有機磷化合物及其應用的制作方法

專利名稱：有機磷化合物及其應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及有機磷化合物及其鹽、酯和酰胺化合物，以及這些化合物在治療和預防由病毒、細菌、真菌和寄生蟲引起人類和動物疾病的應用和這些化合物用作植物殺真菌劑、殺菌劑和除草劑的應用。根據本發明，所述的有機磷化合物包括氧膦基(phosphinoyl)衍生物、次膦酸衍生物和膦酸衍生物。
為了擴展人治療類和動物疾病的方法以及保護植物的方法的選擇范圍，迫切需要提供一種不僅活性高，并且與其它藥物制劑和植物檢疫劑不同，具有較低的副作用從而能夠減少對人類健康的損害作用的物質。
因此本發明的目的是提供一種能普遍應用于人類和動物由于病毒、細菌、真菌和寄生蟲引起的感染和作為植物的殺真菌劑、殺菌劑和除草劑并能滿足上述要求的物質。
出人意料的是，本發明的目的可以由權利要求1所定義的一組物質實現；該組物質對病毒、細菌、單細胞或多細胞寄生蟲表現出抗感染的作用。
根據本發明的磷化合物具有通式(I) 其中，R1和R2可以相同或不同，選自由下述基團組成的一組氫、取代和未取代C1-9烷基、取代和未取代羥基-C1-9烷基、取代和未取代C1-9鏈烯基、取代和未取代C1-9炔基、取代和未取代芳基、取代和未取代酰基、取代和未取代環烷基、取代和未取代芳烷基、取代和未取代雜環基、鹵素、OX1和OX2；其中，X1和X2可以相同或不同，選自由下述基團組成的一組氫、取代和未取代C1-9烷基、取代和未取代羥基-C1-9烷基、取代和未取代C1-9烯基、取代和未取代C1-9炔基、取代和未取代芳基、取代和未取代酰基、取代和未取代環烷基、取代和未取代芳烷基、取代和未取代雜環基；其中，A具有下式(II) 其中，C3、C4、C5中的一個或多個連同它們的取代基也可以沒有；B1到B10取代基中至少一個取代基是C3-8環烷基-(C0-9)烷基，其中，C3-8環烷基和C0-9烷基可包括一個或多個雙鍵，環烷基的一個或多個碳原子可以被氮、氧、或硫原子取代，其中的環烷基和烷基都可以被羥基、鹵素、氨基、帶有支鏈或非支鏈的C1-9烷基和C2-9鏈烯基的氧代基取代，其中的C1-9烷基和C2-9鏈烯基可以被氫，羥基，氨基，鹵素和氧代基取代，其余的B1到B10取代基可以從由下述基團組成的一組中選擇氫、羥基、鹵素、氨基、C1-26烷基、C1-26烷氧基、C1-26烷氧基-C1-26烷基或兩個取代基的碳原子一起形成氧代基，其中，每個C1-26烷基和每一個C1-26烷氧基可以是支鏈的或非支鏈的，并且，其可以是飽和的或帶有一個或多個雙鍵的不飽和基團，也可以被羥基、氨基、鹵素和氧代基取代，其中，R3和R4可以相同或不同，選自由下述基團組成的一組取代的和未取代的C1-26烷基、取代和未取代的羥基-C1-26烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的酰基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的C1-26鏈烯基、取代和未取代的C1-26炔基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環基團、鹵素、OX3和OX4，其中，X3和X4可以相同或不同，選自由下述基團組成的一組氫、取代的和未取代的C1-26烷基、取代和未取代的羥基-C1-26烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的C1-26鏈烯基、取代和未取代的C1-26炔基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環基團、甲硅烷基、有機和無機堿的陽離子特別是元素周期表中第I、II或III主族的金屬、銨、取代的銨和從乙二胺或氨基酸衍生的銨化合物以及上述物質藥物學上可接受的鹽、酯和酰胺和酯的鹽。
特別適合的化合物如下式(III)所示 其中，X1優選是氫，R2優選是酰基，更優選是甲酰基或乙酰基。
X3和X4優選是OX3和OX4，X3和X4是元素周期表中第I、II或工III主族的金屬、銨、取代的銨或從乙二胺或氨基酸衍生的銨化物。換句話說，所述的有機磷化合物的鹽化合物是由有機或無機堿(如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、銨鹽、鎂鹽、三乙銨鹽、乙醇胺鹽、二環己胺鹽、乙二胺鹽、N、N′-二苯基乙二胺鹽)以及氨基酸鹽(如精氨酸鹽、天冬酸鹽、谷氨酸鹽等)和類似物所形成的。
式(II)中的碳鏈A優選由三個碳原子C1、C2、C3組成。
更優選的化合物是式(II)中的碳鏈A由四個碳原子C1、C2、C3、C4組成，并且B7或B8或二者皆為羥基。這種情況下，R3和R4優選地是亞甲基。
更優選的是B1和B2一起形成一個氧代基。這種情況下，碳鏈A由四個原子C1、C2、C3、C4組成。
更優選的是B7和B8一起形成一個氧代基。這種情況下，碳鏈A同樣由四個原子C1、C2、C3、C4組成。
碳鏈A優選由五個原子C1、C2、C3、C4和C5組成，其中B1和B2一起形成一個氧代基，并且取代基B9或B10中至少一個取代基是羥基，或者B9和B10也形成一個氧代基。
