外消旋化光活性胺的方法

專利名稱：外消旋化光活性胺的方法
技術領域：
本發明涉及一種通過光活性胺在氫及氫化或脫氫催化劑存在下的高溫反應使結構式I光活性胺外消旋化的方法， 其中R1與R2不同且R1、R2和R3是烷基、環烷基、芳烷基、芳基、芳雜基或雜環基團，而且R3還可能是氫(H)，其中這些基團可帶有選自烷基、環烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基。
結構式I的光活性胺，比如可作為制備活性化合物時有用的藥物和中間體(比如參見DE-A-29 03 589第2頁第17～26行)。因為兩個對映體(基于I中所示的不對稱碳原子)中一般只有一個是有活性的或者比另一個對映體活性更大，所以希望有能使比如按已知方法在相應外消旋胺的外消旋體拆解過程中得到的活性較小的對映體外消旋化的方法，因為活性更大的對映體可再從外消旋胺按已知方法(比如外消旋體拆解法)制得。
IN-A-162 213(CA 110192247v)公開了一種在Rh/Al2O3的存在下以氨處理1-2-氨基丁醇而制備外消旋2-氨基丁醇的方法。
US-A-4,096,186描述了一種外消旋化光活性氨基醇的方法，其中氨基醇在優選包含鈷的氫化催化劑的存在下與氨和氫接觸。在光活性2-氨基-1-丁醇的反應中，外消旋體產率最高為97.6％時，外消旋化度只有63％。反之，如果外消旋化度達到99％，那么外消旋體產率只有75.1％。
US-A-4,990,666公開了一種外消旋化光活性氨基醇的方法，其中氨基醇在氫的存在下與Raney鉆接觸。該專利發現高溫，比如高于160℃，會降低外消旋體的產率。
JP-A-06 135 906(Derwent Abstract No.94-197043/24；CA121179093z)描述了一種在氫和氫化催化劑例如Raney鎳及Raney鈷的存在下外消旋化光活性連伯二胺的方法。
DE-A-28 51 039描述了一種制備光活性1-芳基胺外消旋混合物的方法，其中光活性1-芳基胺在氫化催化劑，特別是Raney鈷的存在下經氫處理。DE-A-29 03 589描述了一種制備光活性胺外消旋混合物的方法，方法是光活性胺在氫化催化劑，特別是Raney鈷和Raney鎳的存在下在高溫下經氫處理。光活性2-氨基-1-苯基丙烷在Raney鈷催化劑存在下的反應，當反應時間為12h時，外消旋化度最高為98％時外消旋體產率只有91.1％。
1998年12月23日的早期德國專利申請No.19859775.4涉及一種通過光活性胺在氫和氫化或脫氫催化劑的存在下的高溫反應使光活性胺外消旋化的方法，該反應在氣相中進行。
本發明的目的是尋找一種低成本的外消旋化光活性胺的改進型方法，其中方法產物是在高外消旋度的情況下制得的，同時外消旋體產率及時空產率也高。
已發現通過光活性胺在氫及氫化或脫氫催化劑存在下的高溫反應使結構式I光活性胺外消旋化的方法就能實現該目的， 其中R1與R2不同且R1、R2和R3是烷基、環烷基、芳烷基、芳基、芳雜基或雜環基團，而且R3還可能是氫(H)，其中這些基團可帶有選自烷基、環烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基，其包含在液相中進行反應并且催化劑包含催化活性成份銅、銀、鐵、鈷、鎳、釕、銠、鈀、鋨、銥和/或鉑和選自氧化鋁、二氧化鋯、二氧化鈦、炭和/或含氧硅化合物的載體材料。
本發明方法可在液相中批量進行，或優選按以下方式連續進行，其中催化劑優選以固定床的形式安置在反應器中。
本發明方法可在不存在或優選存在結構式R3NH2的胺的情況下進行，其中基團R3相當于光活性胺I的基團R3，(例如外消旋化其中R3＝H的光活性胺I情況下的胺，即氨)。
如果本發明方法在R3NH2胺的存在下進行，R3NH2與胺I的摩爾比一般為1∶1～50∶1，優選1.5∶1～30∶1，特別優選2∶1～20∶1，非常特別優選2∶1～10∶1。R3NH2相對胺I的過量也可高于50∶1。
氫一般按每摩爾胺組份I為5～400l的量，優選10～200l的量向反應中進料。所有的體積值都換算成標準條件(S.T.P.)。
光活性胺I在氫的存在下以及最好在R3NH2胺的存在下在壓力0.1～30MPa，優選5～25MPa，特別優選10～25MPa以液態從催化劑上流過，催化劑一般處于優選的外部加熱型固定床反應器，比如管式反應器中。
如果該流程在管式反應器中進行，物料可從上(比如噴淋操作模式)或從下(釜底操作模式)流過固定的催化劑床。最好是循環氣操作模式，此時比如在催化劑床體積1l、氣體循環速率約0.01～1m3/h(體積換算成標準條件)和氣體排出速率約10～300l/h的條件下操作。
