鄰氨基苯甲酸衍生物的制作方法

專利名稱：鄰氨基苯甲酸衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及式(Ⅰ)或式(2)所示的新型鄰氨基苯甲酸衍生物、其可藥用鹽或溶劑化物(以下它們共同稱作“本發明的鄰氨基苯甲酸衍生物”)，包含它們的藥物組合物以及包含它們的預防和/或治療劑。更具體地說，本發明涉及新的鄰氨基苯甲酸衍生物，它具有位于鄰氨基苯甲酸主骨架上的苯骨架或吡啶骨架并進一步具有被含雜原子的側鏈取代的苯骨架或萘骨架，亦即本發明涉及同時具有三個芳基的衍生物、其可藥用鹽或溶劑化物、包含它們的藥物組合物以及包含它們的預防和/或治療劑。
進一步地，由于本發明的鄰氨基苯甲酸衍生物具有強烈的細胞毒作用而成為一種在臨床上可用作制癌藥的化合物；另外還由于它們的IgE抗體生成抑制活性，因而也成為一類在臨床上可用作變應性疾病的預防和/或治療劑的化合物。
背景技術：
JP-A1-287066(下面JP-A是指“未經審查的日本專利申請公開”)說明書中公開了同時具有萘骨架和鄰氨基苯甲酸骨架的化合物實例。該說明書中記載了諸如N-(2萘甲酰基)鄰氨基苯甲酸之類化合物，并且還揭示了這些化合物具有抗變態反應活性或5-脂氧合酶抑制活性。然而，這些化合物是由通過酰胺鍵直接與鄰氨基苯甲酸骨架鍵連且具有羥基或烷氧基取代基的二環芳環衍生物構成，而且其說明書中也沒有描述或公開這些化合物是否具有細胞毒作用或IgE抗體產生抑制作用。
JP-A1-106818、國際申請WO90/12001和JP-A7-285858的說明書中公開了具有萘骨架和鄰氨基苯甲酸骨架的化合物，這些化合物具有抗變態反應活性和IgE抗體產生抑制活性。然而，由于這些化合物并非同時具有含三個芳環的主骨架的化合物，因而它們不同于本發明化合物。
國際申請WO95/32943和文獻“藥物化學雜志(J.Med.Chem.)vol.40,No.4,395-407欄(1997)”描述了具有萘骨架和鄰氨基苯甲酸骨架的化合物，這些化合物具有抗變態反應活性和IgE抗體產生抑制活性。進一步地，國際申請WO97/19910公開了具有苯骨架和鄰氨基苯甲酸骨架的化合物，而且這些化合物表現出抗變態反應活性和IgE抗體產生抑制活性。但這些化合物的苯骨架或萘骨架側鏈上的取代基局限于烷氧基、鏈烯氧基或芳烷氧基，因而它們也不同于本發明化合物。而且，這些說明書中只描述了具有上述特定取代基的化合物存在的抗變態反應活性和IgE抗體產生抑制活性。
國際申請WO95/25723的說明書中記載了具有吡啶環骨架和鄰氨基苯甲酸骨架并呈現出抗菌活性的化合物。該說明書進一步說明吡啶環的取代基包括可帶有取代基的苯氧基和苯硫基，但其中并沒有詳細解釋取代基的種類。在本發明化合物中，例如吡啶環始終被下述基團取代苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苯亞磺酰基、苯基羰基、苯甲基、萘氧基、萘硫基、萘磺酰基、萘亞磺酰基、萘基羰基或萘甲基，而且苯基或萘基構成母核，且始終取代有烷氧基、芳氧基等基團，它們可含有雜原子，因此本發明化合物不同于上述說明書中所述的化合物。另外，上述說明書中也沒有評述IgE抗體產生抑制活性。
與此同時，具有強細胞毒作用的新化合物的產生對于優良制癌藥的創制非常重要。由于化合物的制癌活性和制癌譜通常高度依賴于其化學結構，因此利用具有不同于已知化合物結構的新結構的化合物，完全有可能研制出較之目前實際使用的常規制癌藥而具有優越性質的制癌藥。
具有苯骨架或芳基骨架并且顯示出細胞毒活性的已知小分子化合物的實例有取代的苯基磺酰基衍生物(JP-A5-9170)、2-芳基喹啉醇衍生物(JP-A7-33743)和苯甲酰基乙炔衍生物(JP-A7-97350)。
但事實上，具有苯骨架或芳基骨架以及鄰氨基苯甲酸骨架并表現出細胞毒活性的化合物是完全未知的。
本發明的目的是提供一類可在臨床上適用作癌癥的治療劑和變應性疾病的預防和/或治療劑的新化合物。

發明內容
為實現上述目的，本發明人進行了強有力的研究，結果發現了下述1-16項內容，并由此完成了本發明。
在原子團表示的取代基等基團的描述中，具有不明鍵合方式的基團中標有表示鍵方向的符號“-”，而具有明確鍵合方式的基團則可省略此符號。
1．下面式(1)或式(2)所示的鄰氨基苯甲酸衍生物或其可藥用鹽或溶劑化物 《上述各式中，Y1為下面式(3)-1或(3)-2所示的基團 {上述各式中，Z為被一個或多個下述基團取代的直鏈、支鏈或環狀的飽和、不飽和或芳香性C1-C12烴基-NR10R11,-COOR12,-(C=O)NR13R14,-(C=O)R15或OR16[所述C1-C12烴基任選地被取代基L取代(L為C1-C6烷基、鹵原子、-NO2或-CN)]，環中含有一個或多個-NR17、-O-或-S-并任選含有一個或多個-C(=O)-基團的3-8元飽和環，具有一個或兩個雙鍵或三鍵并任選地被上述3-8元環取代的直鏈或支鏈、飽和或不飽和C1-C4烴基，或被環中含有一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子的單環或二環芳環取代的直鏈或支鏈、飽和或不飽和C5-C10烴基(其中所述芳環任選地被取代基L取代)。
基團R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17各自獨立地為氫原子，任選取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、任選取代的C7-C11芳烷基、任選取代的C6-C10芳基(其中所述取代基為鹵原子，-OH,C1-C4烷氧基，-CN,-NO2或-COOR18)，或選自下列式(4-1)、(4)-2和(4)-3的基團。基團R10與R11，或R13與R14可一起形成任選含有一個或多個-O-,-S-,-NR18-或-(C=O)-基團的3-12元環， [上述各式中，Q為任選取代的C1-C10烷基、任選取代的C2-C6鏈烯基、任選取代的C1-C6烷氧基、任選取代的C7-C11芳烷基、任選取代的C7-C11芳烷氧基(其中所述取代基為鹵原子，-OH,-CN,-NO2,-COOR19或苯氧基)，二甲氨基，嗎啉代或可含有一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子的單環或二環芳族烴基[在上述情形下，當選擇可含有一個或多個雜原子的單環或二環芳族烴基時，所述環任選地在任何位置上被一個或多個選自如下的取代基獨立取代鹵原子，-OH,-NO2,-CN,-COOR19,-NR19R20，直鏈或支鏈C1-C6烷基，直鏈或支鏈C1-C6烷氧基(對該基團而言，相鄰位置上的兩個取代基可形成縮醛鍵)，直鏈或支鏈C1-C6烷硫基，直鏈或支鏈C1-C6烷基磺酰基，直鏈或支鏈C1-C6酰基，直鏈或支鏈C1-C6酰基氨基，三鹵代甲基，三鹵代甲氧基，苯基，或任選被一個或多個鹵原子取代的苯氧基]，基團R19和R20各自獨立地為氫原子或C1-C4烷基]，基團R18為氫原子或C1-C4烷基，基團X3為-(C=O)-,-O-,-S-,-(S=O)-,SO2,-NR21-,*-NR21(C=O)或*-(C=O)NR21(符號(*-)表示在式(3)-1或式(3)-2中與苯環或萘環鍵連的鍵)，基團R21為氫原子或任選被鹵素取代的C1-C4烴基，基團R5和R6各自獨立地為氫原子，鹵原子，-NO2,-CO2H,-CN,-OR22,-NH(C=O)R22,-(C=O)NHR22或任選被鹵原子取代的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C1-C4烴基，基團R22為任選被氫原子或鹵原子取代的C1-C3烴基}，基團Y2為式(3)-1，式(3)-2，下式(5)-1或下式(5)-2， <上述各式中，基團R7為氫原子或取代或未取代的直鏈、支鏈或脂環狀飽和或含一個或兩個雙鍵或三鍵的不飽和C1-C12烴基[就該烴基而言，取代基為鹵原子，-NO2,-CN，取代或未取代的苯基(就該苯基而言，取代基為鹵原子，-NO2,-CN,-CF3或C1-C4烴基)，或取代或未取代的5-8元環烷基(就該環烷基而言，取代基為鹵原子或C1-C4烴基)]，基團X4為-(C=O)-,-O-,-S-,-(S=O)-,-(O=S=O)-,-NR23-,*-NR23CO或*-CONR23(基團R23為氫原子或任選被鹵原子取代的C1-C4烴基。此處的符號(*-)表示鍵連于式(5)-1或式(5)-2的苯環或萘環的鍵。當基團X4為-(C=O)-,-(S=O)-,-(O=S=O)-或*-NR23(C=O)-時，基團R7不為氫原子，基團R8和R9各自獨立地為氫原子，鹵原子，-NO2,-CO2H,-CN,-OR24,-NH(C=O)R24,-(C=O)NHR24或任選被鹵原子取代的直鏈或支鏈、飽和或不飽和C1-C4烴基(基團R24為氫原子或任選被鹵原子取代的C1-C3烴基)>,基團X1為-(C=O)-,-O-,-S-,-(S=O)-,-(O=S=O)-或-CH2-,基團X2為O或S，基團R1和R2各自獨立地為氫原子，鹵原子，-NO2,-CO2H,-CN,-OR25,-NH(C=O)R25,-(C=O)NHR25或任選被鹵原子取代的直鏈或支鏈、飽和或不飽和C1-C4烴基，基團R25為氫原子或任選被鹵原子取代的C1-C3烴基，基團R3和R4各自獨立地為氫原子或C1-C4烴基，基團A為N,N→O或N+-CH3，和n為整數0-3》。
2．其中Y2為式(3)-1或式(3)-2基團的上述鄰氨基苯甲酸衍生物或其可藥用鹽或溶劑化物。
3．式(1)所示的鄰氨基苯甲酸衍生物或其可藥用鹽或溶劑化物。
4．其中基團Y2由式(3)-1或式(3)-2表示的式(2)鄰氨基苯甲酸衍生物或其可藥用鹽或溶劑化物。
5．其中基團Y2由式(5)-1或式(5)-2表示的式(2)鄰氨基苯甲酸衍生物、或其可藥用鹽或溶劑化物。
6．其中基團Y1由下述式(9)-1,(9)-2或(9)-3表示的式(1)鄰氨基苯甲酸衍生物、或其可藥用鹽或溶劑化物 <上述各式中，Z、X3、R5和R6的定義同式(3)-1或式(3)-2中所述>。
7．其中基團Y2由式(5)-1、式(5)-2、式(9)-1、式(9)-2或式(9)-3表示的式(2)鄰氨基苯甲酸衍生物、或其可藥用鹽或溶劑化物。
8．式(1)或式(2)的鄰氨基苯甲酸衍生物、或其可藥用鹽或溶劑化物，其中基團Z為被一個或多個下述基團取代的直鏈、支鏈或環狀的飽和、不飽和或芳香性C1-C12烴基-NR10R11,-COOR12,-(C=O)NR13R14,-(C=O)R15或-OR16[所述C1-C12烴基任選地被取代基L進一步取代(L為C1-C6烷基，鹵原子，-NO2或-CN)]。
9．式(1)或式(2)的鄰氨基苯甲酸衍生物、或其可藥用鹽或溶劑化物，其中基團Z為環中含有一個或多個-NR17-、-O-或-S-并任選含有一個或多個-C(=O)-基團的3-8元飽和環，具有一個或兩個雙鍵或三鍵并任選地被上述3-8元環取代的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C1-C4烴基。
10．式(1)或式(2)的鄰氨基苯甲酸衍生物、或其可藥用鹽或溶劑化物，其中基團Z為直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C5-C10烴基，并且該烴基被環中含有一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子的單環或二環芳環所取代(其中所述芳環任選地被取代基L取代)。
11．由上述鄰氨基苯甲酸衍生物或其可藥用鹽或溶劑化物，以及可藥用載體組成的藥物組合物。