下面給出上述定義的特征含義和適當的實例“酰基”是源自酸的取代基，如由有機羧酸、碳酸、氨基甲酸、或上述各酸的硫代酸或亞胺酸、或有機磺酸所形成，在每種情況下，這些酸的分子中包括脂肪的、芳香的和/或雜環的基團以及氨基甲酰基或亞氨基甲酰基(Carbamimidoyl)。
下面給出適合的酰基實例脂肪族酰基定義為源自脂肪酸的酰基，包括下述基團烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基、特戊酰基等)；鏈烯酰基(如丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基等)；烷基硫代烷酰基(如甲硫基乙酰基，乙硫基乙酰基等)；烷基磺酰基(如甲磺酸酰基、乙磺酸酰基、丙磺酸酰基等)；烷氧基羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基等)；烷基氨基甲酰基(如甲基氨基甲酰基等)；(N-烷基)硫代氨基甲酰基(如(N-甲基)硫代氨基甲酰基等)；烷基亞氨基甲酰基(如甲基亞氨基甲酰基等)；草酰基；烷基草酰基(如甲草酰、乙草酰、丙草酰等)。
在上述脂肪族酰基的實例中，其脂肪烴部分、特別是烷基或烷烴殘基，可任選地帶有一個或多個適當的取代基，如氨基、鹵素、(如F、Cl、Br等)、羥基、肟基(Hydroxyimino)、羧基、烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、烷氧羰基、酰氨基(如芐氧基羰基氨等等)、酰氧基(如乙酰氧基、苯酰氧基等)等；優選的帶有所述取代基的脂肪族酰基為，如被氨基取代的烷酰基、羧基、氨基和羧基、鹵素、酰氨基或類似物。
芳基酰基定義為源自一種帶有取代或未取代芳基的酸，其中的芳基可以包括苯基、甲苯甲酰基(Toluyl)、二甲苯基、萘基及類似基團；適合的例子如下芳酰基(如苯酰基、甲苯甲酰基、二甲苯酰基、萘酰基、鄰苯二甲酰基等)；芳烷酰基(如苯乙酰基等)；芳烯酰基(如肉桂酰基等)；芳氧基烷酰基(如苯氧基乙酰基等)；芳基硫代烷酰基(如苯基硫代乙酰基等)；芳氨基烷酰基(如N-苯甘氨酰基等)；芳基磺酰基(如苯磺酰基、甲苯磺酰基、萘磺酰基等)；芳氧基羰基(如苯氧基羰基、萘氧基羰基等)；芳烷氧基羰基(如芐氧羰基等)；芳基氨基甲酰基(如苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基等)；芳基乙醛酰基(如苯基乙醛酰基等)。
上述芳酰基實例中，芳烴部分(特別是芳基部分)和/或脂肪烴部分(特別是烷烴殘基)可任選地帶有一個或多個適當的取代基，如前述的適合烷基或烷烴殘基的合適的取代基。優選的帶有特殊取代基、特別是帶有前面提到過的取代基的芳酰基實例為被鹵素和羥基或被鹵素取代的芳酰基、帶有被羥基、肟基、二鹵代烷酰氧基亞氨基取代的芳烷酰基以及芳基硫代氨基甲酰基(如苯基硫代氨基甲酰基等)、芳基亞氨基甲酰基(如苯基亞氨基甲酰基等)。
雜環酰基定義為源自一種帶有雜環基團的酸的酰基，這些基團包括雜環羰基，其中的雜環基團為至少帶有一個雜原子的芳香族或脂肪族的5到6元的雜環，其中的雜原子為氮、氧和硫(如苯硫基、糠酰、吡咯羰基、煙酰基等)；
雜環-烷酰基，其中雜環基團為5到6元并至少帶有一個雜原子，所述的雜原子為氮、氧和硫(如苯硫基乙酰基、呋喃乙酰基、咪唑丙酰基、四唑乙酰基、2-(2-氨基-4-噻唑)-2-甲氧基亞胺乙酰基等)等。
在上述雜環酰基的實例中，雜環和/或脂肪烴部分可任選地包括一個或多個適當的取代基，如前面提到過的適合于烷基和鏈烷基的取代基。
“烷基”為直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“羥基烷基”是至少帶有一個羥基、優選為帶有一個或二個羥基的直鏈或支鏈的烷基。
“鏈烯基”包括直鏈或支鏈鏈烯基，例如乙烯基、丙烯基(如1-丙烯基、2-丙烯基)、1-甲基丙烯基、2-甲基丙烯基、丁烯基、2-乙基丙烯基、戊烯基、己烯基。
“炔基”包括直鏈和支鏈的炔基。
優選的環烷基為任選帶有取代基的C3-8環烷基；可能的取代基包括烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基(如甲氧基、乙氧基等)、鹵素(如F、Cl、Br等)、硝基及其它的類似基團。
芳基是芳烴殘基，如苯基、萘基等，其可任選地包括一個或多個適當的取代基，如烷基、烯基、炔基、烷氧基(如甲氧基、乙氧基等)、鹵素(如F、Cl、Br等)、硝基等。
“芳烷基”包括單、雙、三苯基烷基，如苯甲基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等，其中芳基部分可任選地包含一個或多個適當的取代基，如烷氧基(如甲氧基、乙氧基等)、鹵素(如F、Cl、Br等)、硝基等。
優選這樣選擇基團X3和X4，使得膦基或膦酰基形成酯。式(I)和式(III)的適當的酯的實例包括適當的單酯和二酯，這些酯中優選酯的例子為烷基酯(如十六烷酯、十八烷酯等)；芳烷基酯(苯甲基酯、苯乙基酯、二苯甲基酯、三苯甲基酯等)；芳基酯(如苯基酯、甲苯基酯、萘基酯等)；芳酰烷基酯(如苯甲酰甲基酯等)和甲硅烷基酯(如三烷基鹵代甲硅烷基、二烷基二鹵代甲硅烷基、烷基三鹵代甲硅烷基、二烷基芳基鹵代甲硅烷基、三烷氧基鹵代甲硅烷基、二烷基芳烷基鹵代甲硅烷基、二烷氧基二鹵代甲硅烷基、三烷氧基鹵代甲硅烷基等)等。