催化劑的負載量一般為0.05～2，優選0.1～1，特別優選0.2～0.6kg胺I/h·l催化劑(床體積)。
外消旋化反應溫度當選100～300℃，特別是150～270℃，特別優選160～250℃，非常特別優選170～240℃，尤其是180～230℃。
光活性胺I可在于所選反應條件下也呈液體的惰性溶劑，比如四氫呋喃、二噁烷、N-甲基吡咯烷酮和/或乙二醇二甲醚的存在下進行外消旋化。
選用比上述指定更高的溫度、更高的總壓力和更高的催化劑負載量也是可能的。反應器的壓力，主要是胺組份I、可能存在的R3NH2胺、可能存在的溶劑以及生成的外消旋胺在所用的特定溫度下其分壓的總和，通過注射氫氣很容易就能升高到所需的反應壓力。
適當去壓之后，從反應出料中除去氫、可能用到的結構式R3NH2胺以及可能用到的溶劑(比如經由蒸餾法)，此時可循環利用之，而所得到的主要包含外消旋胺I的冷卻反應粗產物，以常壓或減壓分餾法純化之。
本發明方法中所用的催化劑一般是僅由催化活性物質構成的含或不含模塑助劑(比如石墨或硬脂酸)的催化劑，如果采用的是催化劑有形體的話，即不包含其它不具催化活性的輔助物質。
本文中用作催化劑載體的物質，二氧化鈦(TiO2；銳鈦型、金紅石型)，氧化鋁(Al2O3；優選α-、β-、γ-或θ-Al2O3；BASF制D10-10；至少一種氧化鋁前體與至少一種構造化合物在液態介質中接觸而制得的大表面積Al2O3，比如參見1997年7月14日的德國專利申請No.197 30 126.6)，二氧化鋯(ZrO2；優選單斜或四方晶形)，二氧化硅(SiO2；比如經沉淀法從水玻璃或經由溶膠凝膠方法制得的，或者是中孔SiO2，比如中孔比表面積至少為500m2/g而中孔孔體積至少為1.0ml/g的中孔SiO2，參見DE-A-196 39 016，或者硅膠(參見Ullmann，Enzykl.Techn.Chem.[工業化學大全]，4thEd.，Vol.21(1982)，pp.457-63)或硅酸鹽形態，比如膨潤土、蒙脫土、高嶺土、水輝石或鋁硅酸鹽(比如參見Nature，Vol.359(1992)，pp.710-12)或者堿金屬或堿土金屬的鋁硅酸鹽(沸石)，比如結構式M2/zO·Al2O3·xSiO2·yH2O，其中M是單價或多價金屬、H、[NH4]，z是化合價，x＝1.8～約12而y＝0～約8)，硅酸鎂(比如滑石)、硅酸鋯、硅酸鈰或硅酸鈣)，或者至少一種二氧化硅前體與至少一種構造化合物在液態介質中接觸而制得的大表面積SiO2，比如參見1997年7月30日的德國專利申請Mo.197 32 865.2)，和/或碳(比如活性碳或者棒或片狀石墨)，以及其混合物，均可視為催化活性物質。
催化劑的施用形式比如是，將研成粉狀的催化活性物質引入反應器中，或者優選催化活性物質在粉碎之后與模塑助劑混合，模塑并加熱，以催化劑有形體的形式安放在反應器中—比如片狀、珠狀、環狀和擠出物(比如棒狀)。
每種情況下催化劑中各組份的含量值(以wt.％表示)指的是—除非另有說明—在終熱處理之后而在經氫還原之前成品催化劑其催化活性物質的質量。
將在終熱處理之后而在經氫還原之前的催化劑其催化活性物質的質量定義為催化活性成份與上述催化劑載體物質的總質量，而且主要包含以下組份，氧化鋁(Al2O3)和/或二氧化鋯(ZrO2)和/或二氧化鈦(TiO2)和/或碳和/或硅的含氧化合物以及一種或多種選自銅、銀、鐵、鈷、鎳、釕、銠、鈀、鋨、銥和/或鉑等的金屬(氧化態為0)或其在方法條件下可還原成相應金屬的有機或無機化合物，比如氧化物。
催化活性物質其上述組份的總量一般為70～100wt.％，特別是80～100wt.％，尤其是90～100wt.％，非常特別95～100wt.％，比如100wt.％。
除此之外，本發明方法所用的催化劑其催化活性物質可包含一種或多種選自元素周期表IA～VIA和IB～VIIB族的元素(氧化態為0)或其無機或有機化合物。
這類元素及其化合物的例子是過渡金屬及其化合物，比如Re和氧化錸，Mn、MnO2和Mn2O3，Cr和氧化鉻，Mo和氧化鉬，W和氧化鎢，Ta和氧化鉭，Nb、氧化鈮和草酸鈮，V、氧化釩和焦磷酸氧釩；鑭系元素，比如Ce和CeO2、Pr和Pr2O3；堿金屬氧化物比如Na2O；堿金屬碳酸鹽；堿土金屬氧化物比如MgO、CaO、SrO、BaO；堿土金屬碳酸鹽比如MgCO3、CaCO3和BaCO3；氧化硼(B2O3)。
本發明方法所用的催化劑其催化活性物質包含催化活性成份銅、銀、鐵、鈷、鎳、釕、銠、鈀、鋨、銥和/或鉑，其總量一般為0.1～80wt.％，優選0.1～70wt.％，特別優選0.1～60wt.％，以0氧化態的金屬為計。
