具有廣譜抗菌作用的含有咪唑并[4,5－b]吡啶鎓甲基的頭孢烯化合物的制作方法

專利名稱：具有廣譜抗菌作用的含有咪唑并[4,5－b]吡啶鎓甲基的頭孢烯化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及對各種致病菌具有廣譜抗菌作用的頭孢烯化合物，以及含有該類化合物的藥用組合物。本發明化合物尤其對MRSA(耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(S.aureus))有效。
背景技術：
近來，對各種革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌具有有效抗菌活性的頭孢烯化合物的研究一直集中于7-側鏈被氨基噻唑或氨基噻二唑取代以及3-位被環型季銨甲基取代的頭孢烯化合物。例如，已知的7-氨基噻唑型包括鹽酸頭孢吡肟(USP4,406,899)、硫酸頭孢匹羅(USP4,609,653，JP(A)S57-192394)和硫酸cefoselis(JP(A)H07-196665，WO97/41128)，7-氨基噻二唑型包括頭孢克定(USP4,748,171)和鹽酸頭孢唑蘭(USP4,864,022，JP(A)S62-149682，JP(A)H03-47189)。這些頭孢烯化合物對一直引起臨床關注的MRSA幾乎沒有或顯示出極弱的活性。
其它公開相同類型頭孢烯化合物的文獻包括如，JP(A)4789/1983、JP(A)155183/1985、JP(A)97982/1985、JP(A)97983/1985、JP(A)24389/1982、JP(A)57390/1983、JP(B)65350/1991、JP(B)14117/1992、JP(A)231684/1985、JP(A)30786/1987、WO92/22556、JP(A)222058/1993、JP(A)157542/1994、JP(A)101958/1995和JP(A)101960/1995。
其中，JP(A)4789/1983公開頭孢烯化合物，其在3-位上具有任選取代的并含2個或2個以上N原子的雜環陽離子。JP(A)155183/1985公開頭孢烯化合物，其在3-位上具有含2個或2個以上N原子且不飽和稠合的雜環陽離子。但是，這些文獻未說明或提出3-位上具有咪唑并吡啶鎓甲基的頭孢烯化合物的具體實例。
雖然JP(A)105685/1985，等同于J.Med.Chem.1990，33，第2114-2121頁，公開了3-位上具有咪唑并吡啶鎓甲基的頭孢烯化合物，該工作實施例化合物的任何3-取代基限定于咪唑并[4，5-c]吡啶鎓甲基。另一方面，在3-位上具有咪唑并[4，5-b]吡啶鎓甲基的化合物未給出化學名稱，沒有任何物理數據等。再者，該[4，5-b]型化合物僅具有作為7-側鏈部分的氨基噻唑基。換句話說，該文獻沒有具體說明在3-位上被咪唑并[4，5-b]吡啶鎓甲基取代且在7-側鏈上被氨基二噻唑取代的頭孢烯化合物。
因此，一直需要開發具有能應用于臨床的抗-MRSA活性的廣譜抗菌的頭孢烯化合物。
發明公開本發明者進行的深入研究發現將咪唑并[4，5-b]吡啶鎓甲基引入到頭孢烯化合物的3-位上而得到廣譜抗菌作用并具有良好的抗-MRSA活性，所完成的發明顯示如下。(1)式(I)化合物及其酯、藥學上可接受的鹽、前藥或其溶劑化物(以下稱之為化合物(I)) 其中，X是N或CY，Y是H或鹵素；R1是氨基或被保護的氨基；R2是氫、任選取代的低級烷基或任選取代的環烷基；R3是氫、羥基、鹵素、任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷氧基、任選取代的低級烷硫基或任選取代的氨基；R4是氫、羥基、任選取代的低級烷基、任選取代的低級鏈烯基、任選取代的低級烷氧基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基(低級)烷基或任選取代的含N雜環基；R5是氫、氨基、任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷氧基或任選取代的低級烷硫基，或者R4和R5一起可形成其中任選插入雜原子的低級亞烷基；以及波浪線代表順-或反式-異構體或其混合物。(2)以上(1)中說明的化合物，其中X是N。(3)以上(1)中說明的化合物，其中R1是氨基。(4)以上(1)中說明的化合物，其中R2是氫或任選取代的低級烷基。(5)以上(4)中說明的化合物，其中R2是任選被鹵素取代的低級烷基。(6)以上(1)中說明的化合物，其中R3是氫。(7)以上(1)中說明的化合物，其中R4是氫、任選取代的低級烷基或任選取代的含N雜環基。(8)以上(7)中說明的化合物，其中R4是氫、任選被氨基、低級烷基氨基或羥基(低級)烷基氨基取代的低級烷基、或任選取代的4-至6-元含N飽和雜環基。(9)以上(1)中說明的化合物，其中R5是氫。(10)以上(1)中說明的化合物，其中波浪線代表順式異構體。(11)以上(1)中說明的化合物，其中X是N；R1是氨基；R2是氫或任選取代的低級烷基；R3是氫；R4氫、任選取代的低級烷基或任選取代的含N雜環基；R5是氫；波浪線代表順式異構體。(12)以上(11)中說明的化合物，其中X是N；R1是氨基；R2是氫或任選被鹵素取代的低級烷基；R3是氫；R4是氫、任選被氨基、低級烷基氨基或羥基(低級)烷基氨基取代的低級烷基、或任選取代的4-至6-元含N飽和雜環基；R5是氫；波浪線代表順式異構體。(13)以上(12)中說明的化合物，其中X是N；R1是氨基；R2是氫、-CH3、-CH2F、-CH2CH3或-CH2CH2F；R3是氫；R4是氫、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3NH2、-(CH2)3NHCH3、-(CH2)3NH(CH2)2OH、氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；R5是氫；波浪線代表順式異構體。(14)以上(13)中說明的化合物，其中X是N；R1是氨基；R2是氫、-CH2F或-CH2CH3；R3是氫；R4是氫、-(CH2)3NH2、-(CH2)3NHCH3或-(CH2)3NH(CH2)2OH；R5是氫；波浪線代表順式異構體。(15)以上(14)中說明的化合物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中X是N；R1是氨基；R2是-CH2F；R3是氫；R4是-(CH2)3NHCH3；R5是氫；波浪線代表順式異構體。(16)以上(15)中說明的化合物，它是其硫酸鹽或水合物。(17)以上(1)-(16)中任一項說明的化合物，其顯示抗革蘭氏陽性菌(包括MRSA)和革蘭氏陰性菌的抗菌活性。(18)以上(17)中說明的化合物，其中抗MRSA的MC50值為不大于50μg/ml。(19)制備以上(1)-(18)中任一項說明的化合物的方法，該方法包括使式(V)化合物、其酯或其鹽 其中R6是離去基團，其它符號與以上定義相同，與式(IV)化合物反應 其中各個符號與以上定義相同，然后任選脫保護。(20)式(IV)的化合物 其中各個符號與以上定義相同。(21)以上(20)中說明的化合物，其中R3是氫；R4是-(CH2)3NRaCH3，其中Ra是H或氨基的保護基；R5是氫。(22)藥用組合物，它包含以上(1)-(18)中任一項說明的化合物。(23)用作抗菌劑的組合物，它包含以上(1)-(18)中任一項說明的化合物。(24)預防或治療細菌感染性疾病的方法，其包括給予以上(1)-(18)中任一項說明的化合物。(25)以上(1)-(18)中任一項說明的化合物在制備用作抗菌劑的組合物中的用途。
實施本發明的最佳模式以下解釋本發明所用術語。除另有說明外，各個術語本身或作為其它術語的一部分都具有通常的意義。(X的定義)X優選為N或CH，更優選為N。Y表示的鹵素實例包括F、Cl和Br，優選Cl。(R1的定義)被保護的氨基的保護基在本領域是已知的，如C1-C6鏈烷酰基(如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基和琥珀酰基)、C3-C5鏈烯酰基(如，丙烯酰基、丁烯酰基和肉桂酰基)、C6-C10芳基羰基(如，苯甲酰基、萘甲酰基、對甲苯甲酰基和對羥基苯甲酰基)、雜環基羰基(雜環基的實例如，2-吡咯基、3-吡唑基、4-咪唑基、1，2，3-三唑基、1H-四唑基、2-呋喃基、3-噻吩基、4-噁唑基、3-異噁唑基、2-吡咯烷基、3-吡啶基和4-噠嗪基)、C1-C6烷基磺酰基(如，甲磺酰基和乙磺酰基)、C6-C10芳基磺酰基(如，苯磺酰基、萘磺酰基和對甲苯磺酰基)、取代的氧基羰基(如，甲氧基甲氧羰基、乙酰基甲氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、2-甲磺酰基乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-氰基乙氧基羰基、對甲基苯氧基羰基、對甲氧基苯氧基羰基、對氯苯氧基羰基、芐氧基羰基、對甲基芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基、對氨芐氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)和2-丙烯基氧基羰基)、取代的甲硅烷基(如，三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)以及任選取代的芳烷基(如，對甲氧基芐基(PMB)和二苯甲基(BH))。一或兩個保護基(優選一個)可與氨基結合。根據抗菌活性，優選的R1是氨基。(R2的定義)低級烷基包括直或支鏈C1-C6烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正戊基和正己基，優選C1-C3烷基，更優選是甲基、乙基或正丙基。
環烷基包括C3-C7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。
當以上低級烷基或環烷基被取代時，該取代基的實例包括鹵素(如，F、Cl和Br)、羥基、羧基、氰基、氨基、氨甲酰基氧基、氨磺酰基、低級烷氧基羰基(如，甲氧基羰基和乙氧基羰基)、低級烷硫基(如，甲硫基和乙硫基)，優選鹵素，尤其是F。取代基的數目為1或1以上。
優選的R2包括氫和任選取代的低級烷基(如，CH3、CH2F、CH2CH3和CH2CH2F)，更優選被鹵素取代的低級烷基(如，CH2F)。“-OR2”的波浪線優選7-酰胺鍵部分的順式異構體。(R3的定義)鹵素的實例包括F、Cl、Br和I。
低級烷基的實例包括以上R2定義的低級烷基，優選甲基。
低級烷氧基的實例包括與低級烷基結合的氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
低級烷硫基的實例包括與低級烷基結合的硫基，如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、叔丁硫基、正戊硫基和正已硫基。
當以上低級烷基、低級烷氧基或低級烷硫基被取代時，該取代基的實例包括鹵素(如，F、Cl和Br)、羥基、羧基、氰基、氨基、氨甲酰基氧基、氨磺酰基、低級烷氧基羰基(如，甲氧基羰基和乙氧基羰基)和低級烷硫基(如，甲硫基和乙硫基)。
“任選取代的氨基”的取代基的實例包括以上說明的低級烷基(如，甲基和乙基)和以上說明的氨基保護基，可有1或2個取代基位于該氨基上。
R3可位于該吡啶鎓環的2-至4-位的任一位上。R3優選氫。(R4的定義)低級烷基和環烷基分別與以上說明R2定義的低級烷基和環烷基相同。環烷基(低級)烷基是指與環烷基結合的低級烷基，如環丙基甲基、1-環丙基乙基、3-環丙基丙基、環丁基甲基、環戊基乙基和3-環己基丙基。
低級鏈烯基的實例包括直或支鏈的C2-C6鏈烯基，如乙烯基、芳基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基和2-己烯基，優選芳基。
低級烷氧基與以上說明的R3定義的低級烷氧基相同。
當以上低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基、環烷基和環烷基(低級)烷基各自被取代時，該取代基的實例包括一或多個、相同或不同選自以下的基團羥基、任選取代的氨甲酰基(其中該取代基是甲基、乙基、丙基或-(CH2)3CH(NH2)CONH2)、鹵素(如，F和Cl)、CO(CH2)nCH(NH2)CONH2(n為1-3)、任選取代的氨基，其中該取代基是低級烷基(如，甲基、乙基和丙基)、低級鏈烯基(如，芳基)、環烷基(如，環丙基)、低級烷氧基羰基(如，叔丁氧基羰基)、羥基(低級)烷基(如，羥基甲基、1-羥基乙基和2-羥基乙基)、磺酸-氧基(低級)烷基(如，2-磺酸-氧基乙基)或氨基(低級)烷基(如，2-氨基乙基))、低級烷氧基(如，甲氧基、乙氧基和丙氧基)、低級烷氧基羰基(如，甲氧基羰基和乙氧基羰基)和以下提到的含N雜環基，其中優選氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基等。
該含N雜環基是指含有至少一或多個N原子及任選的O或S原子的芳族或非芳族雜環基團，如氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、噻唑烷基、噁唑烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑啉基、噁唑啉基、咪唑啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、三唑基和四唑基。優選非芳族基團，尤其是4-至6-元含N飽和雜環基，如氮雜環丁烷基(如，3-氮雜環丁烷基)、吡咯烷基(如，3-吡咯烷基)和哌啶基(如，4-哌啶基)。
當該雜環基被取代時，該取代基的實例包括一或多個、相同或不同的選自以下的基團鹵素(如，F和Cl)、羥基、羥基(低級)烷基(如，羥甲基、1-羥乙基和2-羥乙基)、任選取代的氨基(其中該取代基是低級烷基)如，甲基、乙基和丙基)等)、任選取代的氨甲酰基(其中該取代基是，如甲基和乙基)、低級烷基(如，甲基和乙基)、低級烷氧基(如，甲氧基、乙氧基和丙氧基)、亞氨基(低級)烷基(如，亞氨基甲基和1-亞氨基乙基)、鹵代的(低級)烷基(如，三氟甲基)、任選酯化的羧基、氰基、硝基、低級烷硫基(如，甲硫基)、低級烷氧基烷氧基(如，甲氧基甲氧基和乙氧基乙氧基)、低級烷氧基羰基(如，甲氧基羰基和乙氧基羰基)、酰胺基(如，乙酰胺基)等。除此之外，該雜環N原子上的可能取代基包括以上說明的氨基保護基。
R4優選是1、2或多個相同或不同選自以下的基團氫、任選取代的(低級)烷基(其中該取代基優選是任選取代的氨基(其中該取代基是低級烷基(如，甲基)、羥基(低級)烷基(如，2-羥乙基)、磺酸-氧基(低級)烷基(如，2-磺酸-氧乙基)等)、低級烷氧基羰基(如，叔丁氧基羰基)、氨甲酰基、低級烷基氨基甲酰基(如，甲基氨基甲酰基)、羥基、鹵素、低級烷氧基(如，甲氧基)、以上說明的氨基保護基(如，Boc、PMB)等)、含N雜環基等，更優選氫、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3NH2、-(CH2)3NHCH3、-(CH2)3NH(CH2)2OH、氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，最優選氫、-(CH2)3NH2、-(CH2)3NHCH3或-(CH2)3NH(CH2)2OH。(R5的定義)低級烷基，本身或作為低級烷硫基的一部分，與R2定義相同。低級烷氧基與R3定義相同。
低級烷基、低級烷氧基或低級烷硫基上的取代基實例包括鹵素(如，F、Cl和Br)、羥基、羧基、氰基、氨基、氨甲酰基氧基、氨磺酰基、低級烷氧基羰基(如，甲氧基羰基和乙氧基羰基)、低級烷硫基(如，甲硫基和乙硫基)等。
R5優選是氫、甲基、甲硫基等，更優選是氫。
R4和R5一起可形成其中任選插入雜原子的低級亞烷基。當該雜原子是N時，其可被低級烷基等取代，使得R4和R5一起形成例如-(CH2)3-N(Me)-。
式(I)化合物的酯包括在4-羧酸部分形成的酯，如用作中間體或代謝酯的酯。酯殘基的實例包括，如，任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C10環烷基、C3-C10環烷基(C1-C6)烷基、任選取代的C6-C10芳基、任選取代的C7-C12芳基烷基、二(C6-C10)芳基甲基、三(C6-C10)芳基甲基以及取代的甲硅烷基。
任選取代的C1-6烷基的實例包括，如甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和正已基，其各自可被芐氧基、C1-4烷基磺酰基(如，甲磺酰基)、三甲基甲硅烷基、鹵素(如，F、Cl和Br)、乙酰基、硝基苯甲酰基、甲磺酰基苯甲酰基、苯鄰二甲酰亞胺、琥珀酰亞胺、苯磺酰基、苯硫基、二-C1-4烷基氨基(如，二甲氨基)、吡啶基、C1-4烷基亞磺酰基(如，甲亞磺酰基)、氰基等。該取代的C1-6烷基包括，如芐氧基甲基、2-甲磺酰基乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2，2，2-三氯乙基、2-磺乙基、乙酰基甲基、對硝基苯甲酰基甲基、對甲磺酰基苯甲酰基甲基、苯鄰二甲酰亞胺甲基、琥珀酰亞胺甲基、苯磺酰基甲基、苯硫基甲基和1-二甲氨基乙基。以上C2-6鏈烯基包括，如乙烯基、芳基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1，1-二甲基芳基、3-甲基和3-丁烯基。以上C3-10環烷基包括，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、降冰片基和金剛烷基。以上C3-10環烷基(C1-6)烷基包括，如，環丙基甲基、環戊基甲基和環己基甲基。以上C6-10芳基包括，如，苯基、α-萘基、β-萘基和聯苯基，其各自可被硝基、鹵素(如，F、Cl和Br)等取代，該取代芳基包括，如對硝基苯基和對氯苯基。以上任選取代的C7-12芳基烷基包括，如，芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、苯丙基和萘甲基，其各自可被硝基、C1-4烷氧基(如，甲氧基)、C1-4烷基(如，甲基、乙基)、羥基等取代。該取代基的實例為對硝基芐基、對甲氧基芐基(PMB)或3，5-二叔丁基-4-羥基芐基。以上二(C6-10芳基)甲基包括二苯甲基，C6-10芳基甲基包括三苯甲基，取代的甲硅烷基包括如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
化合物(I)的藥學上可接受的鹽的實例包括與無機堿、氨、有機堿、無機酸、有機酸、堿性氨基酸、鹵離子等形成的鹽以及內鹽。無機堿的實例包括堿金屬(如，Na和K)和堿土金屬(如，Mg)。有機堿的實例包括普魯卡因、2-苯乙基芐胺、二芐基亞乙基二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三(羥甲基)氨基甲烷、多羥基烷基胺以及N-甲基葡糖胺。無機酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。有機酸的實例包括對甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、三氟乙酸和馬來酸。堿性氨基酸的實例包括賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸和組氨酸。化合物(I)的3-側鏈上的季銨陽離子可與作為相反離子的4-COO-基團形成內鹽。當4-位上的基團是COOH或COOR(其中R是金屬陽離子或酯殘基)時，該季銨陽離子可與相反離子結合。考慮到結晶性、轉化穩定性、制藥過程中的處理等方面，化合物(I)優選是無機鹽，更優選是硫酸鹽，最優選是單硫酸鹽。
前藥是指化合物(I)的衍生物，其具有可化學上或代謝上分解的基團，并可通過溶劑解或在體內生理條件下，轉化為藥學活性化合物(I)。選擇及制備適當前藥衍生物的方法見如Design of Prodrugs，Elsevier，Amsterdam 1985中說明。
當化合物(I)具有羧基時，前藥的實例包括通過酸性有機化合物與適當醇反應制備的酯衍生物或者通過酸性原始化合物與適當胺反應制備的酰胺衍生物。優選的前藥酯包括甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯、叔丁酯和嗎啉基乙酯。當化合物(I)具有羥基時，前藥的實例包括通過含有羥基化合物與適當酰鹵或酸酐反應制備的酰氧基衍生物。優選的酰氧基包括-OCOC2H5、-OCO(t-Bu)、-OCOC15H31、-OCO(m-COONa-Ph)、-OCOCH2CH2COONa、-OCOCH(NH2)CH3和-OCOCH2N(CH3)2。當化合物(I)具有氨基時，前藥的實例包括通過含有氨基化合物與適當鹵化酸或混酸酐反應制備的酰胺衍生物。優選的酰胺包括-NHCO(CH2)20CH3、-NHCOCH(NH2)CH3等。
化合物(I)的溶劑化物優選水合物，如0.5-至10-水合物，更優選4-、5-、6-、7-或8-水合物。特別優選是結晶單硫酸鹽的4-至8-水合物。化合物(I)可以是與異丙醇、乙醇、三氟乙酸等形成的溶劑化物。
化合物(I)優選是以上(11)-(18)中任一項說明的化合物，更優選是化合物(I)，其中X是N；R1是氨基；R2是-CH2F；R3是氫；R4是-(CH2)3NHCH3；R5是氫；波浪線代表順式異構體或其鹽，尤其是如，單硫酸鹽。在該硫酸鹽中，考慮到藥物制劑的穩定性等方面，寧愿用晶體而不用非晶體，更優選晶體水合物，如單硫酸鹽的4-至7-或8-水合物，尤其是4-或5-水合物。這些晶體可通過粉末X-射線衍射的特殊主峰鑒定。
化合物(I)的制備方法如下。(方法1)化合物(I)可通過使式(II)的7-氨基化合物、其酯或鹽(以下各自稱之為化合物(II)) 其中各個符號定義同上，與式(III)的羧酸或其活性衍生物(以下稱之為化合物(III))反應合成 其中各個符號定義同上。
化合物(II)的酯或鹽的實例包括與化合物(I)提及的相同的酯或鹽。
化合物(III)的活性衍生物的實例包括無機堿鹽、有機堿鹽、酰鹵、酰基疊氮、酸酐、混合酸酐、活性酰胺、活性酯、活性硫代酸酯。該無機堿包括堿金屬(如，Na和K)和堿土金屬(如，Ca和Mg)；有機堿包括三甲胺、三乙胺、叔丁基二甲胺、二芐基甲胺和芐基二甲胺；酰鹵包括酰氯和酰溴；混合酸酐包括混合單烷基羧酸酐、混合脂族羧酸酐、芳族羧酸酐、有機磺酸酐；活性酰胺包括例如與含有N原子的雜環化合物形成的酰胺。活性酯的實例包括有機磷酸酯(如，二乙氧基磷酸酯和二苯氧基磷酸酯)、對硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、氰基甲酯，活性硫代酸酯包括與芳族雜環硫代化合物形成的酯(如，2-吡啶硫代酯)。
如果必要，以上反應可采用適當的縮合劑進行。縮合劑的實例包括，如，N，N’-二環己基碳化二亞胺、N，N’-羰基二咪唑、N，N’-硫代羰基二咪唑、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉、三氯氧磷、乙氧基乙炔、2-氯吡啶鎓甲基碘和2-氟吡啶鎓甲基碘。
反應中所用的溶劑實例包括醚(如，二氧六環、THF、乙醚、叔丁基甲基醚和二異丙基醚)酯(如，甲酸乙酯、乙酸乙酯和乙酸正丁基酯)、鹵代烴(如，二氯甲烷、氯仿和四氯化碳)、烴(如，正己烷、苯和甲苯)、酰胺(如，甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮)、酮(如，丙酮和甲乙酮)、nitryls(如，MeCN和propionitryl)、二甲亞砜和水。
化合物(III)的量一般約為每1mol化合物(II)用約1-5mol，優選約1-2mol。該反應通常在約-80至80℃下進行，優選約-40至50℃。
式(II)化合物，例如可通過使式(II’)化合物、其酯或鹽(以下稱之為化合物(II’)) 其中R6是離去基團(如，羥基、鹵素(如Cl、Br、I)、氨甲酰氧基、取代的氨甲酰氧基和酰氧基)，與式(IV)的咪唑并[4，5-b]吡啶化合物或其鹽(以下稱之為化合物(IV))反應制備 其中各個符號與以上定義相同。
可根據文獻方法(如，JP(A)60-231684和JP(A)62-149682)制備化合物(II’)。R6中的酰氧基實例包括乙酰氧基、氯乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、新戊酰氧基和3-氧代丁酰氧基。以上取代的氨甲酰氧基的實例包括甲氨基甲酰氧基和N，N-二甲氨基甲酰氧基。化合物(IV)的鹽的實例包括無機酸加成鹽(如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽)和有機酸加成鹽(如，甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽)。(方法2)式(I)化合物可通過使式(V)化合物、其酯或鹽(以下稱之為化合物(V)) 其中各個符號與以上定義相同，與以上所述的化合物(IV)反應制備。
化合物(V)的鹽或酯的實例與化合物(I)中的相同。
該反應中所用的溶劑實例與以上方法(1)中所用的溶劑相同。另外，化合物(IV)還可用作溶劑。
化合物(IV)的量一般約為每mol化合物(V)用1-5eq.mol，優選約1-3eq.mol。該反應通常在0-100℃下進行，優選約10-80℃，時間為數分鐘至數小時。
在該過程中，可加入反應介導劑，如碘化物(如NaI和KI)和硫氰酸鹽(如，硫氰酸鈉和硫氰酸鉀)。當R6是羥基時，根據JP(A)KokaiS58-43979，該反應可在各種磷化合物存在下進行。(方法3)式(I)化合物(條件是R2不是氫)可通過使式(VI)化合物、其酯或鹽(以下稱之為化合物(VI)) 其中各個符號與以上定義相同，與式R2OH化合物(其中R2定義同上)或其活性衍生物反應制備。R2OH的活性衍生物包括式R2Z化合物，其中Z是離去基團，如鹵素、甲磺酰氧基和苯磺酰氧基。(3-1)采用R2OH的反應在適當的脫水劑存在下，化合物(VI)與R2OH進行反應。脫水劑的實例包括三氯氧磷、亞硫酰氯、偶氮二甲酸二烷基酯/膦以及N，N’-二環己基碳化二亞胺。反應溶劑包括，如，以上說明的醚和烴。化合物R2OH的用量一般為每1mol化合物(VI)約1-1.5mol。反應溫度通常在約0-50℃。(3-2)采用R2Z的反應如果必要，在堿存在下，使R2Z與化合物(VI)反應。反應溶劑包括，如，以上說明的醚、酯、鹵代烴、烴、酰胺、酮、nitriyls、醇和水。堿包括，如，堿金屬鹽(如，Na2CO3、NaHCO3、K2CO3)、堿金屬氫氧化物(如，NaOH、KOH)。R2Z的用量一般為每1mol化合物(VI)約1-5mol。反應溫度約-30至100℃，優選約0-80℃。以上說明的化合物(IV)是已知或新化合物。當化合物(IV)是新化合物時，其可通過本領域技術熟練人員熟悉的反應合成。如下所示為代表方法。(方法A) 化合物(IV)可通過在堿(如，NaH和CsCO3)存在下，化合物(VII)與R4X’(R4定義同上，條件是R4不是H，X’是離去基團(如，碘和甲磺酰氧基))反應制備。該反應還可在Mitsunobu反應條件下進行R4OH/偶氮二甲酸二烷基酯/phosine。反應溶劑包括，如，以上說明的醚和酰胺。反應溫度約為-20至150℃，優選約0-50℃。
可將得到的化合物(IV)進一步化學修飾為其它化合物。以下說明其它方法B-F。