在上述的酯中，烴基和/或芳基部分可以任選地至少帶有一個適當的取代基，例如鹵素、烷氧基、羥基、硝基或類似的基團。
依照本發明的式(I)和(III)所述的化合物，可以以其有機或無機酸銨鹽的質子化形式存在，所述的酸為例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、醋酸、乳酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
依照本發明的式(I)和(III)所述的化合物允許形成立體異構體，例如含有雙鍵或是手性的基團R1、R2、R3、R4、X1、X2、X4或A。依照本發明，所述的化合物的應用包括其所有立體異構體的應用，既可以是純物質的形式，也可以是混合物形式。
所述的有機磷化合物特別適合于治療和預防由于病毒，細菌，單細胞-和多細胞寄生蟲以及真菌引起的人和動物的感染。
這些化合物對單細胞寄生蟲(原生動物)，尤其是對誘發瘧疾和昏睡病、誘發查加斯病、弓形體病、阿米巴痢疾、利什曼病、毛滴蟲病、間質性漿細胞性肺炎、小袋蟲病、隱孢子蟲病、肉孢子蟲病、acanthamoebosis、耐格里原蟲病、球蟲病、賈第蟲病和蘭氏鞭毛蟲病的生物體有活性。
因此這些化合物尤其適于預防瘧疾和昏睡病，以及查加斯病、弓形體病、阿米巴痢疾、利什曼病、毛滴蟲病、間質性漿細胞性肺炎、小袋蟲病、隱孢子蟲病、肉孢子蟲病、acanthamoebosis、耐格里原蟲病、球蟲病、賈第蟲病和蘭氏鞭毛蟲病。
本發明的活性物質特別適于抵御以下細菌丙酸桿菌科細菌，尤其是丙酸菌屬，尤其是瘡皰丙酸桿菌，放線菌科細菌，尤其是放線菌屬，棒桿菌屬細菌，尤其是白喉棒桿菌和假結核棒桿菌，分支桿菌科細菌，分支桿菌屬細菌，尤其是麻風分支桿菌、結核分支桿菌、牛分支桿菌和鳥分支桿菌，衣原體科細菌，尤其是砂眼衣原體和鸚鵡熱衣原體，利斯特氏菌屬細菌，尤其是單核細胞增生利斯特氏菌，豬紅斑丹毒絲菌細菌，梭菌屬細菌，耶爾森氏菌屬細菌，鼠疫耶爾森氏菌、假結核耶爾森氏菌、小腸結腸炎耶爾森氏菌和魯氏耶爾森氏菌，枝原體科細菌，枝原體屬和脲枝原體屬細菌，尤其是肺炎枝原體，布魯氏菌屬細菌，博德特氏菌屬細菌，奈瑟氏球菌科細菌，尤其是奈瑟氏球菌屬和莫拉氏菌屬細菌，尤其是腦膜炎奈瑟氏球菌、淋病奈瑟氏球菌和牛莫拉氏菌，弧菌科細菌，尤其是弧菌屬、氣單胞菌屬、鄰單胞菌屬和發光桿菌屬細菌，尤其是霍亂弧菌、鰻利斯頓氏菌和殺鮭氣單胞菌，彎曲桿菌屬細菌，尤其是空腸彎曲桿菌空腸亞種、大腸彎曲桿菌和胚胎彎曲桿菌，螺桿菌屬細菌，尤其是幽門螺桿菌，螺旋體科和鉤端螺旋體科細菌，尤其是密螺旋體屬、疏螺旋體屬和鉤端螺旋體屬細菌，尤其是布氏疏螺旋體菌，放線桿菌屬細菌，軍團菌科細菌，軍團菌屬細菌，立克次氏體科和巴爾通氏體科細菌，諾卡氏菌屬和紅球菌屬細菌，嗜皮菌屬細菌，假單胞菌科細菌，尤其是假單胞菌屬和黃單胞菌屬細菌，腸桿菌科細菌，尤其是埃希氏菌屬、克雷伯氏菌屬、變形菌屬、普羅威登斯菌屬、沙門氏菌屬、沙雷氏菌屬和志賀氏菌屬細菌，巴斯德氏菌科細菌，尤其是嗜血菌屬，微球菌科細菌，尤其是微球菌屬和葡萄球菌屬細菌，鏈球菌科細菌，尤其是鏈球菌屬和腸球菌屬細菌，芽孢桿菌科細菌，尤其是芽孢桿菌屬和梭菌屬細菌。
因此有機磷化合物及其衍生物適于治療白喉、尋常痤瘡、利斯特菌病，動物的豬丹毒，人和動物的氣性壞疽，人和動物的惡性水腫，人和動物的結核，人和動物的麻瘋以及進一步的分支桿菌病，動物的類結核、鼠疫，人和動物的腸系膜淋巴結炎和假結核病、霍亂、軍團病，人和動物的疏螺旋體病，人和動物的鉤端螺旋體病、梅毒，人和動物的彎曲桿菌屬小腸炎感染，動物的莫拉菌屬角膜結膜炎和漿膜炎，人和動物的布氏菌病，人和動物的炭疽，人和動物的放線菌病、鏈絲菌病，動物的鸚鵡熱/鳥疫、Q熱和埃利希菌病。
這些化合物還對根除胃腸道潰瘍中的螺桿菌有效。
這些化合物也可以與其它抗生素組合使用治療上述疾病。異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素、丙硫異煙胺和氨苯砜特別適合與其他抗感染藥組合制劑用于治療結核。
此外，根據本發明的活性物質特別地可用于由下列病毒引起的感染細小病毒科細小病毒屬、依賴病毒屬、Densoviruses；腺病毒科腺病毒屬，哺乳動物腺病毒屬，禽腺病毒屬；乳多空病毒科乳多空病毒屬特別是乳頭狀瘤病毒屬(“疣”病毒)，多瘤病毒屬特別是JC病毒、BK病毒和Miopapovaviruses；皰疹病毒科所有的皰疹病毒，特別是單純皰疹病毒、人α皰疹病毒3型、人巨細胞病毒、人γ皰疹病毒4型、所有的人皰疹病毒、人皰疹病毒6型、人皰疹病毒7型、人皰疹病毒8型；痘病毒科痘病毒屬，正痘病毒屬、副痘病毒屬、傳染性軟疣病毒、禽痘病毒屬、山羊痘病毒(Capriviruses)、野兔痘病毒屬(Leporipoxviruses)；所有主要的嗜肝病毒，肝炎病毒甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、己型肝炎病毒、庚型肝炎病毒；肝DNA病毒所有肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒；