屬組分從含有這些元素的鹽水溶液中共沉淀，然后洗滌、干燥和焙燒所得沉淀物，得到所述催化劑。可使用的微溶催化劑載體材料為例如氧化鋁、二氧化鈦、二氧化硅、二氧化鋯和/或水合氧化鋯。
本發明方法中所用催化劑可通過其所有組分共沉淀制備。為此，可方便地使含所述催化劑組分的鹽水溶液在加熱和攪拌下與無機堿水溶液特別是堿金屬堿如碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀或氫氧化鉀混合直至完全沉淀。所用鹽的類型一般不限，因為該方法中鹽的水溶性是最重要的，準則是它們具有制備這些較高度濃縮的鹽溶液所需的水溶性。顯而易見，選擇各組分的鹽時，應選擇不出現問題(導致不希望的沉淀或因形成配合物而阻礙或妨礙沉淀)的僅含陰離子的鹽。
這些沉淀反應中所得沉淀物一般在化學上是不均一的，尤其包含所用金屬的氧化物、水合氧化物、氫氧化物、碳酸鹽和不溶性堿式鹽。為改善沉淀物的過濾性，可使之老化，即在沉淀后使之靜置一段時間，可在升溫下或使空氣通過所述懸浮液。
這些沉淀法所得沉淀物通過常用方法進一步處理得到所述催化劑。洗滌后，一般在80至200℃、優選100至150℃下干燥，然后焙燒。所述焙燒一般在300至800℃、優選400至600℃、特別是450至550℃下進行。
焙燒后，可有利地調節所述催化劑的狀態，如通過研磨或研磨后與成型助劑如石墨或硬脂酸混合，加壓和熱處理使之壓實例如切粒，以調節至特定粒度。所述熱處理溫度一般與所述焙燒溫度一致。
以此方式制備的催化劑中，所述催化活性金屬以其含氧化合物特別是氧化物和混合氧化物的混合物形式存在。
以此方式制備的催化劑通常在用于旋光性胺I的外消旋化之前預先還原。但它們也可在不預先還原的情況下使用，在此情況下在外消旋化條件下用反應器中存在的氫氣使之還原。
關于所述預還原，一般先使催化劑暴露于150至200℃氮/氫氣氛中12至20小時，隨后在200至400℃氫氣氛中處理至多約24小時。在此預還原中，所述催化劑中存在的部分含氧金屬化合物還原成相應的金屬，使之與各種含氧化合物一起存在于活性形式的催化劑中。
除非另有說明，以下催化劑組分的濃度圖(％重)均基于其最后熱處理之后和用氫氣還原之前成品催化劑的催化活性組合物。
最后熱處理之后和用氫氣還原之前所述催化劑的催化活性組合物的質量定義為催化活性組分的質量之和，在通過膠溶、浸漬或沉淀法制備的上述催化劑中，用作催化劑載體的材料也包括在所述催化活性組合物中。
所述催化活性組合物的上述組分之和通常為70至100％(重)、特別是80至100％(重)、尤其是90至100％(重)、非常特別地為95至100％(重)、例如100％(重)。
本發明方法中所用催化劑的催化活性組合物可還包含一或多種選自周期表第IA至VIA和IB至VIIB族的元素(氧化態為0)或其無機或有機化合物。
此類元素及其化合物的例子是過渡金屬及其化合物如Mn、Mn2O3和MnO2；V、氧化釩和焦磷酸氧釩；Nb、氧化鈮和草酸鈮；Ta和氧化鉭；鑭系如Ce和CeO2、Pr和Pr2O3；堿金屬氧化物如Na2O；堿金屬碳酸鹽；堿土金屬氧化物如MgO、CaO、SrO和BaO；MgCO3、CaCO3和BaCO3；氧化硼(B2O3)。
本發明方法中，優選使用最后熱處理之后和用氫氣還原之前其催化活性組合物包含以下組分的催化劑20至85％(重)、優選25至80％(重)、特別優選30至75％(重)氧化鋁(Al2O3)和/或二氧化鋯(ZrO2)和/或二氧化鈦(TiO2)和/或碳(例如活性炭或石墨形式)和/或硅的含氧化合物(按SiO2計算)；1至70％(重)、優選2至65％(重)、特別優選4至60％(重)、非常特別優選20至60％(重)銅的含氧化合物(按CuO計算)；0至70％(重)、優選1至70％(重)、特別優選5至66％(重)鎳的含氧化合物(按NiO計算)；和0至50％(重)、優選0至30％(重)、例如0.1至25％(重)鈷的含氧化合物(按CoO計算)，鉻的含氧化合物(按Cr2O3計算)，鋅的含氧化合物(按ZnO計算)，鉬的含氧化合物(按MoO3計算)，錳的含氧化合物(按MnO2計算)，鎂的含氧化合物(按MgO計算)，鈣的含氧化合物(按CaO計算)，和/或鋇的含氧化合物(按BaO計算)。