(方法4) (其中各個符號定義同上)使化合物(V)與吡啶衍生物(VIII)反應得到化合物(IX)(步驟1)，然后在3-側鏈部分環合(步驟2)，得到化合物(I)(見參考實施例31-33以及實施例29-32)。
可根據以上方法2進行步驟1反應。當3-側鏈的N+與相反離子結合時，可將化合物(IX)的4-羧基保護起來。步驟2的環合優選在酸存在下進行。酸的實例包括無機酸(如，HCl、H2SO4、H3PO3、HNO3、甲苯磺酸鹽和甲磺酸鹽)以及有機酸(如HCO2H和CH3CO2H)。考慮到收率、處理等方面，優選H2SO4。該酸處理反應的溫度約為-20至100℃，優選約0-30℃，反應時間為數分鐘至數小時。反應溶劑包括乙酸、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)和四氫呋喃(THF)。在步驟2環合的優選實施方案中，可將化合物(IX)的氨基保護基(如，PMB和Boc)或4-羧基保護基(如，PMB)脫保護。
在以上各反應之前，可根據本領域技術人員熟悉的方法，將官能團(如氨基、亞氨基、羥基和羧基)保護，如果必要，可在反應之后脫保護。
化合物(I)顯示出很寬的抗菌譜，所以可用于預防或治療哺乳動物(包括人)的由病原微生物引起的各種疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染。化合物(I)的特征包括以下幾點(1)對革蘭氏陰性菌有良好的抗菌活性(2)對革蘭氏陽性菌有良好的抗菌活性(3)對耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)有良好的抗菌活性(4)對假單胞菌屬有良好的抗菌活性(5)具有良好的體內動力學性質較高的血藥濃度、較高的作用時間和較好的組織轉移率；化合物(I)不易于代謝，因此非代謝物的尿回收率較高。(6)具有良好的水溶性和安全性化合物(I)可以以注射劑、膠囊劑、顆粒劑等形式口服或非腸道給藥，優選形式是注射劑。日劑量一般在約0.1-100mg/kg的范圍內變化，優選約0.5-50mg/kg，如果必要，可分2-4次給藥。注射劑所用的藥學上可接受的載體包括，如蒸餾水、生理鹽水和pH調節劑，如堿。制備膠囊劑、顆粒劑和片劑時，可使用其它藥學上可接受的載體，如賦形劑(如，淀粉、乳糖、蔗糖、碳酸鈣、磷酸鈣)、粘合劑(如，淀粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、結晶纖維素)和潤滑劑(如，硬脂酸鎂、滑石粉)。實施例如下。(縮寫)HP-20＝HP-20SS(Daiya離子交換樹脂，Mitsubishikagaku)；Me＝甲基；Et＝乙基；i-Pr＝異丙基；t-Bu＝叔丁基；MeOH＝甲醇；EtOH＝乙醇；i-PrOH＝異丙醇；AcOH＝乙酸；AcOEt＝乙酸乙酯；Et2O＝乙醚；MeCN＝乙腈；MeNO2＝硝基甲烷；DMF＝二甲基甲酰胺；THF＝四氫呋喃；Boc＝叔丁氧基羰基；PMB＝對甲氧基芐基；BH＝二苯甲基；Ms＝甲磺酰基參考實施例1 冰冷卻下，向化合物1(Aldrich，1.775g，6.5mmol)的DMF8ml溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(以下稱之為“(Boc)2O”)(1.65ml，1.1eq)，室溫下，將混合液放置過夜。減壓蒸發反應混合液，得到的油狀殘余物經硅膠層析純化，得到化合物2(1.16g，81％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.71(9H，s)，7.32(1H，dd，J＝4.8，8.1Hz)，8.28(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，8.62(1H，dd，J＝1.8，4.8Hz)，8.66(1H，s)IR(液體石蠟)cm-1 3136，2979，2853，1761，1744，1606，1577，1531，1506，1403，1370，1156，781。C11H13N3O2·0.1H2O元素分析計算值C，59.77；H，6.02；N，19.01實測值C，59.55；H，6.03；N，19.35(％)參考實施例2 冰冷卻下，向化合物1(Aldrich，920mg，7.72mmol)的THF45ml溶液中，加入60％NaH(340mg，1.1eq)，室溫至45℃下，將該混合液攪拌1小時，再在冰冷卻下，向其中加入MeI(0.53ml，1.1eq)，室溫下將得到的混合物放置過夜。減壓蒸發反應混合液，加入水和AcOEt，然后將水層用HP-20色譜純化，順次得到化合物6(728mg，70.8％)，化合物7(125mg，12％)。(化合物6)1H-NMR(CDCl3)δ3.87(3H，s)，7.23(1H，dd，J＝5.1，8.1Hz)，7.68(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，8.11(1H，s)，8.50(1H，dd，J＝1.5，5.1Hz)C7H7N3·0.25H2O元素分析計算值C，61.08；H，5.49；N，30.53實測值C，61.25；H，5.38；N，30.53(％)(化合物7)1H-NMR(CDCl3)δ3.94(3H，s)，7.25(1H，dd，J＝4.8，8.1Hz)，8.04(1H，s)，8.08(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，8.43(1H，dd，J＝1.5，4.8Hz)C7H7N3·0.15H2O元素分析計算值C，61.89；H，5.42；N，30.93實測值C，61.72；H，5.54；N，30.79(％)參考實施例3 冰冷卻下，向化合物1(Aldrich，2.38g，20mmol)的THF100ml溶液中，加入60％NaH(880mg，1.1eq)，室溫下，將該混合液攪拌1.5小時，再在冰冷卻下，向其中加入EtI(1.8ml，1.05eq)，4℃下將混合液攪拌3日。將反應混合液過濾，減壓濃縮，然后向其中加入水和AcOEt。將分離的水層用HP-20色譜純化，得到化合物10(2.14g，72.7％)和化合物11。(化合物10)1H-NMR(CDCl3)δ1.57(3H，t，.J＝7.5Hz)，4.27(2H，q，J＝7.5Hz)，7.25(1H，dd，J＝5.1，8.1Hz)，7.76(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，8.16(1H，s)，8.58(1H，dd，J＝1.5，5.1Hz)IR(膜法)cm-13399，3084，3052，2981，1650，1610，1494，1415，1379，1293，1222，783。C8H9N3·1.9H2O元素分析計算值C，52.97；H，7.11；N，23.16實測值C，53.12；H，7.16；N，23.18(％)(化合物11)1H-NMR(CDCl3)δ1.59(3H，t，J＝7.5Hz)，4.38(2H，q，J＝7.5Hz)，7.25(1H，dd，J＝5.1，8.1Hz)，8.06-8.09(2H，m)，8.16(1H，s)，8.42(1H，dd，J＝1.5，5.1Hz)。參考實施例4 向化合物1(Aldrich，3.3g，27.7mmol)的DMF28ml溶液中，加入化合物15(9g，1eq)和碳酸銫(13.5g，1.5eq)，在80℃下，將該混合液攪拌2小時。將反應混合液過濾，用鹽水/AcOEt萃取，將有機層洗滌，經硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物經硅膠層析純化(CHCl3/MeOH＝9∶1-4∶1)，在非極性流出液中得到化合物17(2.47g，30％)，極性流出液中得到化合物16(1.1g，13.7％)。(化合物16)1H-NMR(d6-DMSO)δ1.39-1.43(9H，m)，2.43-2.47(2H，m)，3.52-3.60(2H，m)，3.83-3.89(1H，m)，5.20(1H，brs)，7.30(1H，dd，J＝4.8，8.1Hz)，8.14(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，8.44(1H，dd，J＝1.5，4.8Hz)，8.55(1H，brs)IR(液體石蠟)cm-13101，1696，1672，1604，1294，1249，1167，1132，788，775。C15H20N4O2元素分析計算值C，62.48；H，6.99；N，19.43實測值C，62.18；H，6.90；N，19.32(％)(化合物17)1H-NMR(d6-DMSO)δ1.41-1.44(9H，m)，2.5(2H，brs)，3.31-3.88(4H，m)，5.26(1H，brs)，7.33(1H，dd，J＝4.8，8.1Hz)，8.12(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，8.40(1H，dd，J＝1.5，3.6Hz)，8.52(1H，brs)。IR(液體石蠟)cm-13110，1670，1596，1577，1243，1168，1114，773參考實施例5 在冰冷卻、N2下，向化合物1(5.11g，42.89mmol)的THF220ml溶液中，加入60％NaH(1.89g，1.1eq)，室溫下，將該混合液再攪拌15分鐘。將反應混合液冷卻至-20℃，加入碘代乙酰乙酸乙酯(5.33ml1.05eq)，然后在冰冷卻下，將混合液攪拌1小時。減壓蒸發反應混合液中的THF，向其中加入AcOEt，將混合液用飽和鹽水洗滌。分離有機層，經硫酸鎂干燥，減壓濃縮，經硅膠層析純化。AcOEt洗脫出化合物22(2.31g，收率26％)，然后7％MeOH/AcOEt洗脫出化合物21(4.67g，53％)。(化合物21)1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，4.27(2H，q，J＝7Hz)，5.10(2H，s)，7.28(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.0，1.4Hz)，8.49(1H，dd，J＝4.8，1.4Hz)，8.51(1H，s)IR(CHCl3)cm-11755，1499，1420，1365，1295(化合物22)1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，5.08(2H，s)，7.27(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，8.1(1H，dd，J＝8.0，1.4Hz)，8.14(1H，s)，8.40(1H，dd，J＝4.8，1.4Hz)IR(CHCl3)cm-11749，1500，1415參考實施例6 室溫下，向化合物21(1.03g，5mmol)的MeOH(5ml)溶液中，加入30％甲胺的MeOH(5ml)溶液，相同溫度下，將該混合液攪拌10分鐘。減壓濃縮反應混合液，得到化合物23(0.95g，100％，黃色晶體)。1H-NMR(CDCl3)δ2.79(3H，d，J＝4.5Hz)，4.88(2H，s)，7.25(1H，dd，J＝8.4，4.9Hz)，7.75(1H，brs)，7.82(1H，dd，J＝8.4，1.4Hz)IR(液體石蠟)cm-11670，1585
參考實施例7 在冰冷卻、N2下，向化合物1(1.85g，15.5mmol)的DMF(15ml)溶液中，加入60％NaH(0.68g，1.1eq)，室溫下，將該混合液攪拌10分鐘。向該反應混合液中加入甲磺酸酯(4.34g，1.1eq)的DMF(9ml)溶液，在35℃下，將該混合液攪拌20小時。減壓濃縮反應混合液，殘留物經硅膠層析純化，分別從AcOEt洗脫液中得到化合物25(2.54g，59％)，從7％MeOH/AcOEt洗脫液中得到化合物24(1.14g，27％)。(化合物24)1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，2.11(2H，m)，3.20(2H，m)，4.27(2H，t，J＝10.5Hz)，4.79(1H，brs)，7.25(1H，dd，J＝11.7，7.2Hz)，7.75(1H，dd，J＝11.7，1.5Hz)，8.21(1H，s)，8.59(1H，dd，J＝7.2，1.5Hz)IR(CHCl3)cm-11700，1490，1160(化合物25)1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.10(2H，m)，3.12(2H，m)，4.40(2H，t，J＝10.2Hz)，5.30(1H，brs)，7.27(1H，dd，J＝9.9，7.2Hz)，8.10(1H，dd，J＝9.9Hz，1.8Hz)，8.12(1H，s)，8.42(1H，dd，J＝7.2，1.8Hz)IR(CHCl3)cm-11700，1495，1160參者實施例8
在冰冷卻、N2下，攪拌下，向化合物1(4.15g，34.84mmol)的DMF(35ml)溶液中，加入60％NaH(1.53g，1.1eq)，室溫下，將該混合液再攪拌15分鐘。向該反應混合液中加入甲磺酸酯(10.26g，1.1eq)的DMF20ml溶液，在50℃下，將該混合液攪拌1.5小時。減壓濃縮反應混合液，殘留物經硅膠層析純化，從AcOEt洗脫液中得到化合物27(5.94g，59％)，從6％MeOH/AcOEt洗脫液中得到化合物26(2.90g，29％)。(化合物26)1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，2.12(2H，m)，2.85(3H，s)，3.32(2H，t，J＝6.8Hz)，4.22(2H，t，J＝7.0Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.2，1.4Hz)，8.20(1H，s)，8.60(1H，dd，J＝4.8，1.4Hz)IR(CHCl3)cm-11670，1480，1465，1400，1380，1350(化合物27)1H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，2.18(2H，m)，2.85(3H，s)，3.30(2H，t，J＝6.8Hz)，4.32(2H，t，J＝7.2Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.1，4.8Hz)，8.08(1H，dd，J＝8.1，1.4Hz)，8.15(1H，s)，8.40(1H，dd，J＝4.8，1.4Hz)IR(CHCl3)cm-11681，1500，1410，1395，1369參考實施例9 在-10℃、攪拌下，向化合物28(5.76g，42mmol)和化合物29(8.22g，1eq)的CH2Cl2(40ml)混懸液中，加入冰冷卻的二氯甲烷(20ml)和AcOH(60ml)的混合溶液，向其中加入硼烷-吡啶復合物(4.44ml，1eq)，室溫下，將該混合液攪拌1小時。分離有機層，用飽和鹽水洗滌，經MgSO4干燥，減壓濃縮。得到的殘留物經硅膠層析純化，用10％MeOH/AcOEt洗脫得到化合物26(11.25g，92％)。物理數據與參考實施例8的相同。參考實施例10 冰冷卻下，向化合物28(8.8g，64.16mmol)和化合物31(12.5g，1.1eq)的CH2Cl2(120ml)混懸液中，順次加入AcOH91ml和硼烷-吡啶復合物，室溫下，將該混合液攪拌1小時。攪拌下，將反應混合液加入到冰冷卻的28％氨水和AcOEt溶液(91ml)中。分離有機層，用飽和鹽水洗滌，經MgSO4干燥，減壓濃縮。得到的殘留物經硅膠層析純化，用10％MeOH/AcOEt洗脫得到化合物24(14.28g，80.5％)。物理數據與參考實施例7的相同。參考實施例11 在N2下，向化合物24(1.14g，4.13mmol)的DMF(6ml)溶液中，加入60％NaH(0.25g，1.5eq)，室溫下，將該混合液攪拌10分鐘。向該反應混合液中加入溴化合物(1.48g，1.5eq)的DMF(2ml)溶液，室溫下將該混合液攪拌1小時，然后向其中加入60％NaH(0.17g，1eq)和相同的溴化合物(0.99g，1eq)，室溫下攪拌2小時。攪拌下，將反應混合液倒入冰水和AcOEt混合液中。分離有機層，順次用水和飽和鹽水洗滌，經MgSO4干燥，減壓濃縮。殘留物經硅膠層析純化(5％MeOH/AcOEt)得到化合物32(1.26g，收率70％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.57(9H，q，J＝7.8Hz)，0.93(6H，t，J＝7.8Hz)，1.46(9H，s)，2.15(2H，m)，3.25(2H，brs)，3.38(2H，brs)，3.68(2H，m)，4.21(2H，t，J＝7.2Hz)，7.25(1H，dd，J＝7.8，4.5Hz)，7.75(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.30(1H，s)，8.59(1H，dd，J＝4.5，1.2Hz)參考實施例12 將化合物32(1.26g，2.9mmol)與THF6ml、AcOH3ml和水6ml混合，室溫下，將混合液攪拌30分鐘。攪拌下，將混合液倒入冰水/AcOEt中。分離水層，然后用Na2CO3調節到pH8鹽析，用AcOEt提取。分離有機層，經MgSO4干燥，減壓濃縮得到化合物33(0.93g，100％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.18(2H，m)，3.38(4H，m)，3.78(2H，t，J＝5.1Hz)，4.23(2H，t，J＝7.5Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.1，3.9Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.1，1.2Hz)，8.17(1H，s)，8.55(1H，dd，J＝3.9Hz，1.2Hz)IR(液體石蠟)cm-13160，1690，1420，1050參考實施例13
室溫、攪拌下，向參考實施例5的化合物21(3.47g，16.7mmol)的EtOH20ml溶液中，加入28％氨水20ml，再將該混合液攪拌30分鐘。減壓濃縮反應混合液，殘留物經HP-20SS純化得到化合物43(1.41g，收率48％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.96(2H，s)，7.27(1H，dd，J＝8.2Hz，4.8Hz)，7.37(1H，s)，7.76(1H，s)，7.92(1H，dd，J＝8.2Hz，1.6Hz)，8.40(1H，dd，J＝4.8Hz，1.6Hz)，8.41(1H，s)IR(液體石蠟)cm-13340，1665，1420，1395，1299參考實施例14 室溫下，向參考實施例13的化合物21(1.03g，5mmol)的MeOH5ml溶液中，加入50％二甲胺水溶液5m1，攪拌30分鐘。減壓濃縮反應混合液，將結晶的殘留物用i-PrOH洗滌得到化合物44(0.75g，73％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.87(3H，s)，3.12(3H，s)，5.32(2H，s)，7.25(1H，dd，J＝8.0Hz，4.8Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.0Hz，1.0Hz)，8.34(1H，s)，8.40(1H，dd，J＝4.8Hz，1.0Hz)IR(液體石蠟)cm-11639，1480，1403，1280參考實施例15 室溫、攪拌下，向參考實施例13的化合物21(1.01g)的MeOH5ml溶液中，加入氨基化合物(1.14g，1eq)的MeOH5ml溶液，將該混合液攪拌4小時。減壓濃縮反應混合液，殘留物經HP-20純化，得到化合物45(1.40g，收率73％)。1H-NMR(CD3CD)δ1.44(9H，s)，1.6-2.0(4H，m)，3.3(2H，m)，4.0(1H，m)，5.06(2H，s)，7.38(1H，dd，J＝8.2Hz，5.0Hz)，8.0(1H，dd，J＝8.2Hz，1.4Hz)，8.42(1H，s)，8.46(1H，dd，J＝5.0Hz，1.4Hz)IR(液體石蠟)cm-13300，1670，1460，1365參考實施例16 在冰冷卻、N2下，向化合物1(2.38g，20mmol)的DMF15ml溶液中，加入NaH(60％礦油懸浮液，0.88g，1.1eq)，室溫下，將該混合液攪拌10分鐘。冰冷卻、N2下，向另外含有2-吡啶甲基氯鹽酸鹽(3.61g，1.1eq)的DMF15ml溶液中，加入NaH(60％礦油懸浮液，0.88g，1.1eq)，在相同溫度下，將該混合液攪拌15分鐘。冰冷卻下，將得到的兩種反應混合液混合，室溫下攪拌1小時。減壓濃縮最后的反應混合液，殘留物經硅膠層析純化，從AcOEt洗脫液中得到化合物47(2.05g，收率49％)，從7％MeOH/AcOEt洗脫液中得到化合物46(1.24g，收率30％)。(化合物46)1H-NMR(CDCl3)δ5.50(2H，s)，7.0(1H，d，J＝8.1Hz)，7.24(2H，m)，7.66(2H，m)，8.29(1H，s)，8.59(2H，m)IR(CHCl3)cm-11610，1590，1490，1415，1290(化合物47)1H-NMR(CDCl3)δ5.61(2H，s)，7.24(2H，m)，7.63(1H，m)，8.09(1H，m)，8.25(1H，s)，8.42(1H，m)，8.59(1H，m)IR(CHCl3)cm-11599，1500，1410，1281參考實施例17 冰冷卻、N2下，攪拌下，向參考實施例16的化合物1(1.19g，10mmol)的DMF50ml溶液中，加入NaH(60％礦油懸浮液，0.44g，1.1eq)，室溫下，將該混合液攪拌15分鐘。向反應混合液中加入甲磺酸酯(2.52g，1.1eq)的THF(10ml)溶液，室溫下，將混合液攪拌3日。減壓濃縮反應混合液，殘留物經硅膠層析純化，從5％MeOH/AcOEt洗脫液中得到化合物48(0.95g，收率36％)，從8％MeOH/AcOEt洗脫液中得到化合物49(0.48g，收率18％)。(化合物48)1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，3.57(2H，q，J＝6.0Hz)，4.36(2H，t，J＝6.0Hz)，5.51(1H，s)，7.17(1H，dd，J＝8.2Hz，4.8Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.2Hz，1.6Hz)，8.01(1H，s)，8.47(1H，dd，J＝4.8Hz，1.6Hz)IR(CHCl3)cm-13450，1703，1499，1409，1370(化合物49)1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，3.60(2H，q，J＝5.8Hz)，4.46(2H，t，J＝5.8Hz)，5.00(1H，s)，7.25(1H，dd，J＝8.0Hz，4.8Hz)，8.03(1H，s)，8.07(1H，dd，J＝8.0Hz，1.6Hz)，8.39(1H，dd，J＝4.8Hz，1.6Hz)IR(CHCl3)cm-13450，1705，1500，1410，1365參考實施例18 冰冷卻、N2下，攪拌下，向參考實施例16的化合物1(1.87g，15.7mmol)的DMF15ml溶液中，加入NaH(60％礦油懸浮液，0.69g，1.1eq)，室溫下，將該混合液攪拌10分鐘。向反應混合液中加入甲磺酸酯(4.62g，1.1eq)的DMF(8ml)溶液，室溫下，將混合液攪拌16小時。減壓濃縮反應混合液，殘留物經硅膠層析純化，從AcOEt洗脫液中得到化合物51(2.77g，收率61％)，從7％MeOH/AcOEt洗脫液中得到化合物50(0.98g，收率22％)。(化合物50)1H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.52(2H，m)，1.93(2H，m)，3.18(2H，m)，4.25(2H，t，J＝6.9Hz)，4.65(1H，s)，7.23(1H，dd，J＝8.1Hz，4.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.1Hz，1.2Hz)，8.12(1H，s)，8.58(1H，dd，J＝4.8Hz，1.2Hz)IR(CHCl3)cm-13460，1705，1505，1495(化合物51)1H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.55(2H，m)，1.98(2H，m)，3.18(2H，m)，4.34(2H，t，J＝7.2Hz)，4.70(1H，s)，7.25(1H，m)，8.07(1H，s)，8.07(1H，m)，8.40(1H，d，J＝4.8Hz)IR(CHCl3)cm-13460，1705，1500參考實施例19 在攪拌下，向化合物52(0.97g，7.1mmol)和醛(1.43g，1eq)的CH2Cl26ml混懸液中，順次加入冰冷卻的CH2Cl24ml-AcOH10ml溶液和硼烷-吡啶復合物(0.72ml，1eq)，然后在室溫下，將該混合液攪拌1小時。攪拌下，將反應混合液加入到冰冷卻的28％氨水(10ml)和AcOEt溶液中。分離有機層，用飽和鹽水洗滌，經MgSO4干燥，減壓濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用10％MeOH/AcOEt洗脫得到化合物53(1.75g，收率81％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.08(3H，t，J＝6.9Hz)，1.44(9H，s)，2.12(2H，m)，3.25(4H，m)，4.22(2H，t，J＝7.5Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.4Hz，4.5Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.4Hz，1.5Hz)，8.20(1H，s)，8.59(1H，dd，J＝4.5Hz，1.5Hz)IR(CHCl3)cm-11680，1479，1415，1285參考實施例20 在室溫、N2下，攪拌下，向參考實施例10的化合物24(0.63g，2.28mmo1)的DMF3ml溶液中，加入NaOH(0.11g，1.2eq)，室溫下，將該混合液攪拌10分鐘。冰冷卻下，向反應混合液中加入烯丙基溴(237μl，1.2eq)，室溫下，將混合液攪拌1小時。將反應混合液倒入冰水/AcOEt中，分離有機層，用飽和鹽水洗滌，經MgSO4干燥，減壓濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用10％MeOH/AcOEt洗脫得到化合物54(0.41g，收率57％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，2.11(2H，m)，3.28(2H，m)，3.78(2H，m)，4.21(2H，t，J＝7.2Hz)，5.09(2H，m)，5.74(1H，m)，7.20(1H，dd，J＝8.1Hz，4.5Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.1Hz，1.5Hz)，8.18(1H，s)，8.59(1H，dd，J＝4.5Hz，1.5Hz)IR(CHCl3)cm-11675，1480，1410，1350參考實施例21 冰冷卻并攪拌15分鐘下，向參考實施例12的化合物33(0.97g，3.02mmol)的THF15ml溶液中，加入三正丁基膦(phosine)(1.13ml，1.5eq)、亞氨二酸二叔丁基酯(0.995g，1.5eq)和1，1’-偶氮二羰基二哌啶(1.15g，1.5eq)，然后再在室溫下攪拌3小時。向該反應混合液中加入各0.5eq的以上3種試劑，室溫下，向反應混合液中加入以上3種反應物(各0.5eq)，并于室溫下將該混合物攪拌2小時。過濾反應混合液除去不溶性物質，然后將濾液溶于AcOEt中，洗滌，經MgSO4干燥，減壓濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用2％MeOH/CHCl3洗脫得到化合物55(1.14g，收率72％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.48(27H，s)，2.13(2H，m)，3.37(4H，m)，3.73(2H，d，J＝6.2Hz)，4.21(2H，d，J＝7.4Hz)，7.21(1H，dd，J＝7.8Hz，4.8Hz)，7.75(1H，dd，J＝7.8Hz，1.2Hz)，8.24(1H，s)，8.58(1H，dd，J＝4.8Hz，1.2Hz)IR(CHCl3)cm-11680，1478，1420，1290參考實施例22 將參考實施例16的化合物1(1.03g，8.61mmol)溶于DMF8ml中，根據參考實施例18方法，用1.1eq的NaH和甲磺酸酯處理，得到化合物56(0.89g，收率25％)和化合物57(1.43g，收率39％)。