小RNA病毒科小核糖核酸病毒、所有腸道病毒、所有脊髓灰質炎病毒、所有柯薩奇病毒、所有艾柯病毒、所有鼻病毒、甲型肝炎病毒A、口蹄疫病毒；嵌杯狀病毒科戊型肝炎病毒；呼腸孤病毒科呼腸孤病毒屬、環狀病毒屬、輪狀病毒屬；披膜病毒科披膜病毒屬、α病毒屬、風疹病毒屬、瘟病毒屬、風疹病毒；黃病毒科黃病毒屬、FSME病毒、丙型肝炎病毒；正粘病毒科所有流感病毒；副粘病毒科副粘病毒屬、麻疹病毒屬、肺病毒屬、麻疹病毒、腮腺炎病毒；彈狀病毒科彈狀病毒屬、狂犬病病毒、狂犬病病毒屬、脈管口腔炎病毒；冠狀病毒科冠狀病毒屬；布尼病毒科布尼病毒屬、內羅病毒屬、白嶺熱病毒屬、烏庫病毒屬、漢灘病毒屬、漢灘病毒；沙粒病毒科沙粒病毒屬、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒；逆轉錄病毒科逆轉錄病毒屬、所有HTL病毒、人T-細胞白血病病毒、致癌RNA病毒、泡沫病毒屬、慢病毒、所有的HI病毒；纖絲病毒科馬爾堡病毒和埃博拉病毒、慢性病毒感染(slow-virus infections)、蛋白感病毒、腫瘤病毒和白血病病毒。
因此根據本發明的有機磷化合物適合于治療下述病毒感染根除乳頭狀瘤病毒防止腫瘤、特別是由乳頭狀瘤病毒引起的人生殖器官的腫瘤；根除JC病毒和BK病毒；根除皰疹病毒；根除人皰疹病毒8型；治療Kaposi′s肉瘤；在移植之前根除巨細胞病毒；在移植之前根除人γ皰疹病毒4型并防止有關的腫瘤的產生；根除肝炎病毒，治療慢性肝病并防止肝腫瘤產生和肝硬化產生；根除心肌癥柯薩奇病毒；根除糖尿病患者的柯薩奇病毒；根除人和動物的免疫缺陷病毒；治療AIDS患者的伴隨感染；治療病毒引起的呼吸道炎癥(喉部乳突瘤、增生、鼻炎、咽炎、支氣管炎、肺炎)、感覺器官(角結膜炎)、神經系統(小兒麻痹、腦膜腦炎、腦炎、亞急性硬化性全腦炎、SSPE、進行性多灶性腦白質性病、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎)、胃腸道(口炎、齦口炎、食道炎、胃炎、胃腸炎、腹瀉)、肝和膽系統(肝炎、膽道炎、肝細胞癌)、淋巴組織(單核細胞增多癥、淋巴結炎)、造血系統、生殖器官(腮腺炎性睪丸炎)、皮膚(疣、皮炎、口唇皰疹、發熱性皰疹、皰疹帶狀疹子、帶狀皰疹)、粘膜系統(乳頭瘤、結膜乳頭瘤、增生、發育異常)、心血管系統(動脈炎、心肌炎、心內膜炎、心包炎)、腎/泌尿系統、生殖系統(會陰生殖器的損害、疣、生殖器疣、尖銳濕疣、發育異常、乳突瘤、宮頸發育異常、花椰菜樣贅疣、疣狀表皮發育不良)、運動器官(肌炎、肌痛)、治療偶蹄動物的口蹄疫、科洛拉多蜱熱病、登革熱綜合癥、血友病發熱、夏季早期腦膜腦炎(FSME)和黃熱病。
所述的化合物，即式(I)和(III)所示的有機磷化合物和在膦基上形成的酯和酰胺以及其鹽對單細胞和多細胞寄生蟲、特別是對誘發瘧疾和昏睡病的生物體表現出很強的細胞毒性活性。因此，根椐本發明的化合物可用于治療由病毒、細菌、寄生蟲和真菌引起的人和動物的感染疾病，也適合預防由病毒、細菌、寄生蟲和真菌引起的疾病，特別是用于預防瘧疾和昏睡病。
根據本發明使用的有機磷化合物，通常也包括其藥理學上可接受的鹽、酰胺、酯、酯的鹽或在給藥時會通過代謝或分解(“藥物前體”)提供本發明中化合物的化合物，這些化合物可以按已知的具有抗感染作用的試劑類似的方式(與無毒、藥理學上可接受的賦形劑混合)配制成制劑。
所述的化合物藥理學上可接受的鹽包括本發明式(I)和(III)的化合物的質子化形式的鹽，如有機酸或無機酸的銨鹽，所述的酸包括例如鹽酸、硫酸、檸檬酸、馬來酸、反丁烯二酸、酒石酸、對甲苯磺酸。
藥理學上特別適合使用的鹽是那些通過適當選擇X3和X4而形成的鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、乙醇胺鹽、三乙胺鹽、二環己基胺鹽和氨基酸的鹽、例如精氨酸鹽、天(門)冬氨酸鹽、谷氨酸鹽。
使用測試系統測定化合物的活性。該系統在生物體外評價對細菌、寄生蟲、病毒、真菌或植物生長的抑制。可使用本領域熟練技術人員已知方法中的部分來完成此目的。
例如，通過測定對血液培養物中瘧疾寄生蟲生長的抑制來評價抗瘧疾的活性。
抗菌活性的測定則基于在營養介質和液態培養物中對細菌生長的抑制。
抗病毒活性的測定基于在細胞培養物中病毒單元的生成。
抗真菌活性的測定則基于在營養介質和液態培養物中對真菌生長的抑制。
一些微生物的研究只在動物樣本中進行，因此要使用合適的動物樣本。
在生物體外有活性的物質進一步在生物活體樣本中研究。在合適的動物樣本中進一步評價抗寄生蟲、抗病毒、抗細菌、抗真菌的活性。
對除草活性的評價在藻類體系中進行，測量在標準條件下植物所釋放的異戊二烯。
具有藥理活性的試劑可以制成單位劑量的醫藥制劑。這意味著制劑可以是單獨組份的形式，如片劑、糖衣片劑、膠囊、藥丸、栓劑和針藥，活性組份的含量可以是單獨劑量的一部分或幾倍。劑量單位可以是單獨劑量的1、2、3或4倍，或者為單獨劑量的1/2、1/3或1/4。單獨劑量優選含有一次所要使用的活性物質的量，通常為每天所需劑量的全部、一半、三分之一或四分之一。
所使用的無毒性、惰性的、藥理上可接受的賦形劑指固體、半固體或液體稀釋劑、填料和各種配方助劑。