12．具有細胞毒活性的上述藥物組合物。
13．由上述藥物組合物組成的癌癥治療劑。
14．具有IgE抗體產生抑制作用的上述藥物組合物。
15．由上述藥物組合物組成的變應性疾病的預防或治療劑。
16．上面所述的預防或治療劑，其中所述變應性疾病為支氣管性氣喘，變應性鼻炎，過敏性結膜炎，特應性皮炎，過敏性休克，螨過敏，花粉病，食物變態反應，蕁麻疹，潰瘍性結腸炎，嗜酸性胃腸炎或藥疹。
實施發明的最佳方式本發明詳細描述如下。
在式(1)表示的本發明鄰氨基苯甲酸衍生物中，Y1為選自式(3)-1和式(3)-2的基團 上述各式中，ZX3、R5和R6彼此取代在苯環或萘環上。然而，基團ZX3優選位于下列式(9)-1-(9)-3中所示的位置。 R5和R6各自獨立地為氫原子，鹵原子，-NO2,-CO2H,-CN,-OR22,-NH(C=O)R22或-(C=O)NHR22或可被鹵原子取代的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C1-C4烴基，并且優選氫原子，鹵原子，-NO2,-CN,-OH,-OCH3,-NH(C=O)CH3,-(C=O)NHCH3或可被鹵原子取代的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C1-C4烴基。更優選為氫原子，鹵原子，-CH3,-OH或-OCH3，尤其是氫原子。
在式(3)-1或式(3)-2中，Z為被一個或多個選自如下的取代基所取代、并任選被取代基L取代的直鏈、支鏈或環狀的飽和或不飽和或芳香性的C1-C12烴基(其碳數僅限于其結構可允許的那些)-NR10R11,-COOR12,-(C=O)NR13R14,-(C=O)R15和OR16；或環中含有一個或多個NR17、O或S并任選含有一個或多個-C(=O)-基團的3-8元飽和環，或被C1-C4直鏈或支鏈或具有一個或兩個雙鍵或三鍵的烴基取代并任選地被上述3-8元環取代或被含有一個或多個選自氧、氮和硫雜原子的單環或二環芳環(該芳環可被取代基L取代)取代的C5-C10直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基。Z中C1-C12烴基的碳數系主鏈碳原子數，此碳數不包括取代基的碳數。
當基團Z為C1-C12直鏈、支鏈或環狀的飽和或不飽和烴或芳香烴時，它為例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、己基、2-乙基丙基、1,1-二甲基乙基、烯丙基、甲基烯丙基、環己基、環辛基、環戊基甲基、環己烯基甲基、1-萘烷基(1-decalyl group)、苯基、芐基和苯丙基，并特別優選甲基、乙基、環己基、環戊基甲基、芐基或苯丙基。這些烴基被一個或多個-NR10R11、-COOR12、-(C=O)NR13R14、-(C=O)R15或OR16基團所取代。
在式(3)-1和式(3)-2的定義中，基團Z為環中含有一個或多個-NR17-、-O-或-S-基團并任選含有一個或多個-C(=O)-基團的3-8元飽和環，或C1-C4直鏈或支鏈的飽和或具有一個或兩個雙鍵或三鍵的不飽和烴基，其中這些烴基可被上述3-8元環取代。
當Z為C1-C4直鏈或支鏈的飽和或含有一個或兩個雙鍵或三鍵的不飽和烴基，并且這些烴基可被環中含有一個或多個-NR17-、-O-或-S-基團并任選含有一個或多個-C(=O)-基團的3-8元飽和環取代時，C1-C4烴基的碳原子數不包括所述環的碳數。環上主鏈取代基的位置位于構成環的任何碳原子上。上句中的主鏈是指C1-C4直鏈或支鏈的飽和烴基含有一個或兩個雙鍵或三鍵的或不飽和烴基。
當Z為環中含有一個或多個-NR17-、-O-或-S-基團并任選含有一個或多個-C(=O)-基團的3-8元飽和環時，式(3)-1和式(3)-2中定義的基團X3的取代位置在構成環的任何碳原子上。
環中含有一個或多個-NR17、-O-或-S-基團并任選含有一個或多個-C(=O)-基團的3-8元飽和環，例如，為吡咯烷環，哌啶環，吡咯烷酮環，哌嗪環，嗎啉環，硫代嗎啉環，四氫吡喃環和四氫噻吩環，尤為優選吡咯烷環，哌啶環和哌嗪環。
在被3-8元環取代的C1-C4直鏈或支鏈的飽和烴基或具有一個或兩個雙鍵或三鍵的不飽和烴基中，直鏈基團為例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、2-丙烯基、3-丁烯基和2-丙炔基，優選甲基、乙基、正丙基或正丁基，并且特別優選甲基或乙基。
支鏈基團為例如異丙基、叔丁基和2-甲基丙基，并且上述實例中優選異丙基和叔丁基。在式(3)-1和式(3)-2的定義內，基團Z為被環中含有一個或多個雜原子的單環或二環芳環所取代的C5-C10直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烴基，其中所述芳環可被取代基L取代，并且所述雜原子選自氧、氮和硫原子。
術語“C5-C10”是指包括取代基碳原子在內的總碳原子數。
環中含有一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子的單環或二環芳環例如吡啶環，呋喃環，噻吩環，喹啉環，吡唑環，咪唑環，噻唑環，三唑環，苯并呋喃環，硫茚環，吲哚環和苯并咪唑環。上述實例中，優選吡啶環，呋喃環，噻吩環和喹啉環，并特別優選吡啶環。
這些芳環取代的C5-C10直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烴基有4-吡啶基甲基，3-呋喃基甲基，3-噻吩基甲基，2-喹啉-4-基甲基和3-吡啶基乙基，尤其優選4-吡啶基甲基。
環中含有一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子的單環或二環芳環可被取代基L所取代，并且這種取代基L選自C1-C6烷基，鹵原子，-NO2和-CN，例如甲基、乙基、異丁基、1-乙基丙基、氯、溴、硝基和氰基。上述實例中，優選甲基、乙基和氯。
基團R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17各自獨立地為氫原子，可帶有取代基的直鏈或支鏈C1-C6烷基，可帶有取代基的C7-C11芳烷基，可帶有取代基的C6-C10芳基(這些取代基為鹵原子，-OH,C1-C4烷氧基，-CN,-NO2或-COOR18)，或選自下列式(4)-1、式(4)-2和式(4)-3的基團，或者基團R10與R11，或R13與R14一起形成環中可含有一個或多個-O-,-S-,-NR18-或-(C=O)-基團的3-12元環。基團R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17的優選實例為氫原子，可帶有取代基的C1-C6直鏈或支鏈烷基，可帶有取代基的C7-C11芳烷基，可帶有取代基的C6-C10芳基(這些取代基為C1-C4烷氧基或COOR18)，或選自式(4)-1、式(4)-2和式(4)-3的基團。 當這些基團為氫原子，可帶有取代基的C1-C6直鏈或支鏈烷基，可帶有取代基的C7-C11芳烷基或可帶有取代基的C6-C10芳基時，所述基團的實例有氫原子、甲基、乙基、異丙基、正丁基、戊基、己基、芐基、苯基和萘基，優選甲基、乙基、芐基和苯基。這些基團可被鹵原子、-OH、C1-C4烷基、-CN、-NO2或-COOR18所取代，并且所述取代基優選為-Cl、-OH、乙氧基、-CN或-COOH。
當基團R10與R11，或R13與R14一起形成3-12元環時，所述環可含有O,S或NR18。具體講，所述環例如為吡咯烷環、哌啶環、吡咯烷酮環、哌嗪環、嗎啉環、硫代嗎啉環等，其中優選吡咯烷環、哌啶環、哌嗪環和嗎啉環。當上述環為例如哌嗪環時，環上的氮原子可被C1-C4低級烷基(亦即R18)所取代，在這種情況下，取代基尤為優選甲基或異丙基。
在式(3)-1或式(3)-2中，基團X3為-(C=O)-,-O-,-S-,-(S=O)-,-(O=S=O)-,-NR21-,*-NR21(C=O)或*-(C=O)NR21(符號(*-)表示鍵連于苯環或萘環的鍵)。該基團為例如-(C=O)-,-O-,-S-,-N(CH3)(C=O)-或-(C=O)NCH3，且特別優選-O-或-S-。
在式(4)-1、式(4)-2和式(4)-3中，基團Q為可帶有取代基的C2-C10烷基，可帶有取代基的C1-C6鏈烯基，可帶有取代基的C1-C6烷氧基，可帶有取代基的C7-C11芳烷基，可帶有取代基的C7-C11芳烷氧基，二甲氨基，嗎啉代或環中可含有一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子的單環或二環芳烴基。
當基團Q為可帶有取代基的C1-C10烷基，可帶有取代基的C1-C6鏈烯基，可帶有取代基的C1-C6烷氧基，可帶有取代基的C7-C11芳烷基，可帶有取代基的C7-C11芳烷氧基時，所述基團的具體實例有甲基，乙基，丙基，庚基，甲氧基，烯丙基，芐基，苯丙基和芐氧基。這些基團可被鹵原子、-OH、-CN、-NO2、-COOR19或苯氧基取代。具體講，優選取代基為氯，-OH,-COOH或苯氧基。
當基團Q為環中可含有一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子的單環或二環芳香烴基時，可選擇下面式(10)中所述的任一基團作為芳香烴基。 作為基團Q，這些基團可以在任何可能的位置與式(4)-1、式(4)-2或式(4)-3中的酰胺基、羧基或磺酰基鍵連，而剩余位置則可鍵連有下列基團。亦即，這些基團可被一個或多個獨立選自如下的基團所取代鹵原子，-OH,-NO2,-CN,-COOR19,-NR19R20，直鏈或支鏈C1-C6烷基，直鏈或支鏈C1-C6烷氧基(在這種情況下，相鄰位置可彼此形成縮醛鍵作為取代基)，直鏈或支鏈C1-C6烷硫基，直鏈或支鏈C1-C6烷基磺酰基，直鏈或支鏈C1-C6酰基，直鏈或支鏈C1-C6酰基氨基，三鹵代甲基，三鹵代甲氧基，苯基，或可被一個或多個鹵原子取代的苯氧基。上述描述中，R19和R20各自為氫原子或C1-C4低級烷基。
優選取代基的具體實例為-COOH,-F,-Cl,-Br,-NO2,-OH,-NH2,-NHCH3,-N(CH3)2,-NH(C=O)CH3,-(C=O)CH3,-CF3,-OCF3,-CN,-OCH3,-Ph,-CH3,-(O=S=O)-,-CH3,-SCH3和-OPh。
在上述式(2)中，Y2為式(3)-1、式(3)-2、式(5)-1或式(5)-2的基團。在式(3)-1或式(3)-2所示的基團中，如上所述，優選的基團為式(9)-1、(9)-2或(9)-3的基團。 在式(5)-1或式(5)-2中，基團R7為氫原子或為任選取代的直鏈、支鏈或脂環狀飽和或含一個或兩個雙鍵或三鍵的不飽和C1-C12烴基[在這種情況下，取代基為鹵原子，-NO2,-CN，任選取代的苯基(所述取代基為鹵原子，-NO2,-CN,-CF3或C1-C4烴基)或任選取代的5-8元環烷基(所述取代基為鹵原子或C1-C4烴基)]。
上述基團各自具有包括取代基碳數在內的1-12個總碳數。環狀飽和烴基或含一個或兩個雙鍵或三鍵的不飽和烴基不包括芳環(如苯環和雜芳環)，并且在式(5)-1或式(5)-2中直接與基團X4鍵連。也就是說，所述環是指脂環。換言之，這些環中不含氧、硫、氮原子或羰基基團，其優選實例為環丙烷環，環丁烷環，環戊烷環，環己烷環，環辛烷環，環庚烷環，環十二烷環，降冰片烯環和環己烯環。上述實例中更優選環戊烷環，環己烷環，環辛烷環和環十二烷環。