(化合物56)1H-NMR(CDCl3)δ0.07(3H，s)，0.08(3H，s)，0.92(9H，s)，1.45(9H，s)，2.04(2H，m)，3.21(2H，m)，3.86(1H，m)，4.31(2H，m)，4.78(1H，m)，7.23(1H，dd，J＝8.4Hz，4.8Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.4Hz，1.5Hz)，8.14(1H，s)，8.58(1H，dd，J＝4.8Hz，1.5Hz)IR(CHCl3)cm-13460，1704，1500，1365(化合物57)1H-NMR(CDCl3)δ0.05(3H，s)，0.06(3H，s)，0.91(9H，s)，1.44(9H，s)，2.12(2H，m)，3.24(2H，m)，3.89(1H，m)，4.38(2H，t，J＝7.2Hz)，4.94(1H，m)，7.20(1H，dd，J＝8.1Hz，4.8Hz)，8.07(1H，dd，J＝8.1Hz，1.2Hz)，8.08(1 H，s)，8.40(1H，dd，J＝4.8Hz，1.2Hz)IR(CHCl3)cm-13460，1702，1510，1360參考實施例23 向化合物56(0.89g，2.12mmol)的MeCN6ml溶液中，加入12NHCl(0.35ml，2eq)，室溫下，將該混合液攪拌30分鐘。攪拌下，向該反應混合液中加入水和AcOEt，然后分離水層，用Na2CO3堿化。將得到的溶液減壓濃縮至3ml，然后在50℃下，向其中加入(Boc)2O490μl的二氧六環4ml溶液，將該混合液攪拌1小時。減壓濃縮反應混合液，殘留物經硅膠層析純化得到化合物58(0.36g，收率56％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.00(2H，m)，3.21(2H，m)，3.50(1H，m)，4.48(2H，m)，6.0(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝8.0Hz，5.0Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.0Hz，1.6Hz)，8.23(1H，s)，8.53(1H，dd，J＝5.0Hz，1.6Hz)IR(CHCl3)cm-13450，1695，1500，1495參考實施例24 將參考實施例16的化合物1(1.93g，16.2mmol)溶于DMF 15ml中，根據參考實施例18的方法，用1.1eq的NaH和甲磺酸酯處理，得到化合物59(0.57g，收率9％)和化合物60(3.85g，收率58％)。(化合物59)1H-NMR(CDCl3)δ0.10(6H，s)，0.96(9H，s)，1.45(9H，s)，3.53(2H，m)，4.05(1H，m)，4.37(2H，d，J＝6.6Hz)，4.88(1H，d，J＝8.2Hz)，7.24(1H，dd，J＝8.2Hz，4.6Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.2Hz，1.6Hz)，8.08(1H，s)，8.57(1H，dd，J＝4.6Hz，1.6Hz)IR(CHCl3)cm-13440，1705，1498，1410，1365(化合物60)1H-NMR(CDCl3)δ0.07(6H，s)，0.93(9H，s)，1.37(9H，s)，3.51(1H，m)，3.69(1H，m)，4.14(1H，m)，4.48(2H，d，J＝5.4Hz)，5.51(1H，m)，7.24(1H，dd，J＝8.4Hz，4.8Hz)，8.06(1H，s)，8.08(1H，dd，J＝8.4Hz，1.5Hz)，8.40(1H，dd，J＝4.8Hz，1.5Hz)IR(CHCl3)cm-13450，1708，1495，1410，1363參考實施例25 將參考實施例24的化合物59(0.57g，1.4mmol)溶于MeCN4ml中，然后根據參考實施例23方法，用12N HCl0.23ml處理，得到化合物61(0.40g，97％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，3.70(2H，m)，4.06(1H，m)，4.50(2H，m)，6.07(1H，d，J＝7.2Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.4Hz，5.1Hz)，8.07(1H，dd，J＝8.4Hz，2.1Hz)，8.20(1H，s)，8.50(1H，dd，J＝5.1Hz，2.1Hz)IR(CHCl3)cm-13430，1695，1490，1413，1361，1285參考實施例26 將參考實施例16的化合物1(1.06g，8.9mmol)溶于DMF8ml中，然后根據參考實施例18方法，用1.1eq的NaH和甲磺酸酯處理，得到化合物62(0.36g，收率19％)和化合物63(1.43g，收率52％)。(化合物62)1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，3.28(2H，m)，3.37(3H，s)，4.11(1H，m)，4.37(2H，d，J＝6.6Hz)，5.10(1H，m)，7.29(1H，dd，J＝7.8Hz，4.2Hz)，7.95(1H，dd，J＝7.8Hz，1.6Hz)，8.13(1H，s)，8.60(1H，dd，J＝4.2Hz，1.6Hz)IR(CHCl3)cm-1；3440，1705，1500，1410，1365(化合物63)1H-NMR(CDCl3)δ1.36(9H，s)，3.34(3H，s)，3.3 8(2H，m)，4.22(1H，m)，4.49(2H，d，J＝5.6Hz)，5.55(1H，m)，7.25(1H，dd，J＝8.0Hz，5.0Hz)，8.05(1H，s)，8.08(1H，dd，J＝8.0Hz，1.4Hz)，8.40(1H，dd，J＝5.0Hz，1.4Hz)IR(CHCl3)cm-13440，1708，1500，1408，1370參考實施例27 將參考實施例16的化合物1(2.14g，17.96mmol)溶于DMF15ml中，然后根據參考實施例18的方法，用1.1eq的NaH和甲磺酸酯處理，得到化合物64(1.11g，收率20％)和化合物65(1.86g，收率34％)。(化合物64)1H-NMR(CDCl3)δ1.51(9H，s)，2.14(4H，m)，2.94(1H，m)，4.37(4H，m)，7.25(1H，dd，J＝8.2Hz，4.6Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.2Hz，1.4Hz)，8.21(1H，s)，8.60(1H，dd，J＝4.6Hz，1.4Hz)IR(CHCl3)cm-11681，1480，1450，1415，1362(化合物65)1H-NMR(CDCl3)δ1.50(9H，s)，2.10(4H，m)，2.94(1H，m)，4.35(4H，m)，7.26(1H，dd，J＝8.0Hz，4.6Hz)，8.09(1H，dd，.J＝8.0Hz，1.2Hz)，8.12(1H，s)，8.40(1H，dd，J＝4.6Hz，1.2Hz)IR(CHCl3)cm-11681，1488，1421，1405，1363參考實施例28 將參考實施例16的化合物1(0.78g，6.57mmol)溶于DMF6ml中，然后根據參考實施例18方法，用1.1eq的NaH和甲磺酸酯處理，得到化合物66(0.42g，收率22％)和化合物67(1.09g，收率57％)。(化合物66)1H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，3.08(1H，m)，3.70(2H，m)，4.06(2H，m)，4.43(2H，d，J＝7.8Hz)，7.27(1H，dd，J＝7.8Hz，4.6Hz)，7.76(1H，dd，J＝7.8Hz，1.6Hz)，8.14(1H，s)，8.61(1H，dd，J＝4.6Hz，1.6Hz)IR(CHCl3)cm-11685，1503，1415，1370(化合物67)1H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，3.20(1H，m)，3.77(2H，m)，4.04(2H，m)，4.52(2H，d，.J＝7.8Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.2Hz，4.8Hz)，8.07(1H，s)，8.09(1H，dd，J＝8.2Hz，1.6Hz)，8.41(1H，dd，J＝4.8Hz，1.6Hz)IR(CHCl3)cm-11688，1500，1416，1370參考實施例29 將化合物68(161.5g，1.48mol)加入到CH2Cl21.6ml和AcOH1.6ml混合液中，室溫下將得到的混合液攪拌，然后冷卻至-15℃。向其中順次加入硼烷/吡啶復合物(150ml，1eq)和醛(360.2g，1.3eq)的CH2Cl2300ml溶液，在-15℃下，將該混合液攪拌1小時。將反應混合液順次用NaOH水溶液和飽和鹽水洗滌，然后將有機層用Na2SO4干燥，減壓蒸發，得到化合物69(289g，收率69.6％)。mp.101-4℃(AcOH/Et2O)1H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.82(2H，m)，2.84(3H，s)，3.09(2H，t，J＝6.6Hz)，3.56(2H，t，J＝6.6Hz)，6.66(1H，m)，6.75(1H，m)，7.55(1H，d，J＝4.3Hz)IR(CHCl3)cm-11680，1485，1460，1405參考實施例30 將參考實施例29的化合物69(200g，0.713mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺縮醛(142ml，1.5eq)，在70℃下，將該混合液攪拌4小時。將反應混合液倒入AcOEt和水的混合液中提取。分離AcOEt層，用飽和鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，減壓蒸發，得到化合物70(239g，收率100％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.87(2H，m)，2.87(3H，s)，3.09(6H，s)，3.13(2H，t，J＝6.4Hz)，3.34(2H，t，J＝6.9Hz)，6.74(2H，m)，7.56(1H，dd，J＝4.8Hz，1.6Hz)，8.44(1H，s)IR(CHCl3)cm-11685，1635，1590，1580，1485，1395參考實施例31 攪拌下，向參考實施例30的化合物70(50.8g，0.151mol)的DMF250ml溶液中，加入NaHCO338.17g和對甲氧基芐基溴(PMB-Br，33.5g，1.1eq)，在25℃下，將該混合液攪拌3.5小時。將反應混合液溶于AcOEt中，用飽和鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，減壓蒸發，得到化合物71(59.46g，收率86％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，1.65(2H，m)，2.70(3H，s)，3.03(3H，s)，3.07(3H，s)，3.10(4H，m)，3.78(3H，s)，4.37(2H，s)，6.80(3H，m)，7.03(1H，dd，J＝7.9Hz，1.7Hz)，7.23(2H，d，J＝8.7Hz)，7.87(1H，dd，J＝4.7Hz，1.6Hz)，8.33(1H，s)IR(CHCl3)cm-11685，1635，1580，1520，1405參考實施例32 將參考實施例30的化合物70(312g，0.9291mol)和二碳酸二叔丁基酯(243g，1.2eq)溶于THF624ml中，攪拌下，將該混合液回流3.5小時。減壓蒸發反應混合液除去THF，然后向殘留物中加入AcOEt，接著用10％草酸水溶液提取。分離水層，用4N NaOH水溶液堿化，然后用AcOEt提取，洗滌，經Na2SO4干燥，蒸發得到化合物72(356.9g，收率85％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.21(9H，s)，1.35(9H，s)，1.59(2H，m)，2.70(3H，s)，2.96(3H，s)，3.08(3H，s)，3.15(2H，t，J＝7.1Hz)，6.89(1H，dd，J＝7.6Hz，4.8Hz)，7.42(1H，dd，J＝7.6Hz，1.6Hz)，8.08(1H，dd，J＝4.8Hz，1.6Hz)，8.44(1H，s)IR(CHCl3)cm-11690，1638，1585，1465，1405參考實施例33 攪拌下，向參考實施例30的化合物70(3.5g，10mmol)的DMF20ml溶液中，順次加入NaHCO3(2.52g)和二苯基甲基溴(BH-Br，2.72g，1.1eq)，在5℃下，將該混合液攪拌16小時，室溫下攪拌8小時。將反應混合液溶于AcOEt中，用水和飽和鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，減壓蒸發。硅膠層析得到化合物73(2.55g，收率51％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.35(9H，s)，1.60(2H，m)，2.67(3H，s)，2.80(3H，s)，2.88(2H，t，J＝7.5Hz)，3.04(3H，s)，3.13(2H，m)，6.15(1H，s)，6.70(1H，dd，J＝7.8Hz，4.8Hz)，6.91(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，7.21(10H，m)，7.88(1H，dd，J＝4.8Hz，1.8Hz)，8.33(1H，s)IR(CHCl3)cm-11685，1625，1572，1400實施例1 (1)冰冷卻下，向化合物2(776mg，3.53mmol)的干燥MeCN5ml溶液中，加入化合物3(3.21g，1.2eq)，將該混合液放置過夜。室溫下將得到的混合液攪拌3小時，減壓蒸發得到泡沫狀化合物4b。(2)冰冷卻、通N2下，用1.5小時向化合物4b的CH2Cl235ml、MeNO215ml和苯甲醚10ml混合液中的溶液中，加入AlCl3-MeNO2溶液(1.5M，20ml)。向其中加入冰、1NHCl和Et2O，然后分離水層，減壓濃縮。經HP-20純化后，將收集的部分冷凍干燥得到化合物5b(無色粉末，583mg)。1H-NMR(D6-DMSO)δ1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，3.10和3.50(2H，ABq，J＝18Hz)，4.10(2H，q，J＝7.2Hz)，5.12(1H，d，J＝5.1Hz)，5.62(2H，ABq，J＝14.4Hz)，5.79(1H，dd，J＝5.0，8.5Hz)，7.54(1H，dd，J＝6.4，8.0Hz)，8.10(2H，brs)，8.55(1H，d，J＝5.1Hz)，8.56(1H，s)，8.72(1H，d，J＝6Hz)，9.53(1H，d，J＝9Hz)。IR(KBr)cm-13340，2983，1773，1665，1609，1527，1388，1037C20H19N9O5S2·2.5H2O元素分析計算值C，41.81；H，4.21；N，21.94(％)實測值C，41.54；H，4.32；N，22.10(％)實施例2-1至實施例2-4的反應方案如下。 實施例2-1(1)冰冷卻下，向化合物6(510mg，3.83mmol)的干燥MeCN 5ml溶液中，加入化合物3b(3.34g，1.15eq)，將該混合液放置過夜，室溫下攪拌1小時。減壓蒸發混合液得到晶體化合物8b。IR(液體石蠟)cm-13431，3211，1773，1715，1681，1636，1613，1548，1246，1155，1035(2)冰冷卻、通N2下，向化合物8b的CH2Cl240ml、MeNO230ml和苯甲醚10ml的混合物中的溶液中，加入AlCl3-MeNO2溶液(1.5mol，15ml)，將該混合液攪拌1.5小時。向其中加入冰、1NHCl和Et2O，然后分離水層，減壓濃縮，經HP-20純化。將收集的洗脫液冷凍干燥得到化合物9b(無色粉末，1.35g)。1H-NMR(D6-DMSO)δ1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，2.95和3.52(2H，ABq，J＝17.4Hz)，4.06(3H，s)，4.04-4.19(2H，m)，5.02(1H，d，J＝5.1Hz)，5.64-5.69(3H，m)，7.95(1H，dd，J＝6.3，8.1Hz)，8.13(2H，brs)，8.88(1H，dd，J＝0.9，8.1Hz)，9.04(1H，s)，9.44(1H，d，J＝8.7Hz)，9.71(1H，d，J＝5.7Hz)。IR(KBr)cm-13386，2984，1773，1665，1636，1614，1528，1389，1357，1038。C21H21N9O5S2·3.6H2O元素分析計算值C，41.46；H，4.67；N，20.72，S，10.54實測值C，41.59；H，4.79；N，20.95；S，10.70(％)實施例2-2(1)冰冷卻下，向化合物6(153mg，1.1mmol)的干燥MeCN2ml溶液中，加入化合物3c(947mg，1.3eq)，將混合液放置過夜，然后室溫下攪拌1小時，然后減壓蒸發混合液得到晶體化合物8c。IR(液體石蠟)cm-13429，3211，1772，1734，1714，1688，1636，1549，1248，1156，1121(2)冰冷卻、通N2下，向化合物8c的CH2Cl230ml、MeNO230ml和苯甲醚2ml混合液中的溶液中，加入TiCl40.73ml，將該混合液攪拌1.5J時。再按實施例1(2)類似方法，得到化合物9c(無色粉末，254mg)。1H-NMR(D6-DMSO)δ2.95和3.54(2H，ABq，J＝17.4Hz)，4.06(3H，s)，5.03(1H，d，J＝5.1Hz)，5.62-5.69(3H，m)，5.71(1H，d，J＝55.2Hz)，7.95(1H，dd，J＝6.3，8.1Hz)，8.18(2H，brs)，8.87(1H，d，J＝8.4Hz)，9.03(1H，s)，9.66(1H，d，J＝8.4Hz)，9.72(1H，d，J＝6.3Hz)。IR(KBr)cm-13398，2984，1774，1671，1614，1528，1394，1359，1064，991。C20H18N9O5S2F·3.8H2O元素分析計算值C，39.00；H，4.19；N，20.46，S，10.43；F，3.09實測值C，39.28；H，4.19；N，20.48；S，10.43；F，2.80(％)實施例2-3(1)冰冷卻下，向化合物6(90mg，0.67mmol)的干燥MeCN3ml溶液中，加入化合物3e(716mg，1.4eq)，將混合液放置過夜，然后室溫下攪拌1小時。減壓蒸發反應混合液，得到化合物8e。IR(液體石蠟)cm-13203，1784，1716，1680，1549，1244，1154，1030(2)根據8b方法，將化合物8e脫保護并純化，得到化合物9e(無色粉末，220mg)。1H-NMR(D6-DMSO)δ1.16(3H，t，J＝6.9Hz)，2.98和3.54(2H，ABq，J＝18Hz)，4.05(2H，q，J＝7Hz)，4.07(3H，s)，5.03(1H，d，J＝4.8Hz)，5.64-5.68(3H，m)，6.67(1H，s)，7.19(2H，brs)，7.96(1H，dd，J＝6，8.4Hz)，8.88(1H，dd，J＝0.3，8.1Hz)，9.04(1H，s)，9.46(1H，d，J＝8.1Hz)，9.73(1H，dd，J＝0.9，6.6Hz)。IR(KBr)cm-13398，2979，1774，1662，1636，1616，1535，1384，1357，1038C22H22N8O5S2·3.8H2O元素分析計算值C，43.24；H，4.88；N，18.34；S，10.50實測值C，43.23；H，4.94；N，18.50；S，10.43(％)實施例2-4(1)冰冷卻下，向化合物6(146mg，1.1mmol)的干燥MeCN 7ml和DMF2.5ml溶液中，加入化合物3f(1.06g，1.25eq)，將該混合液放置過夜，然后在室溫下攪拌1小時。減壓蒸發反應混合液，得到化合物8F。(2)根據8b方法，將化合物8f脫保護并純化，得到化合物9f(無色粉末，350mg)。1H-NMR(D6-DMSO)δ1.46-1.74(8H，m)，3.49(1H，d，J＝19.5Hz)，4.08(3H，s)，4.64(1H，m)，4.86(1H，d，J＝4.8Hz)，5.70(2H，m)，5.80(1H，dd，J＝4.5，8.1Hz)，6.77(1H，s)，7.18(2H，brs)，7.92(1H，dd，J＝6.3，8.1Hz)，8.45(1H，d，J＝8.4Hz)，8.89(1H，d，J＝8.1Hz)，9.02(1H，s)，9.45(1H，d，J＝6.3Hz)。IR(KBr)cm-13399，2957，2870，1786，1617，1534，1498，1348，1061，1033，989。C25H26N8O5S2·4.7H2O元素分析計算值C，45.0；H，5.35；N，16.79，S，9.61實測值C，45.01；H，5.10；N，16.95；S，9.76(％)實施例3-1至實施例3-4的反應方案如下。 實施例3-1(1)冰冷卻下，向化合物10(368mg，2.5mmol)的干燥MeCN5ml溶液中，加入化合物3a(2.33g，1.25eq)，室溫下將該混合液攪拌3小時。減壓蒸發反應混合液得到晶體化合物12a。IR(液體石蠟)cm-13448，3211，1733，1714，1683，1635，1613，1551，1248，1156，1038(2)冰冷卻、通N2下，向化合物12a的CH2Cl235ml、MeNO235ml和苯甲醚3ml的混合溶液中的溶液中，加入AlCl3-MeNO2溶液(1.5M，10ml)，將該混合液攪拌2.5小時。向其中加入冰、1N HCl和Et2O，然后分離水層，減壓濃縮，經HP-20純化。將收集的洗脫液冷凍干燥得到化合物13a(無色粉末，641mg)。1H-NMR(D6-DMSO)δ1.52(3H，t，J＝7.2Hz)，3.00和3.53(2H，ABq，J＝17.4Hz)，3.83(3H，s)，4.51(2H，q，J＝7.5Hz)，5.01(1H，d，J＝4.5Hz)，5.63-5.68(3H，m)，7.95(1H，dd，J＝6.0，8.4Hz)，8.11(2H，brs)，8.94(1H，dd，J＝0.9，8.1Hz)，9.13(1H，s)，9.46(1H，d，J＝8.4Hz)，9.71(1H，d，J＝6.0Hz)。IR(KBr)cm-13372，3286，2984，2939，1775，1668，1610，1528，1387，1293，1227，1040。C21H21N9O5S2·2.4H2O元素分析計算值C，42.98；H，4.43；N，21.48，S，10.93實測值C，42.99；H，4.63；N，21.58；S，10.65(％)實施例3-2(1)冰冷卻下，向化合物10(240mg，1.63mmol)的干燥MeCN1ml溶液中，加入化合物3b(1.50g，1.2eq)，室溫下將該混合液攪拌2小時，然后減壓蒸發得到晶體化合物12b。IR(液體石蠟)cm-13429，3203，1773，1714，1681，1634，1612，1548，1245，1154，1034(2)根據12a，使化合物12b反應，得到冷凍干燥的粉末化合物13b(630mg)。1H-NMR(D6-DMSO)δ1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，1.51(3H，t，J＝7.2Hz)，2.99和3.53(2H，ABq，J＝17.4Hz)，4.10(2H，q，J＝6.9Hz)，4.51(2H，q，J＝7.2Hz)，5.01(1H，d，J＝4.5Hz)，5.66-5.69(3H，m)，7.94(1H，t，J＝6.6Hz)，8.12(2H，brs)，8.94(1H，d，J＝8.1Hz)，9.12(1H，s)，9.44(1H，d，J＝8.7Hz)，9.67(1H，d，J＝6.3Hz)IR(KBr)cm-1；3399，2938，1775，1669，1634，1613，1526，1385，1293，1227，1038。C22H23N9O5S2·3.4H2O元素分析計算值C，42.70；H，4.85；N，20.37，S，10.24實測值C，42.91；H，5.03；N，20.57；S，9.88(％)實施例3-3(1)冰冷卻下，向化合物10(368mg，2.5mmol)的干燥MeCN 7ml溶液中，加入化合物3c(1.9g，1.15eq)，室溫下將該混合液攪拌3小時，然后在4℃下放置過夜。減壓蒸發反應混合液，得到化合物12c。IR(液體石蠟)cm-13430，3209，1771，1734，1713，1689，1635，1613，1550，1248，1156，1121(2)根據實施例2-2(2)，采用TiCl4-苯甲醚方法，使化合物12c反應，得到冷凍干燥的粉末化合物13c(350mg)。1H-NMR(D6-DMSO)δ1.52(3H，t，J＝7.0Hz)，2.99和3.54(2H，ABq，J＝17.4Hz)，4.51(2H，q，J＝7.2Hz)，5.04(1H，d，J＝4.8Hz)，5.66-5.7(3H，m)，5.71(1H，d，J＝55.5Hz)，7.95(1H，dd，J＝6.0，8.1Hz)，8.19(2H，brs)，8.94(1H，dd，J＝0.9，8.1Hz)，9.12(1H，s)，9.65-9.71(2H，m)。IR(KBr)cm-13399，2983，1775，1671，1613，1528，1388，1080，991。C21H20N9O5S2F·3.6H2O元素分析計算值C，40.27；H，4.38；N，20.12，S，10.24；F，3.03實測值C，40.43；H，4.45；N，20.23；S，9.96；F，2.66(％)實施例3-4(1)冰冷卻下，向化合物10(368mg，2.5mmol)的干燥MeCN6ml溶液中，加入化合物3d(2.5g，1.3eq)，相同溫度下將該混合液攪拌1小時，然后放置過夜。減壓蒸發反應混合液，得到化合物12d。IR(液體石蠟)cm-13190，1783，1714，1634，1612，1546，1245，1153(2)根據實施例12c，使化合物12d反應，得到冷凍干燥的粉末化合物13d(550mg)。1H-NMR(D6-DMSO)δ1.51(3H，t，J＝7.0Hz)，2.98和3.53(2H，ABq，J＝17.4Hz)，4.25(1H，m)，4.35(1H，m)，4.46-4.54(3H，m)，4.66(1H，m)，5.02(1H，d，J＝5.1Hz)，5.66-5.70(3H，m)，7.94(1H，dd，J＝6.0，8.1Hz)，8.13(2H，brs)，8.94(1H，d，8.4Hz)，9.12(1H，s)，9.52(1H，d，8.4Hz)，9.67(1H，d，6.3Hz)。IR(KBr)cm-13399，2984，1775，1670，1612，1528，1386，1292，1228，1066。C22H22N9O5S2F·3H2O元素分析計算值C，41.97；H，4.48；N，20.02，S，10.18；F，3.02實測值C，42.22；H，4.58；N，20.15；S，9.99；F，2.73(％)