優選的醫藥制劑是片劑、糖衣片劑、膠囊、丸劑、粒劑、栓劑、溶液、懸浮液和乳液、糊劑、油膏、膠體、乳劑、洗劑、粉劑和噴劑。片劑、糖衣片劑、膠囊、丸劑和粒劑可以含有活性物質與常見的賦形劑，例如(a)填料和膨脹劑，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和氧化硅；(b)粘接劑，如羧基甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮；(c)濕潤劑，如甘油；(d)懸浮劑，如瓊脂、碳酸鈣和碳酸鈉；(e)阻溶劑，如石蠟；(f)回吸加速劑，如季銨鹽化合物；(g)浸潤劑，如十六烷醇、單硬脂肪酸甘油酯；(h)吸附劑，如高嶺土和膨潤土；和(i)潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂和固體聚乙二醇；或者以上(a)到(i)中所述物質的混合物。
片劑、糖衣片劑、膠囊、丸劑和粒劑可以含有常見的涂層和殼，這些涂層和殼中可任選含有遮光劑，也可制成具有緩釋效果的藥劑，優選在腸道的特定部分中釋放，并可以使用聚合物或蠟作為基質。
活性物質可任選地與一種或多種上述賦形劑制成小膠囊。
栓劑除活性物質之外還含有常見的水溶性或不溶于水的賦形劑，如聚乙二醇、脂肪如可可脂和高級酯(C14醇和C16脂肪酸的酯)，或這些物質的混合物。
油膏、糊劑、乳劑和膠體除活性物質之外還含有常見的賦形劑，如動植物脂、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨潤土、氧化硅、滑石粉和氧化鋅或這些物質的混合物。
粉劑和噴劑除活性物質之外還含有常見的賦形劑，如乳糖、滑石粉、氧化硅、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末或這些物質的混合物。噴劑還含有常見的推進劑，如含氯氟烴類。
溶液和乳液除活性物質之外還含有常見的賦形劑，如溶劑、加溶劑和乳化劑，例如水、乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油尤其棉籽油、花生油、玉米油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油、甘油、甘油縮甲醛、四氫糠醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇脂肪酸酯，或這些物質的混合物。
對于注射使用的溶液或乳液還必須為無菌、等滲的形式。
懸浮液除活性物質之外還含有常見的賦形劑，如液體稀釋劑，如水、乙醇、丙二醇；懸浮劑，如乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨(糖)醇和山梨(糖)酸的酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠，或這些物質的混合物。
上述配方還可以含有著色劑、防腐劑和改善口味和氣味的助劑如薄荷油和桉樹油以及甜味劑如糖漿。
在上述醫藥制劑中，式(I)和(III)所示的活性物質的濃度優選約為全部混合物的0.1-99.5％(重量)，更優選為混合物的0.5-95％(重量)。
除去含有式(I)和(III)的活性物質之外，醫藥制劑還可以含有其它具有藥物活性的物質。
這些化合物可以和以下描述的有抗菌、抗病毒、抗真菌和抗寄生蟲性質的物質一起使用。這些物質特別包括那些已經用于治療或正在使用的物質。適用于此目的的物質在Red List或Simon/Stille，Antibiokia-Therapie in Klinik und Praxis，第九版，1998，SchatauerVerlag，或在互聯網http//www.customs.treas.gov/imp-exp/harmoniz/hrm.129.html中列出。這些衍生物特別是與下述物質一起共存青霉素，芐青霉素(青霉素G)，苯氧基青霉素，異惡唑基青霉素，氨基青霉素，氨芐西林，阿莫西林，巴氨西林，羧基青霉素，替卡西林，替莫西林，酰氨基青霉素，阿洛西林，美洛西林，哌羅西林(Piperacilin)，阿帕西林，美西林，頭孢菌素，頭孢唑啉族(頭孢菌素V族)，頭孢呋辛族，頭孢西丁族，頭孢西丁，頭孢替坦，頭孢美唑，拉氧頭孢，氟氧頭孢，頭孢噻肟族，Cefozidime，頭孢他啶族，頭孢他啶，頭孢匹羅，頭孢吡肟，常見的頭孢菌素族，頭孢磺啶，頭孢哌酮，口服頭孢氨芐中的頭孢菌素族，氯碳頭孢，頭孢丙烯，新廣譜口服頭孢菌素族，頭孢可肟，頭孢泊肟-Proxetil，頭孢呋辛-Axetil，頭孢他美，頭孢替安-Hexetil，頭孢地尼，頭孢布烯，其它的β-內酰胺抗生素，氨基甲酰(Carbapenem)，亞胺培南/西司他丁，美羅培南，比阿培南，氨曲南，β-內酰胺酶抑制劑，克拉維酸/阿莫西林，克拉維酸/替卡西林，舒巴坦/氨芐西林，三唑巴坦/哌拉西林，四環素，土霉素，羅利環素，多西環素，米諾環素，氯霉素，氨基糖苷，慶大霉素，妥布霉素，奈替米星，阿米卡星，大觀霉素，大環內酯，紅霉素，克拉霉素，羅紅霉素，阿奇霉素，地紅霉素，螺旋霉素，交沙霉素，林可酰胺類(Lincosamides)，克林霉素，夫西地酸，糖肽抗生素類，萬古霉素，替考拉寧，普那霉素衍生物類，磷霉素，抗菌的葉酸拮抗劑，磺胺類藥，Co-trimoxazole，甲氧芐啶，其它二氨基嘧啶-磺胺類藥組合物，硝基呋喃，呋喃妥因，呋喃西林，旋轉酶抑制劑(喹諾酮)，諾氟沙星，環丙沙星，氧氟沙星，西洛沙星，依諾沙星，氟羅沙星，培氟沙星，洛美沙星，Bay