除此之外，催化活性物質還包含載體物質氧化鋁(Al2O3)、二氧化鋯(ZrO2)、二氧化鈦(TiO2)、炭和/或硅的含氧化合物，以SiO2為計，總量一般為20～99.9wt.％，優選30～99.9wt.％。
這類催化劑的例子是EP-A-893 575所公開的催化劑，其包含承載于多孔金屬氧化物載體如氧化鋁、鋁硅酸鹽、二氧化鈦、二氧化鋯或其混合物上的大于6～最多50wt.％的鈷、鎳或其混合物，0.001～25wt.％的釕、0～10wt.％的銅和0～5wt.％的助催化劑，基于催化劑的總質量，其制備方法是(a)以金屬、助催化劑或其化合物浸漬載體，(b)干燥和煅燒浸漬過的載體和(c)在氫氣流下還原煅燒過的載體，EP-A-839 574所公開的催化劑，其包含承載于多孔金屬氧化載體如氧化鋁、鋁硅酸鹽、二氧化鈦、二氧化鋯或其混合物上的0.1～6wt.％的鈷、鎳或其混合物、0.001～25wt.％的釕、0～10wt.％的銅和0～5wt.％的助催化劑，基于催化劑的總質量，其制備方法是(a)以金屬、助催化劑或其化合物浸漬載體，(b)干燥和煅燒浸漬過的載體和(c)在氫氣流下還原煅燒過的載體，以及所謂的殼催化劑，其中催化活性物質以殼的形式施用在于反應條件下一般呈惰性的載體核如石英(SiO2)、瓷土、氧化鎂、二氧化錫、碳化硅、金紅石、鋁土(Al2O3)、硅酸鋁、硅酸鎂(滑石)、硅酸鋯或硅酸鈰或其混合物上。
制備這類殼催化劑多采用浸漬方法，參見J.-F.Le Page et al.，AppliedHeterogeneous Catalysis，Edition Technip Paris，(1987)，ISBN 2-7108-0531-6，pp.106-123。浸漬方法包含(a)以過量的溶液(浸沒)浸漬載體物質或(b)在浸漬鼓中噴漬載體物質，以及每種情況下后接以干燥和煅燒。
制備這類殼催化劑的其它方法比如參見DE-A-16 42 938和DE-A-17 69998。于是，將催化活性物質和/或其前體化合物各個組份其含有水溶劑和/或有機溶劑的溶液或懸浮體，以下稱之為“漿液”，在加熱的涂布鼓中在高溫下噴涂在載體物質上，直至催化活性物質在催化劑總量中達到所需的含量。按DE-A-21 06 796方法，涂步過程也可在流化涂布機中進行，比如參見DE-A-12 80 756。根據EP-A-744 214的方法，漿液可包括有機粘合劑，優選醋酸乙烯酯/月桂酸乙烯酯和醋酸乙烯酯/乙烯等的共聚物。
于本發明方法適用的殼催化劑的例子是DE-A-20 59 978實施例1(催化劑A)中所公開的催化劑，是通過以貴金屬鹽水溶液，比如Pd鹽溶液浸漬鋁土燒結塊并隨后干燥和煅燒的方法而制得的，以及J.-F.Le Page et al.在上述文獻(Applied Heterogeneous Catalysis)第110頁中公開的催化劑，是經浸漬法制備的并包含Al2O3和Ni和/或Co。
本發明方法中優選采用的催化劑是，其催化活性物質在終熱處理之后而在經氫還原之前包含20～85wt.％，優選25～80wt.％，特別優選30～75wt.％的氧化鋁(Al2O3)和/或二氧化鋯(ZrO2)和/或二氧化鈦(TiO2)和/或碳(比如活性炭或石墨)和/或硅的含氧化合物，以SiO2為計，1～70wt.％，優選2～65wt.％，特別優選4～60wt.％，非常特別優選20～60wt.％的銅的含氧化合物，以CuO為計，
0～70wt.％，優選1～70wt.％，特別優選5～66wt.％的鎳的含氧化合物，以NiO為計，和0～50wt.％，優選0～30wt.％，比如，0.1～25wt.％的鈷的含氧化合物，以CoO為計，鉻的含氧化合物，以Cr2O3為計，鋅的含氧化合物，以ZnO為計，鉬的含氧化合物，以MoO3為計，錳的含氧化合物，以MnO2為計，鎂的含氧化合物，以MgO為計，鈣的含氧化合物，以CaO為計，和/或鋇的含氧化合物，以BaO為計。
這類催化劑的例子是DE-A-19 53 263所公開的催化劑，并且包含金屬含量為5～80wt.％的鈷、鎳和銅以及氧化鋁和/或二氧化硅，基于催化劑的總量，其中催化劑，以金屬含量為計，包含70～95wt.％的鈷與鎳的混合物以及5～30wt.％的銅，而其中鈷與鎳的質量之比為4∶1～1∶4，比如該文獻實施例中所述的催化劑并且包含承載于氧化鋁上的2～4wt.％的氧化銅、10wt.％的氧化鈷和10wt.％的氧化鎳，EP-A-382 049所公開的催化劑，其催化活性物質在經氫還原之前包含20～85wt.％的ZrO2，1～30wt.％的CuO以及每種情況下1～40wt.％的CoO和NiO，比如該文獻第6頁上所述的催化劑并且其組成為76wt.