實施例4-1至實施例4-2的反應方案如下。 實施例4-1(1)冰冷卻下，向化合物16(590mg，2mmol)的干燥MeCN6ml溶液中，加入化合物3b(1.86g，1.2e1)，室溫下將該混合液攪拌1.5小時。將該反應混合液用Et2O/EtOH稀釋得到結晶化合物18b(2g)。IR(液體石蠟)cm-13424，3204，1785，1714，1681，1634，1612，1545，1246，1155，1063(2)冰冷卻、通N2下，向化合物18b的CH2Cl230ml、MeNO235ml和苯甲醚3ml的溶液中，加入AlCl3-MeNO2溶液(2mol，12ml)，將該混合液攪拌2小時。向其中加入冰、1NHCl和Et2O，然后分離水層，減壓濃縮，經HP-20純化。用含有0.003N HCl的2％MeCN水溶液洗脫，將洗脫部分冷凍干燥得到化合物19b的鹽酸鹽(粉末，360mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.19(3H，t，J＝7.2Hz)，2.52-2.74(2H，m)，3.12(1H，d，J＝18Hz)，3.67-3.8(2H，m)，4.11(2H，q，J＝7.2Hz)，5.06(1H，d，J＝4.8Hz)，5.61-5.07(2H，m)，5.75(1H，dd，J＝4.8，8.7Hz)，5.84(1H，d，J＝14Hz)，8.00(1H，brt，J＝7.0Hz)，8.14(2H，brs)，9.09(1H，brd，J＝8.1Hz)，9.37(1H，s)，9.42(1H，d，J＝5.7Hz)，9.49(1H，d，J＝8.7Hz)。1H-NMR(D2O)δ1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，2.68-2.80(1H，m)，2.85-2.97(1H，m)，3.31和3.63(2H，ABq，J＝18Hz)，3.63-3.88(3H，m)，4.08-4.19(1H，m)，4.33(2H，q，J＝6.9Hz)，5.22(1H，d，J＝4.5Hz)，5.62和5.94(2H，ABq，J＝14.4Hz)，5.62-5.72(1H，m)，5.85(1H，d，J＝4.5Hz)，7.92(1H，dd，J＝6.3，8.4Hz)，8.85(1H，d，J＝8.4Hz)，8.89(1H，d，J＝5.7Hz)，9.03(1H，s)。IR(KBr)cm-13398，2982，1771，1668，1611，1461，1391，1037。C24H26N10O5S2·1.25HCl·4.8H2O元素分析計算值C，39.45；H，5.08；N，19.16，S，8.78；Cl，6.07實測值C，39.45；H，4.95；N，19.16；S，8.52；Cl，6.08(％)實施例4-2(1)根據實施例4-1，使化合物16(355mg，1.2mmol)反應，制備化合物18c。IR(CHCl3)cm-13221，1773，1717，1692，1612，1153(2)根據實施例2-2，使化合物18c反應，制備化合物19c(無色粉末，31mg)。1H-NMR(D2O)δ2.67-2.77(1H，m)，2.82-2.94(1H，m)，3.30和3.63(2H，ABq，J＝18Hz)，3.58-3.84(3H，m)，4.03-4.10(1H，m)，5.23(1H，d，J＝4.8Hz)，5.61和5.96(2H，ABq，J＝14.4Hz)，5.61-5.72(1H，m)，5.82(1H，d，J＝54Hz)，5.87(1H，d，J＝4.5Hz)，7.90(1H，dd，J＝6.3，8.4Hz)，8.84(1H，d，J＝8.4Hz)，8.88(1H，d，J＝6.3Hz)，9.00(1H，s)。IR(KBr)cm-13427，1771，1671，1613，1525，1462，1396，1079，1064。C23H23N10O5S2F·1.15HCl·4.4H2O元素分析計算值C，38.16；H，4.59；N，19.35，S，8.86；Cl，5.63；F，2.63實測值C，38.13；H，4.62；N，19.66；S，8.83；Cl，5.84；F，2.56(％)實施例5-1至實施例5-4的反應方案如下。 實施例5-1(1)室溫攪拌下，向化合物24(0.24g，0.87mmol)的MeCN10ml溶液中，加入化合物3a(0.71g，1.1eq)，再將該混合液攪拌2小時。減壓濃縮反應混合液，然后向殘留物中加入Et2O 50ml，過濾得到粉末狀化合物34a(0.69g，收率78％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.38(9H，s)，1.50(9H，s)，2.00(2H，m)，2.99(2H，m)，3.40(2H，m)，3.93(3H，s)，4.50(2H，m)，5.09(1H，d，J＝4.8Hz)，5.28(2H，s)，6.09，5.58(2H，ABq，J＝14.8Hz)，5.93(1H，dd，J＝8.6Hz，4.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.96(1H，dd，J＝7.8Hz，6.2Hz)，8.85(1H，d，J＝6.2Hz)，9.01(1H，d，J＝7.8Hz)，9.07(1H，s)，12.6(1H，s)IR(液體石蠟)cm-11770，1679，1550，1460(2)將化合物34a(0.68g，0.666mmol)溶于CH2Cl212ml和MeNO23ml中，將該混合液冷卻至-20℃。向其中加入苯甲醚(0.87ml，10eq)和AlCl3-MeNO2溶液(1M，6.7ml，10eq)，-5℃下將該混合液攪拌1小時。攪拌下，將反應混合液加入0.25N HCl 15ml和Et2O 30ml混合液中。分離水層，用Et2O 120ml洗滌，經HP-20純化。將洗脫部分冷凍干燥得到化合物35a(0.16g，37％)。1H-NMR(D2O)δ2.39(2H，m)，3.13(2H，t，J＝8.7Hz)，3.30，3.64(2H，ABq，J＝12.1Hz)，4.05(3H，s)，4.64(2H，t，J＝7.2Hz)，5.22(1H，d，J＝4.8Hz)，5.62，5.89(2H，ABq，J＝9.9Hz)，5.85(1H，d，J＝4.8Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.1Hz，6.3Hz)，8.80(1H，d，J＝8.1Hz)，8.84(1H，d，J＝6.3Hz)，8.88(1H，s)IR(KBr)cm-11771，1609，1525，1392實施例5-2(1)攪拌并冰冷卻下，向化合物24(0.41g，1.48mmol)的DMF7ml溶液中，加入化合物3b(1.35g，1.2eq)，室溫下將該混合液攪拌2小時。攪拌下，將反應混合液慢慢加入到Et2O 300ml中，然后過濾沉淀得到化合物34b(1.46g，95％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，1.38(9H，s)，1.50(9H，s)，2.01(2H，m)，3.30(2H，m)，3.50(2H，m)，3.77(3H，s)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)，4.50(2H，t，J＝7.8Hz)，5.10(1H，d，J＝4.8Hz)，5.29(2H，s)，6.10，5.58(2H，ABq，J＝14.7Hz)，5.94(1H，dd，J＝8.6 Hz，5.0Hz)，6.94(2H，d，J＝9.0Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.2Hz，5.8Hz)，8.86(1H，d，J＝5.8Hz)，9.01(1H，d，J＝8.2Hz)，9.07(1H，s)，9.67(1H，d，J＝8.6Hz)，12.59(1H，s)IR(液體石蠟)cm-11785，1550，1515，1510，1375(2)將化合物34b(1.45g，1.4mmol)溶于CH2Cl228ml和MeNO29ml中，將該混合液冷卻至-20℃。-5℃下向其中加入苯甲醚(1.83ml，12eq)和AlCl3-MeNO2溶液(1M，14ml，10eq)，將該混合液攪拌1小時。攪拌下，將反應混合液倒入0.25N HCl60ml和Et2O120ml混合液中。分離水層，用Et2O120ml洗滌，經HP-20純化。將洗脫部分冷凍干燥得到化合物35b(0.32g，31％)。1H-NMR(D2O)δ1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，2.36(2H，m)，3.11(2H，t，J＝8.6Hz)，3.28，3.61(2H，ABq，J＝18.0Hz)，4.615(2H，t，J＝7.0Hz)，4.30(2H，q，J＝7.0Hz)，5.21(1H，d，J＝4.6Hz)，5.60，5.87(2H，ABq，J＝14.7Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.2Hz，6.2Hz)，8.78(1H，d，J＝8.2Hz)，8.81(1H，d，J＝6.2Hz)，8.85(1H，s)IR(KBr)cm-11772，1615，1524，1387C23H26N10O5S2·1.3HCl·4.1H2O元素分析計算值C，39.02；H，5.05；N，19.79，S，9.06；Cl，6.51實測值C，39.04；H，5.10；N，19.46；S，9.08；Cl，6.53實施例5-3(1)攪拌并冰冷卻下，向化合物24(0.71g，2.57mmol)的DMF10ml溶液中，加入化合物3c(2.35g，1.2eq)，室溫下將該混合液攪拌1小時。攪拌下，將反應混合液慢慢加入到Et2O500ml中，然后過濾沉淀得到化合物34c(2.79g)。1H-NMR(d6-DMSO)δ1.38(9H，s)，1.51(9H，s)，2.0(2H，m)，2.98(2H，m)，3.48(2H，m)，3.77(3H，s)，4.50(2H，t，J＝7.8Hz)，5.12(1H，d，J＝5Hz)，5.28(2H，s)，6.09，5.59(2H，ABq，J＝14.6Hz)，5.82(2H，d，J＝55.6Hz)，5.95(1H，m)，6.93(2H，d，J＝9Hz)，7.38(2H，d，J＝9Hz)，7.95(1H，dd，J＝7.8Hz，5.8Hz)，8.85(1H，d，J＝5.8Hz)，9.01(1H，d，J＝7.8Hz)，9.08(1H，s)，12.7(1H，s)IR(液體石蠟)cm-11785，1545，1515，1459，1375(2)將化合物34c(2.78g，2.68mmol)溶于CH2Cl250ml和MeNO225ml中，將該混合液冰冷卻。于5℃、攪拌下，用1小時向其中加入苯甲醚(3.49ml，12eq)和TiCl4(2.94ml，10eq)。將反應混合液倒入0.25N HCl150ml和EtO3O0ml混合液中。分離水層，用Et2O300ml洗滌，經HP-20純化。將洗脫部分冷凍干燥得到化合物35c(0.62g，收率33％)。1H-NMR(D2O)δ2.38(2H，m)，3.13(2H，t，J＝8.4Hz)，3.28，3.64(2H，ABq，J＝17.9Hz)，4.63(2H，t，J＝7.0Hz)，5.23(1H，d，J＝4.8Hz)，5.60，5.87(2H，ABq，J＝14.7Hz)，5.82(1H，d，J＝54.6Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.2Hz，6.2Hz)，8.78(1H，d，J＝8.2Hz)，8.82(1H，d，J＝6.2Hz)，8.87(1H，s)IR(KBr)cm-11773，1614，1525，1390C22H23N10O5S2F·1.2HCl·3.6H2O元素分析計算值C，37.79；H，4.53；N，20.03，S，9.17；F，2.72；Cl，6.08實測值C，37.76；H，4.61；N，20.22；S，8.89；F，2.56；Cl，6.00實施例5-4(1)室溫攪拌下，用2小時向化合物24(0.28g，1.01mmol)的MeCN10ml溶液中，加入化合物3d(1.02g，1.3eq)，將該混合液減壓濃縮，向殘留物中加入Et2O50ml，然后過濾得到粉末狀化合物34d(1.19g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.38(9H，s)，1.51(9H，s)，2.00(2H，m)，2.97(2H，m)，3.50(2H，m)，3.77(3H，s)，4.30(2H，m)，4.50(4H，m)，4.85(2H，m)，5.12(1H，d，J＝4.6Hz)，6.11，5.58(2H，ABq，J＝14.2Hz)，5.94(1H，m)，6.94(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.95(1H，dd，J＝7.8Hz，6.2Hz)，8.86(1H，d，J＝6.2Hz)，9.01(1H，d，J＝7.8Hz)，9.07(1H，s)，9.74(1H，d，J＝8.6Hz)，12.6(1H，s)IR(液體石蠟)cm-11785，1610，1540，1510，1375(2)將化合物34d(1.1g，1.04mmol)溶于CH2Cl218ml和MeNO210ml中，將該混合液冰冷卻。5℃下向其中加入苯甲醚(1.36ml，12eq)和TiCl4(1.15ml，10eq)，將該混合液攪拌1小時。攪拌下，將反應混合液倒入0.25N HCl125ml和Et2O50ml混合液中。分離水層，用Et2O300ml洗滌，經HP-20純化。將洗脫部分冷凍干燥得到化合物35d(0.17g，23％)。1H-NMR(D2O)δ2.38(2H，m)，3.13(2H，t，J＝8.2Hz)，3.30，3.63(2H，ABq，J＝18.0Hz)，4.70(6H，m)，5.23(1H，d，J＝5.0Hz)，5.62，5.90(2H，ABq，J＝14.3Hz)，5.85(1H，d，J＝5.0Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.2Hz，6.6Hz)，8.80(1H，d，J＝8.2Hz)，8.84(1H，d，J＝6.6Hz)，8.88(1H，s)C23H25N10O5S2F·1.1HCl·4.5H2O元素分析計算值C，38.06；H，4.87；N，19.30，S，8.84；F，2.62；Cl，5.37實測值C，38.02；H，4.86；N，19.16；S，8.65；F，2.41；Cl，5.46實施例6-1至實施例6-4的反應方案如下。 實施例6-1(1)室溫攪拌下，向化合物26(0.59g，2.03mmol)的MeCN15ml溶液中，加入化合物3a(1.66g，1.1eq)，再將該混合液攪拌1.5小時。向該反應混合液中加入Et2O80ml，然后過濾沉淀得到化合物36a(1.67g，收率79％)。1H-NMR(d6-DMSO)δ1.36(9H，s)，1.50(9H，s)，2.10(2H，m)，2.80(2H，s)，3.23(2H，m)，3.45(2H，m)，3.77(3H，s)，3.93(3H，s)，4.45(2H，m)，5.09(1H，d，J＝5.2Hz)，5.29(2H，s)，5.59，6.09(2H，ABq，J＝14.6Hz)，5.93(1H，dd，J＝8.6Hz，5.2Hz)，6.93(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.95(1H，dd，J＝7.8Hz，6.2Hz)，8.86(1H，d，J＝6.2Hz)，9.04(1H，d，J＝7.8Hz)，9.10(1H，s)，9.74(1H，d，J＝8.6Hz)，12.6(1H，s)IR(液體石蠟)cm-11770，1710，1680，1550，1460，1375(2)將化合物36a(1.65g，1.59mmol)溶于CH2Cl230ml和MeNO28ml中，將該混合液冷卻至-20℃。向其中加入苯甲醚(2.08ml，12eq)和AlCl3-MeNO2溶液(1M，15.9ml，10eq)，-5℃下將該混合液攪拌1小時。攪拌下，將反應混合液倒入0.25N HCl35ml和Et2O70ml混合液中。分離水層，用Et2O120ml洗滌，經HP-20純化。將洗脫部分冷凍干燥得到化合物37a(0.43g，收率39％)。1H-NMR(D2O)δ2.40(2H，m)，2.73(3H，s)，3.17(2H，t，J＝8.2Hz)，3.30，3.64(2H，ABq，J＝17.9Hz)，4.05(3H，s)，4.64(2H，t，J＝7.0Hz)，5.22(1H，d，J＝4.8Hz)，5.62，5.89(2H，ABq，J＝14.6Hz)，5.85(1H，d，J＝4.8Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.6Hz，6.6Hz)，8.80(1H，d，J＝8.6Hz)，8.84(1H，d，J＝6.6Hz)，8.88(1H，s)IR(KBr)cm-11773，1669，1611，1525，1389C23H26N10O5S2·1.1HCl·3.9H2O元素分析計算值C，39.63；H，5.05；N，20.10，S，9.20；Cl，5.59實測值C，39.68；H，5.07；N，20.31；S，9.27；Cl，5.40實施例6-2(1)攪拌并冰冷卻下，向化合物26(0.54g，1.86mmol)的DMF8ml溶液中，加入化合物3b(1.69g，1.2eq)，室溫下將該混合液攪拌1小時。攪拌下，將反應混合液慢慢加入到Et2O300ml中，然后過濾沉淀得到化合物36b(1.90g，96％)。1H-NMR(d6-DMSO)δ1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，1.36(9H，s)，1.51(9H，s)，2.18(2H，m)，2.80(3H，s)，3.45(2H，m)，3.77(3H，s)，4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，4.47(2H，m)，5.10(1H，d，J＝5.2Hz)，5.29(2H，s)，6.10，5.59(2H，ABq，J＝14.3Hz)，5.95(1H，dd，J＝8.4Hz，5.2Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39(2H，d，J＝8.8Hz)，7.95(1H，dd，J＝7.6Hz，6.4Hz)，8.86(1H，d，J＝6.4Hz)，9.04(1H，d，J＝7.6Hz)，9.10(1H，s)，9.67(1H，s)，12.59(1H，s)IR(液體石蠟)cm-11790，1715，1545，1460，1380(2)將化合物36b(1.89g，1.8mmol)溶于CH2Cl236ml和MeNO212ml中，將該混合液冷卻至-20℃。向其中加入苯甲醚(2.35ml，12eq.)和AlCl3-MeNO2溶液(1M，18ml，10eq.)，-5℃下將該混合液攪拌1小時。將反應混合液倒入0.25N HCl80ml和Et2O160ml混合液中，然后分離水層，用Et2O120ml洗滌，經HP-20純化。將洗脫部分冷凍干燥得到化合物37b(0.40g，收率31％)。1H-NMR(D2O)δ1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，2.41(2H，m)，2.73(3H，s)，3.17(2H，t，J＝8.4Hz)，3.31，3.64(2H，ABq，J＝18.2Hz)，4.32(2H，q，J＝7.2Hz)，4.64(2H，t，J＝7.5Hz)，5.24(1H，d，J＝5.1Hz)，5.64，5.90(2H，ABq，J＝14.7Hz)，5.85(1H，d，J＝5.1Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.4Hz，6.3Hz)，8.80(1H，d，J＝8.4Hz)，8.85(1H，d，J＝6.3Hz)，8.88(1H，s)IR(KBr)cm-11774，1616，1525，1387C24H28N10O5S2·1.3HCl·4.1H2O元素分析計算值C，39.93；H，5.24；N，19.40，S，8.88；Cl，6.38實測值C，39.90；H，5.15；N，19.37；S，8.84；Cl，6.59實施例6-3(1)攪拌并冰冷卻下，向化合物26(0.63g，2.17mmol)的DMF8ml溶液中，加入化合物3c(1.99g，1.2eq)，室溫下將該混合液攪拌1小時。攪拌下，將反應混合液慢慢加入到Et2O500ml中，然后過濾沉淀得到化合物36c(2.42g)。1H-NMR(d6-DMSO)δ1.36(9H，s)，1.51(9H，s)，2.18(2H，m)，2.80(3H，s)，3.30(2H，m)，3.50(2H，m)，3.77(3H，s)，4.48(2H，t，J＝7.8Hz)，5.13(1H，d，J＝4.9Hz)，5.29(2H，s)，6.11，5.60(2H，ABq，J＝14.3Hz)，5.81(2H，d，J＝55.3Hz)，5.95(1H，m)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.8Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.0Hz，6.0Hz)，8.87(1H，d，J＝6.0Hz)，9.05(1H，d，J＝8.0Hz)，9.11(1H，s)，9.87(1H，s)，12.7(1H，s)IR(液體石蠟)cm-11785，1710，1545，1460，1245(2)將化合物36c(2.37g，2.25mmol)溶于CH2Cl240ml和MeNO220ml中，將該混合液冰冷卻。向其中加入苯甲醚(2.94ml，12eq)和TiCl4(2.47ml，10eq)，5℃下將該混合液攪拌1小時。將反應混合液倒入0.25NHCl120ml和Et2O240ml中，然后分離水層，用Et2O300ml洗滌，經HP-20純化。將洗脫部分冷凍干燥得到化合物37c的鹽酸鹽(0.50g，收率31％)。1H-NMR(D2O)δ2.40(2H，m)，2.73(3H，s)，3.17(2H，t，J＝8.2Hz)，3.29，3.64(2H，ABq，J＝18.0Hz)，4.63(2H，t，J＝7.2Hz)，5.24(1H，d，J＝4.6Hz)，5.63，5.90(2H，ABq，J＝14.2Hz)，5.82(2H，d，J＝54.2Hz)，5.86(1H，d，J＝4.6Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.2Hz，6.2Hz)，8.79(1H，d，J＝8.2Hz)，8.85(1H，d，J＝6.2Hz)，8.87(1H，s)IR(KBr)cm-11774，1671，1617，1525，1393C23H25N10O5S2F·1.4HCl·4.1H2O元素分析計算值C，37.87；H，4.78；N，19.20，S，8.79；F，2.60；Cl，6.80實測值C，37.82；H，4.76；N，19.35；S，8.60；F，2.80；Cl，6.66實施例6-4(1)室溫、攪拌下，向化合物26(0.66g，2.27mmol)的MeCN5ml溶液中，加入化合物3d(2.29g，1.3eq)的MeCN10ml溶液，將該混合液攪拌1.5小時。減壓濃縮反應混合液，向殘留物中加入Et2O70ml，然后過濾得到粉末狀化合物36d(2.65g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36(9H，s)，1.50(9H，s)，2.15(2H，m)，2.80(3H，s)，3.23(2H，m)，3.45(2H，m)，3.77(3H，s)，4.35(2H，m)，4.50(4H，m)，5.09(1H，d，J＝5.2Hz)，5.29(2H，s)，6.11，5.59(2H，ABq，J＝13.9Hz)，5.95(1H，dd，J＝8.6Hz，5.2Hz)，6.94(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.2Hz，5.8Hz)，8.86(1H，d，J＝5.8Hz)，9.04(1H，d，J＝8.2Hz)，9.10(1H，s)，9.74(1H，d，J＝8.6Hz)，12.62(1H，s)IR(液體石蠟)cm-11782，1710，1680，1545，1515，1460(2)將化合物36d(2.65g，2.48mmol)溶于CH2Cl245ml和MeNO220ml中，將該混合液冰冷卻。向其中加入苯甲醚(3.24ml，12eq)和TiCl4(2.73ml，10eq)，5℃下將該混合液攪拌1小時。攪拌下，將反應混合液倒入0.25NHCl60ml和Et2O120ml中。分離水層，用Et2O300ml洗滌，經HP-20純化。將洗脫部分冷凍干燥得到化合物37d(0.48g，26％)。1H-NMR(D2O)δ2.43(2H，m)，2.75(3H，s)，3.19(2H，t，J＝8.4Hz)，3.32，3.65(2H，ABq，J＝18.0Hz)，4.66(6H，m)，5.26(1H，d，J＝5.1Hz)，5.65，5.92(2H，ABq，J＝14.6Hz)，5.87(1H，d，J＝5.1Hz)，7.90(1H，dd，J＝8.4Hz，6.3Hz)，8.81(1H，d，J＝8.4Hz)，8.87(1H，d，J＝6.3Hz)，8.89(1H，s)IR(KBr)cm-11774，1671，1615，1526，1387C24H27N10O5S2F·1.1HCl·4.0H2O元素分析計算值C，39.44；H，4.99；N，19.17，S，8.77；F，2.60；Cl，5.34實測值C，39.46；H，5.02；N，19.48；S，8.71；F，2.56；Cl，5.36實施例7 (1)室溫、攪拌下，向化合物32(0.78g，1.79mmol)的MeCN17ml溶液中，加入化合物3b(1.50g，1.1eq)，將該混合液攪拌1.5小時。減壓濃縮反應混合液，向該殘留物中加入乙醚80ml，過濾得到粉末狀化合物38b(1.77g，收率83％)。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.54(6H，q，J＝8.1Hz)，0.89(9H，t，J＝8.1Hz)，1.24(3H，t，J＝6.9Hz)，1.38(9H，s)，1.51(9H，s)，2.10(2H，m)，3.25(8H，m)，3.60(2H，m)，3.76(3H，s)，4.20(2H，q，J＝6.9Hz)，4.45(2H，m)，5.10(1H，d，J＝4.8Hz)，5.29(2H，s)，5.59，6.10(2H，ABq，J＝14.4Hz)，5.94(1H，dd，J＝8.4Hz，4.8Hz)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.38(2H，J＝8.7Hz)，7.96(1H，dd，J＝9.0Hz，5.4Hz)，8.86(1H，d，J＝5.4Hz)，9.04(1H，d，J＝9.0Hz)，9.10(1H，s)，9.67(1H，d，J＝8.4Hz)，12.59(1H，s)。IR(液體石蠟)cm-11770，1710，1680，1540，1455，1370(2)將化合物38b(1.75g，1.47mmol)溶于CH2Cl228ml和MeNO27ml中，將該混合液冷卻至-20℃。向其中加入苯甲醚(1.91ml，12eq)和AlCl3/MeNO2溶液(1M，14.7ml，10eq)，-5℃下將該混合液攪拌1小時。將反應混合液倒入0.25N HCl35ml和Et2O70ml混合液中，然后分離水層，用Et2O120ml洗滌，經HP-20純化。將洗脫部分冷凍干燥得到化合物39b(0.13g，收率12％)。1H-NMR(D2O)δ1.30(3H，t，J＝6.9Hz)，2.42(2H，m)，3.22(4H，m)，3.31，3.64(2H，ABq，J＝18.2Hz)，3.83(2H，t，J＝5.4Hz)，4.33(2H，q，J＝6.9Hz)，4.65(2H，t，J＝6.6Hz)，5.23(1H，d，J＝4.8Hz)，5.62，5.90(2H，ABq，J＝14.6Hz)，5.86(1H，d，J＝4.8Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.1Hz，6.6Hz)，8.80(1H，d，J＝8.1Hz)，8.84(1H，d，J＝6.6Hz)，8.88(1H，s)。IR(KBr)cm-11773，1669，1611，1527，1388C25H30N10O6S2·1.1HCl·5.2H2O元素分析計算值C，39.27；H，5.48；N，18.32，S，8.39；Cl，5.10實測值C，39.24；H，5.59；N，18.13；S，8.39；Cl，5.32
實施例8-1至實施例8-2的反應方案如下。 實施例8-1(1)室溫下，向化合物33(1.9g，5.93mmol)的MeCN57ml溶液中，加入化合物3b(4.95g，1.1eq)的MeCN20ml溶液，將該混合液攪拌3小時。減壓濃縮反應混合液，攪拌下，將殘留物加入到(i-Pr)2O 500ml中，然后過濾沉淀得到化合物40b(6.07g，收率95％)。1H-NMR(d6-DMSO)δ1.24(3H，t，J＝6.8Hz)，1.36(9H，s)，1.51(9H，s)，2.12(2H，m)，3.35(8H，m)，3.77(3H，s)，4.20(2H，q，J＝6.8Hz)，4.45(2H，m)，5.10(1H，d，J＝4.9Hz)，5.29(2H，s)，5.59，6.11(2H，ABq，J＝14.5Hz)，5.94(1H，dd，J＝8.4Hz，4.9Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.8Hz)，7.95(1H，dd，J＝7.7Hz，6.2Hz)，8.86(1H，d，J＝6.2Hz)，9.03(1H，d，J＝7.7Hz)，9.10(1H，s)，9.66(1H，d，J＝8.4Hz)，12.58(1H，s)。IR(液體石蠟)cm-11790，1715，1545，1460，1380(2)將化合物40b(6.05g，5.6mmol)溶于CH2Cl2120ml和MeNO286ml中，將該混合液冷卻至-20℃。向其中加入苯甲醚(7.30ml，12eq)和AlCl3-MeNO2溶液(1M，56ml，10eq)，-5℃下將該混合液攪拌1小時。攪拌下，將反應混合液倒入0.25N HCl 120ml和Et2O 240ml中。分離水層，用Et2O 120ml洗滌，經HP-20純化。將洗脫部分冷凍干燥得到化合物39b(1.81g，收率42％)。物理數據與實施例7中的相同。實施例8-2(1)室溫攪拌下，向化合物33(0.70g，2.2mmol)的MeCN 30ml溶液中，加入化合物3c(1.85g，1.1eq)的MeCN 7ml溶液，將該混合液攪拌3小時。減壓濃縮反應混合液，攪拌下，將殘留物加入到i-Pr2O 200ml中，然后過濾沉淀得到化合物40c(2.01g，84％)。1H-NMR(d6-DMSO)δ1.36(9H，s)，1.51(9H，s)，2.12(2H，m)，3.35(8H，m)，3.77(3H，s)，4.47(2H，m)，5.12(1H，d，J＝4.9Hz)，5.29(2H，s)，5.60，6.11(2H，ABq，J＝14.3Hz)，5.81(2H，d，J＝55.0Hz)，5.96(1H，m)，6.94(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.90(1H，dd，J＝8.2Hz，6.3Hz)，8.86(1H，d，J＝6.3Hz)，9.03(1H，d，J＝8.2Hz)，9.10(1H，s)，9.87(1H，d，J＝8.2Hz)，12.65(1H，s)。IR(液體石蠟)cm-11785，1710，1545，1460，1245(2)將化合物40c(2.01g，1.86mmol)溶于CH2Cl234ml和MeNO217ml中，將該混合液冰冷卻。向其中加入苯甲醚(2.4ml，12eq)和TiCl4(2.0ml，10eq)，5℃下將該混合液攪拌1小時。將反應混合液倒入0.25N HCl40ml和Et2O 90ml中，然后分離水層，用Et2O 300ml洗滌，經HP-20純化。將洗脫部分冷凍干燥得到化合物39c(0.49g，35％)。1H-NMR(D2O)δ2.44(2H，m)，3.22(4H，m)，3.30，3.65(2H，ABq，J＝16.0Hz)，3.84(2H，t，J＝7.1Hz)，4.65(2H，t，J＝5.7Hz)，5.25(1H，d，J＝4.7Hz)，5.63，5.89(2H，ABq，J＝15.3Hz)，5.84(2H，d，J＝54.2Hz)，5.87(1H，d，J＝4.7Hz)，7.89(1H，dd，8.2Hz，6.4Hz)，8.80(1H，d，J＝8.2Hz)，8.86(1H，d，J＝6.4Hz)，8.88(1H，s)IR(KBr)cm-11778，1675，1616，1525，1386C24H27N10O6S2F·1.1HCl·4.0H2O元素分析計算值C，38.60；H，4.87；N，18.75，S，8.59；F，2.54；Cl，5.22實測值C，38.67；H，4.84；N，18.57；S，8.24；F，2.37；Cl，5.13