此催化劑的例子是DE-A-19 53 263中公開的催化劑，包含鈷、鎳和銅及氧化鋁和/或二氧化硅，金屬含量基于總催化劑為5至80％(重)，基于所述金屬含量計算所述催化劑包含70至95％(重)鈷和鎳的混合物及5至30％(重)銅，鈷與鎳之重量比為4∶1至1∶4，例如該文獻的實施例中所述催化劑包含2至4％(重)氧化銅、10％(重)氧化鈷和10％(重)氧化鎳負載于氧化鋁上，EP-A-382 049中所公開的催化劑，用氫氣還原之前其催化活性組合物包含20至85％(重)ZrO2、1至30％(重)CuO和1至40％(重)CoO和NiO之每一種，例如該文獻的第6頁所述催化劑的組成為76％(重)Zr(按ZrO2計算)、4％(重)Cu(按CuO計算)、10％(重)Co(按CoO計算)、和10％(重)Ni(按NiO計算)，
EP-A-696 572中所公開的催化劑，用氫氣還原之前其催化活性組合物包含20至85％(重)ZrO2、1至30％(重)銅的含氧化合物(按CuO計算)、30至70％(重)鎳的含氧化合物(按NiO計算)、0.1至5％(重)鉬的含氧化合物(按MoO3計算)、和0至10％(重)鋁和/或錳的含氧化合物(分別按Al2O3和MnO2計算)，例如該文獻的第8頁所述催化劑的組成為31.5％(重)ZrO2、50％(重)NiO、17％(重)CuO、和1.5％(重)MoO3，1998年6月12日申請的德國專利申請No.19826396.1中公開的催化劑，用氫氣還原之前其催化活性組成包含22至40％(重)ZrO2、1至30％(重)銅的含氧化合物(按CuO計算)、15至50％(重)鎳的含氧化合物(按NiO計算)(Ni∶Cu之摩爾比大于1)、15至50％(重)鈷的含氧化合物(按CoO計算)、和0至10％(重)鋁和/或錳的含氧化合物(分別按Al2O3和MnO2計算)，沒有鉬的含氧化合物，例如該文獻的第17頁所公開的催化劑(A)的組成為33％(重)Zr(按ZrO2計算)、28％(重)Ni(按NiO計算)、11％(重)Cu(按CuO計算)、和28％(重)Co(按CoO計算)，1997年9月29日申請的德國專利申請No.19742911.4中公開的催化劑，用氫氣還原之前其催化活性組合物包含20至85％(重)ZrO2、1至30％(重)銅的含氧化合物(按CuO計算)、14至70％(重)鎳的含氧化合物(按NiO計算)(Ni∶Cu之比大于1)、和0至10％(重)鋁和/或錳的含氧化合物(分別按Al2O3和MnO2計算)，沒有鈷或鉬的含氧化合物，例如該文獻的第14-15頁所公開的催化劑(A)的組成為32％(重)Zr(按ZrO2計算)、51％(重)Ni(按NiO計算)、和17％(重)Cu(按CuO計算)，EP-A-284919中公開的催化劑，具有下式MxMgy(SiO2)·nH2O，其中M為選自Cu、Fe、Co和Ni的二價可還原金屬原子，x和y為其和可達1.5的數，n為0至80(以干燥后的％重表示)，例如該文獻的實施例中所述催化劑包含35％Cu、9％MgO和38％SiO2，EP-A-863 140第3頁所述催化劑包含45至47％(重)CuO、包含約15至17％(重)MgO和35至36％(重)SiO2、約0.9％(重)Cr2O3、約1％(重)BaO和約0.6％(重)ZnO，DE-A-24 45 303中公開的催化劑，可通過在350至700℃下熱處理組成為CumAl6(CO3)0.6mO3(OH)m+12(其中m為2至6的任何數，甚至非整數)的含銅和鋁的堿式碳酸鹽獲得，例如該文獻的實施例1中公開的含銅沉淀催化劑是通過用碳酸氫鈉處理硝酸銅和硝酸鋁的溶液、隨后洗滌、干燥和熱處理所述沉淀物制備，WO95/32171和EP-A-816 