％Zr，以ZrO2為計，4wt.％Cu，以CuO為計，10wt.％Co，以CoO為計，和10wt.％Ni，以NiO為計，EP-A-696 572所公開的催化劑，其催化活性物質在經氫還原之前包含20～85wt.％的ZrO2，1～30wt.％的銅的含氧化合物，以CuO為計，30～70wt.％的鎳的含氧化合物，以NiO為計，0.1～5wt.％的鉬的含氧化合物，以MoO3為計，以及0～10wt.％鋁和/或錳的含氧化合物，以Al2O3或MnO2為計，比如該文獻第8頁上所公開的催化劑，并且其組成為31.5wt.％ZrO2、50wt.％NiO、17wt.％CuO和1.5wt.％MoO3，1998年6月12日的德國專利申請No.19826396.1所公開的催化劑，其催化活性物質在經氫還原之前包含22～40wt.％的ZrO2、1～30wt.％的銅的含氧化合物，以CuO為計和15～50wt.％的鎳的含氧化合物，以NiO為計，其中Ni∶Cu的摩爾比大于1，15～50wt.％的鈷的含氧化合物，以CoO為計，0～10wt.％的鋁和/或錳的含氧化合物，以Al2O3或MnO2為計，并且不含鉬的含氧化物，比如該文獻第17頁上所公開的催化劑(A)，其組成為33wt.％Zr，以ZrO2為計，28wt.％Ni，以NiO為計，11wt.％Cu，以CuO為計和28wt.％Co，以CoO為計，1997年9月29日的德國專利申請No.19742911.4所公開的催化劑，其催化活性物質在經氫還原之前包含20～85wt.％的ZrO2，1～30wt.％的銅的含氧化合物，以CuO為計，14～70wt.％的鎳的含氧化合物，以NiO為計，其中Ni∶Cu之比大于1,0～10wt.％的鋁和/或錳的含氧化物，以Al2O3或MnO2為計，并且不含鈷或鉬的含氧化物，比如該文獻第14～15頁上所公開的催化劑(A)，其組成為32wt.％Zr，以ZrO2為計，51wt.％Ni，以NiO為計，17wt.％Cu，以CuO為計，EP-A-284 919所公開的結構式MxMgy(SiO2)·nH2O催化劑，其中M是選自Cu、Fe、Co和Ni的二價還原型金屬原子，x和y是總和為1.5的數值，而n在干燥后以wt.％表示為0～80，比如該文獻實施例中所述的催化劑并且包含35wt.％的CuO、9wt.％的MgO和38wt.％的SiO2以及EP-A-863 140第3頁所公開的催化劑并且包含45～47wt.％的CuO、約15～17wt.％MgO和35～36wt.％SiO2的硅酸鎂、約0.9wt.％的Cr2O3、約1wt.％的BaO以及約0.6wt.％的ZnO，DE-A-24 45 303所公開的催化劑，并且可通過在350～700℃加熱含有銅和鋁的通式CumAl6(CO3)0.5mO3(OH)m+12堿式碳酸鹽而制得，其中m是2～6之間任意的、甚或非整數值，比如該文獻實施例1中所公開的含銅沉淀催化劑，是通過以碳酸氫鈉處理硝酸銅和硝酸鋁溶液并隨后洗滌、干燥和加熱沉淀物的方法而制得的，WO 95/32171和EP-A-816 350所公開的承載型催化劑，并且包含5～50wt.％、優選15～40wt.％的銅，以CuO為計，50～95wt.％、優選60～85wt.％的硅，以SiO2為計，0～20wt.％的鎂，以MgO為計，0～5wt.％的鋇，以BaO為計，0～5wt.％的鋅，以ZnO為計，以及0～5wt.％的鉻，以Cr2O3為計，每種情況下均基于煅燒催化劑的總質量，比如EP-A-816 350第5頁所公開的催化劑，并且包含30wt.％的CuO和70wt.％的SiO2，EP-A-514 692所公開的催化劑，其催化活性物質在經氫還原之前包含5～100wt.％的銅和鎳的氧化物，原子數之比為1∶1～10∶1，以及氧化鋯和/或鋁，特別是該文獻第3頁第20～30行中所公開的催化劑，其催化活性物質在經氫還原之前包含20～80wt.％，特別是40～70wt.％的Al2O3和/或ZrO2、1～30wt.％的CuO、1～30wt.％的NiO，含或不含1～30wt.％的CoO，比如該文獻實施例1中所述的催化劑，并且由(活化后)55wt.％的Al2O3、36wt.％的Cu和7wt.的％Ni構成，EP-A-691 157所公開的催化劑，并且由(經氫還原之前)85～100wt.％、尤其是95～100wt.％的氧化銅和二氧化鋯以及0～15、特別是0～5wt.％元素周期表IB～VIIB副族和VIII族金屬的氧化物構成，比如該文獻第5～6頁中所述的催化劑，并且其組成為52.6wt.％CuO和47.4wt.％ZrO2，以及1998年12月23日的德國專利申請No.19859776.2所公開的催化劑，并且包含銅和鈦的含氧化合物，其中采用的是通過添加金屬銅粉末而制得的催化劑有形體。比如催化劑，其催化活性物質在經氫還原之前包含20～83wt.％的鈦的含氧化合物，以TiO2為計，15～60wt.％的銅的含氧化合物，以CuO為計，以及2～29wt.％在模塑催化劑之前添加的金屬銅。