Y3118，硝基咪唑類，抗分支桿菌試劑，異煙肼，利福平，利福布汀，乙胺丁醇，吡嗪酰胺，鏈霉素，卷曲霉素，丙硫異煙胺，特拉齊酮，氨苯砜，氯法齊明，局部用抗生素，桿菌肽，短桿菌素，多粘菌素，新霉素，卡那霉素，巴龍霉素，莫匹羅星，抗病毒試劑，阿昔洛韋(無環鳥苷)，更昔洛韋，疊氮胸(腺嘧啶脫氧核)苷，去羥肌苷，扎西他濱，噻胞苷，Stavudine，利巴韋林(病毒唑)，碘苷，三氟尿苷，膦甲酸(Foscarnet)，金剛烷胺，干擾素類，7-異甲炔諾(Tibol)衍生物，蛋白酶抑制劑，抗霉菌劑，多烯，兩性霉素B，制霉菌素，那他霉素，吡咯類，用于敗血病治療的吡咯，咪康唑，酮康唑，伊曲康唑，氟康唑，UK-109496，局部使用的吡咯類，克霉唑，益康唑，異康唑，奧昔康唑，聯苯芐唑，氟胞嘧啶，灰黃霉素，環己吡酮乙醇胺(Ciclopiroxolamin)，癬退(Tolnafnate)，萘替芬，特比奈芬，阿莫羅芬，蒽醌類，樺木酸，半蒽醌類，粘噸酮類，萘醌，芳氨基醇類，奎寧，奎尼定，甲氟喹，氯氟菲醇，氯喹(Choloquine)，氨酚喹，吖啶，苯并萘啶，米帕林，咯萘啶，氨苯砜，磺胺類，磺胺多辛，磺胺林，甲氧芐啶，氯胍，氯丙胍(Chlorproguanil)，二氨基嘧啶類，乙嘧啶，伯氨喹，氨基喹啉類，WR238605，四環素，多西霉素，克林霉素，諾氟沙星，環丙沙星，氧氟沙星，青蒿素，二氫青蒿素，10b蒿甲醚，蒿甲醚(Arteether)，青蒿琥酯(Atresunate)，阿托伐醌，蘇拉明，美拉胂醇，硝呋替莫，銻酰葡(萄)糖酸鈉，戊雙脒，兩性霉素B，甲硝唑，氯碘羥喹，甲苯咪唑，氯硝柳胺，吡喹酮，噻嘧啶，噻唑咪唑，乙胺嗪，伊維菌素，硫氯酚，奧沙尼喹(0xamniquine)，美曲膦酯，哌嗪，雙羥萘酸鹽。
所述的有機磷化合物還可以與磺胺藥物，磺胺多辛，青蒿素，阿托伐醌，奎寧，氯喹，羥氯喹，甲氟喹，氯氟菲醇，乙嘧啶，Armesin，四環素，多西霉素，氯胍，甲硝唑，吡喹酮，氯硝柳胺，甲苯咪唑，噻嘧啶硫氯酚比廷或蘇拉明或以上的二種或多種物質一起存在于醫藥制劑中。
可以使用已知的方法采用常見的手段制備上述的醫藥制劑，例如把賦形劑和活性物質一起混合。
對于人和動物上述制劑可以通過腸胃道(口服)、直腸、非腸胃道(靜脈、肌肉、皮下注射)、腦池、陰道、腹膜、局部使用(散劑、油膏、滴劑)給藥，并用于腔、體腔內感染的治療。合適的制劑可以制成注射用的溶液、口服的溶液和懸浮液、膠體、浸膏、乳劑、油膏或滴劑。局部治療可以使用眼部和皮膚配方、銀鹽或其它鹽、耳滴劑、眼部油膏、散劑或溶液。對于動物還可采用適當的配方通過飼料和飲用水給藥。對人和動物還可以使用膠體、粉末配方、散劑、片劑、緩釋片劑、預混合劑、濃縮物、粒劑、丸劑、片劑、Boli，膠囊、氣霧劑、噴劑、吸入配方。根據本發明這些化合物可以加入到其它載體中，例如塑料(用于局部治療的塑料鏈)、膠原質和骨粘固粉。
業已證實對人和動物使用式(I)和(III)的活性物質時一般為每24小時每公斤體重使用0.05-600毫克，優選每24小時每公斤體重使用0.5-200毫克，為達到所希望的結果可以分二次或多次使用。每次單獨使用的劑量優選含活性物質每公斤體重使用1-200毫克，特別為1到60mg。但是，根據進行治療的患者的特點和體重、疾病的特性和嚴重程度、醫藥制劑的特點和使用的方式與使用的周期，可以調整以上劑量。
有時活性物質的用量少于上述的劑量就足夠了，而有時需要使用更多的劑量。對于特定的實例本領域的熟練技術人員可以根據自己的技能確定最佳的劑量與使用的方式。
根據本發明，這些化合物可以以常見的濃縮物和制劑形式與飼料、飼料制劑或飲用水一起對動物使用。
根據本發明，這些化合物還可很好地用于植物作為植物的抗菌劑、抗真菌劑和除草劑。
本領域熟練技術人員原則上了解本發明所述物質的合成方法。下面是一些合成實施例。實施例化合物合成路線 式中，R＝H或Na+，R′＝苯基(1)或環己基(2)； 式中，R＝H或Na+，R′＝苯基(3)、2-吡啶基(4)或3-吡啶基(5)。
(根據參考文獻J.W.Tilley、P.Levitan、A.F.Welton、H.J.Crowley、L.D.Tobias和M.O.Donnell在J.Med.Chem.1987，30，185-93中所述；醇的Swern氧化)59.5ml草酰氯溶解在1.4l無水二氯甲烷中并被冷卻到-60℃，并緩慢滴加96ml無水DMSO(溶解于280ml無水二氯甲烷中)。-60℃下攪拌15分鐘后，將93g的5-(3-吡啶基)-2-戊醇溶解在470ml相同的溶劑中，于-60℃滴加到反應體系中。攪拌20分鐘后，緩慢加入396 ml三乙胺，混合物進一步在-60℃下攪拌20分鐘并升溫到室溫。該反應液最后傾入到700ml冰水中，冰水中已加入NaOH小片粒。一旦相分離，水層即堿相每次用300ml二氯甲烷萃取三次；合并的有機相每次用500ml水洗滌4次，用碳酸鉀干燥然后蒸發，蒸發后得到收率較好的5a，在3×101帕(0.2托)壓力下其沸點為98-104℃.溴甲基膦酸二乙酯(3b)(根據P.C.Crofts和G.M.Kosolapoff在J.Am.Chem.Soc.1953，75，5738-40中所述)126g亞磷酸三乙酯和162g二溴甲烷在高壓釜中在170℃加熱4小時；通過蒸餾從反應混合物中以中等收率分離出來溴甲基膦酸二乙酯，(在7帕(0.05托)壓力下其沸點約為50℃.)，然后進行二次精餾。