350中公開的負載型催化劑，包含5至50％(重)、優選15至40％(重)銅(按CuO計算)、50至95％(重)、優選60至85％(重)硅(按SiO2計算)、0至20％(重)鎂(按MgO計算)、O至5％(重)鋇(按BaO計算)、O至5％(重)鋅(按ZnO計算)、和0至5％(重)鉻(按Cr2O3計算)，均基于焙燒催化劑的總重，例如EP-A-816 350第5頁中公開的催化劑包含30％(重)CuO和70％(重)SiO2，EP-A-514 692中公開的催化劑，用氫氣還原之前其催化活性組成包含5至100％(重)原子比為1∶1至10∶1的銅和鎳的氧化物和氧化鋯和/或氧化鋁，特別是該文獻第3頁20-30行公開的催化劑，用氫氣還原之前其催化活性組成包含20至80％(重)、特別是40至70％(重)Al2O3和/或ZrO2、1至30％(重)CuO、1至30％(重)NiO和可能的1到30％(重)CoO，例如該文獻的實施例1中所述催化劑包含(活化后)55％(重)Al2O3、36％(重)Cu和7％(重)Ni，EP-A-691 157中公開的催化劑(用H2還原之前)包含85至100％(重)、特別是95至100％(重)氧化銅和二氧化鋯，和0至15％(重)、特別是0至5％(重)周期表第IB至VIIB和VIII族過渡金屬氧化物，例如該文獻第5-6頁所述催化劑的組成為52.6％(重)CuO和47.4％(重)ZrO2，和1998年12月23日申請的德國專利申請No.19859776.2中公開的催化劑，包含銅和鈦的含氧化合物，所述催化劑以加入金屬銅粉生產的成型體形式使用，例如用氫氣還原之前其催化活性組分包含20至83％(重)鈦的含氧化合物(按TiO2計算)、15至60％(重)銅的含氧化合物(按CuO計算)、和2至29％(重)在催化劑材料成型之前加入的金屬銅。
本發明方法中優選使用其催化活性組分含有低于20％(重)、優選低于10％(重)、特別是低于5％(重)、非常特別地低于1％(重)鈷(按CoO計算)的催化劑。特別優選所述催化活性組分不含催化活性量的鈷或其化合物。
本發明方法中特別優選使用最后熱處理之后和用氫氣還原之前其催化活性組分包含20至85％(重)、優選25至80％(重)、特別優選30至75％(重)氧化鋁(Al2O3)和/或二氧化鋯(ZrO2)和/或二氧化鈦(TiO2)和/或硅的含氧化合物(按SiO2計算)的催化劑。
特別地，使用這樣的催化劑，最后熱處理之后和用氫氣還原之前其催化活性組分包含35至75％(重)氧化鋁(Al2O3)，20至60％(重)銅的含氧化合物(按CuO計算)，和5至45％(重)、優選5至20％(重)鎳的含氧化合物(按NiO計算)，這些組分之和為至少80％(重)、優選至少90％(重)、特別優選至少95％(重)、例如100％(重)。例如，該催化劑可如EP-A-514 692第3頁第24-30行所述制備。例如，該文獻的實施例1描述了包含(活化后)55％(重)Al2O3、36％(重)Cu和7％(重)Ni的催化劑。
基團R1、R2和R3(其中R1和R2不同)獨立地為烷基、環烷基、芳烷基、芳基、雜芳基和雜環基，R3還可為H，這些基團可被在所述反應條件下為惰性的選自烷基、環烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基取代。