直鏈飽和烴基或含一個或兩個雙鍵或三鍵的不飽和烴基例如為甲基，乙基，正丙基，正丁基，正己基，正辛基，正十二烷基，2-丙烯基，3-丁烯基，4-己烯基，3-己烯基，3-壬烯基，2,4-己二烯基和2-丙炔基，優選甲基、乙基、正丙基、正丁基、正己基、2-丙烯基、3-丁烯基、4-己烯基、3-己烯基、2,4-己二烯基或2-丙炔基。
支鏈飽和或不飽和的烴基例如為異丙基，叔丁基，乙基丙基，乙基戊基，4-甲基戊基，2-乙基丁基，2-甲基丙基，2-甲基丁基，2,4,4-三甲基戊基，2-甲基庚基，3-甲基-1-(2-甲基丙基)丁基，2-甲基-1-(甲基乙基)丙基，3-甲基-3-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-乙烯基-2-丙烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-烯丙基-3-丁烯基，1-乙基-2-丙烯基，1-丙基-2-丙烯基和1-乙基-2-丙炔基。上述基團中優選對稱基團。特別優選的基團為乙基丙基和2-乙基丁基。
R7的取代基為鹵原子，-NO2,-CN，取代或未取代的苯基(所述取代基選自鹵原子，-NO2,-CN,-CF3和C1-C4烴基)以及取代或未取代的5-8元環烷基(所述取代基選自鹵原子和C1-C4烴基)。
在R7的取代基中，取代或未取代的苯基(所述取代基選自鹵原子，-NO2,-CN,-CF3和C1-C4烴基)例如為苯基，間-氟苯基，對-氯苯基，間-碘苯基，對-氟苯基，2,4-二氯苯基，3,5-二氟苯基，對-硝基苯基，間-硝基苯基，對-甲硫基苯基，鄰-氰基苯基，對-氰基苯基，間-三氟甲基苯基，對-甲基苯基，對-異丙基苯基，對-叔丁基苯基和3,4-二甲基苯基。
基團R7的取代基5-8元環烷基可被鹵原子或C1-C4烴基取代。C1-C4烴基的優選實例為甲基和乙基。亦即，任選取代的5-8元環烷基的實例為環戊基，環己基，環庚基，環辛基，2-氯環己基，2-甲基環己基，2-乙基環己基，3-甲基環己基，4-甲基環己基，4-(異丙基)環己基，2,6-二甲基環己基和3,5-二甲基環己基。
基團R7優選為氫原子，任選被鹵原子取代的直鏈或支鏈C1-C12飽和烴基或含一個或兩個雙鍵或三鍵的不飽和烴基，或為下列各式表示的基團。 [上述各式中，n1為整數1-3,n3為整數0-3,n2為整數0-9(當n3為0時)或整數2-5(當n3為整數1-3時),R26和R27各自獨立地為氫原子，鹵原子，NO2,CN,CF3或C1-C4烴基，且R28為氫原子或C1-C4烴基]。(基團R26和R27更優選為氫原子、鹵原子或NO2)。
基團R7尤其優選為氫原子或選自下文式(12)所示的基團。 式(5)-1或式(5)-2中的基團X4為-(C=O)-,-O-,-S-,-(S=O)-,-(O=S=O)-,-NR23,*-NR23(CO)-或*-(C=O)NR23(符號(*-)表示與帶有R8和R9的苯環或萘環鍵連的鍵，R23為氫原子或可被鹵原子取代的C1-C4烴基。當基團X4為-(C=O)-,-(S=O)-,-(O=S=O)-或*-NR23(C=O)-時，基團R7不為氫原子。X4優選為-O-,-S-,-(S=O)-或-(O=S=O)-，更優選-O-或-S-，且特別優選-O-。
R23優選為氫原子，甲基或乙基，特別優選氫原子。
在式(5)-1和式(5)-2中，基團R8和R9各自獨立地為氫原子，鹵原子，-NO2,-CO2H,-CN,-OR24,-NH(C=O)R24,-(C=O)NHR24或可被鹵原子取代的直鏈或支鏈、飽和或不飽和C1-C4烴基(基團R24為氫原子或可被鹵原子取代的C1-C3烴基)。優選氫原子，鹵原子，-NO2,-CN,-OH,-OCH3,-NH(C=O)CH3,-(C=O)NHCH3或可被鹵原子取代的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C1-C4烴基。更優選氫原子，鹵原子，-CH3,-OCH3,-OH，乙基，異丙基，叔丁基，烯丙基或三氟甲基，進一步優選氫原子，鹵原子，-CH3,-OCH3,-OH或三氟甲基，且特別優選氫原子。
當基團R24為可被鹵素取代的C1-C3烴基時，它為例如甲基，乙基，異丙基和三氟甲基，且優選甲基或三氟甲基。
在式(1)或式(2)中，X1為-(C=O)-,-O-,-S-,-(S=O)-,-(O=S=O)-或-CH2-，優選-O-,-S-,-(S=O)-或-(O=S=O)-，特別優選-O-或-S-。
在式(1)或式(2)中，X2為O或S，優選O。
在式(1)或式(2)中，R1和R2各自獨立地為氫原子，鹵原子，-NO2,-CO2H,-CN,-OR25,-NH(C=O)R25,-(C=O)NHR25或可被鹵原子取代的直鏈或支鏈、飽和或不飽和C1-C4烴基，這些基團的具體實例為氫原子，氯，溴，-NO2,-CO2H,-CN，甲氧基，乙氧基，氯甲氧基，丁氧基，乙酰氨基，丙酰氨基，甲基氨基羰基，丁氨基羰基，甲基，溴甲基，烯丙基和氯丙烯基，且優選氫原子，鹵原子(尤其是氯),-OH,-NO2,-CO2H,-CN，甲氧基，氯甲氧基，乙酰氨基，甲氨基羰基或甲基。
在式(1)或式(2)中，R3和R4各自獨立地為氫原子或C1-C4烴基。這些基團的具體實例為氫原子，甲基，乙基，丙基和丁基，且優選氫原子或甲基。
在式(1)或式(2)中，n為整數0-3，優選0或1。
在式(2)中，A為N,N→O或N+-CH3，優選N或N→O，更優選N。
需要時，本發明的鄰氨基苯甲酸衍生物或其可藥用鹽可轉化為溶劑化物。此轉化方法中可用的溶劑為水，甲醇，乙醇，(正-或異-)丙醇，(正-或叔-)丁醇，乙腈，丙酮，甲乙酮，氯仿，乙酸乙酯，乙醚，叔丁基甲基醚，苯，甲苯，DMSO,DMF等，其中優選水，甲醇，乙醇，(正-或異-)丙醇或乙腈。
當式(1)或式(2)化合物的分子中含有CO2H基團時，本發明的鄰氨基苯甲酸衍生物必要時可轉化為無毒陽離子鹽或其溶劑化物。這類鹽的實例有堿金屬離子如Na+和K+，堿土金屬離子如Mg2+和Ca2+，金屬離子如Al3+和Zn2+，或有機堿如氨、三乙胺、乙二胺、丙二胺、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡啶、賴氨酸、膽堿、乙醇胺、N,N-二甲基乙醇胺、4-羥基哌啶、葡糖胺或N-甲基葡糖胺，優選Na+、Ca2+、賴氨酸、膽堿、N,N-二甲基乙醇胺和N-甲基葡糖胺。形成這些鹽的溶劑化物用的溶劑例如為水，甲醇，乙醇，(正-或異-)丙醇，(正-或叔-)丁醇，乙腈，丙酮，甲乙酮，氯仿，乙酸乙酯，乙醚，叔丁基甲基醚，苯，甲苯，DMF和DMSO，其中特別優選水，甲醇，乙醇，(正-或異-)丙醇或乙腈。
當式(1)或式(2)化合物的分子中含有伯、仲或叔氨基時，本發明的鄰氨基苯甲酸衍生物必要時可轉化為酸加成鹽或其溶劑化物。用于形成酸加成鹽的酸有無機酸如鹽酸、硫酸和硝酸，或有機酸如乙酸、苯甲酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸和甲苯磺酸。上述實例中的優選酸為鹽酸、硫酸、乙酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸和甲苯磺酸。形成所述鹽的溶劑化物用的溶劑例如為水，甲醇，乙醇，(正-或異-)丙醇，(正-或叔-)丁醇，乙腈，丙酮，甲乙酮，氯仿，乙酸乙酯，乙醚，叔丁基甲基醚，苯，甲苯，DMF和DMSO，并優選水，甲醇，乙醇，(正-或異-)丙醇或乙腈。
本發明式(1)或式(2)所示化合物的具體優選實例為表1-表43中所述的化合物、它們的可藥用鹽或其溶劑化物。表1 表2 表3 表4 表5 表6 表7 表8 表9 表10 表11 表12 表13 表14 表15 表16 表17 表18 表19 表20 表21 表22 表23 表24 表25 表26 表27 表28 表29 表30 表31 表32 表33 表34 表35 表36 表37 表38 表39 表40 表41 表42 表43
本發明的鄰氨基苯甲酸衍生物具有強細胞毒活性和/或IgE抗體產生抑制活性。具體講，就細胞毒活性而言，其LC50或GI50為5,000nM或更低，優選O.05nM-1,000nM，更優選0.05nM-500nM。而就IgE抗體產生抑制活性來講，其IC50為1,000nM或更低，優選0.05nM-500nM，更優選0.05nM-100nM。
具有這種優越細胞毒活性的本發明鄰氨基苯甲酸衍生物可用作臨床使用的癌癥治療劑。由于本發明的鄰氨基苯甲酸衍生物進一步具有良好的IgE抗體產生抑制活性，因而上述化合物中具有相對弱細胞毒性的化合物頗適合在臨床上用作各種變態反應性疾病的預防劑和/或治療劑。
上述式(1)或式(2)所示的本發明衍生物或其可藥用鹽例如可按照下述反應流程加以制備。
亦即，在能夠由起始化合物[Ⅰ]和［Ⅵ]形成相應的化合物[Ⅲ]和[Ⅶ]的適當條件下，使具有Z1X3或Z1X4所示基團(其中Z1為氫原子，常規保護基如芐基、苯甲酰基、甲氧基甲基、乙酰基或三甲基甲硅烷基，式(3)-1和式(3)-2中所定義的基團Z或式(5)-1或式(5)-2中定義的基團R7)和羧基的芳基衍生物[Ⅰ]或[Ⅵ]分別與鄰氨基苯甲酸衍生物[Ⅱ]進行偶聯。脫保擴所產生化合物[Ⅲ]或[Ⅶ]中的基團Z1，得到相應的中間體[Ⅳ]或[Ⅷ]，然后在化合物[Ⅳ]上引入側鏈Z而獲得化合物[Ⅸ]，或者在化合物[Ⅷ]上引入側鏈Z或基團R7獲得化合物[Ⅸ]。當基團-CO2R3為酯時，產物可根據需要通過水解化合物[Ⅴ]或[Ⅸ]的酯而轉化為羧酸。當化合物[Ⅲ]或[Ⅶ]內的基團Z1為前面定義的Z或R7時，化合物[Ⅲ]或[Ⅶ]則分別成為目標化合物[Ⅴ］或[Ⅸ]，而當基團-CO2R3為酯時，酯[Ⅲ]和[Ⅶ]可根據需要通過水解轉化為羧酸。
上述各式中的基團A、Z、X1-X4、R1-R9和n的定義與式(1)、(2)、(3)-1、(3)-2、(5)-1和(5)-2中的定義相同。起始物[Ⅰ]和[Ⅵ]的生產方法不存在任何限制，而且這些化合物均可用公知的常規方法制備。
化合物[Ⅴ]和[Ⅸ]的具體合成如下。
化合物[Ⅰ]或[Ⅵ]與化合物[Ⅱ]的偶聯可大致分為經酰鹵方法和不經酰鹵的活化方法，而且這兩種方法從原理上講都為已知方法。
在經由酰鹵的情況下，目標化合物[Ⅲ]和[Ⅶ]可如下所述分別由化合物[Ⅰ]與[Ⅱ]和化合物[Ⅵ]與[Ⅱ]制得在有或無添加劑如DMF存在下，在適當溶劑(如二氯甲烷或四氫呋喃)中用適當鹵化劑如草酰氯和亞硫酰氯處理化合物[Ⅰ]或[Ⅵ]，進而在有或無適宜的堿(如三乙胺或碳酸鉀)存在下，將所產生的酰鹵與化合物[Ⅱ]反應。
在不經酰鹵的活化方法中，目標化合物[Ⅲ]和[Ⅶ]則可如下所述分別由化合物[Ⅰ]與[Ⅱ]和化合物[Ⅵ]與[Ⅱ]制得，即在適當溶劑(如二氯甲烷或四氫呋喃)中，用適當活化劑(如混合酸酐、碳二亞胺、咪唑化劑、鹵代磷酸酯或氰基磷酸酯)活化化合物[Ⅰ]或[Ⅵ]，進而將活化化合物與化合物[Ⅱ]反應。
化合物[Ⅲ]和[Ⅶ]中Z1X3內的基團Z1可以為Z，而在Z2X4中可以為R1本身。當X3為-O-,-S-,-NR21或-(C=O)NR21(在這種情況下，羰基鍵連在式(3)-1或式(3)-2中的苯環或萘環上，且R21的定義與式(3)-1和式(3)-2中的定義相同)或者當X4為-O-,-S-,-NR23或-(C=O)NR23(在這種情況下，羰基鍵連在式(5)-1或式(5)-2中的苯環或萘環上，且R23的定義與式(5)-1和式(5)-2中的定義相同)時，通過使用適當保護基(例如芐基、烯丙基等基團的醚，叔丁基二甲基甲硅烷基等基團的甲硅烷基醚，苯甲酰基等的酯，碳酸酯如碳酸烯丙酯等(當X3或X4為-O-時)；苯甲酰基等基團的硫酯，叔丁基碳酸酯的硫代碳酸酯等(當它為-S-時)；芐基、甲酰基等(當它為-NR21-或-NR23-時)；以及叔丁基二甲基甲硅烷氧基，甲硫基等(當它為-(C=O)NR21或-(C=O)NR23-時))，化合物[Ⅳ]或[Ⅷ]可在脫保護后用作中間體，并且化合物[Ⅴ]可通過在化合物[Ⅳ]中引入Z而制得，或者化合物[Ⅸ]可通過向化合物[Ⅷ]中引入Z或R7制得，從而完成合成。例如，當化合物[Ⅲ]或[Ⅶ]中的X3或X4為-O-時，通過氫化使用芐基作為基團Z1的化合物[Ⅲ]或[Ⅷ]，可以制得脫芐基化中間體[Ⅳ]或[Ⅷ]。進一步地，向化合物[Ⅳ]內引入Z獲得化合物[Ⅴ]，而向化合物［Ⅷ]內引入Z或R7則得到化合物[Ⅸ]。在這種情況下，根據合成過程中的處理難易情況，在式(1)和式(2)中所定義的基團中，R3優選C1-C4烴基。換言之，其中R3為氫原子的式(1)或式(2)化合物優選按下述方式制備向中間體[Ⅳ]中引入基團Z，或者在中間體[Ⅷ]內引入基團Z或基團R7，進而水解基團CO2R3(即基團R3為C1-C4烴基)。