本發明方法中優選采用的催化劑是，其催化活性物質包含少于20wt.％，優選少于10wt.％，特別是少于5wt.％，非常特別少于1wt.％的鈷，以CoO為計。催化活性物質非常特別優選不包含催化活性量的鈷或其化合物。
本發明方法中特別優選采用的催化劑是，其催化活性物質在終熱處理之后而在經氫還原之前包含20～85wt.％、優選25～80wt.％、特別優選30～75wt.％的氧化鋁(Al2O3)和/或二氧化鋯(ZrO2)和/或二氧化鈦(TiO2)和/或硅的含氧化合物，以SiO2為計。
尤其可采用的催化劑是，其催化活性物質在終熱處理之后而在經氫還原之前包含35～75wt.％的氧化鋁(Al2O3)，20～60wt.％的銅的含氧化合物，以CuO為計，以及5～45wt.％，優選5～20wt.％的鎳的含氧化合物，以NiO為計，其中這些組份的總量至少為80wt.％，優選至少90wt.％，特別優選至少95wt.％，比如100wt.％。這些催化劑比如可按EP-A-514 692第3頁第24～30行的方法進行制備。比如在該文獻實施例1中描述了由55wt.％Al2O3、36wt.％Cu和7wt.％Ni構成的催化劑(活化之后)。
多種方法均可用來制備本發明方法所用的催化劑。
其制備方法比如是，催化劑組份的氫氧化物、碳酸鹽、氧化物和/或其它鹽的粉狀混合物與水攪糊，然后擠出并調溫最終得到的物質。
本發明方法所用的催化劑也可通過浸漬以粉末或者比如棒、片、珠或環等有形體形式存在的催化劑載體物質或者兩種或多種催化劑載體物質混合物的方法而制得。
上述催化劑載體物質的有形體可按普通方法進行制備。
催化劑載體物質也可按普通方法進行浸漬，比如參見EP-A-599 180、EP-A-673 918或A.B.Stiles，Catalyst Manufacture Laboratory andCommercial Preparations，Marcel Dekker，New York(1983)，方法是每種情況下在一個或多個浸漬步驟中施用相應的金屬鹽溶液，其中所用的金屬鹽比如是相應的硝酸鹽、醋酸鹽或氯化物。載體物質在浸漬后進行干燥并且如果適當的話，煅燒之。
浸漬可按所謂的初期潤濕法進行，其中對催化劑載體物質進行潤濕，根據其吸水容量，最大時可為浸漬溶液所飽和。但是，浸漬也可在溶液的上層清液中進行。
如果是多步浸漬方法，有利的是在各個浸漬步驟之間干燥載體物質并且如果適當的話，進行煅燒。多步浸漬法尤其適用于催化劑載體物質其金屬承載量相對較大的情況。
為了向催化劑載體物質上施用多種金屬組份，可以是所有金屬鹽同時或者單個金屬鹽按任何次序先后進行浸漬。
除此之外，制備本發明方法所用的催化劑時也可采用沉淀法。因此制備方法比如是，在難溶性催化劑載體物質細粉末其漿液或懸浮體的存在下，利用無機堿使金屬組份從包含這些元素的鹽水溶液中共同沉淀出來，并隨后洗滌、干燥和煅燒最終的沉淀物。所用的難溶性催化劑載體物質比如是氧化鋁、二氧化鈦、二氧化硅、二氧化鋯和/或水合氧化鋯。
本發明方法所用的催化劑可通過使所有組份共同沉淀(混合沉淀)的方法來進行制備。為了實現該目的，最好向包含催化劑組份的鹽水溶液中添加無機堿，特別是堿金屬堿—比如碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀或氫氧化鉀—的水溶液，加熱并攪拌直至沉淀完全。所用鹽的種類一般并不限制因為此步驟中主要依賴于鹽的水溶解度，所以一個要求是水溶解度要高，這是制備這些超高濃度鹽溶液所必需的。在各組份鹽的選擇過程中，很明顯只選擇其陰離子不會通過形成所不希望的沉淀或不因生成配合物使沉淀反應受抑制或阻斷而造成干擾的鹽。
沉淀反應過程中制得的沉淀物在化學組成上大多不均勻，并且主要由所用金屬的氧化物、水合氧化物、氫氧化物、碳酸鹽、不溶解以及堿式鹽的混合物構成。如果予以陳化的話，即沉淀之后靜置一段時間，可輔以加熱或通入空氣，對沉淀物的濾過性能而言證明是適宜的。
沉淀法制得的沉淀物進一步按普通方法進行處理而得到催化劑。經過洗滌之后，一般在80～200℃，優選100～150℃干燥之，并隨后煅燒。煅燒一般在30～800℃，優選400～600℃，特別是450～550℃進行。
煅燒后，最好對催化劑進行調理，方法是研磨至所需的粒徑或者在研磨后與模塑助劑如石墨或硬脂酸混合，利用壓機壓制成片等模塑物，并加熱之。此時的加熱溫度一般與煅燒過程中的溫度相同。
