專利名稱：喹啉甲醛的制備方法
技術領域：
本發明涉及喹啉甲醛的制備方法。更具體地涉及簡便、有效地制備合成降膽固醇劑HMG-CoA還原酶抑制劑的有用中間體2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛的方法。
背景技術：
作為HMG-CoA還原酶抑制劑的合成中間體，2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛是有用的中間體，以往使用鉻酸氧化法和使用二甲亞砜-脫水劑的方法(如Swern氧化法)、以TEMPO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧自由基)為代表的硝酰自由基-次氯酸鹽的方法等，作為使2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-羥基甲基喹啉氧化成2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛的方法。
發明的揭示但是，上述方法具有因生成對環境有害的鉻離子而帶來廢液處理問題及生成臭氣大的二甲硫等問題，在硝酰自由基的情況下，試劑昂貴且化學安全性上也有麻煩，因此，不能說是工業上有利的反應。
因此，本發明的目的在于提供將2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-羥基甲基喹啉氧化成2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛的簡便且工業上有利的制備方法。
本發明者們為了解決這樣的問題，進行了各種氧化方法的研究，結果，發現了沒有上述廢液處理和惡臭問題、收率好且工業上有利的制備方法，完成了本發明。
即，本發明涉及式[III]所示2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛的制備方法 其特征在于在式[II]所示季銨鹽存在下 [式中，R1、R2、R3和R4各自相同或不同地表示C1-16烷基或芐基，所述芐基可被C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵原子取代，X-表示鹵離子、硫酸根離子或甲磺酸根離子]，用次鹵酸鹽氧化式[I]所示2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-羥基甲基喹啉。 按照本發明，可高收率、且工業上有利地制備有用的HMG-CoA還原酶抑制劑合成中間體2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛。
實施發明的最佳形態以下，對本發明作更詳細的說明。
首先，關于R1、R2、R3、R4和X-各取代基的術語說明如下。
本說明書中，“n”表示“正”，“i”表示“異”，“s”表示“仲”，“t”表示“叔”，“c”表示“環”，“o”表示“鄰”。
C1-4烷基包含直鏈、支鏈和環狀烷基，可列舉甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、c-丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁基、t-丁基、c-丁基、1-甲基-c-丙基和2-甲基-c-丙基等，較佳為甲基和乙基。
C1-16烷基包含直鏈、支鏈和環狀烷基，可列舉甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、c-丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁基、t-丁基、c-丁基、1-甲基-c-丙基、2-甲基-c-丙基、n-戊基、1-甲基-n-丁基、2-甲基-n-丁基、3-甲基-n-丁基、1，1-二甲基-n-丙基、1，2-二甲基-n-丙基、2，2-二甲基-n-丙基、1-乙基-n-丙基、c-戊基、1-甲基-c-丁基、2-甲基-c-丁基、3-甲基-c-丁基、1，2-二甲基-c-丙基、2，3-二甲基-c-丙基、1-乙基-c-丙基、2-乙基-c-丙基、n-己基、1-甲基-n-戊基、2-甲基-n-戊基、3-甲基-n-戊基、4-甲基-n-戊基、1，1-二甲基-n-丁基、1，2-二甲基-n-丁基、1，3-二甲基-n-丁基、2，2-二甲基-n-丁基、2，3-二甲基-n-丁基、3，3-二甲基-n-丁基、1-乙基-n-丁基、2-乙基-n-丁基、1，1，2-三甲基-n-丙基、1，2，2-三甲基-n-丙基、1-乙基-1-甲基-n-丙基、1-乙基-2-甲基-n-丙基、2-乙基-2-甲基-n-丙基、c-己基、1-甲基-c-己基、2-甲基-c-己基、3-甲基-c-己基、1-乙基-c-己基、2-乙基-c-己基、3-乙基-c-己基、1，2-二甲基-c-丁基、1，3-二甲基-c-丁基、2，2-二甲基-c-丁基、2，3-二甲基-c-丁基、2，4-二甲基-c-丁基、3，3-二甲基-c-丁基、1-n-丙基-c-丙基、2-n-丙基-c-丙基、1-i-丙基-c-丙基、2-i-丙基-c-丙基、1，2，2-四甲基-c-丙基、1，2，3-三甲基-c-丙基、2，2，3-三甲基-c-丙基、1-乙基-2-甲基-c-丙基、2-乙基-1-甲基-c-丙基、2-乙基-2-甲基-c-丙基、2-乙基-3-甲基-c-丙基、n-庚基、n-辛基、n-壬基、n-癸基、n-十一烷基、n-十二烷基、n-十三烷基、n-十四烷基、n-十五烷基和n-十六烷基等。
C1-4烷氧基包含直鏈、支鏈和環狀烷氧基，可列舉甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧基、c-丙氧基、n-丁氧基、i-丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基、c-丁氧基、1-甲基-c-丙氧基和2-甲基-c-丙氧基等，較佳為甲氧基和乙氧基。
鹵原子可列舉氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，較佳為氯原子和溴原子。鹵離子可列舉氟離子、氯離子、溴離子和碘離子，較佳為氯離子和溴離子。
具體的次鹵酸鹽可列舉次氯酸鈉、次氯酸鈣、次氯酸鉀和次溴酸鈉等，較佳為次氯酸鈉、次氯酸鈣和次氯酸鉀。
較佳的R1、R2、R3和R4可列舉甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、n-辛基、n-癸基和芐基。
較佳的X-可列舉氯離子和溴離子。
本發明中，較佳的制備方法可列舉如下方法。
(1)以式[II]所示季銨鹽存在下用次氯酸鈉、次氯酸鈣或次氯酸鉀氧化式[I]所示2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-羥基甲基喹啉為特征的式[III]所示2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛的制備方法。