如1中所述，3-氧代-2-(2-苯乙基)丁基膦酸二乙酯(3c)和3-氧代-2-[2-(2-吡啶基)乙基]丁基膦酸二乙酯(4c)和3-氧代-2-[2-(3-吡啶基)乙基丁基膦酸二乙酯(5c)可以通過轉化成肟、還原成羥胺、然后水解并乙酰化生成產物3-乙酰基-3-(N-羥氨基)-3-甲基-2-(2-苯乙基)丙基膦酸(3)、3-乙酰基-3-(N-羥氨基)-3-甲基-2-[2-(2-吡啶基)乙基]丙基膦酸(4)、3-乙酰基-3-(N-羥氨基)-3-甲基-[2-(3-吡啶基)乙基]丙基膦酸(5)。所有的反應條件和所有的相關條件同實施例1相同.實施例10上述化合物1到5的抗菌作用將上述5個化合物在LB介質中的濃度為500、100、50、10和0μmoll-1的一系列0.5ml稀釋液，分別加入到5個體積為0.5ml的培養物微管中。向每個微管中接種10μl的E.大腸菌K12的過夜培養物并在37℃下震動過夜。基于介質的濁度評價細菌的生長。結果見表1。
表權利要求
1.具有通式(I)的有機磷化合物 其中，R1和R2可以相同或不同，選自由下述基團組成的一組氫、取代和未取代C1-9烷基、取代和未取代羥基-C1-9烷基、取代和未取代C1-9鏈烯基、取代和未取代C1-9炔基、取代和未取代芳基、取代和未取代酰基、取代和未取代環烷基、取代和未取代芳烷基、取代和未取代雜環基、鹵素、OX1和OX2；其中，X1和X2可以相同或不同，選自由下述基團組成的一組氫、取代和未取代C1-9烷基、取代和未取代羥基-C1-9烷基、取代和未取代C1-9烯基、取代和未取代C1-9炔基、取代和未取代芳基、取代和未取代酰基、取代和未取代環烷基、取代和未取代芳烷基、取代和未取代雜環基；其中，A具有下式(II) 其中，C3、C4、C5中的一個或多個連同它們的取代基也可以沒有；B1到B10取代基中至少一個取代基是C3-8環烷基-(C0-9)烷基，其中，C3-8環烷基和C0-9烷基可包括一個或多個雙鍵，環烷基的一個或多個碳原子可以被氮、氧、或硫原子取代，其中的環烷基和烷基都可以被羥基、鹵素、氨基、帶有支鏈或非支鏈的C1-9烷基和C2-9鏈烯基的氧代基取代，其中的C1-9烷基和C2-9鏈烯基可以被氫，羥基，氨基，鹵素和氧代基取代，其余的B1到B10取代基可以從由下述基團組成的一組中選擇氫、羥基、鹵素、氨基、C1-26烷基、C1-26烷氧基、C1-26烷氧基-C1-26烷基或兩個取代基的碳原子一起形成氧代基，其中，每個C1-26烷基和每一個C1-26烷氧基可以是支鏈的或非支鏈的，并且，其可以是飽和的或帶有一個或多個雙鍵的不飽和基團，也可以被羥基、氨基、鹵素和氧代基取代，其中，R3和R4可以相同或不同，選自由下述基團組成的一組取代的和未取代的C1-26烷基、取代和未取代的羥基-C1-26烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的酰基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的C1-26鏈烯基、取代和未取代的C1-26炔基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環基團、鹵素、OX3和OX4，其中，X3和X4可以相同或不同，選自由下述基團組成的一組氫、取代的和未取代的C1-26烷基、取代和未取代的羥基-C1-26烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代和未取代的C1-26鏈烯基、取代和未取代的C1-26炔基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環基團、甲硅烷基、有機和無機堿的陽離子特別是元素周期表中第I、II或III主族的金屬、銨、取代的銨和從乙二胺或氨基酸衍生的銨化合物以及上述物質藥物學上可接受的鹽、酯和酰胺和酯的鹽。
2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的有機磷化合物具有式(II) 其中，X1為氫，R2為酰基，特別優選是甲酰基或乙酰基，R3、R4和A的含義與式(I)中所述相同。
3.根據權利要求1或2所述的化合物，其特征在于X3和X4選自由OX3和OX4組成的組，X3和X4選自由下述基團組成的一組氫、元素周期表中第I、II或III主族的金屬、銨、取代的銨或從乙二胺或氨基酸衍生得到的銨化合物。
4.根據前述的任一個權利要求所述的化合物，其特征在于，式(II)中的碳鏈A由三個碳原子C1、C2、C3組成。
5.根據權利要求1到3中任一項權利要求所述的化合物，其特征在于，B1和B2一起或B7和B8一起形成一個氧代基，碳鏈A由四個碳原子C1、C2、C3、C4組成。
6.根據權利要求1到3中任一項權利要求所述的化合物，其特征在于，式(II)中的碳鏈A由四個碳原子C1、C2、C3、C4組成，B7或B8或兩個都是羥基。