對于向化合物[Ⅳ]或[Ⅷ]內引入式(3)-1和式(3)-2的基團Z或式(5)-1和式(5)-2的基團R7的方法而言，不存在任何特別的限制，而且這種引入可通過例如使用反應物ZX5、R7X5等來進行。當X3和X4為-O-時，醇和烷基鹵為ZX5或R7X5的具體實例。在使用醇作為ZX5或R7X5的情況下，含引入基團Z的目標化合物[Ⅴ]或含引入基團Z或R7的目標化合物[Ⅸ]可通過采用ZOH或R7OH、三苯膦(它可用三丁膦替換)、偶氮二羧酸二乙酯[它可用偶氮二羧酸二異丙酯或1,1-偶氮二(N,N-二甲基甲酰胺)替換]在適當溶劑(如N-甲基嗎啉或四氫呋喃)中于適當的溫度條件下進行Mitsunobu合成或其類似反應而制得。在使用烷基鹵等(即使用鹵原子作為可消除基團X5)的情況下，通過在適當溫度條件和適當堿如氫化鈉、碳酸鉀或三乙胺存在下，在適當溶劑(如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈或二氯甲烷)中進行反應，可以制得目標化合物[Ⅴ]或[Ⅸ]。
當基團X3為-NR21或基團X4為-NR23時，式(3)-1或式(3)-2中的基團Z，或式(5)-1或式(5)-2中的基團R7可通過上面基團X3或X4為-O-的情況下所述的類似反應引入。當基團X3或X4為-S-時，化合物ZX5為烷基鹵衍生物等。在合成化合物[Ⅴ]或[Ⅸ]的基團Z中含有-NH-,-NH2,-CO2H,-OH,-SH等基團并且進一步含有引入到這些官能團中的取代基的化合物時，要預先合成具有引入到-NH,-NH2,-CO2H,-OH，或-SH中的適當保護基的式Z2X5化合物(這里對Z2沒有具體定義，但它為通過向側鏈中的-NH,-NH2,-CO2H,-OH,-SH內引入適當保護基而生成的基團)，然后按照上述方法使所合成的化合物與化合物[Ⅳ]或[Ⅷ]反應以引入基團Z2，進而除去-NH-,-NH2,-CO2H,-OH,-SH中的保護基，所得產物用作中間體，隨后向此中間體內引入各種不同取代基，得到具有基團Z的目標新化合物。當基團-CO2R3為酯時，根據需要它可通過水解酯-CO2R3而轉化為羧酸化合物。
合成方法的具體實例如下預先用芐基保護反式-4-氨基環己醇的氨基基團得到二芐基化合物，將此產物與中間體[Ⅳ]或[Ⅷ]進行Mitsunobu反應，并脫芐基所得產物獲氨基化合物，進而與含欲引入基團的試劑如酰氯、磺酰氯等反應，得到酰胺化合物、磺酰胺化合物等作為目標化合物。當基團-CO2R3為酯時，根據需要可通過水解基團-CO2R3而形成羧酸。還有，在這種情形下，根據合成過程的可操作性，上面式(1)和式(2)中所定義的基團中，基團R3優選C1-C4低級烴基，亦即，其中R3為氫原子的化合物最好通過水解-CO2R3制備。
式(1)或(2)中X1、X3和X4各自為-(S=O)-或-(O=S=O)-或A為N→O的化合物可通過氧化其中X1、X3或X4為S或A為N的相應化合物制備。不過，在上述情形下氧化S或N的階段無任何特別限制，目標氧化產物可通過例如用普通氧化劑如過氧化物或NBS氧化未氧化分化合物[Ⅴ]或[Ⅸ]制得。
式(1)或(2)中X3或X4為-(C=O)-的化合物可通過例如在任何反應階段利用弗瑞德-克來福特反應反應引入ZCO或R7CO合成得到。另一種可供選擇的方法是，在采用式(3)-1,(3)-2,,(5)-1或(5)-2的苯環或萘環上相應于X3或X4的位置具有羧基的化合物時，該羧酸可通過下述反應轉化為酮用羰基二咪唑等活化羧酸，進而與N-甲氧基-N-甲基胺反應轉化為酰胺，然后再與含基團Z或基團R7的格利雅試劑或鋰陰離子反應。當相應于式(3)-1,(3)-2,(5)-1或(5)-2中X3或X4的位置具有羧基的原料是不可得時，可通過氧化將相應位置具有甲基、醛基或-CH2OH的化合物轉化為羧酸。相應位置具有氰基的化合物也可以通過水解氰基而轉化為羧酸。進一步地，甚至是相應位置僅具有氫原子的化合物也可以通過例如用二氧化碳羧化而轉化為羧酸。
當基團X3為-NR21(C=O)或基團X4為-NR23(C=O)時，這種情況下-NR21(C=O)的N與式(3)-1或式(3)-2中的苯環或萘環鍵連，而-NR23(C=O)中的N與式(5)-1或式(5)-2中的苯環或萘環鍵連。R21的定義同式(3)-1和式(3)-2所述，R23的定義同式(5)-1和式(5)-2所述，并且目標化合物[Ⅴ]或[Ⅸ]的合成可如下進行在任一反應階段，使化合物[Ⅳ]或[Ⅷ]與式ZCO2H化合物或其活化產物的酰氯反應(當化合物[Ⅳ]或[Ⅷ]中的基團-X3H為-NHR21時)，或者使化合物[Ⅷ]與式R7CO2H或ZCO2H或其活化產物的酰氯反應(當化合物[Ⅷ]中的基團-X4H為-NHR23時)。
當基團X3為-(C=O)NR21或基團X4為-(C=O)NR23時，這種情況下-(C=O)NR21中的羰基與式(3)-1或式(3)-2中的苯環或萘環鍵連，而-(C=O)NR23中的羰基則與式(5)-1或式(5)-2中的苯環或萘環鍵連。R21的定義同式(3)-1和式(3)-2所述，R23的定義同式(5)-1和式(5)-2所述，并且目標化合物[Ⅴ]或[Ⅸ]的合成可如下進行在任何反應階段，使相應的胺與羰基二咪唑或草酰氯等活化式(3)-1、式(3)-2、式(5)-1或式(5)-2中X3或X4的相應位置具有羧基的羧酸化合物而產生的化合物進行偶聯反應。
當基團R4為烷基時，目標化合物的合成方法無任何限制，但優選按下所述進行合成在上述反應流程中偶聯衍生物與化合物[Ⅰ]或[Ⅵ]之前，先用常規烷基化劑如烷基鹵(例如烷基碘)對鄰氨基苯甲酸衍生物[Ⅱ]進行N-烷基化，然后再偶聯烷基化產物與化合物[Ⅰ]或[Ⅵ]。
雖然對上述反應流程中的原料化合物[Ⅰ]和[Ⅵ]的合成方法無任何特別限制，但這些化合物仍可參照國際申請WO95/32943和國際申請97/19910所述或參照下述方法加以合成。
在n為0的情況下，這些化合物可按照下述反應流程合成。 在上述反應流程中，R5、R6、R8、R9、X1、X3、X4和A的定義同式(1)、式(2)、式(3)-1、式(3)-2、式(5)-1和式(5)-2中所述。Z1的定義同上。基團R26為氫原子或C1-C4烴基。如上反應流程所示，這些化合物可通過利用合適的堿試劑和適當溶劑偶聯具有X7作為親核部位的化合物[Ⅹ],[Ⅺ],[Ⅻ]或[ⅩⅢ]與其中X8上具有適當消去基團如鹵原子的化合物[ⅩⅣ]或[ⅩⅦ]來制備，具體講，化合物[ⅩⅤ]可通過偶聯化合物[Ⅹ]或[Ⅺ]與化合物[ⅩⅣ]合成得到，而化合物[ⅩⅦ]則可通過偶聯化合物[Ⅹ],[Ⅺ],[Ⅻ]或[ⅩⅢ]與化合物[ⅩⅥ]合成。當基團R26為烴基時，通過水解酯化合物[ⅩⅤ]和[ⅩⅦ]可轉化為相應的羧酸[Ⅰ]和[Ⅵ]。具體講，它可按照下述方法合成。
在通過化合物[Ⅹ]或[Ⅻ]與化合物[ⅩⅣ]反應制備化合物[ⅩⅤ]并且基團X1為-O-或-S-的情況下，目標化合物[[ⅩⅤ]的合成可如下進行在適當溫度條件下(包括在室溫或加熱下反應)，在適宜溶劑如N,N-二甲基乙酰胺中(溶劑的其它實例有N,N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，二氯甲烷等)，使其中X7為-OH或-SH的化合物[Ⅹ]或[Ⅺ]與其中X8為F的化合物[ⅩⅣ]在適當堿試劑如碳酸鉀(堿試劑的其它實例有碳酸鈉，碳酸氫鉀等)存在下反應。在上述情況下，根據合成過程的可操作性，化合物[ⅩⅣ]中的基團R26優選為C1-C4烴基。換言之，羧酸[Ⅰ]的獲得優選通過化合物[ⅩⅤ]的酯水解完成。
在通過反應化合物[Ⅹ],[Ⅺ],[Ⅻ]或[ⅩⅢ]制備化合物[ⅩⅦ]并且基團X1為-O-或-S-的情況下，化合物[ⅩⅦ]的合成可如下進行在適當溫度條件下(包括在0℃或加熱下反應)，在適當溶劑如N,N-二甲基乙酰胺中，使其中X7為-OH或-SH的化合物[Ⅹ]、[Ⅺ]、[Ⅻ]或[ⅩⅢ]與其中X8為Cl的化合物[ⅩⅥ]在適當堿試劑如氫化鈉(堿試劑的其它實例有碳酸鈉，碳酸鈉和碳酸氫鉀)存在下反應。還有，在上述情況下，根據合成過程的可操作性，化合物[ⅩⅥ]中的基團R26優選為C1-C4烴基。換言之，羧酸[Ⅵ]的獲得優選通過化合物[ⅩⅦ]的酯水解完成。
當n為1時，這些化合物可按照下述反應流程合成。 在上述反應流程中，R5、R6、R8、R9、X1、X3、X4和A的定義同式(1)、式(2)、式(3)-1、式(3)-2、式(5)-1和式(5)-2中所述，且Z1的定義同上。如上反應流程所示，這些化合物可如下制備采用合適的堿試劑和適當溶劑偶聯具有X7作為親核部位的化合物[Ⅹ],[Ⅺ],[Ⅻ]或[ⅩⅢ]與其中基團X8上具有適當消去基團如鹵原子的化合物[ⅩⅧ]或[ⅩⅪ]，以便由化合物[Ⅹ]或[Ⅺ]合成化合物[ⅩⅨ]或由化合物[Ⅹ],[Ⅺ],[Ⅻ]或[ⅩⅢ]合成化合物[ⅩⅫ]，并將所得產物進行重排反應以便由化合物[ⅩⅨ]合成硫代酰胺[ⅩⅩ]或由化合物[ⅩⅫ]合成化合物[ⅩⅩⅢ]。而且，產物[ⅩⅩ]和[ⅩⅩⅢ]可通過水解轉化為化合物[Ⅰ]和[Ⅵ]。具體講，所述合成可如下進行。
在通過化合物[Ⅹ]或[Ⅺ]與化合物[ⅩⅧ]反應制備化合物[ⅩⅨ]并且基團X1為-O-或-S-的情況下，目標化合物[ⅩⅨ]的合成可如下進行在適當溫度條件下(包括在室溫或加熱下反應)，在適宜溶劑如N,N-二甲基乙酰胺中，使其中X7為-OH或-SH的化合物[Ⅹ]或[[Ⅺ]與其中X8為F的化合物[ⅩⅧ]在適當堿試劑如碳酸鉀(堿試劑的其它實例有碳酸鈉，碳酸氫鉀和氫化鈉)存在下反應。該產物可通過在S和嗎啉存在下加熱進行重排反應并水解所產生硫代酰胺[ⅩⅩ]從而轉化為化合物[Ⅰ]。
在通過反應化合物[Ⅹ],[Ⅺ],[Ⅻ]或[ⅩⅢ]制備化合物[ⅩⅫ]并且基團X1為-O-或-S-的情況下，化合物[ⅩⅫ]的合成可如下進行在適當溫度條件下(包括在0℃或加熱下反應)，在適當溶劑如N,N-二甲基乙酰胺中，使其中X7為-OH或-SH的化合物[Ⅹ]、[Ⅺ]、[Ⅻ]或[ⅩⅢ]與其中X8為-Cl的化合物[ⅩⅪ]在適當堿試劑如氫化鈉(堿試劑的其它實例有碳酸鉀，碳酸鈉和碳酸氫鉀)存在下反應。該產物可通過在S和嗎啉存在下加熱進行重排反應并水解所產生的硫代酰胺[ⅩⅩⅢ]從而轉化為化合物[Ⅵ]。
雖然本發明對其中n為2或3且X1為-O-或-S-的化合物[Ⅰ]和[Ⅵ]的合成方法無任何特別限制，但這些化合物仍可參照《藥物化學雜志》(Journal of Medicinal Chemistry)vol.40,no.4.395-407頁(1997)的論文中所述的偶聯方法或類似方法合成。
同樣，參照《藥物化學雜志》vol.40,no.4.395-407頁(1997)的論文中所述的偶聯方法或類似方法還可合成其中n為0或3且X1為-(C=O)-或-CH2-的化合物[Ⅰ]和[Ⅵ]，不過本發明對上述化合物的合成方法并無任何限制。
本發明的鄰氨基苯甲酸衍生物及其可藥用鹽可以通過口服方式或非腸道給藥方式如靜脈注射、皮下注射、肌內注射、經皮給藥、直腸輸注、鼻內給藥、眼內滴注或通過吸入法給藥。