實施例9-1至實施例9-2的反應方案如下。 實施例9-1(1)攪拌并冰冷下，向化合物23(247mg，1.3mmol)的DMF7ml溶液中，加入化合物3b(1.28g，1.3eq)，室溫下，將該混合液攪拌1小時。攪拌下，將反應混合液慢慢加入到Et2O400ml中，然后過濾沉淀得到化合物41b(1.32g)。1H-NMR(d6-DMSO)δ1.24(3H，t，J＝7.0Hz)，1.51(9H，s)，2.68(3H，d，J＝4.6Hz)，3.54(2H，m)，3.77(3H，s)，4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，5.15(1H，d，J＝5.0Hz)，5.27(2H，s)，5.59，6.14(2H，ABq，J＝14.8Hz)，5.93(1H，dd，J＝8.2Hz，5.0Hz)，6.93(2H，d，J＝8.6Hz)，7.37(2H，d，J＝8.6Hz)，7.96(1H，dd，J＝9.0Hz，5.6Hz)，8.38(1H，d，J＝9.0Hz)，8.87(1H，d，J＝5.6Hz)，9.00(1H，s)，9.68(1H，d，J＝8.2Hz)，12.59(1H，s)。IR(液體石蠟)cm-11785，1715，1680，1550，1460(2)將化合物41b(1.31g，1.38mmol)溶于CH2Cl228ml和MeNO29ml中，將該混合液冰冷至-20℃。向其中加入苯甲醚(1.8ml，12eq)和AlCl3-MeNO2溶液(1M，13.8ml，10eq)，-5℃下將該混合液攪拌1小時。攪拌下，將反應混合液倒入0.25N HCl70ml和Et2O140ml中。分離水層，用Et2O120ml洗滌，經HP-20純化。將洗脫部分冷凍干燥得到化合物42b(0.45g，49％)。1H-NMR(D2O)δ1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，2.81(3H，s)，3.28，3.61(2H，ABq，J＝18.1Hz)，4.31(2H，q，J＝7.0Hz)，5.22(1H，d，J＝5.0Hz)，5.34(2H，s)，5.67，5.91(2H，ABq，J＝14.8Hz)，5.86(1H，d，J＝5.0 Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.0Hz，6.2Hz)，8.66(1H，d，J＝8.0Hz)，8.83(1H，s)，8.90(1H，d，J＝6.2Hz)。IR(KBr)cm-11773，1673，1613，1385C23H24N10O6S2·3.7H2O元素分析計算值C，41.40；H，4.74；N，20.99，S，9.61實測值C，41.37；H，4.69；N，21.34；S，9.56實施例9-2(1)攪拌并冰冷卻下，向化合物23(476mg，2.5mmol)的DMF10ml溶液中，加入化合物3c(2.29g，1.2eq)，室溫下，將該混合液攪拌1小時。將反應混合液慢慢加入到Et2O500ml中，然后過濾沉淀得到化合物41c(2.81g)。1H-NMR(d6-DMSO)δ1.51(9H，s)，2.68(3H，d，J＝4.2Hz)，3.5(2H，m)，3.77(3H，s)，5.15(1H，d，J＝4.8Hz)，5.27(2H，s)，5.59，6.14(2H，ABq，J＝15.0Hz)，5.82(2H，d，J＝56.0Hz)，5.96(1H，m)，6.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.96(1H，dd，J＝9.0Hz，5.6Hz)，8.37(1H，d，J＝5.6Hz)，8.87(1H，d，J＝9.0Hz)，8.90(1H，d，J＝8.2Hz)，9.01(1H，s)，12.67(1H，s)。IR(液體石蠟)cm-11780，1705，1660，1455，1370(2)將化合物41c(2.38g，2.5mmol)溶于CH2Cl250ml和MeNO225ml中，將該混合液冰冷卻。向其中加入苯甲醚(3.26ml，12eq)和TiCl4(2.75ml，10eq)，5℃下將該混合液攪拌1小時。攪拌下，將反應混合液倒入0.25N HCl200ml和Et2O300ml中。分離水層，用Et2O300ml洗滌，經HP-20SS層析純化。將洗脫部分冷凍干燥得到化合物42c(0.60g，36％)。1H-NMR(D2O)δ2.8l(3H，s)，3.26，3.61(2H，ABq，J＝18.1Hz)，5.23(1H，d，J＝4.8Hz)，5.33(2H，s)，5.67，5.91(2H，ABq，J＝14.8Hz)，5.82(2H，d，J＝53.4Hz)，5.85(1H，d，J＝4.8Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.2Hz，5.8Hz)，8.65(1H，d，J＝8.2Hz)，8.82(1H，s)，8.90(1H，d，J＝5.8Hz)。IR(KBr)cm-11774，1675，1613，1527，1387C22H21N10O6S2F·3.2H2O元素分析計算值C，39.90；H，4.17；N，21.15，S，9.68；F，2.87實測值C，39.91；H，4.25；N，21.32；S，9.84；F，2.68采用參考實施例13-33中得到的原料，合成下列實施例10-33的化合物。實施例10 (1)攪拌并冰冷卻下，向參考實施例13的化合物43(0.264g，1.5mmol)的DMF7ml溶液中，溶解化合物3b(1.48g，1.3eq)的MeCN4ml溶液，室溫下，將該混合液攪拌1.5小時。從反應混合液中，減壓蒸發MeCN，攪拌下，將殘留物慢慢加入到Et2O400ml中。過濾沉淀得到化合物75b(1.41g，收率100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，1.51(9H，s)，3.77(3H，s)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)，5.13(1H，d，J＝5Hz)，5.28(2H，m)，5.58，6.14(2H，ABq，J＝14.6Hz)，5.93(1H，dd，J＝8.6Hz，5Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.34(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(1H，s)，7.88(1H，s)，7.96(2H，m)，8.88(1H，m)，9.01(1H，s)，9.68(1H，d，J＝8.6Hz)，12.59(1H，s)IR(CHCl3)cm-13250，1780，1710，1680，1550，1390(2)將化合物75b(1.40g，1.5mmol)溶于CH2Cl230ml和MeNO210ml中，攪拌下，將該混合液冷卻至-20℃。向其中加入苯甲醚(1.95ml，12eq)和AlCl3-MeNO2溶液(1M，15ml，10eq)，-5℃下將該混合液攪拌30分鐘。攪拌下，將反應混合液倒入0.25N HCl70ml和Et2O140ml中。分離水層，用Et2O140ml洗滌，經HP-20純化。將洗脫部分冷凍干燥得到化合物76b(0.42g，收率43％)。1H-NMR(D2O)δ1.29(3H，t，J＝7Hz)，3.28，3.61(2H，ABq，J＝18Hz)，4.31(2H，q，J＝7Hz)，5.22(1H，d，J＝4.6Hz)，5.40(2H，s)，5.66，5.91(2H，ABq，J＝14.6Hz)，5.86(1H，d，J＝4.6Hz)，7.89(1H，dd，J＝6.2Hz，8.4Hz)，8.69(1H，d，J＝8.4Hz)，8.83(1H，s)，8.90(1H，d，J＝6.2Hz)。IR(KBr)cm-11770，1684，1613，1525C22H22N10O6S2·3.5H2O元素分析計算值C，40.67；H，4.50；N，21.56；S，9.87實測值C，40.66；H，4.18；N，21.39；S，9.92實施例11 (1)攪拌并冰冷卻下，向參考實施例13的化合物43(0.529g，3mmol)的DMF 14ml溶液中，加入化合物3c(2.38g，1.2eq)的MeCN3ml溶液，室溫下，將該混合液攪拌2小時。從反應混合液中，減壓蒸發MeCN，將殘留物慢慢加入到Et2O600ml中。過濾沉淀得到化合物75c(2.64g，收率100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.51(9H，s)，3.77(3H，s)，5.15(1H，d，J＝5Hz)，5.26(2H，m)，5.59，6.12(2H，ABq，J＝14.5Hz)，5.82(2H，d，J＝56.4Hz)，6.93(2H，d，J＝8.6Hz)，7.57(1H，s)，7.93(3H，m)，7.37(2H，d，J＝8.6Hz)，8.88(1H，m)，9.01(1H，s)，9.89(1H，d，J＝8.6Hz)，12.66(H，s)。IR(CHCl3)cm-11775，1715，1670，1545，1385(2)將化合物75c(2.63g，3.14mmol)溶于CH2Cl260ml和MeNO230ml中，將該混合液攪拌下冷卻。向其中加入苯甲醚(4.09ml，12eq)和TiCl4(3.45ml，10eq)，5℃下將該混合液攪拌1.5小時。攪拌下，將反應混合液倒入0.25N HCl200ml和Et2O280ml混合液中。分離水層，用Et2O280ml洗滌，經HP-20純化。將洗脫部分冷凍干燥得到化合物76c(0.50g，收率25％)。1H-NMR(D2O)δ3.26，3.61(2H，ABq，J＝18.0Hz)，5.23(2H，d，J＝5Hz)，5.39(2H，s)，5.65，5.90(2H，ABq，J＝14.0Hz)，5.81(2H，d，J＝53.6Hz)，5.86(1H，d，J＝5Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.4Hz，6.2Hz)，8.68(1H，d，J＝8.4Hz)，8.82(1H，s)，8.90(1H，d，J＝6.2Hz)IR(KBr)cm-11770，1684，1614，1525，1487，1463C21H19N10O6S2F·3.6H2O元素分析計算值C，38.48；H，4.03；N，21.37，S，9.78，F，2.90實測值C，38.46；H，3.73；N，21.16；S，9.55；F，2.74實施例12 (1)將參考實施例14的化合物44(0.245g，1.2mmol)和化合物3b(1.18g，1.3eq)溶于DMF8ml中，室溫下，將混合液攪拌1.5小時。將反應混合液慢慢加入到Et2O300ml中，然后過濾沉淀得到化合物77b(1.26g，收率100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.51(9H，s)，2.91(3H，s)，3.14(3H，s)，3.77(3H，s)，4.20(2H，q，J＝7Hz)，5.14(1H，d，J＝5Hz)，5.25，5.31(2H，ABq，J＝12.2Hz)，5.59(4H，m)，5.93(1H，dd，J＝5Hz)，5.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.95(2H，m)，8.89(1H，m)，8.93(1H，s)，9.68(1H，d，J＝8.2Hz)，12.59(1H，s)IR(液體石蠟)cm-11785，1715，1660，1545，1460，1379(2)將化合物77b(1.24g，1.29mmol)溶于CH2Cl226ml和CH3NO28ml中，攪拌下將該混合液冷卻至-20℃。向其中加入苯甲醚(1.68ml，12eq)和AlCl3/MeNO2溶液(1M，12.9ml，10eq)，-5℃下將該混合液攪拌30分鐘。攪拌下，將反應混合液倒入0.25N HCl70ml和Et2O140ml混合液中。分離水層，用Et2O140ml洗滌，經HP-20純化。冷凍干燥得到化合物78b(0.37g，收率45％)。1H-NMR(D2O)δ1.29(3H，t，J＝7Hz)，2.30(3H，s)，3.21(3H，s)，3.27，3.61(2H，ABq，J＝19.6Hz)，4.31(2H，q，J＝7Hz)，5.22(1H，d，J＝5Hz)，5.58(2H，s)，5.66，5.90(2H，ABq，J＝14.8Hz)，5.86(1H，d，J＝5Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.2Hz，6Hz)，8.61(1H，d，J＝8.2Hz)，8.76(1H，s)，8.89(1H，d，J＝6Hz)IR(KBr)cm-11774，1654，1524，1463，1384C24H26N10O6S2·4.2H2O元素分析計算值C，41.76；H，5.02；N，20.29，S，9.29實測值C，41.83；H，4.94；N，20.47；S，9.47實施例13 (1)將參考實施例14的化合物44(0.408g，2mmol)和化合物3c(1.83g，1.2eq)溶于DMF(13ml)中，室溫下，將該混合液攪拌1.5小時。將反應混合液慢慢加入到乙醚500ml中，然后過濾沉淀得到化合物77c(2.05g，收率100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.52(9H，s)，2.91(3H，s)，3.15(3H，s)，3.77(3H，s)，5.16(1H，d，J＝4.8Hz)，5.30(2H，m)，6.00(2H，m)，5.8(2H，d，J＝55Hz)，6.93(2H，d，J＝8.6Hz)，7.37(2H，d，J＝8.6Hz)，7.96(2H，m)，8.87(1H，m)，8.93(1H，s)，12.67(1H，s)。IR(液體石蠟)cm-11785，1710，1660，1460，1379(2)將化合物77c(2.03g，2mmol)溶于CH2Cl240ml和MeNO220ml中，攪拌下冷卻混合液。向其中加入苯甲醚(2.61ml，12eq)和TiCl4(2.20ml，10eq)，5℃下將該混合液攪拌1.5小時。攪拌下，將反應混合液倒入0.25N HCl200ml和Et2O300ml混合液中。分離水層，用Et2O300ml洗滌，經HP-20純化。冷凍干燥得到化合物78c(0.27g，收率20％)。1H-NMR(D2O)δ3.0(3H，s)，3.21(3H，s)，3.26，3.61(2H，ABq，J＝18.1Hz)，5.23(1H，d，J＝4.8Hz)，5.58(2H，s)，5.81(2H，d，J＝54.2Hz)，5.66，5.90(2H，ABq，J＝14.8Hz)，5.86(1H，d，J＝4.8Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.2Hz，6.2Hz)，8.60(1H，d，J＝8.2Hz)，8.76(1H，s)，8.89(1H，d，J＝6.2Hz)IR(KBr)cm-11773，1651，1527，1491，1463，1394C23H23N10O6S2F·4.1H2O元素分析計算值C，39.89；H，4.54；N，20.23，S，9.26；F，2.74實測值C，39.93；H，4.58；N，20.40；S，9.34；F，2.68實施例14 (1)將參考實施例15的化合物45(0.507g，1.3mmol)和化合物3b(1.28g，1.3eq)溶于DMF(8ml)中，3℃下，將該混合液攪拌16小時。攪拌下，將反應混合液加入到乙醚300ml中，然后過濾沉淀得到化合物79b(1.16g，收率78％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.40(9H，s)，1.51(9H，s)，3.78(3H，s)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，.5.15(1H，q，J＝5Hz)，5.60，6.15(2H，ABq，J＝14.2Hz)，5.95(1H，dd，J＝9Hz，5Hz)，6.94(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.95(1H，m)，8.88(1H，m)，9.02(1H，s)，9.68(1H，d，J＝9Hz)，12.6(1H，s)。IR(CHCl3)cm-11780，1715，1680，1545，1515(2)將化合物79b(1.16g，1.01mmol)溶于CH2Cl220ml和MeNO27ml中，冷卻下攪拌混合液。向其中加入苯甲醚(1.32ml，12eq)和AlCl3/MeNO2溶液(1M，10.1ml，10eq)，5℃下將該混合液攪拌1.5小時。攪拌下，將該反應混合液倒入0.25N HCl50ml和Et2O100ml混合液中。分離水層，用Et2O100ml洗滌，經HP-20純化。冷凍干燥得到化合物80b(0.12g，收率15％)。1H-NMR(D2O)δ1.27(3H，t，J＝7Hz)，4.30(2H，d，J＝7Hz)，5.20(1H，d，J＝4.6Hz)，5.33(2H，s)，5.63，5.89(2H，ABq，J＝14.6Hz)，5.84(1H，d，J＝4.6Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.2Hz，6.6Hz)，8.64(1H，d，J＝8.2Hz)，8.80(1H，s)，8.88(1H，d，J＝6.6Hz)IR(KBr)cm-11772，1671，1612，1526，1462，1385C27H32N12O7S2·4.6H2O元素分析計算值C，41.92；H，4.07；N，21.73，S，8.29實測值C，41.41；H，5.09；N，21.26；S，8.47實施例15 (1)將參考實施例16的化合物46(0.318g，1.51mmol)和化合物3b(1.38g，1.2eq)溶于DMF(7ml)中，室溫下，將該混合液攪拌45分鐘。攪拌下，將反應混合液加入到乙醚300ml中，然后過濾沉淀得到化合物81b(1.48g，收率100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，1.51(9H，s)，3.76(3H，s)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)，5.11(1H，d，J＝5Hz)，5.29(2H，m)，5.60，6.14(2H，ABq，J＝18.6Hz)，6.0(3H，m)，6.93(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.60(1H，d，J＝7.2Hz)，7.89(4H，m)，8.50(1H，m)，8.9(2H，m)，9.19(1H，s)，9.67(1H，d，J＝8.2Hz)，12.59(1H，s)。IR(液體石蠟)cm-11790，1715，1675，1550，1461，1380(2)冷卻并攪拌下，將化合物81b(1.46g，1.5mmol)溶于CH2Cl230ml和MeNO210ml中。向其中加入苯甲醚(1.97ml，12eq)和AlCl3/MeNO2溶液(1M，15ml，10eq)，5℃下將該混合液攪拌1.5小時。攪拌下，將該反應混合液倒入0.25N HCl70ml和Et2O140ml中。分離水層，用Et2O140ml洗滌，經HP-20純化。冷凍干燥得到化合物82b(0.40g，收率38％)。1H-NMR(D2O)δ1.30(3H，t，J＝7.4Hz)，3.32，3.64(2H，ABq，J＝18.2Hz)，4.32(2H，q，J＝7.4Hz)，5.24(1H，d，J＝5Hz)，5.69，5.94(2H，ABq，J＝14.6Hz)，5.86(1H，d，J＝5Hz)，5.95(2H，s)，7.59(2H，m)，7.82(1H，dd，J＝8.2Hz，6.2Hz)，8.06(1H，m)，8.52(1H，m)，8.55(1H，d，J＝8.2Hz)，8.89(1H，d，J＝6.2Hz)，8.98(1H，s)。IR(KBr)cm-11776，1672，1617，1525，1483，1461，1438C26H24N10O5S2·0.3HCl·3.6H2O元素分析計算值C，44.84；H，4.56；N，20.11，S，9.21；Cl，1.53實測值C，44.80；H，4.58；N，20.13；S，9.05；Cl，1.69實施例16 (1)將參考實施例16的化合物46(0.42g，2mmol)和化合物3c(1.83g，1.2eq)溶于DMF(8ml)中，室溫下，將該混合液攪拌1小時。攪拌下，將反應混合液加入到乙醚300ml中，然后過濾沉淀得到化合物81c(2.12g，收率100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.51(9H，s)，3.76(3H，s)，5.13(1H，d，J＝5.2Hz)，5.28(2H，m)，5.66(3H，m)，5.92(3H，m)，6.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.60(1H，d，J＝7.8Hz)，7.93(2H，m)，8.49(1H，m)，8.84(1H，d，J＝6.8Hz)，8.94(1H，d，J＝8.2Hz)，9.20(1H，s)，12.7(1H，s)。IR(液體石蠟)cm-11785，1710，1655，1540，1459，1375(2)攪拌并冷卻下，將化合物81c(2.11g，2.17mmol)溶于CH2Cl240ml和MeNO220ml中。向其中加入苯甲醚(2.83ml，12eq)和TiCl4(2.38ml，10eq)，5℃下將該混合液攪拌1.5小時。攪拌下，將反應混合液倒入0.25N HCl120ml和Et2O250ml中。分離水層，用Et2O250ml洗滌，經HP-20純化。冷凍干燥得到化合物82c(0.34g，收率22％)。1H-NMR(D2O)δ3.31，3.64(2H，ABq，J＝17.4Hz)，5.24(1H，d，J＝5Hz)，5.69，5.94(2H，ABq，J＝14.6Hz)，5.88(1H，d，J＝5Hz)，5.83(2H，d，J＝58Hz)，5.97(1H，s)，7.62(2H，m)，7.80(1H，dd，J＝8.2Hz，6.2Hz)，8.11(1H，m)，8.54(2H，m)，8.88(1H，d，J＝6.2Hz)，8.97(1H，s)IR(KBr)cm-11775，1676，1616，1525，1484，1462，1438C25H21N10O5S2F·0.6HCl·3.6H2O元素分析計算值C，42.21；H，4.08；N，19.69，S，9.01；F，2.67；Cl，2.99實測值C，42.29；H，4.13；N，19.63；S，8.79；F，2.62；Cl，2.95實施例17 (1)將參考實施例17的化合物48(0.45g，1.71mmol)和實施例10的化合物3b(1.69g，1.3eq)溶于DMF(7ml)中，室溫下，將該混合液攪拌1小時。攪拌下，將反應混合液加入到乙醚300ml中，然后過濾沉淀得到化合物83b(2.03g，收率100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.22(9H，s)，1.23(3H，t，J＝7Hz)，1.50(9H，s)，3.77(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，4.52(2H，m)，5.09(1H，d，J＝5.2Hz)，5.29(2H，m)，5.62，6.09(2H，ABq，J＝14.6Hz)，5.94(1H，dd，J＝8.2Hz，5.2Hz)，6.95(2H，d，J＝9Hz)，7.39(2H，d，J＝9Hz)，7.98(1H，m)，8.88(1H，d，J＝6.2Hz)，8.96(1H，d，J＝8.2Hz)，9.01(1H，s)，9.65(1H，d，J＝8.2Hz)，12.59(1H，s)。IR(CHCl3)cm-11780，1720，1695，1545，1518，1390(2)將化合物83b(1.83g，1.79mmol)溶于CH2Cl236ml和MeNO212ml中，冷卻下攪拌混合液。于5℃、攪拌下，用1.5小時向其中加入苯甲醚(2.34ml，12eq)和1molAlCl3/MeNO2(17.9ml，10eq)。攪拌下，將混合液倒入0.25N HCl80ml和Et2O160ml混合液中。分離水層，用Et2O160ml洗滌，經HP-20純化。冷凍干燥得到化合物84b(0.44g，收率35％)。1H-NMR(D2O)δ1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，3.32，3.63(2H，ABq，J＝17.7Hz)，3.67(3H，m)，4.33(2H，q，J＝7.2Hz)，4.91(2H，t，J＝6Hz)，5.22(1H，d，J＝5Hz)，5.64，5.94(2H，ABq，J＝14.8Hz)，5.85(1H，d，J＝5Hz)，7.92(1H，dd，J＝8.2Hz，6.4Hz)，8.86(1H，d，J＝8.2Hz)，8.87(1H，d，J＝6.4Hz)，8.92(1H，s)IR(KBr)cm-11772，1669，1634，1524，1488，1464C22H24N10O5S2·1.4HCl·3.9H2O元素分析計算值C，38.08；H，4.82；N，20.18，S，9.24；Cl，7.15實測值C，38.04；H，4.96；N，19.80；S，9.09；Cl，7.11實施例18 (1)冰冷卻下，向參考實施例19的化合物53(0.59g，1.94mmol)的MeCN5ml溶液中，加入化合物3b(1.62g，1.1eq)的MeCN10ml溶液，室溫下，將該混合液攪拌1.5小時。從反應混合液中蒸發MeCN，然后向殘留物中加入乙醚70ml，然后過濾沉淀得到化合物85b(1.69g，收率82％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.05(3H，m)，1.23(3H，t，J＝6.6Hz)，1.35(9H，s)，1.51(9H，s)，2.1(2H，m)，3.19(4H，m)，3.76(3H，s)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)，4.45(2H，m)，5.1(1H，d，J＝4.8Hz)，5.27，5.31(2H，ABq，J＝12.3Hz)，5.96(1H，dd，J＝8.7Hz，4.8Hz)，5.59，6.11(2H，ABq，J＝14.7Hz)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz)，7.38(2H，d，.J＝8.7Hz)，7.96(1H，m)，8.86(1H，d，J＝6.3Hz)，9.03(1H，d，J＝8.1Hz)，9.11(1H，s)，9.68(1H，d，J＝8.7Hz)，12.59(1H，s)。IR(液體石蠟)cm-11780，1715，1680，1545，1460，1380(2)將化合物85b(1.67g，1.57 mmol)溶于CH2Cl230ml和MeNO28ml中，冷卻下攪拌混合液。向其中加入苯甲醚(2.05ml，12eq)和1molAlCl3/MeNO2(15.7ml，10eq)，5℃下將該混合液攪拌1.5小時。攪拌下，將反應混合液倒入0.25N HCl40ml和Et2O80ml混合液中。分離水層，用Et2O80ml洗滌，經HP-20純化。冷凍干燥得到化合物86b(0.40g，收率33％)。