R1、R2和R3優選為-直鏈或支鏈的烷基，如C1-C20烷基，特別優選C1-C12烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，2-二甲基丙基、正己基、異己基、仲己基、環戊基甲基、正庚基、異庚基、環己基甲基、正辛基、2-乙基己基、正壬基、異壬基、正癸基、異癸基、正十一烷基、正十二烷基、異十二烷基，非常特別優選C1-C8烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和2-乙基己基，-環烷基，優選C3-C8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基，特別優選環戊基、環已基和環辛基，非常特別優選環戊基和環己基，-芳烷基，優選C7-C20芳烷基，如芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-萘甲基、2-萘甲基、菲甲基、4-叔丁基苯甲基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、1-苯基丁基、2-苯基丁基、3-苯基丁基和4-苯基丁基，特別優選芐基、1-苯基乙基和2-苯基乙基，-芳基，優選C6-C20芳基，如苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基，特別優選苯基、1-萘基和2-萘基，特別優選苯基，-雜芳基，優選C3-C15雜芳基，如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、喹啉基、吡嗪基(pyrazyl)、吡咯-3-基、噻吩基、咪唑-2-基、2-呋喃基和3-呋喃基，和-雜環基，優選C3-C15雜環烷基，如N-烷基哌啶-3-基、N-烷基哌啶-4-基、N，N’-二烷基哌嗪-2-基、四氫呋喃-3-基和N-烷基吡咯烷-3-基，其中基團R可彼此獨立地帶有在所述反應條件下呈惰性的取代基，如C1-C20烷基、C3-C8環烷基、C1-C20烷氧基、C6-C20芳氧基、氨基、C1-C20烷基氨基和C2-C20二烷基氨基。
R上取代基的數量根據基團的類型，可為0至5、優選0至3、特別是0、1或2。特別地，可能的取代基是-C1-C20烷基，如前面所述，-C3-C8環烷基，如前面所述，-C1-C20烷氧基，優選C1-C8烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、仲戊氧基、新戊氧基、1，2-二甲基丙氧基、正己氧基、異己氧基、仲己氧基、正庚氧基、異庚氧基、正辛氧基、異辛氧基，特別優選C1-C4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，-C6-C20芳氧基，如苯氧基、1-萘氧基和2-萘氧基，優選苯氧基，-氨基(-NH2)，-C1-C20烷基氨基，優選C1-C12烷基氨基，特別是C1-C8烷基氨基，如甲氨基、乙氨基、正丙氨基、異丙氨基、正丁氨基、異丁氨基、叔丁氨基、環戊氨基和環己氨基，和-C2-C20二烷基氨基，優選C2-C12二烷基氨基，特別是C2-C8二烷基氨基，例如N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二正丙基氨基、N，N-二異丙基氨基、N，N-二正丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基和二環己基氨基。
R3非常優選為氫(H)。
可用于本發明方法中的胺I的例子是1-甲氧基-2-氨基丙烷(MOIPA)、2-氨基-3-甲基丁烷、2-氨基-3，3-二甲基丁烷、1-苯基乙胺、1-萘基乙胺、2-萘基乙胺、1-苯基丙胺、2-氨基-1-苯基丙烷、2-氨基-1-(對-羥基苯基)丙烷、2-氨基-1-(對-三氟甲基苯基)丙烷、2-氨基-1-環己基丙烷、2-氨基-6-甲基庚烷、2-氨基庚烷、2-氨基-4-甲基己烷、1-(4-甲基苯基)乙胺、1-(4-甲氧基苯基)乙胺、1-(3-甲氧基苯基)乙胺、1-氨基四氫化萘、反式-1-氨基-2-芐氧基環戊烷和反式-1-氨基-2-芐氧基環己烷。