按此方法制備的催化劑包含的是含氧化合物混合物形式的催化活性金屬，即特別是氧化物和混合氧化物。
按此方法制備的催化劑在用以外消旋化光活性胺I之前一般要進行預還原。但不經預還原也可使用，在此情況下可在外消旋化反應條件下隨后被反應器中所含的氫所還原。
進行預還原時，催化劑一般先在150～200℃于氮/氫氣氣氛下暴露12～20h，然后在200～400℃于氫氣氣氛下進一步處理最長約24h。在預還原反應過程中，催化劑中所含的一部分金屬氧化物被還原成相應的金屬，因此就與其它含氧化合物一起以催化劑活性形式存在。
本發明方法所用的結構式I光活性胺 其基團R1、R2和R3，其中R1和R2不同，彼此獨立是烷基、環烷基、芳烷基、芳基、芳雜基或雜環基團，而且R3還可能是氫(H)，其中這些基團可取代以在反應條件下呈惰性并選自烷基、環烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基。
R1、R2和R3優選- 線性或支化烷基，比如C1-20烷基，特別優選C1-12烷基，比如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，2-二甲基丙基、正己基、異己基、仲己基、環戊基甲基、正庚基、異庚基、環己基甲基、正辛基、2-乙基己基、正壬基、異壬基、正癸基、異癸基、正十一烷基、正十二烷基、異十二烷基，特別優選C1-8烷基比如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和2-乙基己基，- 環烷基，優選C3-8環烷基，比如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基，特別優選環戊基、環己基和環辛基，非常特別優選環戊基和環己基，- 芳烷基，優選C7-20芳烷基，比如芐基、1-苯乙基、2-苯基乙基、1-萘甲基、2-萘甲基、菲甲基、4-叔丁基苯基甲基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、1-苯基丁基、2-苯基丁基、3-苯基丁基和4-苯基丁基，特別優選芐基、1-苯基乙基和2-苯基乙基，- 芳基，優選C6-20芳基，比如苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基，特別優選苯基、1-萘基和2-萘基，特別優選苯基，- 芳雜基團，優選C3-15芳雜基，比如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、喹啉基、吡嗪基、吡咯-3-基、噻吩基、咪唑-2-基、2-呋喃基和3-呋喃基，以及- 雜環基團，優選C3-15雜環烷基，比如N-烷基哌啶-3-基、N-烷基哌啶-4-基、N，N’-二烷基哌嗪-2-基、四氫呋喃-3-基和N-烷基吡咯烷-3-基，此時R基團彼此獨立，可帶有在反應條件下呈惰性的取代基，比如C1-20烷基、C3-8環烷基、C1-20烷氧基、C6-20芳氧基、氨基、C1-20烷基氨基和C2-20二烷基氨基。
R中取代基的數目取決于基團的種類，可能是0～5，優選0～3，特別是0、1或2個。適宜的取代基尤其是- C1-20烷基，定義見上，- C3-8環烷基，定義見上，- C1-20烷氧基，優選C1-8烷氧基，比如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、仲戊氧基、新戊氧基、1，2-二甲基丙氧基、正己氧基、異己氧基、仲己氧基、正庚氧基、異庚氧基、正辛氧基、異辛氧基，特別優選C1-4烷氧基，比如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，- C6-20芳氧基，比如苯氧基、1-萘氧基和2-萘氧基，優選苯氧基，- 氨基(-NH2)，- C1-20烷基氨基，優選C1-12烷基氨基，特別是C1-8烷基氨基，比如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、異丁基氨基、叔丁基氨基、環戊基氨基和環己基氨基，以及- C2-20二烷基氨基，優選C2-12二烷基氨基，特別是C2-8二烷基氨基，比如N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二正丙基氨基、N，N-二異丙基氨基、N，N-二正丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基和二環己基氨基。R3非常特別優選氫(H)。于本發明方法有用的胺I例是1-甲氧基-2-氨基丙烷(MOIPA)、2-氨基-3-甲基丁烷、2-氮基-3，3-二甲基丁烷、1-苯基乙基胺、1-萘基乙基胺、2-萘基乙基胺、1-苯基丙基胺、2-氨基-1-苯基丙烷、2-氨基-1-(對羥基苯基)丙烷、2-氨基-1-(對三氟甲基苯基)丙烷、2-氨基-1-環己基丙烷、2-氨基-6-甲基庚烷、2-氨基庚烷、2-氨基-4-甲基己烷、1-(4-甲基苯基)乙基胺、1-(4-甲氧基苯基)乙基胺、1-(3-甲氧基苯基)乙基胺、1-氨基-1，2，3，4-四氫化萘、反式-1-氨基-2-芐氧基環庚烷和反式-1-氨基-2-芐氧基環己烷。