1H-NMR(D2O)δ1.29(6H，m)，2.40(2H，m)，3.12(4H，m)，3.34，3.65(2H，ABq，J＝18.4Hz)，4.33(2H，q，J＝7.2Hz)，4.64(2H，t，J＝7Hz)，5.25(1H，d，J＝4.6Hz)，5.70，5.94(2H，ABq，J＝14.8Hz)，5.88(1H，d，J＝4.6Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.2Hz，6.4Hz)，8.81(1H，d，J＝8.2Hz)，8.85(1H，d，J＝6.4Hz)，8.89(1H，s)IR(KBr)cm-11779，1671，1633，1526，1488，1463C25H30N10O5S2·1.8HCl·4.7H2O元素分析計算值C，39.24；H，5.44；N，18.31，S，8.38；Cl，8.34實測值C，39.25；H，5.20；N，18.30；S，8.43；Cl，8.53實施例19 (1)將參考實施例18的化合物50(0.44g，1.52mmol)和化合物3b(1.38g，1.2eq)溶于DMF(7ml)中，室溫下，將該混合液攪拌1小時。攪拌下，將反應混合液加入到乙醚300ml中，然后過濾沉淀得到化合物87b(1.51g，收率95％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.23(3H，t，J＝7.5Hz)，1.36(9H，s)，1.51(9H，s)，1.85(2H，m)，2.95(2H，m)，3.77(3H，s)，4.20(2H，q，J＝7.5Hz)，4.50(2H，m)，5.10(1H，d，J＝4.5Hz)，5.27，5.30(2H，ABq，J＝12.0Hz)，5.57，6.10(2H，ABq，J＝14.6Hz)，5.95(1H，dd，J＝8.4Hz，4.5Hz)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz)，7.38(2H，d，J＝8.7Hz)，7.95(1H，m)，8.85(1H，d，J＝6Hz)，9.03(1H，d，J＝8.4Hz)，9.07(1H，s)，9.66(1H，d，J＝8.4Hz)，12.6(1H，s)。IR(液體石蠟)cm-11790，1710，1690，1545，1515，1460，1380(2)將化合物87b(1.49g，1.42mmol)溶于CH2Cl230ml和MeNO210ml中，冷卻下攪拌混合液。向其中加入苯甲醚(1.85ml，10eq)和1molAlCl3/MeNO2(14.2ml，10eq)，5℃下將該混合液攪拌1.5小時。攪拌下，將該反應混合液倒入0.25N HCl 60ml和Et2O120ml混合液中。然后分離水層，用Et2O120ml洗滌，經HP-20純化。冷凍干燥得到化合物88b(0.28g，收率27％)。1H-NMR(D2O)δ1.30(3H，t，J＝7Hz)，1.75(2H，m)，2.05(2H，m)，3.04(2H，t，J＝6.8Hz)，3.31，3.64(2H，ABq，J＝18.1Hz)，4.33(2H，q，J＝7Hz)，4.57(2H，t，J＝7Hz)，5.23(1H，d，J＝5Hz)，5.64，5.89(2H，ABq，J＝14.8Hz)，5.85(1H，d，J＝5Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.2Hz，6.6Hz)，8.78(1H，d，J＝8.2Hz)，8.81(1H，d，J＝6.6Hz)，8.85(1H，s)IR(KBr)cm-11774，1671，1617，1523，1489，1462C24H28N10O5S2·1.6HCl·4.3H2O元素分析計算值C，39.14；H，5.23；N，19.02，S，8.71；Cl，7.70實測值C，39.23；H，5.17；N，19.13；S，8.57；Cl，7.68實施例20 (1)攪拌并冰冷卻下，向參考實施例20的化合物54(0.41g，1.3mmol)的MeCN4ml溶液中，加入化合物3b(1.08g，1.1eq)的MeCN8ml溶液，室溫下，將該混合液攪拌1.5小時。從該反應混合液中減壓蒸發MeCN，將殘留物用乙醚60ml洗滌，得到化合物89b(1.33g，收率95％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，.35(9H，s)，1.51(9H，s)，2.10(2H，m)，3.20(2H，m)，3.77(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，4.45(2H，m)，5.11(3H，m)，5.29(1H，d，J＝4.2Hz)，5.59，6.10(2H，ABq，J＝14.7Hz)，5.79(2H，m)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz)，7.38(2H，d，J＝8.7Hz)，7.96(1H，m)，8.86(1H，d，J＝6.6Hz)，9.02(1H，d，J＝8.4Hz)，9.10(1H，s)，9.67(1H，d，J＝8.7Hz)，12.59(1H，s)，5.94(1H，dd，J＝4.8Hz，8.7Hz)。IR(液體石蠟)cm-11760，1700，1665，1530，1500(2)將化合物89b(1.31g，1.22mmol)溶于CH2Cl223ml和MeNO26ml中，冷卻下攪拌混合液。向其中加入苯甲醚(1.59ml，12eq)和1molAlCl3/MeNO2(12.2ml，10eq)，5℃下將該混合液攪拌1.5小時。攪拌下，將該反應混合液倒入0.25N HCl30ml和Et2O60ml混合液中。分離水層，用Et2O60ml洗滌，經HP-20純化。冷凍干燥得到化合物90b(0.23g，收率25％)。1H-NMR(D2O)δ1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，2.40(2H，m)，3.17(2H，m)，3.31，3.64(2H，ABq，J＝18.0Hz)，3.667(2H，s)，4.32(2H，q，J＝7.2Hz)，4.64(2H，t，J＝7.5Hz)，5.23(1H，d，J＝5.1Hz)，5.53(4H，m)，5.88(3H，m)，7.89(1H，dd，J＝8.1Hz，6.3Hz)，8.79(1H，d，J＝8.1Hz)，8.85(1H，d，J＝6.3Hz)，8.87(1H，s)IR(KBr)cm-11774，1670，1613，1526，1488，1462C26H80N10O5S2·1.0HCl·5.0H2O元素分析計算值C，41.46；H，5.49；N，18.60，S，8.51；Cl，4.71實測值C，41.47；H，5.31；N，18.76；S，8.29；Cl，4.48實施例21 (1)將參考實施例21的化合物55(1.14g，2.19mmol)和化合物3b(2.0g，1.2eq)溶于MeCN(20ml)中，室溫下，將該混合液攪拌3小時。從反應混合液中減壓蒸發MeCN，將殘留物用乙醚50ml洗滌得到化合物91b(2.64g，收率94％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，1.38(9H，s)，1.43(18H，s)，1.51(9H，s)，2.06(2H，m)，3.77(3H，s)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)，4.45(2H，m)，5.10(1H，d，J＝5Hz)，5.29(2H，m)，5.60，6.11(2H，ABq，J＝14.4Hz)，5.95(1H，dd，J＝8.2Hz，5Hz)，6.94(2H，d，J＝8.6Hz)，7.39(2H，d，J＝8.6Hz)，7.97(1H，m)，8.87(1H，d，J＝5.4Hz)，9.05(1H，d，J＝8.2Hz)，9.10(1H，s)，9.69(1H，d，J＝8.2Hz)，12.61(1H，s)。IR(液體石蠟)cm-11781，1715，1690，1545，1518(2)將化合物91b(2.62g，2.05mmol)溶于CH2Cl240ml和MeNO210ml中，冷卻下攪拌混合液。向其中加入苯甲醚(2.67ml，12eq)和1molAlCl3/MeNO2(20.5ml，10eq)，5℃下將該混合液攪拌1.5小時。攪拌下，將該反應混合液倒入0.25N HCl50ml和Et2O100ml混合液中。分離水層，用Et2O100ml洗滌，經HP-20純化。冷凍干燥得到化合物92b(0.23g，收率14％)。1H-NMR(D2O)δ1.31(3H，t，J＝7Hz)，2.45(2H，m)，3.42(6H，m)，4.33(2H，q，J＝7Hz)，4.66(2H，d，J＝7.4Hz)，5.23(1H，d，J＝5Hz)，5.61，5.91(2H，ABq，J＝14.8Hz)，5.85(1H，d，J＝5Hz)，7.89(1H，dd，J＝8Hz，6.4Hz)，8.80(1H，d，J＝8Hz)，8.84(1H，d，J＝6.4Hz)，8.88(1H，s)。IR(KBr)cm-11772，1668，1610，1524，1488，1462C25H81N11O5S2·2.2HCl·5.0H2O元素分析計算值C，37.53；H，5.44；N，19.26，S，8.02；Cl，9.75實測值C，37.53；H，5.41；N，19.47；S，7.96；Cl，9.77實施例22 (1)將參考實施例23的化合物58(0.36g，1.17mmol)和化合物3b(1.07g，1.2eq)溶于DMF(6ml)中，室溫下，將該混合液攪拌1.5小時。攪拌下，將反應混合液加入到乙醚300ml中，過濾沉淀得到化合物93b(1.14g，收率92％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，1.36(9H，s)，1.51(9H，s)，2.95(2H，m)，3.77(3H，s)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)，4.55(2H，m)，4.95(1H，d，J＝5.4Hz)，5.10(1H，d，J＝5.2Hz)，5.29(2H，s)，5.58，6.11(2H，ABq，J＝14.6Hz)，5.95(1H，dd，J＝8.6Hz，5.2Hz)，6.94(2H，d，J＝8.2Hz)，7.38(2H，d，J＝8.2Hz)，7.95(1H，m)，8.85(1H，d，J＝6.6Hz)，8.99(1H，d，J＝8Hz)，9.68(1H，d，J＝8.6Hz)，12.6(1H，s)。IR(液體石蠟)cm-11785，1710，1695，1680，1550，1515(2)將化合物93b(1.14g，1.07mmol)溶于CH2Cl220ml和MeNO27ml中，冷卻下攪拌混合液。向其中加入苯甲醚(1.40ml，12eq)和1molAlCl3/MeNO2(10.7ml，10eq)，5℃下將該混合液攪拌1.5小時。將該反應混合液倒入0.25N HCl40ml和Et2O80ml混合液中。分離水層，用Et2O80ml洗滌，經HP-20純化。冷凍干燥得到化合物94b(0.35g，收率41％)。1H-NMR(D2O)δ1.30(3H，t，J＝7Hz)，2.20(2H，m)，3.20(2H，m)，3.31，3.63(2H，AB q，J＝18.3Hz)，3.88(1H，m)，4.33(2H，q，J＝7Hz)，4.69(2H，t，J＝6.2Hz)，5.23(1H，d，J＝5Hz)，5.64，5.90(2H，ABq，J＝14.1Hz)，5.86(1H，d，J＝5Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.2Hz，6.2Hz)，8.79(1H，d，J＝8.2Hz)，8.82(1H，d，J＝6.2Hz)，8.87(1H，s)IR(KBr)cm-11772，1673，1632，1523，1489，1462C24H28N10O6S2·1.5HCl·4.5H2O元素分析計算值C，38.30；H，5.17；N，18.61，S，8.52；Cl，7.07實測值C，38.30；H，5.00；N，18.57；S，8.29；Cl，6.92實施例23 (1)將參考實施例25的化合物61(0.392g，1.34mmol)和化合物3b(1.22g，1.2eq)溶于DMF(7ml)中，室溫下，將該混合液攪拌1小時。攪拌下，將該反應混合液加入到乙醚300ml中，過濾沉淀得到化合物95b(1.33g，收率94％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.23(3H，t，J＝6.9Hz)，1.51(18H，s)，3.77(3H，s)，4.19(2H，q，J＝6.9Hz)，5.61，6.09(2H，ABq，J＝15.0Hz)，5.95(1H，dd，J＝8.1Hz，5.0Hz)，6.95(2H，d，J＝8.7Hz)，7.39(2H，d，J＝8.7Hz)，8.01(1H，m)，8.88(1H，d，J＝6.6Hz)，8.98(1H，d，J＝10.8Hz)，9.67(1H，d，J＝8.1Hz)，12.59(1H，s)。IR(液體石蠟)cm-11785，1708，1680，1540，1515(2)將化合物95b(1.31g，1.25mmol)溶于CH2Cl225ml和MeNO28ml中，冷卻下攪拌混合液。向其中加入苯甲醚(1.63ml，12eq)和1molAlCl3/MeNO2(12.5ml，10eq)，5℃下將該混合液攪拌1.5小時。將該反應混合液倒入0.25N HCl50ml和Et2O100ml混合液中。分離水層，用Et2O100ml洗滌，經HP-20純化。冷凍干燥得到化合物96b(0.29g，收率31％)。1H-NMR(D2O)δ1.31(3H，t，J＝7Hz)，3.33，3.64(2H，ABq，J＝17.9Hz)，3.80(5H，m)，4.33(2H，q，J＝7Hz)，4.88(2H，m)，5.23(1H，d，J＝4.8Hz)，5.86(1H，d，J＝4.8Hz)，5.65，5.96(2H，ABq，J＝14.5Hz)，7.92(1H，dd，J＝8.2Hz，6.6Hz)，8.86(1H，d，J＝8.2Hz)，8.89(1H，d，J＝6.6Hz)，8.92(1H，s)IR(KBr)cm-11772，1633，1523，1488，1463C23H26N10O6S2·1.5HCl·4.6H2O元素分析計算值C，37.31；H，5.01；N，18.92，S，8.66；Cl，7.19實測值C，37.33；H，4.93；N，18.93；S，8.58；Cl，7.32實施例24 (1)將參考實施例26的化合物62(0.36g，1.18mmol)和化合物3b(1.07g，1.2eq)溶于DMF(8ml)中，室溫下，將該混合液攪拌1.5小時。攪拌下，將反應混合液加入到乙醚300ml中，然后過濾沉淀得到化合物97b(1.26g，收率100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.23(3H，t，J＝6.8Hz)，1.51(18H，s)，3.77(3H，s)，4.20(2H，q，J＝6.8Hz)，6.94(2H，d，J＝7Hz)，7.39(2H，d，J＝7Hz)，8.0(1H，m)，8.73(1H，m)，8.90(1H，s)，8.98(1H，d，J＝8.6Hz)，9.68(1H，d，J＝8.4Hz)，12.61(1H，s)。IR(液體石蠟)cm-11785，1710，1690，1550，1515(2)將化合物97b(1.65g，1.69mmol)溶于CH2Cl230ml和MeNO210ml中，冷卻下攪拌混合液。向其中加入苯甲醚(2.20ml，12eq)和1molAlCl3/MeNO2(16.9ml，10eq)，5℃下將該混合液攪拌1.5小時。將該反應混合液倒入0.25N HCl60ml和Et2O120ml混合液中，然后分離水層，用Et2O120ml洗滌，經HP-20純化。冷凍干燥得到化合物98b(0.26g，收率21％)。1H-NMR(D2O)δ1.30(3H，t，J＝7Hz)，3.33，3.64(H，ABq，J＝18.8Hz)，3.41(3H，s)，3.65(2H，m)，3.14(1H，m)，4.33(2H，q，J＝7Hz)，4.89(2H，d，J＝7Hz)，5.23(1H，d，J＝4.6Hz)，5.67，5.96(2H，ABq，J＝14.9Hz)，5.86(1H，d，J＝4.6Hz)，7.93(1H，dd，J＝8.2Hz，6.4Hz)，8.83(1H，d，J＝8.2Hz)，8.89(1H，d，J＝6.4Hz)，8.91(1H，s)。IR(KBr)cm-11774，1671，1633，1524，1488，1463C24H28N10O6S2·1.6HCl·4.0H2O元素分析計算值C，38.58；H，5.08；N，18.75，S，8.58；Cl，7.59實測值C，38.61；H，5.00；N，18.57；S，8.34；Cl，7.56實施例25 (1)將參考實施例27的化合物64(0.96g，3.17mmol)和化合物3b(2.89g，1.2eq)溶于DMF(13ml)中，室溫下，將該混合液攪拌1小時。攪拌下，將反應混合液加入到乙醚500ml中，然后過濾沉淀得到化合物99b(3.36g，收率100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.45(9H，s)，1.50(9H，s)，3.76(3H，s)，4.20(2H，q，J＝7Hz)，5.11(1H，d，J＝4.2Hz)，5.29(2H，s)，5.56，6.11(2H，ABq，J＝14.6Hz)，5.94(1H，dd，J＝8.2Hz，4.2Hz)，6.94(2H，d，J＝8.6Hz)，7.39(2H，d，J＝8.6Hz)，7.95(1H，m)，8.76(1H，d，J＝6.4Hz)，9.10(1H，d，J＝8.2Hz)，9.18(1H，s)，9.67(1H，d，J＝8.2Hz)，12.59(1H，s)。IR(液體石蠟)cm-11785，1710，1665，1545(2)將化合物99b(3.36g，3.17mmol)溶于CH2Cl275ml和MeNO235ml中，冷卻下攪拌混合液。向其中加入苯甲醚(4.13ml，12eq)和1molAlCl3/MeNO2(31.7ml，10eq)，5℃下將該混合液攪拌1.5小時。將該反應混合液倒入0.25N HCl130ml和Et2O260ml混合液中，然后分離水層，用Et2O260ml洗滌，經HP-20純化。冷凍干燥得到化合物100b(0.62g，收率25％)。1H-NMR(D2O)δ1.30(3H，t，J＝7.5Hz)，2.50(4H，m)，3.33(3H，m)，3.70(3H，m)，4.33(2H，q，J＝7.5Hz)，5.07(1H，m)，5.23(1H，d，J＝4.8Hz)，5.64，5.91(2H，ABq，J＝14.7Hz)，5.85(1H，d，J＝4.8Hz)，7.89(1H，m)，8.85(2H，m)，8.98(1H，s)。IR(KBr)cm-11773，1670，1616，1524，1460C25H28N10O5S2·1.4HCl·4.3H2O元素分析計算值C，40.51；H，5.17；N，18.90，S，8.65；Cl，6.70實測值C，40.52；H，5.20；N，18.91；S，8.48；Cl，6.48實施例26 (1)將參考實施例27的化合物64(0.454g，1.5mmo1)和化合物3c(1.37g，1.2eq)溶于DMF(6ml)中，室溫下，將該混合液攪拌1小時。將反應混合液加入到乙醚300ml中，然后過濾沉淀得到化合物101c(1.64g，收率100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.44(9H，s)，1.51(9H，s)，2.10(4H，m)，3.77(3H，s)，4.19(1H，m)，5.12(1H，d，J＝4.6Hz)，5.29(2H，s)，5.57，6.10(2H，ABq，J＝13.6Hz)，6.93(2H，d，J＝9Hz)，7.38(2H，d，J＝9Hz)，7.95(1H，m)，8.86(1H，d，J＝5.8Hz)，9.10(1H，d，J＝7.8Hz)，12.68(1H，s)。IR(液體石蠟)cm-11790，1715，1690，1665，1550(2)將化合物101c(1.62g，1.52mmol)溶于CH2Cl227ml和MeNO214ml中，冷卻下攪拌混合液。向其中加入苯甲醚(1.98ml)和TiCl4(1.67ml，10eq)，5℃下將該混合液攪拌1.5J時。將該反應混合液倒入0.25N HCl80ml和Et2O160ml混合液中，然后分離水層，用Et2O160ml洗滌，經Hp-20純化。冷凍干燥得到化合物102c(0.35g，收率30％)。1H-NMR(D2O)δ2.50(4H，m)，3.34(3H，m)，3.70(3H，m)，5.05(1H，m)，5.23(1H，d，J＝5Hz)，5.65，5.90(2H，ABq，J＝16.6Hz)，5.82(2H，d，J＝54.4Hz)，5.84(1H，d，J＝5Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.2Hz，6.2Hz)，8.81(1H，d，J＝8.2Hz)，8.87(1H，d，J＝6.2Hz)，8.99(1H，s)。IR(KBr)cm-1；1774，1674，1616，1525，1460C24H25N10O5S2F·1.5HCl·2.6H2O元素分析計算值C，40.13；H，4.46；N，19.50；S，8.93；F，2.65；Cl，7.41實測值C，40.16；H，4.48；N，19.46；S，7.69；F，2.15；Cl，7.18實施例27 (1)將參考實施例27的化合物64(0.454g，1.5mmol)和化合物3d(1.51g，1.3eq)溶于DMF(8ml)中，室溫下，將該混合液攪拌1.5小時。攪拌下，將反應混合液加入到乙醚300ml中，然后過濾沉淀得到化合物103d(1.68g，收率100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.44(9H，s)，1.50(9H，s)，3.77(3H，s)，5.10(1H，d，J＝5Hz)，5.29(2H，s)，5.57，6.12(2H，ABq，J＝14.6Hz)，5.95(1H，dd，J＝8.6Hz，5Hz)，6.94(2H，d，J＝8.6Hz)，7.39(2H，d，J＝8.6Hz)，7.96(1H，m)，8.87(1H，d，J＝5.8Hz)，9.10(1H，d，J＝8.6Hz)，9.18(1H，s)，9.74(1H，d，J＝8.6Hz)，12.62(1H，s)。IR(液體石蠟)cm-11790，1719，1695，1680，1665，1555，1540，1519(2)將化合物103d(1.66g，1.54mmol)溶于CH2Cl227ml和MeNO214ml中，冷卻下攪拌混合液。向其中加入苯甲醚(2.01ml，12eq)和TiCl4(1.69ml，10eq)，5℃下將該混合液攪拌1.5小時。將該反應混合液倒入0.25NHCl80ml和Et2O160ml混合液中，然后分離水層，用Et2O160ml洗滌，經HP-20純化。冷凍干燥得到化合物104d(0.35g，收率29％)。1H-NMR(D2O)δ2.50(4H，m)，3.35(3H，m)，3.69(3H，m)，5.25(1H，d，J＝4.6Hz)，5.71，5.94(2H，ABq，J＝14.8Hz)，5.87(1H，d，J＝4.6Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.2Hz，6.4Hz)，8.84(1H，d，J＝8.2Hz)，8.88(1H，d，J＝6.4Hz)，9.00(1H，s)。IR(KBr)cm-11774，1671，1615，1524，1460C25H27N10O5S2F·1.6HCl·4.8H2O元素分析計算值C，38.71；H，4.97；N，18.06，S，8.27；F，2.45；Cl，7.32實測值C，38.73；H，4.93；N，17.82；S，8.10；F，2.29；Cl，7.23實施例28 (1)將參考實施例28的化合物66(0.41g，1.42mmol)和化合物3b(1.29g，1.2eq)溶于DMF(10ml)中，室溫下，將該混合液攪拌1.5小時。攪拌下，將反應混合液加入到乙醚300ml中，然后過濾沉淀得到化合物105b(1.38g，收率93％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.23(3H，t，J＝7Hz)，1.38(9H，s)，1.50(1H，s)，3.77(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，.5.09(1H，d，J＝5.2Hz)，5.57，6.10(2H，ABq，J＝14.6Hz)，5.94(1H，dd，J＝8.2Hz，4.6Hz)，6.94(2H，d，J＝8.6Hz)，7.39(2H，d，J＝8.6Hz)，7.95(1H，m)，8.86(1H，d，J＝6.2Hz)，9.08(1H，d，J＝8.2Hz)，9.68(1H，d，J＝8.2Hz)，12.6(1H，s)。IR(液體石蠟)cm-11790，1715，1680，1550，1520(2)將化合物105b(1.36g，1.3mmol)溶于CH2Cl224ml和MeNO28ml中，冷卻下攪拌混合液。向其中加入苯甲醚(1.69ml，12eq)和1molAlCl3/MeNO2(13ml，10eq)，5℃下將該混合液攪拌1.5小時。將該反應混合液倒入0.25N HCl50ml和Et2O100ml混合液中，然后分離水層，用Et2O100ml洗滌，經HP-20純化。冷凍干燥得到化合物106b(0.30g，收率31％)。1H-NMR(D2O)δ1.30(3H，t，J＝7Hz)，3.31，3.64(2H，ABq，J＝17.6Hz)，5.23(1H，d，J＝4.6Hz)，5.64，5.91(2H，ABq，J＝15.4Hz)，5.86(1H，d，J＝4.6Hz)，7.90(1H，dd，J＝7.8Hz，6.4Hz)，8.80(1H，d，J＝7.8 Hz)，8.86(1H，d，J＝6.4Hz)，8.89(1H，s)。IR(KBr)cm-11773，1670，1616，1524，1487，1463，1450C24H26N10O5S2·1.6HCl·4.6H2O元素分析計算值C，38.95；H，5.02；N，18.93，S，8.67；Cl，7.67實測值C，38.92；H，5.08；N，18.65；S，8.33；Cl，7.55實施例29 (1)將化合物3c(19.1g，25mmol)和參考實施例31的化合物71(14.4g，1.2eq)溶于DMF(40ml)中，室溫下，將該混合液攪拌2.5小時。將反應混合液倒入5％鹽水中，然后過濾沉淀，干燥，用AcOEt洗滌得到化合物107c(27.4g，收率96％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，1.51(9H，s)，2.71(3H，s)，2.89(3H，s)，3.10(3H，s)，3.72(3H，s)，3.76(3H，s)，4.02(2H，m)，5.10(1H，d，J＝4.8Hz)，5.20(4H，m)，5.82(2H，d，J＝54.6Hz)，5.96(1H，dd，J＝8.1Hz，4.8Hz)，6.87(2H，q，J＝8.4Hz)，6.95(2H，d，J＝8.7Hz)，7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，7.38(2H，d，J＝8.7Hz)，7.22(1H，m)，7.78(1H，m)，8.16(1H，m)，8.43(1H，m)。IR(CHCl3)cm-11775，1720，1695，1640，1555，1520(2)保持反應溫度為5℃下，將化合物107c(9.99g，8.2mmol)的AcOH18ml溶液加入到62％H2SO442ml中。5℃下攪拌1小時后，將反應混合液倒入i-PrOH中，然后過濾沉淀，減壓干燥。得到的沉淀經HP-20純化，用稀硫酸結晶，得到化合物108c(1.90g，收率27％)，為1硫酸鹽·8-水合物結晶。1H-NMR(D2O)δ2.42(2H，m)，2.73(3H，s)，3.17(2H，t，J＝7.6Hz)，3.30，3.64(2H，ABq，J＝18.3Hz)，4.62(2H，t，J＝7.4Hz)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz)，5.70，5.91(2H，AB q，J＝13.0Hz)，5.82(2H，d，J＝54.6Hz)，5.86(4.8Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.2Hz，6.4Hz)，8.80(1H，d，J＝8.2Hz)，8.83(1H，d，J＝6.4Hz)，8.88(1H，s)。IR(液體石蠟)cm-11774，1720，1679，1631，1577，1529，1495，1463，1417C23H25N10O5S2F·1.0H2SO4·8.2H2O(計算水分含量17.02％)元素分析計算值C，32.48；H，5.14；N，16.47，S，11.31；F，2.23實測值C，32.57；H，5.00；N，16.49；S，11.31；F，2.22(3)將以上(2)中得到的該8-水合物結晶(31.7g)的水溶液(45ml)經HP-20色譜純化，用0.001N HCl水溶液洗脫，將洗脫的溶液與聚(4-乙烯基吡啶)樹脂混合，調節pH至4，然后過濾。減壓濃縮濾液，得到100g，在冰冷卻下攪拌，然后向其中加入2N H2SO4，調節pH至1.5，沉淀出結晶。放置過夜后，過濾結晶，用冷H2O和冷H2O-EtOH順次洗滌，減壓干燥得到化合物108c的1硫酸鹽·7-水合物結晶14g。水分含量(KF15.43％，計算值15.21％)表A為該7-水合物結晶的衍射方式。
(表A)