口服給藥劑型例如有片劑、丸劑、顆粒劑、粉劑、液劑、混懸劑、糖漿劑或膠囊劑。
利用賦形劑如乳糖、淀粉和結晶纖維素，粘合劑如羧甲基纖維素、甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮，崩解劑如藻酸鈉、碳酸氫鈉和十二烷基硫酸鈉等組分，可以由常規方法制得片劑。
丸劑、顆粒劑和粉劑也可以利用上述賦形劑由常規方法形成。
液劑、混懸劑和糖漿劑的制備可采用甘油酯如甘油三辛酸酯和甘油三乙酸酯；醇如乙醇；水；植物油如玉米油、棉籽油、椰子油、杏仁油和橄欖油等組分按常規方法進行。
將顆粒、粉末或液體填充到由明膠等物質制成的膠囊內，可以制得膠囊劑。
供靜脈、皮下或肌內給藥用的制劑為例如無菌水性或非水性溶液劑構成的注射液。水性溶液制劑例如采用生理鹽水溶液制備。非水性溶液制劑例如采用丙二醇，聚乙二醇，植物油如橄欖油，可注射用的有機酯如油酸乙酯等制備。需要時，這些藥物可與等各向同性劑(isotropic agent)、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩定劑等一同混合，并且通過適當處理如通過滯留細菌的濾器過濾、加入殺菌劑、加熱處理、照射處理等方式滅菌。另外，也可以按下述方式使用所述注射液，即先制備無菌固體制品，然后在臨用前溶于無菌水或注射用無菌溶劑內。
經皮給藥的制劑為軟膏劑、霜劑等。這些制劑可按照常規方法采用油脂如蓖麻油或橄欖油或凡士林等制備(對軟膏劑而言)或采用脂肪油、乙二醇、乳化劑如脫水山梨糖醇單脂肪酸酯等制備(對霜劑而言)。
對于直腸給藥，使用常規栓劑如明膠軟膠囊。
經鼻給藥的制劑為液態或粉狀組合物形式。液態制劑的基質為水、鹽溶液、磷酸鹽緩沖液、乙酸鹽緩沖液等，并且這種制劑可進一步含有表面活性劑、抗氧劑、穩定劑、防腐劑和增稠劑。粉狀制劑的基質優選為水吸收性物質，倒如，水易溶性聚丙烯酸鹽如聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸鉀和聚丙烯酸銨；纖維素低級烷基醚如甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈉；聚乙二醇聚乙烯吡咯烷酮，直鏈淀粉，pullullan等；纖維素類如水難溶性結晶纖維素，α-纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉；淀粉類如羥丙基淀粉，羧甲基淀粉，交聯淀粉，直鏈淀粉，支鏈淀粉和果膠；蛋白質類如明膠，酪蛋白和酪蛋白鈉；樹膠類如阿拉伯膠，黃耆膠和葡甘露聚糖；交聯乙烯基聚合物如聚乙烯聚吡咯烷酮，交聯聚丙烯酸及其鹽，交聯聚乙烯醇和聚甲基丙烯酸羥乙酯；等等，或它們的混合物。粉狀制劑可進一步同抗氧劑、著色劑、防腐劑、殺菌劑、矯腐劑等混合。這種液態制劑和粉狀制劑可以使用例如噴霧裝置給藥。
滴眼劑為水性或非水性滴劑。水性滴劑可以采用無菌純水、生理鹽水或適當含水溶劑作為溶劑來制備，并且它們包括僅使用無菌純水作為溶劑制成的滴眼水溶液；添加有增稠劑如羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮的粘稠滴眼劑；添加有表面活性劑或懸浮劑如聚合物增稠劑的水懸液滴眼劑；添加有增溶劑如非離子型表面活性劑的增溶性滴眼劑等。非水性滴劑使用非水性注射溶劑作為溶劑，并且這種滴劑包括使用植物油、液體石蠟、礦物油、丙二醇等制成的非水性滴眼劑；使用觸變膠體如單硬脂酸鋁作為懸浮劑制成的非水性懸液滴眼劑等。這些制劑根據需要可以同等滲劑、防腐劑、緩沖劑、乳化劑、穩定劑等組分混合，并且通過適當處理如通過滯留細菌的濾器過濾、加入殺菌劑、加熱處理、照射處理等方式滅菌。另外，它也可以通過下述方式使用先制備無菌固體制品，然后在臨用前將該制品溶于或懸浮于適當無菌溶液內。
眼給藥用的劑型除滴眼劑外還有使用凡士林等制成的眼膏；使用稀碘酊、硫酸鋅溶液、氯甲基品紅液等制成的涂擦液；直接給藥細粉活性成分的散布劑；在適當基質或材料中配入或浸入活性成分制成并通過植入眼瞼內使用的植入劑等。
對于吸入法給藥，使用活性成分和常用藥物賦形劑的溶液或懸浮液，例如以適合吸入的氣溶膠噴霧形式使用。另外，干粉形式的活性組分還可以利用吸入器或能使活性成分直接與肺接觸的其它裝置給藥。
本發明化合物的給藥劑量取決于疾病種類，給藥途徑，患者的健康狀況、年齡、性別、體重等因素。口服給藥的劑量為大約0.1-1,000mg/日/人，優選1-300mg/日/人，而非腸道給藥如靜脈、皮下、肌內、經皮、直腸或經鼻給藥，滴眼和吸入給藥的劑量為大約0.1-100mg/日/人，優選0.1-30mg/日/人，而且所制備的藥物劑型最好滿足上述條件。
當本發明化合物用作預防藥時，這類制劑可按照稱作預防藥給藥方法的給藥方法而對各種癥狀預先給藥。
如下實施例中所示，本發明的鄰氨基苯甲酸衍生物在低濃度下就能夠有效抑制高度增殖的L929細胞。由于本發明衍生物在低濃度下還能夠有效地抑制其它各種人癌細胞的增殖，因而非常適合用作制癌藥。另外，如下實施例中所示，本發明衍生物還能夠抑制因抗原非特異性刺激(IL-4+IL-10(白介素10)+antiCD40Ab(抗-CD40抗體))引起的人淋巴細胞產生IgE抗體。因此，本發明的鄰氨基苯甲酸衍生物還用作IgE抗體產生所致的變應性疾病的預防和/或治療劑，所述疾病如支氣管哮喘、變應性鼻炎，過敏性結膜炎，特應性皮炎，過敏性休克，螨過敏，花粉病，食物變態反應，蕁麻疹，潰瘍性結腸炎，嗜酸性胃腸炎或藥疹。實施例本發明用下列參考實施例和實施例具體說明。試驗采用下述化合物組進行，但本發明并不限于這些實施例。羧酸、羥基、胺或酰胺的1H-NMR峰有時未觀測到。雖然未具體提及，但胺化合物可以為鹽酸鹽形式。
當下述參考實施例或實施例中包含“下列化合物采用相應反應物按類似方法合成”的語句時，所用試劑采用由產物類推得到的反應物合成。在類推判斷比較困難的情況下，反應物清楚地記載在某些實施例中。在這些反應中，反應溫度、反應時間和純化方法在一定程度上是不同的。參考實施例11-(4-(6-芐氧基-2-萘氧基)苯基)乙烷-1-酮的合成 氮氣氛下，向6-芐氧基-2-萘酚(500mg,2.00mmol)和碳酸鉀(553mg,4.00mmol)的無水N,N-二甲基乙酰胺(12ml)溶液內加入4-氟苯乙酮(969μl,8.00mmol),150℃攪拌5小時。反應結束后，向反應液內加入10％檸檬酸，用二氯甲烷萃取，水洗，硫酸鎂干燥并濃縮。將所得殘留物通過硅膠色譜純化，從而獲得目標化合物(707mg,1.92mmol)。1H-NMR結果與上述結構一致。產率96％1H-NMR(CDCl3)；δ7.94(d,2H,J=8.88Hz),7.76(d,1H,J=8.91Hz),7.68(d,1H,J=9.88Hz),7.51-7.19(m,9H),7.02(d,2H,J=8.91Hz),5.19(s,2H),2.57(s,3H).參考實施例2
按照參考實施例1的類似方法,采用相應于各化合物的反應物合成下列化合物。其1H-NMR結果與上述結構一致。1-(4-(4-芐氧基苯氧基)苯基)乙烷-1-酮產率73％1H-NMR(CDCl3):δ2.56(s,3H),5.07(s,2H),6.97(m,6H),7.42(m,5H),7.91(m,2H).4-(4-芐氧基苯氧基)苯甲酸甲酯產率55％1H-NMR(CDCl3)；δ7.97(d,2H,J=8.90Hz),7.31-7.46(m,5H),,7.00(s,4H),6.93(d,2H,J=8.90Hz),5.07(s,2H),3.89(s,3H).
就此化合物的合成而言，使用4-氟苯甲酸甲酯替代4-氟苯乙酮。參考實施例31-(嗎啉-4-基)-2-(4-(6-芐氧基苯氧基-2-萘氧基)苯基)乙烷-1-硫酮的合成 氮氣氛下，將參考實施例1所得的1-(4-(6-芐氧基-2-萘氧基)苯基)乙烷-1-酮(3.6g,9.77mmol)溶于嗎啉(15ml)，加入硫(1.57g,48.8mmol)，并于120℃攪拌18小時。反應完成之后，向反應液內加入甲醇，過濾所產生的沉淀得到目標化合物(3.73g,7.94mmol)，系一沉淀物。1H-NMR結果與上述結構一致。產率81％1H-NMR(CDCl3)；δ7.72(d,1H,J=8.91Hz),7.63(d,1H,J=9.88Hz),7.50-7.18(m,11H),6.99(d,2H,J=8.59Hz),5.18(s,2H),4.36(t,2H,J=4.94Hz),4.33(s,2H),3.76(t,2H,J=4.78Hz),3.67(t,2H,J=4.94Hz),3.46(t,2H,J=4.78Hz).參考實施例4按照參考實施例3的類似方法，采用相應反應物合成下列化合物。其1H-NMR結果與所述結構一致。1-(嗎啉-4-基)-2-(4-(4-芐氧基苯氧基)苯基)乙烷-1-硫酮產率84％1H-NMR(CDCl3)；δ7.23-7.46(m,7H),6.96(m,6H),5.05(s,2H),4.34(m,2H),4.30(s,2H),3.74(m,2H),3.64(m,2H),3.45(m,2H).參考實施例54-(6-芐氧基-2-萘氧基)苯乙酸的合成 向參考實施例3所得的1-(嗎啉-4-基)-2-(4-(6-芐氧基苯氧基-2-萘氧基)苯基)-乙烷-1-硫酮(3.73g,7.94mmol)的70％乙醇溶液(50ml)內加入50％氫氧化鈉水溶液(10ml)，并于100℃攪拌所得混合物過夜。反應完成之后，加入6N鹽酸調節反應液的pH值至大約2，爾后用乙酸乙酯萃取、水洗、硫酸鎂干燥并濃縮。所得粗產物以乙腈重結晶，從而得到目標化合物(2.10g,5.46mmol)。其1H-NMR結果與上述結構一致。產率69％1H-NMR(DMSO-d6)；δ12.38(br,1H),7.93(d,1H,J=8.91Hz),7.86(d,1H,J=8.88Hz),7.61-7.24(m,11H),7.08(d,2H,J=8.48Hz),5.30(s,2H),3.65(s,2H).參考實施例6按照參考實施例5的類似方法，采用相應反應物合成下述化合物。其1H-NMR結果與所述結構一致。4-(4-芐氧基苯氧基)苯乙酸產率86％1H-NMR(DMSO-d6)；δ12.12(s,1H),7.31-7.14(m,5H),7.06(d,2H,J=8.41Hz),6.85(m,4H),6.70(d,2H,J=8.41Hz),4.92(s,2H),3.36(s,2H).參考實施例74-(6-芐氧基-2-萘氧基)苯甲酸的合成 將4-(6-芐氧基-2-萘氧基)苯甲酸乙酯(10.6g,26.2mmol)溶于THF與甲醇的2∶1混合液(150ml)內，加入4N氫氧化鋰(33ml)，在室溫下攪拌。待反應完成后，用1N鹽酸調節反應液的pH至大約2，進而用乙酸乙酯萃取、水洗、硫酸鎂干燥并濃縮，從而得到目標化合物(8.70g,23.4mmol)。其1H-NMR結果與上述結構一致。產率88％1H-NMR(DMSO-d6)；δ12.79(brs,1H),7.94(d,2H,J=8.91Hz),7.90(d,1H,J=8.91Hz),7.82(d,1H,J=8.91Hz),7.56-7.25(m,9H),7.05(d,2H,J=8.74Hz),5.23(s,2H).參考實施例8依照參考實施例7的類似方法，利用相應反應物合成得到下述化合物。其1H-NMR結果與所述結構一致。4-(4-芐氧基苯氧基)苯甲酸產率89％1H-NMR(DMSO-d6)；δ7.90(d,2H,J=8.91Hz),7.47-7.30(m,5H),7.08(s,4H),6.95(d,2H,J=8.91Hz),5.10(s,2H).