特別優選1-甲氧基-2-氨基丙烷、2-氨基-3-甲基丁烷和2-氨基-3，3-二甲基丁烷。
一具體方案中，本發明方法用由此旋光性胺衍生的酰胺裂解得到的旋光性胺I進行，所述酰胺是在通過(a)在水解酶存在下用其酸組分帶有與羰基碳相鄰的氟、氮、磷、氧或硫原子的酯使外消旋胺I對映選擇性酰化和(b)分離所得旋光性胺I和酰胺混合物制備I的一種對映體(基于I中所示不對稱碳原子)中形成的。
另一具體方案中，本發明方法用制備I的一種對映體(基于I中所示不對稱碳原子)中所得旋光性胺I進行，所述對映體通過以下方法制備(a)在水解酶存在下用其酸組分帶有與羰基碳相鄰的氟、氮、磷、氧或硫原子的酯使外消旋胺I對映選擇性酰化，(b)分離所得旋光性胺I和酰胺混合物，和(c)通過所述酰胺的解離離析I的另一種對映體。
通過(a)在水解酶存在下用其酸組分帶有與羰基碳相鄰的氟、氮、磷、氧或硫原子的酯使外消旋胺I對映選擇性酰化、(b)分離所得旋光性胺I和酰胺混合物和(c)通過所述酰胺的解離離析I的另一種對映體，從而由相應的外消旋物制備旋光性胺I的方法描述在WO95/08636和WO96/23894中。
所述水解酶為例如脂酶，特別是微生物脂酶。所述酯為例如C1-C4烷氧基乙酸的C1-C12烷基酯，例如甲氧基乙酸乙酯。
如WO97/10201中所述，通過水解、例如在多元醇或氨基醇和堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物存在下水解，可在保持手性中心構型的情況下使由旋光性胺I衍生的酰胺解離。
這些特殊工藝形式特別經濟，因為制備胺I的所要對映體之后，例如如WO95/08636或WO96/23894中所述，剩余的I的不想要的對映體通過本發明方法外消旋化，而返回制備I的所要對映體的工藝中，例如如WO95/08636或WO96/23894中所述。這樣可由外消旋胺I獲得總量多于50％的所要對映體。(參見本說明書第1頁第2段的論述)。
實施例實施例1通過(R)-1-甲氧基異丙胺((R)-MOIPA)、1-甲氧基異丙醇和氨在氣相中連續反應制備外消旋MOIPA將總水含量為5％(重)的(R)-1-甲氧基異丙胺((R)-MOIPA)和外消旋1-甲氧基異丙醇的1∶1摩爾混合物與氨和氫氣一起經預熱器供入在15bar表壓下操作的管式反應器中。所述反應器在190至210℃下；循環氣流量為約7標準m3/(lcat.*h)。取出約300標準m3/(lcat.*h)的少量氣體產品。
所述反應器裝有沉淀的催化劑，組成為45％(重)CuO、10％(重)NiO和45％(重)γ-Al2O3載體。開始反應之前，在240℃下在氫氣流中使催化劑還原。(R)-MOIPA與氨之摩爾比為1∶6，經過所述催化劑的空速為每升催化劑(床體積)每小時0.3kg(R)-MOIPA、0.3kg1-甲氧基異丙醇和0.29kg氨。反應產品在分離器中卸壓，通過蒸餾進行后處理。
產品(無氨和水)的GC分析以％GC面積確定；通過手性HPLC分析確定對映體分布(R)-+(S)-MOIPA 96.4[(R)-MOIPA(S)-MOIPA＝50.2∶49.8]甲醇0.2異丙胺 0.3辛胺0.1其它3.0外消旋度 99.2％外消旋物產率 96％(基于所用(R)-MOIPA和1-甲氧基異丙醇)。
實施例2通過(R)-1-甲氧基異丙胺((R)-MOIPA)、1-甲氧基異丙醇和氨在氣相中連續反應制備外消旋MOIPA以與實施例1類似的方式，使用(R)-1-甲氧基異丙胺((R)-MOIPA)和1-甲氧基異丙醇的1∶1摩爾混合物，但總水含量為23％(重)。
產品(無氨和水)的GC分析以％GC面積確定；通過手性HPLC分析確定對映體分布(R)-+(S)-MOIPA93.7[(R)-MOIPA(S)-MOIPA＝50.449.6]甲醇 0.1異丙胺0.5甲氧基異丙醇 1.7辛胺 1.3其它 2.7外消旋度98.4％外消旋物產率93％(基于所用(R)-MOIPA和1-甲氧基異丙醇)。