2θ＝衍射角(單位度)，I＝強度(測定條件)管Cu；電壓40KV；電流40mA；掃描3.0°/分；步幅0.02°；樣品角度5°；終端角度40°。
以上1硫酸鹽·7-水合物結晶，即化合物108c-2，具有脫水變成穩定的4-至5-水合物(計算水分含量9.30-11.36％)的傾向。認為該4-至7-水合物結晶顯示與以上相同的衍射方式(2θ)的主峰，條件是該強度(I)可隨水分含量變化。考察裝有各結晶的管中樣品的儲存穩定性，穩定性順序為4-至5-水合物＞7-水合物＞8-水合物。實施例30

(1)將參考實施例32的化合物3c(19.1g，25mmol)和化合物72(13.2g，1eq)溶于DMF(40ml)中，室溫下，將該混合液攪拌17小時。將反應混合液倒入二異丙基醚中，然后分離沉淀的油狀產物，減壓干燥得到化合物109c(34.4g，收率100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.38(18H，s)，1.51(9H，s)，2.78(3H，s)，2.95(3H，s)，3.08(3H，s)，3.76(3H，s)，5.21(5H，m)，5.82(2H，d，J＝55.6Hz)，5.95(1H，m)，6.95(2H，d，J＝8Hz)，7.38(2H，d，J＝8Hz)，7.73(1H，m)，8.24(1H，m)，8.49(1H，m)。IR(CHCl3)cm-11775，1720，1770，1640，1550，1520，1400(2)按實施例29(2)相同的方法，采用化合物109c(9.7g，8.2mmol)、AcOH18ml和62％H2SO442ml進行，得到以上化合物108c(1.93g，收率28％)。實施例31 (1)將化合物3c’(25.6g，38.7mmol)和參考實施例31的化合物71(22.3g，1.2eq)溶于二甲基乙酰胺(50ml)中，室溫下，將該混合液攪拌3.5小時。將反應混合液倒入乙酸叔丁基酯中，過濾沉淀，得到化合物110c(51.1g，收率100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，1.56(2H，m)，2.70(3H，s)，2.79(3H，s)，3.10(3H，s)，3.72(3H，s)，3.76(3H，s)，4.00(2H，m)，5.08(1H，d，J＝4.7Hz)，5.21(5H，m)，5.60(3H，m)，5.91(3H，m)，6.95(5H，m)，7.20(1H，m)，7.37(4H，d，J＝8.7Hz)，7.78(1H，m)，8.18(2H，m)，9.79(1H，d，J＝8.3Hz)。IR(CHCl3)cm-11785，1720，1685，1640，1620，1520，1400(2)按以上相同的方法，采用化合物110c(4.58g，4.1mmol)、AcOH9ml和62％H2SO421ml進行，得到化合物108c(1.70g，收率49％)。實施例32 (1)將化合物3c’(18.15g，27.4mmol)和參考實施例32的化合物72(13.1g，1.1eq)溶于二甲基乙酰胺(40ml)中，室溫下，將該混合液攪拌17小時。將反應混合液倒入5％鹽水中，過濾沉淀得到化合物111c(30.8g，收率100％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(18H，s)，1.69(2H，m)，2.79(3H，s)，9.25(3H，s)，3.08(3H，s)，3.76(3H，s)，5.24(5H，m)，5.77(2H，d，J＝55.5Hz)，5.91(2H，m)，6.95(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.74(1H，s)，8.22(2H，m)，8.50(1H，m)。IR(CHCl3)cm-1；1790，1695，1645，1520，1400(2)按實施例29(2)相同的方法，采用化合物111c(9.00g，8.2mmol)、AcOH18ml和62％H2SO442ml進行，得到以上化合物108c(3.70g，收率53％)。實施例33 (1)向參考實施例33的化合物73(502mg，1mmol)的二甲基乙酰胺(1.2ml)溶液中，加入化合物3c’(662mg，1eq)的二甲基乙酰胺(1.2ml)溶液，室溫下，將該混合液攪拌8小時。將反應混合液倒入5％鹽水中，然后過濾沉淀，干燥得到化合物112c(1.11g，收率95％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.28(9H，s)，2.70(3H，s)，2.90(3H，s)，3.05(3H，s)，3.76(3H，s)，5.15(1H，d，J＝4.8Hz)，5.20(3H，m)，5.57(3H，m)，5.78(2H，d，J＝55.2Hz)，5.92(1H，dd，J＝8.4Hz，4.8Hz)，6.94(2H，d，J＝8.4Hz)，7.2-7.39(13H，m)，7.70(1H，m)，8.23(2H，m)，8.43(1H，s)。IR(CHCl3)cm-11780，1675，1635，1605，1510(2)按實施例29(2)相同的方法，采用化合物112c(2.63g，2.25mmol)、AcOH5.2ml和62％H2SO416g進行，得到以上化合物108c(0.96g，收率50％)。實施例34根據以上通法(2)，進一步合成各種化合物(I)。表1中說明化合物(I)的結構以及以上提到的3-側鏈物質化合物(IV)的合成方法A-F，表2-4中說明其NMR、IR和元素分析數據。
(表1-1)化合物(I)R1＝氨基R3＝H(條件是在化合物246b中，R3＝Me)