在本化合物的合成中，使用目標化合物的甲基酯作為反應物。參考實施例96-(4-芐氧基苯氧基)-3-乙酰基吡啶的合成 氮氣氛下，用冰冷卻氫化鈉(60％/油，7.24g,181mmol)的無水DMF溶液(50ml)。進而在冰冷卻下向上述溶液內逐滴加入氫醌一芐基醚(36.2g,181mmol)的無水DMF溶液(50ml)，歷時10分鐘。隨后在冰冷卻下攪拌所得混合物1.5小時。15分鐘內向上述混合物內逐滴加入6-氯-3-乙酰基吡啶(26.7g,172mmol)的無水DMF溶液(110ml)，并在冰冷卻下攪拌2小時。反應完成后，用6N鹽酸酸化反應液，然后加入水、用乙酸乙酯萃取、水洗(400ml×3)、硫酸鎂干燥并濃縮。殘留物以2-丙醇(300ml)重結晶，從而得到目標化合物(43.3g,136mmol)。其1H-NMR結果與上述結構一致。產率75％1H-NMR(CDCl3)；δ8.76(d,1H,J=2.64Hz),8.24(dd,1H,J=2.64,8.58Hz),7.46-7.31(m,5H),7.10-7.00(m,4H),6.94(d,1H,J=8.58Hz),5.08(s,2H),2.56(s,3H).參考實施例10依照參考實施例9的類似方法，采用相應反應物合成下列化合物。其1H-NMR結果與所述結構一致。6-(6-芐氧基-2-萘氧基)-3-乙酰基吡啶產率26％1H-NMR(CDCl3)；δ2.57(s,3H),5.20(s,2H),7.01(d,1H,J=8.78Hz),7.79-7.14(m,11H),8.27(dd,1H,J=2.44 Hz,6.10Hz),8.76(d,1H,J=2.44Hz).6-(4-芐氧基苯氧基)吡啶-3-羧酸甲酯1H-NMR(CDCl3)；δ8.81(d,1H,J=2.64Hz),8.25(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.46-7.31(m,5H),7.08(d,2H,J=8.90Hz),7.02(d,2H,J=9.24Hz),6.90(d,1H,J=8.58Hz),5.07(s,2H),3.91(s,3H).產率81％就本化合物的合成而言，使用6-氯-煙酸甲酯代替6-氯-3-乙酰基吡啶作為反應物。本參考實施例10的下列羧酸甲酯的合成過程中使用類似反應物。6-(4-芐氧基苯硫基)吡啶-3-羧酸甲酯產率49％1H-NMR(CDCl3)；δ8.81(d,1H,J=2.63Hz),8.27(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.55-7.16(m,6H),7.05(d,2H,J=8.91Hz),6.92(d,1H,J=7.57Hz),6.71(d,1H,J=8.58Hz),4.11(s,2H),3.92(s,3H).6-(4-(1-乙基丙硫基)苯氧基)吡啶-3-羧酸甲酯產率80％1H-NMR(CDCl3)；δ8.83(d,1H,J=2.31Hz),8.28(dd,1H,J=1.97,8.24Hz),7.45(d,2H,J=8.25Hz),7.08(d,2H,J=8.24Hz),6.94(d,1H,J=8.57Hz),3.92(s,3H),2.96(m,1H),1.63(m,4H),1.03(t,6H,J=7.26Hz).6-(2-甲基-4-芐氧基苯氧基)吡啶-3-羧酸甲酯產率58％1H-NMR(CDCl3)；δ8.81(d,1H,J=2.31Hz),8.25(dd,1H,J=2.31,8.91Hz),7.47-7.31(m,5H),6.99(d,1H,J=8.91Hz),6.91-6.83(m,3H),5.05(s,2H),3.91(s,3H),2.12(s,3H).6-(3-甲基-4-芐氧基苯氧基)吡啶-3-羧酸甲酯產率51％1H-NMR(CDCl3)；δ8.82(dd,1H,J=0.66,2.31Hz),8.25(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.47-7.31(m,5H),6.96-6.87(m,4H),5.08(s,2H),3.91(s,3H),2.29(s,3H).參考實施例116-(4-芐氧基苯氧基)吡啶-3-羧酸的合成 室溫下(內部溫度15-20℃)，向參考實施例10所得的6-(4-芐氧基苯氧基)吡啶-3-羧酸甲酯(78.6g,234mmol)的THF-MeOH(2/1)溶液(750ml)內加入4N氫氧化鋰溶液(87.8m1,351mmol)，并室溫(20-30℃)攪拌4小時。反應結束后，加10％檸檬酸水溶液(600ml)(內部溫度20-30℃)調節反應液的pH至大約4。產物用乙酸乙酯(500ml×3)萃取，以水(500ml×1)洗滌，硫酸鎂干燥并加以濃縮。殘留物用異丙醇(90ml)重結晶，得到目標化合物(59.9g,18.6mmol)。其1H-NMR結果與上述結構一致。產率80％1H-NMRR(DMSO-d6)；δ13.14(br,1H),8.65(d,1H,J=2.31Hz),8.26(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.48-7.31(m,5H),7.13-7.03(m,5H),5.12(s,2H).參考實施例12按照參考實施例11的類似方法，采用相應反應物合成得到下列化合物。其1H-NMR結果與所述結構一致。6-(4-芐氧基苯硫基)吡啶-3-羧酸產率94％1H-NMR(DMSO-d6)；δ13.17(br,1H),8.65(d,1H,J=2.31Hz),8.28(dd,1H,J=2.30,8.57Hz),7.40-7.21(m,7H),7.13-7.07(m,3H),4.24(s,2H).6-(4-(1-基丙硫基)苯氧基)吡啶-3-羧酸產率79％1H-NMR(CDCl3)；δ8.90(d,1H,J=2.30Hz),8.33(dd,1H,J=2.31,8.25Hz),7.45(d,2H,J=8.25Hz),7.09(d,2H,J=7.91Hz),6.97(d,1H,J=8.91Hz),2.96(m,1H),1.63(m,4H),1.02(t,6H,J=7.26Hz).6-(2-甲基-4-芐氧基苯氧基)吡啶-3-羧酸產率100％1H-NMR(DMSO-d6)；δ8.59(d,1H,1.98Hz),8.23(dd,1H,J=1.98,8.57Hz),7.48-7.31(m,5H),7.01-6.98(m,2H),6.92(d,1H,J=8.57Hz),6.87(dd,1H,J=2.97,8.58 Hz),5.10(8,2H),2.02(s,3H).6-(3-甲基-4-芐氧基苯氧基)吡啶-3-羧酸產率100％1H-NMR(DMSO-d6)；δ8.61(d,1H,J=1.98Hz),8.22(dd,1H,J=1.98,8.25Hz),7.50-7.31(m,5H),7.05-6.98(m,4H),5.13(s,2H),2.21(s,3H).參考實施例13N-甲氧基-N-甲基(6-(4-芐氧基苯氧基)-3-吡啶篡)甲酰胺的合成。 氮氣氛下，用冰冷卻參考實施例11所得的6-(4-芐氧基苯氧基)吡啶-3-羧酸(58.1g,181mmol)的無水THF溶液(300ml)(內部溫度3℃)，并在7分鐘內向上述溶液內(內部溫度3-7℃)逐滴加入草酰氯(17.4ml,199mmol)，然后再向所得混合物內加入DMF(3ml)，進而在冰冷卻下或室溫(3-20℃)下攪拌1小時。濃縮反應液，并通過真空泵抽空干燥。殘留的THF溶液(300ml)在氮氣氛中用冰冷卻(內部溫度3℃)，向其中加入N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(21.2g,217mmol)，進而向上述混合物(內部溫度5-8℃)內逐滴加入三乙胺(60ml,434mmol)，并在冰冷卻-室溫的溫度下(7-20℃)攪拌過夜。反應結束后，向反應液內加入400ml水，用乙酸乙酯(400ml×3)萃取，水(400ml×3)洗，硫酸鎂干燥并濃縮。殘留物通過硅膠色譜純化，從而得到目標化合物(54g,148mmol)。其1H-NMR結果與上述結構一致。產率82％1H-NMR(CDCl3)；δ8.63(dd,1H,J=0.66,2.31Hz),8.08(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.47-7.30(m,5H),7.11-6.94(m,4H),6.90(dd,1H,J=0.66,8.58Hz),5.07(s,2H),3.57(s,3H),3.37(s,3H).參考實施例14按照參考實施例13的類似方法，采用相應反應物合成下列化合物其1H-NMR結果與所述結構一致。N-甲氧基-N-甲基(6-(4-芐氧基苯硫基)-3-吡啶基)甲酰胺產率91％1H-NMR(CDCl3)；δ8.63(d,1H,J=2.31Hz),8.10(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.65-7.21(m,6H),7.09-7.02(m,3H),6.92(d,1H,J=8.57Hz),4.11(s,2H),3.57(s,3H),3.38(s,3H).N-甲氧基-N-甲基(6-(4-(1-乙基丙硫基)苯氧基)-3-吡啶基)甲酰胺產率85％1H-NMR(CDCl3)；δ8.64(d,1H,J=2.31Hz),8.11(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.45(d,2H,J=8.58Hz),7.09(d,2H,J=8.57Hz),6.93(d,1H,J=8.57Hz),3.58(s,3H),3.38(s,3H),2.95(m,1H),1.62(m,4H),1.02(t,6H,J=7.26Hz).N-甲氧基-N-甲基(6-(2-甲基-4--芐氧基苯氧基)-3-吡啶基)甲酰胺產率72％1H-NMR(CDCl3)；δ8.63(d,1H,J=2.31Hz),8.08(ddd,1H,J=0.66,2.31,8.58Hz),7.47-7.33(m,5H),7.00(d,1H,J=8.58Hz),6.91-6.83(m,3H),5.05(s,2H),3.58(s,3H),3.37(s,3H),2.13(s,3H).N-甲氧基-N-甲基(6-(3-甲基-4-芐氧基苯氧基)-3-吡啶基)甲酰胺產率66％1H-NMR(CDCl3)；δ8.64(d,1H,J=2.31Hz),8.07(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.47-7.33(m,5H),6.97-6.87(m,4H),5.09(s,2H),3.58(s,3H),3.37(s,3H),2.30(s,3H).參考實施例156-(4-芐氧基苯氧基)-3-乙酰基吡啶的合成 氮氣氛下，在-78℃浴中冷卻參考實施例13所得的N-甲基-N-甲氧基(6-(4-芐氧基苯氧基)-3-吡啶基)甲酰胺(53.3g,147mmol)的無水THF溶液(250ml)(內部溫度-70℃)，并向上述溶液內逐滴加入甲基鋰(1.03M/Et2O,171ml,176mmol)，歷時25分鐘(內部溫度-70至-55℃)，進而在-78℃浴中攪拌混合物1小時(內部溫度-70至-55℃)。反應結束后，在冷卻狀態下向反應液內加入甲醇(20ml)并攪拌3分鐘。移去冷卻浴，向反應液內加入氯化銨飽和水溶液(300ml)。產物用乙酸乙酯(200ml×3)萃取，繼而以水(200ml×1)洗滌，硫酸鎂干燥后濃縮。殘留物用異丙醇(300ml)重結晶，得到目標化合物(41.9g,131mmol)。其1H-NMR結果與上述結構一致。產率89％1H-NMR(CDCl3)；δ8.76(d,1H,J=2.64Hz),8.24(dd,1H,J=2.64,8.58Hz),7.46-7.31(m,5H),7.10-7.00(m,4H),6.94(d,1H,J=8.58Hz),5.08(s,2H),2.56(s,3H).參考實施例16按照參考實施例15的類似方法，利用相應反應物合成得到下列化合物。其1H-NMR結果與所述結構一致。6-(4-芐氧基苯硫基)-3-乙酰基吡啶產率77％1H-NMR(CDCl3)；δ8.75(d,1H,J=2.30 Hz),8.26(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.37-7.21(m,7H),7.06(d,2H,J=8.91Hz),6.96(d,1H,J=8.58Hz),4.12(s,2H),2.57(s,3H).6-(4-(1-乙基丙硫基)苯氧基)-3-乙酰基吡啶產率97％1H-NMR(CDCl3)；δ8.77(d,1H,J=2.64 Hz),8.26(dd,1H,J=2.31,8.91Hz),7.45(d,2H,J=8.58Hz),7.08(d,2H,J=8.24Hz),6.97(d,1H,J=8.58Hz),2.96 (m,1H),2.57(s,3H),1.63(m,4H),1.03(t,6H,J=7.26Hz).6-(2-甲基-4-芐氧基苯氧基)-3-乙酰基吡啶產率100％1H-NMR(CDCl3)；δ8.75(d,1H,J=2.30Hz),8.24(dd,1H,J=2.30,8.58Hz),7.47-7.31(m,5H),6.99(d,1H,J=8.58Hz),6.94-6.83(m,4H),5.05(s,2H),2.56(s,3H),2.12(s,3H).6-(3-甲基-4-芐氧基苯氧基)-3-乙酰基吡啶產率100％1H-NMR(CDCl3)；δ8.76(d,1H,J=2.31Hz),8.23(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.47-7.33(m,5H),6.97-6.91(m,4H),5.09(s,2H),2.56(s,3H),2.30(s,3H).參考實施例171-(嗎啉-4-基)-2-(6-(4-芐氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙烷-1-硫酮的合成 氮氣氛下，向參考實施例9所得的6-(4-芐氧基苯氧基)-3-乙酰基吡啶(40.8g,128mmol)的嗎啉溶液(200ml)內加入硫(8.21g,256mmol)，并在120℃浴中攪拌5小時。反應結束后，濃縮反應液，進而通過硅膠色譜純化，從而得到目標化合物(30.6g,73mmol)。其1H-NMR結果與上述結構一致。產率57％1H-NMR(CDCl3)；δ8.03(d,1H,J=2.64 Hz),7.78(dd,1H,J=2.64,8.58Hz),7.45-7.30(m,5H),7.08-6.98(m,4H),6.86(d,1H,J=8.58 Hz),5.06(s,2H),4.33(dd,2H,J=4.94,4.95Hz),4.24(s,2H),3.75(dd,2H,J=4.62,5.28Hz),3.67(dd,2H,J=4.29,5.28Hz),3.51(dd,2H,J=4.29,5.28Hz).參考實施例18按照參考實施例17的類似方法,采用相應反應物合成下列化合物。其1H-NMR結果與所述結構一致。1-(嗎啉-4-基)-2-(6-(6-芐氧基-2-萘氧基)-3-吡啶基)乙烷-1-硫酮產率45％1H-NMR(CDCl3)；δ3.53(m,2H,J=2.64Hz),3.69(m,2H),3.76(m,2H),4.25(s,2H),4.34(m,2H),5.19(s,2H),6.94(d,1H,J=8.58Hz),7.22-7.84(m,12H),8.05(d,1H,J=2.48Hz).2-(6-(4-(1-乙基丙硫基)苯氧基)-3-吡啶基)-1-(嗎啉-4-基)乙烷-1-硫酮產率定量1H-NMR(CDCl3)；δ8.06(d,1H,J=2.31Hz),7.81(dd,1H,J=2.64,8.58Hz),7.42(d,2H,J=8.58Hz),7.05(d,2H,J=8.58Hz),6.90(d,1H,J=8.58Hz),4.33(m,2H),3.76(m,2H),3.74(s,2H),3.67(m,2H),3.52(m,2H),2.93(m,1H),1.61(m,4H),1.02(t,6H,J=7.26Hz).2-(6-(2-甲基-4-芐氧基苯氧基)-3-吡啶基)-1-(嗎啉-4-基)乙烷-1-硫酮產率84％1H-NMR(CDCl3)；δ8.02(d,1H,J=2.31Hz),7.78(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.46-7.33(m,5H),6.98(d,1H,J=8.58Hz),6.89(d,1H,J=2.64Hz),6.83(d,2H,J=8.58Hz),5.04(s,2H),4.36-4.31(m,4H),4.23(s,2H),3.73-3.65(m,2H),3.52-3.48(m,2H),2.12(s,3H).2-(6-(3-甲基-4-芐氧基苯氧基)-3-吡啶基)-1-(嗎啉-4-基)乙烷-1-硫酮產率80％1H-NMR(CDCl3)；δ8.03(d,1H,J=2.64Hz),7.77(dd,1H,J=2.64,8.58Hz),7.46-7.27(m,5H),6.95(s,1H),6.89(s,2H),6.85(d,1H,J=8.58Hz),5.07(s,2H),4.34-4.31(m,4H),4.23(s,2H),3.68-3.65(m,2H),3.53-3.49(m,2H),2.28(s,3H).