特別優選1-甲氧基-2-氨基丙烷、2-氨基-3-甲基丁烷和2-氨基-3，3-二甲基丁烷。
在一個特定變型中，本發明方法采用了光活性胺I，它是衍生自該光活性胺的酰胺經由裂解反應而制得的，該酰胺是在I的相應對映體(基于I中所示的不對稱碳原子)的制備過程中產生的，方法是(a)外消旋胺I與酯在水解酶的存在下進行對映選擇性酰化反應，該酯的酸鏈段帶與羰基碳原子鄰近的氟、氮、磷、氧或硫原子，(b)分離光活性胺I與酰胺的最終混合物。
在一個進一步的特定變型中，本發明方法采用了光活性胺I，該胺可在I的相應對映體(基于I中所示的不對稱碳原子)的制備過程中制得，方法是(a)外消旋胺I與酯在水解酶的存在下進行對映選擇性酰化反應，該酯的酸鏈段帶與羰基碳原子鄰近的氟、氮、磷、氧或硫原子，(b)分離光活性胺I與酰胺的最終混合物并且(c)經由酰胺的裂解反應離析出I的其它相關對映體。
通過(a)外消旋胺I與酯在水解酶的存在下進行對映選擇性酰化反應，該酯的酸鏈段帶與羰基碳原子鄰近的氟、氮、磷、氧或硫原子，(b)分離光活性胺I與酰胺的最終混合物并且(c)經由酰胺的裂解反應離析出I的其它相關對映體的方法從其相應的外消旋體制備光活性胺I的方法可參見WO95/08636和WO 96/23894。
水解酶比如是脂肪酶，尤其是微生物脂肪酶。酯比如是C1-4烷氧基乙酸的C1-12烷基酯，比如甲氧基乙酸乙酯。
衍生自光活性胺I的酰胺可經由水解而發生裂解并保持其手性中心的構型不變，比如按WO 97/10201的方法在多元醇或氨基醇以及堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物的存在下進行水解。
以上的特定方法變型非常經濟，因為在制備出胺I的所需對映體之后，比如采用WO 95/08636或WO 96/23894法，剩余的I的無用對映體可按本申請書方法進行外消旋化并在I的所需對映體的制備方法中再次利用之，比如采用WO 95/08636或WO 96/23894法。于是就有可能從外消旋體胺I制得總量超過50％的所需對映體。(本文在第1頁說明部分的第2段也進行過詳細的對比)。
經氣相色譜法分析反應出料物。借助手性HPLC柱測定對映體比。對映體過量2.4％。
出料物(不含氨和水)GC分析結果，以％GC峰面積表示頻哪酮 0.1頻哪醇基胺 99.2頻哪醇 0.5其它0.2外消旋化度 97.6％外消旋體產率99.2％
按實施例1方法分析反應出料物。對映體過量1.1％。
出料物(不含氨和水)GC分析結果，以％GC峰面積表示頻哪酮 ＜0.1頻哪醇基胺 ＞98.5頻哪醇 0.5其它 1外消旋化度 98.9％外消旋體產率 98％對比實施例1按與DE-A-29 03 589類似的方式在液相中外消旋化(R)-MOIPA的試驗向0.3l高壓釜中添加10g(R)-MOIPA(112mmol)、70ml四氫呋喃和1gRaney鈷。利用氫將壓力調至20bar。高壓釜加熱到160℃并且H2壓力升至50bar。保持12h后，混合物冷卻至室溫，濾出催化劑并在旋轉蒸發儀中除去四氫呋喃。殘渣量為2.5g。經HPLC分析法測得對映體過量(ee)4.8％。
(S)-MOIPA＝47.6％的峰面積(R)-MOIPA＝52.4％的峰面積GC分析結果[％峰面積]四氫呋喃 0.2甲氧基異丙醇 2.2(R)-+(S)-MOIPA 68.3辛基胺 3.7辛醇 10.0未知化合物總量 15.6外消旋化度 90％外消旋體產率 61％對比實施例2按與DE-A-29 03 589類似的方式在液相中外消旋化(S)-3，3-二甲基-2-氨基丁烷(頻哪醇基胺)的試驗10g(S)-頻哪醇基胺(99％ee)與60g THF和1g Raney鈷在0.3l管式高壓釜中共同混合并在氫氣氛下在50bar壓力和165℃溫度下攪拌12h。
然后將反應器物料冷卻至室溫，分離出催化劑并借助手性HPLC柱測定對映體比。對映體過量84％。