7.根據權利要求1到3中任一項權利要求所述的化合物，其特征在于，碳鏈優選由五個碳原子C1、C2、C3、C4、C5組成，其中B1和B2一起形成氧代基，B9或B10是羥基，或者B9和B10也一起形成一個氧代基。
8.根據從屬于權利要求1或2的權利要求6或7的化合物，其特征在于，R3或R4或二者皆為亞甲基。
9.權利要求1到8中任一項權利要求所述的有機磷化合物用于由病毒、細菌、真菌或寄生蟲引起的人和動物的感染的治療，以及用作植物的殺真菌劑、殺細菌劑或除草劑。
10.根據權利要求9所述的用于治療由細菌、病毒、真菌或單細胞或多細胞寄生蟲引起的感染的應用。
11.根據權利要求10所述的用于治療由細菌引起的感染的應用，所述的細菌包括丙酸桿菌科細菌，尤其是丙酸菌屬，尤其是瘡皰丙酸桿菌，放線菌科細菌，尤其是放線菌屬，棒桿菌屬細菌，尤其是白喉棒桿菌和假結核棒桿菌，分支桿菌科細菌，分支桿菌屬細菌，尤其是麻風分支桿菌、結核分支桿菌、牛分支桿菌和鳥分支桿菌，衣原體科細菌，尤其是砂眼衣原體和鸚鵡熱衣原體，利斯特氏菌屬細菌，尤其是單核細胞增生利斯特氏菌，豬紅斑丹毒絲菌細菌，梭菌屬細菌，耶爾森氏菌屬細菌，鼠疫耶爾森氏菌、假結核耶爾森氏菌、小腸結腸炎耶爾森氏菌和魯氏耶爾森氏菌，枝原體科細菌，枝原體屬和脲枝原體屬細菌，尤其是肺炎枝原體，布魯氏菌屬細菌，博德特氏菌屬細菌，奈瑟氏球菌科細菌，尤其是奈瑟氏球菌屬和莫拉氏菌屬細菌，尤其是腦膜炎奈瑟氏球菌、淋病奈瑟氏球菌和牛莫拉氏菌，弧菌科細菌，尤其是弧菌屬、氣單胞菌屬、鄰單胞菌屬和發光桿菌屬細菌，尤其是霍亂弧菌、鰻利斯頓氏菌和殺鮭氣單胞菌，彎曲桿菌屬細菌，尤其是空腸彎曲桿菌空腸亞種、大腸彎曲桿菌和胚胎彎曲桿菌，螺桿菌屬細菌，尤其是幽門螺桿菌，螺旋體科和鉤端螺旋體科細菌，尤其是密螺旋體屬、疏螺旋體屬和鉤端螺旋體屬細菌，尤其是布氏疏螺旋體菌，放線桿菌屬細菌，軍團菌科細菌，軍團菌屬細菌，立克次氏體科和巴爾通氏體科細菌，諾卡氏菌屬和紅球菌屬細菌，嗜皮菌屬細菌，假單胞菌科細菌，尤其是假單胞菌屬和黃單胞菌屬細菌，腸桿菌科細菌，尤其是埃希氏菌屬、克雷伯氏菌屬、變形菌屬、普羅威登斯菌屬、沙門氏菌屬、沙雷氏菌屬和志賀氏菌屬細菌，巴斯德氏菌科細菌，尤其是嗜血菌屬，微球菌科細菌，尤其是微球菌屬和葡萄球菌屬細菌，鏈球菌科細菌，尤其是鏈球菌屬和腸球菌屬細菌，芽孢桿菌科細菌，尤其是芽孢桿菌屬和梭菌屬細菌。
12.根據權利要求10所述的用于治療由病毒引起的感染的應用，所述的病毒包括細小病毒科細小病毒屬、依賴病毒屬、Densoviruses；腺病毒科腺病毒屬，哺乳動物腺病毒屬，禽腺病毒屬；乳多空病毒科乳多空病毒屬特別是乳頭狀瘤病毒屬(“疣”病毒)，多瘤病毒屬特別是JC病毒、BK病毒和Miopapovaviruses；皰疹病毒科所有的皰疹病毒，特別是單純皰疹病毒、人α皰疹病毒3型、人巨細胞病毒、人γ皰疹病毒4型、所有的人皰疹病毒、人皰疹病毒6型、人皰疹病毒7型、人皰疹病毒8型；痘病毒科痘病毒屬，正痘病毒屬、副痘病毒屬、傳染性軟疣病毒、禽痘病毒屬、山羊痘病毒(Capriviruses)、野兔痘病毒屬(Leporipoxviruses)；所有主要的嗜肝病毒，肝炎病毒甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、己型肝炎病毒、庚型肝炎病毒；肝DNA病毒所有肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒；小RNA病毒科小核糖核酸病毒、所有腸道病毒、所有脊髓灰質炎病毒、所有柯薩奇病毒、所有艾柯病毒、所有鼻病毒、甲型肝炎病毒A、口蹄疫病毒；嵌杯狀病毒科戊型肝炎病毒；呼腸孤病毒科呼腸孤病毒屬、環狀病毒屬、輪狀病毒屬；披膜病毒科披膜病毒屬、α病毒屬、風疹病毒屬、瘟病毒屬、風疹病毒；黃病毒科黃病毒屬、FSME病毒、丙型肝炎病毒；正粘病毒科所有流感病毒；副粘病毒科副粘病毒屬、麻疹病毒屬、肺病毒屬、麻疹病毒、腮腺炎病毒；彈狀病毒科彈狀病毒屬、狂犬病病毒、狂犬病病毒屬、脈管口腔炎病毒；冠狀病毒科冠狀病毒屬；布尼病毒科布尼病毒屬、內羅病毒屬、白嶺熱病毒屬、烏庫病毒屬、漢灘病毒屬、漢灘病毒；沙粒病毒科沙粒病毒屬、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒；逆轉錄病毒科逆轉錄病毒屬、所有HTL病毒、人T-細胞白血病病毒、致癌RNA病毒、泡沫病毒屬、慢病毒、所有的HI病毒；纖絲病毒科馬爾堡病毒和埃博拉病毒、慢性病毒感染(slow-virus infections)、蛋白感病毒、腫瘤病毒和白血病病毒。
13.根據權利要求10所述的用于預防和治療由單細胞寄生蟲即誘發預防瘧疾和昏睡病以及查加斯病、弓形體病、阿米巴痢疾、利什曼病、毛滴蟲病、間質性漿細胞性肺炎、小袋蟲病、隱孢子蟲病、肉孢子蟲病、acanthamoebosis、耐格里原蟲病、球蟲病、賈第蟲病和蘭氏鞭毛蟲病的生物體的應用。
全文摘要
本發明涉及通式(Ⅰ)所表示的有機磷化合物,式中A對應于通式(Ⅱ),其中,C
文檔編號C07F9/38GK1328563SQ99813701
公開日2001年12月26日 申請日期1999年11月20日 優先權日1998年11月25日
發明者哈桑·朱馬 申請人:朱馬制藥有限公司