權利要求
1.一種式I的外消旋胺的制備方法， 其中R1和R2不同，R1、R2、R2為烷基、環烷基、芳烷基、芳基、雜芳基和雜環基，R3也可為氫，所述基團可帶有選自烷基、環烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基，所述方法包括同時使相應的旋光性胺I和式II的仲醇和/或式III的不對稱酮 以及式R3NH2的胺在氫氣和氫化催化劑或脫氫催化劑存在下在升溫下就地反應。
2.權利要求1的方法，其中所述反應在包含催化活性組分銅、銀、金、鐵、鈷、鎳、錸、釕、銠、鈀、鋨、銥、鉑、鉻、鉬和/或鎢的催化劑存在下進行。
3.權利要求1的方法，其中所述反應在包含催化活性組分銅、銀、鐵、鈷、鎳、釕、銠、鈀、鋨、銥和/或鉑和選自氧化鋁、二氧化鋯、二氧化鈦、碳和/或硅的含氧的化合物的載體材料的催化劑存在下進行。
4.權利要求1至3之任一的方法，其中所述反應在催化劑存在下進行，用氫氣還原之前所述催化劑的催化活性組分包含20至85％重量氧化鋁(Al2O3)、二氧化鋯(ZrO2)、二氧化鈦(TiO2)、碳和/或硅的含氧化合物，按SiO2計算；1至70％重量銅的含氧化合物，按CuO計算；0至70％重量鎳的含氧化合物，按NiO計算；和0至50％重量按CoO計算的鈷的含氧化合物、按Cr2O3計算的鉻的含氧化合物、按ZnO計算的鋅的含氧化合物、按MoO3計算的鉬的含氧化合物、按MnO2計算的錳的含氧化合物、按MgO計算的鎂的含氧化合物、按CaO計算的鈣的含氧化合物、和/或按BaO計算的鋇的含氧化合物。
5.權利要求1至4之任一的方法，其中所述反應在催化劑存在下進行，用氫氣還原之前所述催化劑的催化活性組分包含35至75％重量氧化鋁(Al2O3)，20至60％重量按CuO計算的銅的含氧化合物，和5至45％重量按NiO計算的鎳的含氧化合物，這些組分之和為至少80％重量。
6.權利要求1的方法，其中所述反應在催化劑存在下進行，基于所述催化劑的總重量，所述催化劑包含＞6至50％重量鈷、鎳或其混合物、0.001至25％重量釕、0至10％重量銅和0至5％重量助催化劑，負載于多孔金屬氧化物載體之上。
7.權利要求1的方法，其中所述反應在催化劑存在下進行，基于所述催化劑的總重量，所述催化劑包含0.1至6％重量鈷、鎳或其混合物、0.001至25％重量釕、0至10％重量銅和0至5％重量助催化劑，負載于多孔金屬氧化物載體之上。
8.權利要求1至7之任一的方法，其中所述反應在150至270℃下進行。
9.權利要求1至8之任一的方法，其中所述反應在0.1至30MPa的壓力下進行。
10.權利要求1至9之任一的方法，其中所用旋光性胺為卜甲氧基-2-氨基丙烷、2-氨基-3-甲基-丁烷或2-氨基-3，3-二甲基丁烷。
11.權利要求1至10之任一的方法，其中所述旋光性胺I通過由此旋光性胺衍生的酰胺解離獲得，所述酰胺是在通過(a)在水解酶存在下用其酸組分帶有與羰基碳相鄰的氟、氮、磷、氧或硫原子的酯使外消旋胺I對映選擇性酰化和(b)分離所得旋光性胺I和酰胺混合物制備I的一種對映體中生成的。
12.權利要求1至11之任一的方法，其中所述旋光性胺I是在通過以下方法制備I的一種對映體中獲得(a)在水解酶存在下用其酸組分帶有與羰基碳相鄰的氟、氮、磷、氧或硫原子的酯使外消旋胺I對映選擇性酰化，(b)分離所得旋光性胺I和酰胺混合物，和(c)通過所述酰胺的解離離析I的另一種對映體。
全文摘要
一種式I的外消旋胺的制備方法,其中R
文檔編號C07B61/00GK1337934SQ99816470
公開日2002年2月27日 申請日期1999年5月10日 優先權日1999年2月12日
發明者H·瑞徹爾斯, J·西蒙, A·赫恩, A·克拉米爾, F·樊克, W·斯格爾, C·努博林 申請人:巴斯福股份公司