出料物(不含氨和水)GC分析結果，以％GC峰面積表示頻哪酮 ＜0.1頻哪醇基胺 92.7頻哪醇 4.3其它 2.9外消旋化度 3％外消旋體產率 92.7％
權利要求
1.一種通過光活性胺在氫和氫化或脫氫催化劑存在下的高溫反應使結構式I光活性胺外消旋化的方法 其中R1與R2不同且R1、R2和R3是烷基、環烷基、芳烷基、芳基、芳雜基或雜環基團，而且R3此外還是氫(H)，其中這些基團可帶有選自烷基、環烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基，其包含在液相中進行反應并且催化劑包含催化活性成份銅、銀、鐵、鈷、鎳、釕、銠、鈀、鋨、銥和/或鉑和選自氧化鋁、二氧化鋯、二氧化鈦、炭和/或硅的含氧化合物的載體材料。
2.權利要求1的方法，其中在結構式R3NH2胺的存在下進行反應，其中基團R3與光活性胺I的基團R3相對應。
3.權利要求1或2的方法，其中在催化劑的存在下進行反應，其催化活性物質包含總量為0.1～80wt.％的催化活性成份銅、銀、鐵、鈷、鎳、釕、銠、鈀、鋨、銥和/或鉑，以0氧化態的金屬為計。
4.權利要求1～3任意一項的方法，其中在催化劑的存在下進行反應，其催化活性物質包含20～99.9wt.％氧化鋁(Al2O3)、二氧化鋯(ZrO2)、二氧化鈦(TiO2)、炭和/或硅的含氧化合物，以SiO2為計。
5.權利要求1～4任意一項的方法，其中在催化劑的存在下進行反應，其催化活性物質在經氫還原之前包含20～85wt.％氧化鋁(Al2O3)、二氧化鋯(ZrO2)、二氧化鈦(TiO2)、炭和/或硅的含氧化合物，以SiO2為計，1～70wt.％銅的含氧化合物，以CuO為計，0～70wt.％鎳的含氧化合物，以NiO為計，和0～50wt.％鈷的含氧化合物，以CoO為計，鉻的含氧化合物，以Cr2O3為計，鋅的含氧化合物，以ZnO為計，鉬的含氧化合物，以MoO3為計，錳的含氧化合物，以MnO2為計，鎂的含氧化合物，以MgO為計，鈣的含氧化合物，以CaO為計，和/或鋇的含氧化合物，以BaO為計。
6.權利要求1～5任意一項的方法，其中在催化劑的存在下進行反應，其催化活性物質在經氫還原之前包含35～75wt.％氧化鋁(Al2O3)，20～60wt.％銅的含氧化合物，以CuO為計，和5～45wt.％鎳的含氧化合物，以NiO為計，其中這些組份的總量至少為80wt.％。
7.權利要求1或2的方法，其中在催化劑的存在下進行反應，其包含承載于載體材料上的高于6～50wt.％的鈷、鎳或其混合物、0.001～25wt.％的釕、0～10wt.％的銅和0～5wt.％的助催化劑，基于催化劑的總量。
8.權利要求1或2的方法，其中在催化劑的存在下進行反應，其包含承載于載體材料上的0.1～6wt.％的鈷、鎳或其混合物、0.001～25wt.％的釕、0～10wt.％的銅和0～5wt.％的助催化劑，基于催化劑的總量。
9.權利要求1～8任意一項的方法，其中在催化劑的存在下進行反應，其催化活性物質包含少于20wt.％的鈷，以CoO為計。
10.權利要求1～9任意一項的方法，其中在溫度150～270℃進行反應。
11.權利要求1～10任意一項的方法，其中在壓力0.1～30MPa進行反應。
12.權利要求1～11任意一項的方法，其中光活性胺是1-甲氧基-2-氨基丙烷、2-氨基-3-甲基丁烷或2-氨基-3，3-二甲基丁烷。
13.權利要求1～12任意一項的方法，其中光活性胺I是衍生自該光活性胺的酰胺經由裂解反應而制得的，該酰胺是在I的相關對映體的制備過程中產生的，方法是(a)外消旋胺I與酯在水解酶的存在下進行對映選擇性酰化反應，該酯的酸鏈段帶一個與羰基碳原子鄰近的氟、氮、磷、氧或硫原子，并且(b)分離光活性胺I與酰胺的最終混合物。
14.權利要求1～12任意一項的方法，其中光活性胺是在I的相關對映體的制備過程中得到的，方法是(a)外消旋胺I與酯在水解酶的存在下進行對映選擇性酰化反應，該酯的酸鏈段帶一個與羰基碳原子鄰近的氟、氮、磷、氧或硫原子，(b)分離光活性胺I與酰胺的最終混合物并且(c)經由酰胺的裂解反應離析出I的其它相關對映體。
全文摘要
在一個通過光活性胺在氫和氫化或脫氫催化劑存在下的高溫反應使光活性胺外消旋化的方法中,反應在液相中進行并且催化劑包含催化活性成份銅、銀、鐵、鈷、鎳、釕、銠、鈀、鋨、銥和/或鉑以及選自氧化鋁、二氧化鋯、二氧化鈦、炭和/或硅的含氧化合物的載體材料。
文檔編號C07C209/86GK1352629SQ99816457
公開日2002年6月5日 申請日期1999年5月10日 優先權日1999年2月12日
發明者H·利切斯, J·西蒙, A·霍恩, A·克萊莫, F·風科, W·希格爾, C·努柏林 申請人:巴斯福股份公司