下面，對2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛的具體制備方法進行說明。
在2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-羥基甲基喹啉和反應溶劑形成的溶液中加入季銨鹽，在其中加入次鹵酸鹽，攪拌，可制得2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛。
反應溶劑無特別限制，只要是不參與反應的即可。可列舉的有例如乙腈、丙腈和丁腈等腈類，丙酮、甲基乙基酮和甲基異丁基酮等酮類，苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、氯苯和o-二氯苯等芳烴類，n-己烷、環己烷、n-辛烷和n-癸烷等脂肪烴類，乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丙酯等酯類，二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿等鹵代烴類，四氫呋喃、乙醚、t-丁基甲基醚和二甲氧基乙烷等醚類，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮等酰胺類，1，3-二甲基咪唑啉酮和四甲基脲等尿素類。較佳為乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丙酯等酯類，二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿等鹵代烴類，甲苯、二甲苯等芳烴類，丙酮、甲基乙基酮和甲基異丁基酮等酮類。
這些反應溶劑可單獨使用或聯合使用。
反應溶劑的用量在基質2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-羥基甲基喹啉的1-200倍(w/w)的范圍內，較佳為2-50倍(w/w)的范圍。
季銨鹽不一定單獨使用，兩種以上合用也無礙。
季銨鹽的用量對應于基質為0.005-5當量，較佳為0.05-0.5當量。
次氯酸鹽的用量對應于基質為1.05-5當量，較佳為1.1-2當量。
反應溫度在-20℃～100℃的范圍內，較佳為10℃～70℃。
反應時間隨所使用的溶劑、季銨鹽的種類與用量、反應溫度等而改變，從工業制備方法的角度出發，以8小時之內為佳。
反應結束后，加水、用萃取溶劑如乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯等萃取，干燥，減壓濃縮，可得到目的物2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛。
根據需要，通過重結晶溶劑如甲醇-水混合溶劑、甲苯-正己烷混合溶劑等進行重結晶，將蒸去萃取溶劑所得的結晶用異丙醚、環己烷等洗滌，可分離得到高純度的2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛。
以下列舉實施例對本發明作詳細說明，但本發明決不限于這些實施例。
2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛的HPLC分析在如下所示條件下進行。
柱 Nucleosil 100 5C-18洗脫劑 乙腈-水(3∶2，v/v)溫度40℃流速1ml/分鐘保留時間30.4分鐘實施例1在溴化四正丁基銨存在下用次氯酸鈉將醇氧化為醛在0.8g(2.73mmol)2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-羥基甲基喹啉的乙酸乙酯(7.5ml)、水(3.5ml)混合溶液中加入0.15g(0.47mmol)溴化四正丁基銨，攪拌于15℃。
然后，加入4.2g(5.41mmol)次氯酸鈉(9.6％)，攪拌1小時后，加20ml水，用20ml乙酸乙酯萃取。
水層再用20ml乙酸乙酯萃取。
合并有機層，用20ml水洗滌后，用硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑。
將殘渣溶于32ml甲醇，在其中滴加10ml水，冷卻于0℃。
所得結晶過濾，得到0.62g(得率78％)2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛，為淡黃色結晶。
HPLC純度99.6％；熔點152℃。
實施例2在2.4g(8.19mmol)2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-羥基甲基喹啉的乙酸乙酯(22.5ml)、水(10.5ml)混合溶液中加入0.15g(0.47mmol)溴化四正丁基銨，攪拌于15℃。
然后，加入12.6g(16.23mmol)次氯酸鈉(9.6％)，攪拌3小時后，加60ml水，用60ml乙酸乙酯萃取。
水層再用60ml乙酸乙酯萃取。
合并有機層，用60ml水洗滌后，用硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑。
將殘渣溶于110ml甲醇，在其中滴加35ml水，冷卻于0℃。
所得結晶過濾，得到2.03g(得率85％)2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛，為淡黃色結晶。
HPLC純度99.8％；熔點152℃。
權利要求
1.式[III]所示2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛的制備方法 其特征在于在式[II]所示季銨鹽存在下 [式中，R1、R2、R3和R4各自相同或不同地表示C1-16烷基或芐基，所述芐基可被C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵原子取代，X-表示鹵離子、硫酸根離子或甲磺酸根離子]，用次鹵酸鹽氧化式[I]所示2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-羥基甲基喹啉。
2.如權利要求1所述的2-環丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-甲醛的制備方法，其中次鹵酸鹽為次氯酸鈉、次氯酸鈣或次氯酸鉀。
全文摘要
式[Ⅲ]所示2－環丙基－4－(4－氟苯基)－喹啉－3－甲醛的制備方法，其特征在于:在式[Ⅱ]所示季銨鹽存在下[式中,R
文檔編號C07D215/14GK1333752SQ99815491
公開日2002年1月30日 申請日期1999年11月29日 優先權日1999年1月14日
發明者松本浩郎, 清水孝紀, 高田泰孝 申請人:日產化學工業株式會社