參考實施例192-(6-(4-芐氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙酸的合成 將參考實施例17所得的1-(嗎啉-4-基)-2-(6-(4-芐氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙烷-1-硫酮(28.9g,71mmol)溶于乙醇-30％氫氧化鈉水溶液的混合液(2∶1,300ml)內，并在100℃浴中攪拌1小時。反應結束后，加250ml 50％檸檬酸水溶液酸化反應產物，進而用二氯甲烷(250×3)萃取、水洗、硫酸鎂干燥并濃縮，從而得到目標化合物(22.8g,68.0mmol)。其1H-NMR結果與上述結構一致。產率96％1H-NMR(CDCl3)；δ9.90(br,1H),8.08(s,1H),7.61(dd,1H,J=2.64,8.58Hz),7.45-7.31(m,5H),7.06-6.96(m,4H),6.80(d,1H,J=8.58 Hz),5.04(s,2H),3.56(s,2H).參考實施例20按照參考實施例19的類似方法，采用相應反應物合成下列化合物。其1H-NMR結果與所述結構一致。2-(6-(6-芐氧基-2-苯氧基)-3-吡啶基)乙酸產率73％1H-NMR(CDCl3)；δ3.62(s,2H),5.18(s,2H),6.92(d,1H,J=8.25Hz),7.23-7.76(m,12H),8.10(s,1H).2-(6-(4-芐氧基苯硫基)-3-吡啶基)乙酸產率38％1H-NMR(DMSO-d6)；δ12.44(br,1H),8.01(s,1H),7.74(d,1H,J=8.25Hz),7.38-7.21(m,7H),7.05(d,2H,J=8.91Hz),6.97(d,1H,J=8.25Hz),4.22(s,2H),3.58(s,2H).2-(6-(4-(1-乙基丙硫基)苯氧基)-3-吡啶基)乙酸產率24％(自參考實施例18算起兩步產率)1H-NMR(CDCl3)；δ10.34(br,1H),8.12(d,1H,J=2.31Hz),7.66(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.42(d,2H,J=8.58Hz),7.04(d,2H,J=8.58Hz),6.86(d,1H,J=8.58Hz),3.60(s,2H),2.93(m,1H),1.61(m,4H),1.01(t,6H,J=7.26Hz).2-(6-(2-甲基-4-芐氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙酸產率78％1H-NMR(CDCl3)；δ8.03(dd,1H,J=2.64,17.49Hz),7.62(d,1H,J=8.25Hz,7.45-7.30(m,5H),6.97(d,1H,J=8.58 Hz),6.89(d,1H,J=2.64Hz),6.84-6.78(m,2H),5.04(s,2H),2.14(s,2H),2.08(s,3H).2-(6-(3-甲基-4-芐氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙酸產率55％1H-NMR(CDCl3)；δ8.08(d,1H,J=2.31Hz),7.62(dd,1H,J=2.31,8.25Hz),7.46-7.30(m,5H),6.94(s,1H),6.90-6.89(m,2H),6.83(d,1H,J=8.58Hz),5.07(s,2H),3.60(s,2H),2.28(s,3H).參考實施例212-((4-(6-芐氧基-2-萘氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯的合成 氮氣氛下，向參考實施例5所得的4-(6-芐氧基-2-萘氧基)苯基乙酸(15.4g,40.06mmol)的無水二氯甲烷溶液(200ml)內逐滴加入草酰氯(3.84ml,44.1mmol)，并利用吸移管加入5滴DMF，進而35℃攪拌所得混合物2.5小時。濃縮反應液，將殘留物溶于無水二氯甲烷(200ml)。在冰冷卻及氮氣氛下，將所得溶液逐滴加到鄰氨基苯甲酸甲酯(5.18ml,40.06mmol)與三乙胺(6.14ml,44.1mmol)的無水二氯甲烷溶液(200ml)內。攪拌如此形成的混合物1.5小時，然后室溫攪拌過夜。反應結束后，向反應液內加入水，用氯仿萃取兩次，進而用氯化鈉飽和溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物通過硅膠色譜純化，從而得到目標化合物(17.5g,33.8mmol)。其1H-NMR結果與上述結構一致。無色針狀結晶。產率84％1H-NMR(CDCl3)；δ3.75(s,2H),3.88(s,3H),5.17(s,2H),7.02-7.11(m,3H),7.20-7.26(m,3H),7.32-7.56(m,9H),7.62(d,J=9.6Hz,1H),7.70(d,J=8.9Hz,1H),8.01(dd,J=1.7,8.2Hz,1H),8.73(dd,J=1.0,8.3Hz,1H),11.08(brs,1H).參考實施例22按照參考實施例21的類似方法，采用相應反應物合成得到下列化合物。其1H-NMR結果與所述結構一致。2-((4-(6-芐氧基-2-萘氧基)苯基)羰基氨基)苯甲酸甲酯產率93％1H-NMR(CDCl3)；δ3.95(s,3H),5.20(s,2H),7.00-7.15(m,2H),7.20-7.30(m,4H),7.35-7.45(m,4H),7.49(d,J=1.0Hz,2H),7.50-7.60(m,1H),7.60-7.70(m,1H),7.76(d,JJ=8.9Hz,1H),8.04(dd,J=2.0,9.9Hz,2H),8.10(d,J=1.7Hz,1H),8.90(dd,J=1.0,9.5Hz,1H),12.0(brs,1H).2-((4-(4-芐氧基苯氧基)苯基)羰基氨基)苯甲酸甲酯產率87％1H-NMR(CDCl3)；δ12.00(m,1H),8.91(m,1H),8.02(m,3H),7.61(m,1H),6.98-7.45(m,12H),5.08(s,2H),3.97(s,3H).2-(2-(4-(4-芐氧基苯氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯產率75％1H-NMR(CDCl3)；δ3.72(2H,s),3.87(3H,s),5.04(2H,s),6.91-7.02(6H,m),7.06(1H,td,J=8.6,1.6Hz),7.24-7.46(7H,m),7.52(1H,td,J=8.0,1.6Hz),7.99(1H,dd,J=8.2,1.6Hz),8.71(1H,dd,J=8.6,1.3Hz),11.03(1H,brs).參考實施例232-(2-(4-(6-羥基-2-萘氧基)苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯的合成 加熱下，將參考實施例21所得的2-((4-(6-芐氧基-2-萘氧基)苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(15.0g,29.0mmol)溶于氯仿(150ml)，并向此溶液內加入鈀黑(1.57g)。在氫氣氛中室溫攪拌反應體系過夜，然后通過硅藻土過濾反應液，并濃縮濾液。殘留物以乙腈重結晶，從而得到目標化合物(10.5g,24.5mmol)。其1H-NMR結果與上述結構一致。亮棕色粒狀結晶。產率92％1H-NMR(CDCl3)；δ3.76(s,2H),3.89(s,3H),5.26(brs,1H),7.02-7.15(m,5H),7.22(dd,J=2.3,8.9Hz,1H),7.31-7.37(m,3H),7.53(dt,J=1.7,8.9Hz,1H),7.60(d,J=9.2Hz,1H),7.64(d,J=8.9Hz,1H),8.01(dd,J=1.7,8.3Hz,1H),8.72(d,J=8.3Hz,1H),11.10(brs,1H).參考實施例24按照參考實施例23的類似方法,采用相應反應物合成下列化合物。其1H-NMR結果與所述結構一致。2-((4-(6-羥基-2-萘氧基)苯基)羰基氨基)苯甲酸甲酯產率92％1H-NMR(CDCl3)；δ3.88(s,3H),5.26(brs,1H),6.90-7.20(m,6H),7.35(brs,1H),7.50-7.70(m,3H),7.90-8.05(m,3H),8.84(d,J=7.6Hz,1H),11.95(brs,1H).2-((4-(4-羥基苯氧基)苯基)羰基氨基)苯甲酸甲酯產率93％1H-NMR(DMSO-d6)；δ11.63(brs,1H),9.57(brs,1H),8.65(d,1H,J=8.25Hz),8.10(dd,1H,J=7.91,1.32Hz),8.02(d,2H,J=8.58Hz),7.76(dd,1H,J=8.58,7.26,1.65Hz),7.32(dd,1H,J=7.92,7.26,0.99Hz),7.13(d,2H,J=8.91Hz),7.07(d,2H,J=8.91Hz),6.92(d,2H,J=8.91Hz),3.98(s,3H).2-(2-(4-(4-羥基苯氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯產率66％1H-NMR(DMSO-d6)；δ3.70(2H,s),3.78(3H,s),6.76(2H,d,J=8.9Hz),6.88(4H,d-like,J=8.6Hz),7.18(1H,t,J=7.5Hz),7.30(2H,d,J=8.6Hz),7.59(1H,t,J=7.8Hz),7.89(1H,dd,J=7.9,1.7Hz),8.29(1H,d,J=7.6Hz),9.31(1H,s),10.61(1H,brs).實施例1下列化合物系采用參考實施例21的類似方法由相應的反應物合成得到。其1H-NMR結果與所述結構一致。2-(2-(6-(4-芐氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物序號1078)產率36％1H-NMR(CDCl3)；δ11.16(brs,1H),8.68(dd,1H,J=0.66,8.58Hz),8.16(d,1H,J=2.31Hz),7.99(dd,1H,J=1.65,8.24Hz),7.70(dd,1H,J=2.31,8.57Hz),7.53-7.29(m,6H),7.09-6.96(m,5H),6.87(d,1H,J=8.58Hz),5.03(s,2H),3.86(s,3H),3.68(s,2H).2-(2-(6-(6-芐氧基-2-萘氧基)-3-吡啶基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物序號1120)產率58％1H-NMR(CDCl3)；δ3.72(s,2H),3.91(s,3H),5.18(s,2H),6.96(d,1H,J=8.58Hz),7.06-7.77(m,14H),8.02(dd,1H,J=1-65,8.08Hz),8.18(d,1H,J=2.47Hz),8.70(d,1H,J=7.42Hz),11.19(br,1H).2-(2-(6-(4-(1-乙基丙硫基)苯氧基)-3-吡啶基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物序號1093)產率69％1H-NMR(CDCl3)；δ 11.18(brs,1H),8.69(d,1H,J=8.58Hz),8.19(d,1H,J=2.31Hz),8.01(dd,1H,J=1.65,8.25Hz),7.75(dd,1H,J=2.64,8.25Hz),7.53(ddd,1H),J=1.65,7.26,8.58Hz),7.42(d,2H,J=8.58Hz),7.07(m,3H),6.93(d,1H,J=8.57Hz),3.89(s,3H),3.72(s,2H),2.91(m,1H),1.60(m,4H),1.01(t,6H,J=7.25Hz).2-(2-(6-(2-甲基-4-芐氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物序號1094)產率21％1H-NMR(CDCl3)；δ11.15(brs,1H),8.69(d,1H,J=8.58Hz),8.14(s,1H,7.98(d,1H,J=7.91Hz),7.69(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.51(dd,1H,J=7.58,8.25Hz),7.44-7.31(m,5H),7.06(dd,1H,J=7.58,7.91Hz),6.98(d,1H,J=8.58Hz),6.88-6.79(m,3H),5.03(s,2H),3.86(s,3H),3.68(s,2H),2.16(s,3H).2-(2-(6-(3-甲基-4-芐氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物序號1095)產率62％1H-NMR(CDCl3)；δ11.18(brs,1H),8.68(d,1H,J=8.24Hz),8.17(d,1H,J=2.31Hz),8.01(dd,1H,J=1.65,8.24Hz),7.71(dd,1H,J=2.31,8.24Hz),7.53(ddd,1H,J=1.65,7.26,8.90Hz),7.46-7.30(m,5H),7.08(dd,1H,J=0.99,7.26,8.24Hz),6.97-6.86(m,4H),5.07(s,2H),3.89(s,3H),3.69(s,2H),2.28(s,3H).2-(2-(6-(4-芐氧基苯硫基)-3-吡啶基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物序號1096)產率81％1H-NMR(CDCl3)；δ11.17(brs,1H),8.68(d,1H,J=8.58Hz),8.18(d,1H,J=2.31Hz),8.00(dd,1H,J=1.32,7.92Hz),7.74(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.52(ddd,1H,J=1.32,7.26,8.58Hz),7.33-7.20(m,7H),7.11-7.03(m,3H),6.91(d,1H,J=8.25Hz),4.08(s,2H),3.88(s,3H),3.71(s,2H).2-((6-(4-芐氧基苯氧基)-3-吡啶基)羰基氨基)苯甲酸甲酯(化合物序號1100)產率65％1H-NMR(CDCl3)；δ12.08(brs,1H),8.89(s,1H),8.88(d,1H,J=6.6Hz),8.33(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),8.08(dd,1H,J=1.65,7.92Hz),7.60(t,1H,J=7.26Hz),7.47-7.31(m,6H),7.16-6.99(m,5H),5.08(s,2H),3.94(s,3H).4-硝基-2-(2-(6-(4-芐氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物序號1104)產率52％(就本化合物的合成而言，與4-硝基鄰氨基苯甲酸偶聯)1H-NMR(CDCl3)；δ11.21(brs,1H),9.60(m,1H),8.17(m,2H),7.88(m,1H),7.71(m,1H),7.43-7.25(m,5H),7.10-6.89(m,5H),5.06(s,2H),3.96(s,3H),3.74(s,2H).5-氯-2-(2-(6-(4-芐氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