(表1-2)

(表1-3) (*1)R3是N+的對位甲基。
(表2-1)

(表2-2)

(表2-3)

表43

(表2-5)

(表2-6)

(表3-1)

(表3-2)

(表3-3)

(表3-4

(表4-1)

*FAB+-質譜215d 9221[M＋1]+729，216d 9197[M＋1]+649
(表4-2)

*LSIMS 231b9991[M＋1]+546
(表4-3)

*LSIMS 252b9156[M＋l]+626，FAB+-質譜 255c204-9211[M＋1]+603，[M＋Na]+625.實驗通過瓊脂稀釋方法測定式(I)化合物對各種細菌的最小抑制濃度(MIC)。結果見表5。作為對照化合物，采用JP(A)Kokai H03-47189中介紹的鹽酸頭孢唑蘭(CZOP)、JP(A)Kokai H07-196665以及WO97/41128中介紹的硫酸cefoselis(CFSL)、3-側鏈是咪唑并[4，5-c]吡啶鎓甲基型的化合物A和萬古霉素。在該表中，“Ex5-3”，例如，代表實施例5-3中得到的本發明的最終化合物，其它類似表達。(表5) (參考) 該結果顯示本發明化合物(I)具有抗各種細菌(包括MRSA，如S.aureus SR3626和S.aureus SR3637)的有效抗菌活性。制劑1將實施例6-3(2)中得到的化合物37c冷凍干燥得到注射劑。制劑2將實施例29(2)中得到的化合物108c的粉末填充得到注射劑。
工業應用本發明化合物可用作抗菌劑。本發明還提供其中間體。
權利要求
1.一種式(I)的化合物及其酯、藥學上可接受的鹽、前藥或其溶劑化物 其中，X是N或CY，Y是H或鹵素；R1是氨基或被保護的氨基；R2是氫、任選取代的低級烷基或任選取代的環烷基；R3是氫、羥基、鹵素、任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷氧基、任選取代的低級烷硫基或任選取代的氨基；R4是氫、羥基、任選取代的低級烷基、任選取代的低級鏈烯基、任選取代的低級烷氧基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基(低級)烷基或任選取代的含N雜環基；R5是氫、氨基、任選取代的低級烷基、任選取代的低級烷氧基或任選取代的低級烷硫基，或者R4和R5一起可形成其中任選插入雜原子的低級亞烷基；以及波浪線代表順式-或反式-異構體或其混合物。
2.權利要求1的化合物，其中X是N。
3.權利要求1的化合物，其中R1是氨基。
4.權利要求1的化合物，其中R2是氫或任選取代的低級烷基。
5.權利要求1的化合物，其中R2是任選被鹵素取代的低級烷基。
6.權利要求1的化合物，其中R3是氫。
7.權利要求1的化合物，其中R4是氫、任選取代的低級烷基或任選取代的含N雜環基。
8.權利要求7的化合物，其中R4是氫、任選被氨基、低級烷基氨基或羥基(低級)烷基氨基取代的低級烷基、或任選取代的4-至6-元含N飽和雜環基。
9.權利要求1的化合物，其中R5是氫。
10.權利要求1的化合物，其中波浪線代表順式異構體。
11.權利要求1的化合物，其中X是N；R1是氨基；R2是氫或任選取代的低級烷基；R3是氫；R4是氫、任選取代的低級烷基或任選取代的含N雜環基；R5是氫；波浪線代表順式異構體。
12.權利要求11的化合物，其中X是N；R1是氨基；R2是氫或任選被鹵素取代的低級烷基；R3是氫；R4是氫、任選被氨基、低級烷基氨基或羥基(低級)烷基氨基取代的低級烷基、或任選取代的4-至6-元含N飽和雜環基；R5是氫；波浪線代表順式異構體。
13.權利要求12的化合物，其中X是N；R1是氨基；R2是氫、-CH3、-CH2F、-CH2CH3或-CH2CH2F；R3是氫；R4是氫、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3NH2、-(CH2)3NHCH3、-(CH2)3NH(CH2)2OH、氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；R5是氫；波浪線代表順式異構體。
14.權利要求13的化合物，其中X是N；R1是氨基；R2是氫、-CH2F或-CH2CH3；R3是氫；R4是氫、-(CH2)3NH2、-(CH2)3NHCH3或-(CH2)3NH(CH2)2OH；R5是氫；波浪線代表順式異構體。
15.權利要求14的化合物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中X是N；R1是氨基；R2是-CH2F；R3是氫；R4是-(CH2)3NHCH3；R5是氫；波浪線代表順式異構體。
16.權利要求15的化合物，它是其硫酸鹽或水合物。
17.權利要求1-16中任一項的化合物，其顯示抗革蘭氏陽性菌包括MRSA和革蘭氏陰性菌的抗菌活性。
18.權利要求17的化合物，其抗MRSA的MIC50值為不大于50μg/ml。
19.一種制備權利要求1-18中任一項的化合物的方法，該方法包括使式(V)的化合物、其酯或其鹽 其中R6是離去基團，其它符號與以上定義相同，與式(IV)化合物反應 其中各個符號與以上定義相同，然后任選去保護。
20.一種式(IV)的化合物 其中各個符號與以上定義相同。
21.權利要求20的化合物，其中R3是氫；R4是-(CH2)3NRaCH3，其中Ra是H或氨基保護基；R5是氫。
22.一種藥用組合物，它包含權利要求1-18中任一項的化合物。
23.一種用作抗菌劑的組合物，它包含權利要求1-18中任一項的化合物。
24.一種預防或治療細菌感染疾病的方法，其包括給予 1-18中任一項的化合物。
25.權利要求1-18中任一項的化合物在制備用作抗菌劑的一種組合物中的用途。
全文摘要
通式(Ⅰ)代表的頭孢烯化合物,其對各種致病菌具有廣譜抗菌作用,并還對MRSA有效,其中X代表N或CY(其中Y代表H或鹵素);R
文檔編號C07D501/56GK1333776SQ99815816
公開日2002年1月30日 申請日期1999年11月25日 優先權日1998年11月27日
發明者西谷康宏, 井谷光, 入江忠司 申請人:鹽野義制藥株式會社