物序號1110)產率72％(就本化合物的合成而言，是與5-氨鄰氨基苯甲酸偶聯)1H-NMR(CDCl3)；δ11.05(brs,1H),8.67(d,1H,J=8.91Hz),8.15(d,1H,J=2.64Hz),7.97(d,1H,J=2.64Hz),7.69(dd,1H,J=2.31,8.57Hz),7.49-7.30(m,6H),7.07(d,2H,J=8.90Hz),6.98(d,2H,J=9.24Hz),6.89(d,1H,8.58Hz),5.05(s,2H),3.89(s,3H),3.69(s,2H).3-甲基-2-(2-(6-(4-芐氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙酰氨基)苯甲酸(化合物序號1112)產率20％(就本化合物的合成而言，是與3-甲基鄰氨基苯甲酸偶聯)1H-NMR(DMSO-d6)；δ11.94(brs,1H),8.05(s,1H),7.79(d,1H,J=8.58Hz),7.68(d,1H,J=7.25Hz),7.49-7.30(m,5H),7.16(d,1H,J=7.59Hz),7.04(s,4H),7.04(m,1H),6.92(d,1H,J=8.24Hz),5.10(s,2H),3.62(s,2H),2.08(s,3H).2-(2-(N-甲基-6-(4-芐氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物序號1113)產率59％1H-NMR(CDCl3)；δ8.02(dd,1H,J=1.65,7.92Hz),7.65-7.55(m,2H),7.51-7.30(m,7H),7.22(d,1H,J=7.58Hz),7.04(d,2H,J=9.24Hz),6.97(d,2H,J=9.24Hz),6.77(d,1H,J=8.24Hz),5.05(s,2H),3.83(s,3H),3.25(s,2H),3.20(s,3H).2-(2-(6-(6-芐氧基-2-萘氧基)-3-吡啶基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物序號1206)產率58％1H-NMR(CDCl3)；δ11.19(br,1H),8.70(d,1H,J=7.42Hz),8.18(d,1H,J=2.47Hz),8.02(dd,1H,J=1.65,8.08Hz),7.77-7.06(m,14H),6.96(d,1H,J=8.58 Hz),5.18(s,2H),3.91(s,3H),3.72(s,2H).實施例2下列化合物系采用參考實施例23的類似方法由相應反應物合成得到。其1H-NMR結果與所述結構一致。2-(2-(6-(4-羥基苯氧基)-3-吡啶基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物序號1076)產率78％1H-NMR(DMSO-d6)；δ10.63(brs,1H),9.36(brs,1H),8.20(dd,1H,J=0.99,8.58Hz),8.08(d,1H,J=2.31Hz),7.89(dd,1H,J=1.32,7.92Hz),7.78(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.59(ddd,1H,J=1.65,6.93,8.58Hz),7.19(ddd,1H,J=0.99,6.93,8.25Hz),6.94-6.89(m,3H),6.77(d,2H,J=8.9 Hz),3.79(s,3H),3.74(s,2H).2-(2-(6-(6-羥基-2-萘氧基)-3-吡啶基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物序號1204產率82％1H-NMR(CDCl3)；δ3.72(s,2H),3.91(s,3H),5.18(brs,1H),6.97(d,1H,J=8.25Hz),7.07-8.18(m,11H),8.69(d,1H,J=7.92Hz).2-((6-(4-羥基苯氧基)-3-吡啶基)羰基氨基)苯甲酸甲酯(化合物序號1099)產率73％1H-NMR(DMSO-d6)；δ11.41(brs,1H),9.45(brs,1H),8.69(d,1H,J=2.31Hz),8.41(d,1H,J=8.24Hz),8.29(dd,1H,J=2.64,8.58Hz),7.98(d,1H,J=7.92Hz),7.67(dd,1H,J=7.25,7.59Hz),7.25(t,1H,J=7.26Hz),7.11(d,1H,J=8.58Hz),7.00(d,2H,J=8.91Hz),6.80(d,2H,J=8.91Hz),3.86(s,3H).實施例3合成2-(2-(6-(4-芐氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙酰氨基)苯甲酸(化合物序號986) 將實施例1所得的2-(2-(6-(4-芐氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(87mg,0.186mmol)溶于THF與甲醇的2∶1混合液(6ml)內，加入4N氫氧化鋰(1ml)，并且室溫攪拌所得混合物1小時。反應結束后，用10％檸檬酸水溶液調節產物的pH至大約4，進而用乙酸乙酯萃取反應產物，水洗、硫酸鎂干燥并濃縮，爾后將殘留物用乙腈(20ml)重結晶，從而得到目標化合物(66mg,0.145mmol)。其1H-NMR結果與上述結構一致。產率78％1H-NMR(DMSO-d6)；δ13.56(br,1H),11.18(brs,1H),8.47(d,1H,J=8.25Hz),8.09(d,1H,J=1.98Hz),7.96(dd,1H,J=1.65,7.92Hz),7.80(d,1H,J=8.58Hz),7.57(t,1H,J=7.92Hz),7.48-7.31(m,5H),7.14(t,1H,J=7.59Hz),7.05(s,4H),6.95(d,1H,J=8.25Hz),5.11(s,2H),3.76(s,2H).實施例4按照實施例3的類似方法采用相應反應物合成下列化合物。2-(2-(6-(4-(1-乙基丙硫基)苯氧基)-3-吡啶基)乙酰基氨基)苯甲酸(化合物序號1027)產率75％1H-NMR(DMSO-d6)；δ13.55(br,1H),11.18(brs,1H),8.47(d,1H,J=8.25Hz),8.13(s,1H),7.96(d,1H,J=7.91Hz),7.85(d,1H,J=8.58Hz),7.57(t,1H,J=7.92Hz),7.42(d,2H,J=8.58Hz),7.17-7.02(m,4H),3.79(s,2H),3.04(m,1H),1.54(m,4H),0.99(t,6H,J=7.26Hz).2-(2-(6-(2-甲基-4-芐氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙酰基氨基)苯甲酸(化合物序號1039)產率83％1H-NMR(DMSO-d6)；δ11.26(brs,1H),8.45(d,1H,J=8.58Hz),8.04(s,1H),7.95(d,m,J=7.92Hz),7.78(d,1H,J=8.58Hz),7.56(dd,1H,J=7.26,8.57Hz),7.48-7.31(m,5H),7.13(dd,1H,J=7.26,7.92Hz),6.98-6.83(m,4H),5.09(s,2H),3.74(s,2H),2.05(s,3H).2-(2-(6-(3-甲基-4-芐氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙酰基氨基)苯甲酸(化合物序號1040)產率59％1H-NMR(DMSO-d6)；δ13.70-13.40(br,1H),11.24(brs,1H),8.46(d,1H,J=8.25Hz),8.09(d,1H,J=2.31Hz),7.96(d,1H,J=7.92Hz),7.80(dd,1H,J=2.31,8.25Hz),7.57(dd,1H,J=7.26,8.58Hz),7.50-7.31(m,5H),7.14(dd,1H,J=7.26,7.92Hz),7.03(d,1H,J=8.58Hz),6.97-6.88(m,3H),5.13(s,2H),3.76(s,2H),2.20(s,3H).2-(2-(6-(4-芐氧基苯硫基)-3-吡啶基)乙酰基氨基)苯甲酸(化合物序號1053)產率91％1H-NMR(DMSO-d6)；δ13.57(br,1H),11.16(brs,1H),8.46(d,1H,J=8.25Hz),8.12(d,1H,J=1.98Hz),7.95(d,1H,J=7.92Hz),7.84(dd,1H,J=2.31,8.24Hz),7.57(dd,1H,J=7.26,8.25Hz),7.38-7.21(m,7H),7.14(dd,1H,J=7.26,7.91Hz),7.06(d,2H,J=8.57Hz),7.01(d,1H,J=8.25Hz),4.22(s,2H),3.78(s,2H).4-硝基-2-(2-(6-(4-芐氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙酰基氨基)苯甲酸(化合物序號1071)產率85％1H-NMR(DMSO-d6)；δ11.28(brs,1H),9.28(s,1H),8.18(d,1H,J=8.91Hz),8.10(s,1H),7.95(d,1H,J=8.91Hz),7.82(d,1H,J=8.58Hz),7.48-7.30(m,5H),7.05(s,4H),6.96(d,1H,J=8.58Hz),5.10(s,2H),3.83(s,2H).5-氯-2-(2-(6-(4-芐氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙酰基氨基)苯甲酸(化合物序號1111)產率72％1H-NMR(DMSO-d6)；δ11.08(brs,1H),8.47(d,1H,J=8.91Hz),8.08(d,1H,J=2.31Hz),7.89(d,1H,J=2.64Hz),7.80(dd,1H,J=1.98,8.25Hz),7.64(dd,1H,J=2.31,8.91Hz),7.48-7.31(m,5H),7.05(s,4H),6.95(d,1H),J=8.53Hz),5.11(s,2H),3.77(s,2H).2-(2-(N-甲基-6-(4-芐氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙酰基氨基)苯甲酸(化合物序號1114)產率54％1H-NMR(DMSO-d6)；δ10.35(br,1H),8.07(d,1H,J=1.65Hz),8.05(dd,1H,J=1.32,8.25Hz),7.78(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.66(dd,1H,J=7.58,7.92Hz),7.54-7.26(m,7H),7.11(d,2H,J=9.24Hz),7.09(d,2H,J=9.56Hz),7.00(d,1H,J=8.58Hz),5.12(s,2H),3.61(s,3H),3.32(s,2H).2-(2-(6-(6-芐氧基-2-萘氧基)-3-吡啶基)乙酰基氨基)苯甲酸(化合物序號1120)產率97％1H-NMR(CDCl3)；δ3.71(s,2H),5.19(s,2H),6.93(d,1H,J=8.41Hz),7.04-7.77(m,14H),8.06(dd,1H,J=1.57,8.00Hz),8.18(d,1H,J=2.31Hz),8.67(d,1H,J=9.24Hz),11.51(br,1H).實施例5合成2-(2-(4-(6-(2-乙氧基乙氧基)-2-萘氧基)苯基)-乙酰基氨基)苯甲酸甲酯(序號1化合物的甲基酯) 氮氣氛下，將參考實施倒23所得的2-(2-(4-(6-羥基-2-萘氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯(214mg,0.50mmol)溶于5ml無水DMF，向此溶液內加入碳酸鉀(104mg,0.75mmol)，并且室溫攪拌如此得到的混合物1小時。向反應液內加入2-乙氧基乙基溴(84mg,0.55mmol)，室溫攪拌3.5小時，進而80℃攪拌4小時。向所得反應液內加入水，并用乙酸乙酯萃取兩次。有機層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，經無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯=6∶1-5∶1)，從而得到目標化合物(199mg,0.398mmol)。其1H-NMR結果與上述結構一致。無色油狀物。產率80％1H-NMR(CDCl3)；δ1.27(t,J=6.9Hz,3H),3.64(q,J=6.9Hz,2H),3.75(s,2H),3.84-3.88(m,2H),3.88(s,3H),4.24(t,J=4.6 Hz,2H),7.02-7.25(m,6H),7.31-7.37(m,3H),7.50-7.57(m,1H),7.60(d,J=8.9Hz,1H),7.69(d,J=8.9Hz,1H),8.01(dd,J=1.7,8.3Hz,1H),8.73(dd,J=1.0,8.6Hz,1H),11.07(brs,1H).實施例6按照實施例5的類似方法，采用相應反應物合成表44-72中實施例序號為6的化合物以及88號化合物的甲基酯。這些化合物由1H-NMR鑒定，并且其數據與所述結構一致。這些數據匯集在表44-72和表74內。表74僅記載產率。實施例7合成2-(2-(4-(6-(2-乙氧基乙氧基)-2-萘氧基)苯基)-乙酰基氨基)苯甲酸(化合物序號1) 將實施例5所得的2-(2-(4-(6-(2-乙氧基乙氧基)-2-萘氧基)苯基)乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯(187mg,0.37mmol)溶于甲醇/THF(3ml/6ml)混合溶劑內，向此溶液內加入4N氫氧化鋰水溶液(0.94ml,3.7mmol)，并室溫攪拌所得混合物過夜。反應結束后，加5N鹽酸調節反應體系的pH至大約1，進而室溫攪拌反應體系0.5小時。向反應液內加入水，并用乙酸乙酯萃取產物兩次。有機層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，進而用無水硫酸鈉干燥，并蒸除溶劑。殘留物以乙腈(1ml)重結晶，得到目標化合物(123mg,0.253mmol)。其1H-NMR結果與所述結構一致。無色片晶。產率68％1H-NMR(DMSO-d6)；δ1.13(t,J=6.9Hz,3H),3.52(q,J=6.9Hz,2H),3.73-3.76(m,4H),4.18(t,J=4.3Hz,2H),7.02(d,J=8.6Hz,2H),7.10-7.18(m,2H),7.22-7.26(m,1H),7.34-7.39(m,4H),7.57(t,J=8.9Hz,1H),7.73(d,J=8.9Hz,1H),7.83(d,J=8.9Hz,1H),7.95(dd,J=1.7,7.9Hz,1H),8.50(d,J=8.3Hz,1H),11.12(brs,1H),13.57(brs,1H).實施例8按照實施例7的類似方法，采用相應反應物合成表44-72中實施例序號為8的化合物以及表74內所示的化合物。這些化合物采用1H-NMR或LC-MS鑒定，其結果與上述結構一致。這些數據見表44-72和表74所示。實施例9合成2-(2-(4-(4-((2-呋喃基)甲氧基)苯氧基)苯基)乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯(428號化合物的甲基酯) 氮氣氛下，向參考實施例24所得的2-(2-(4-(4-羥基苯氧基)苯基)-乙酰基氨基)苯甲酸甲酯(100mg,0.28mmol)中加入三苯膦(216mg,0.83mmol)、2-呋喃基甲醇(81mg,0.83mmol)和偶氮羧酸二乙酯(360mg,0.83mmol)的40％甲苯溶液，并室溫攪拌2小時。反應結束后，濃縮反應液，并將所得粗產物通過硅膠柱色譜純化，從而得到目標化合物(73mg,0.16mmol)。其1H-NMR結果與上述結構一致。產率57％1H-NMR(CDCl3)；δ3.73(2H,s),3.87(3H,s),4.98(2H,s),6.37-6.43(2H,m),6.87-7.01(6H,m),7.07(1H,t,J=7.0Hz),7.31(2H,d,J=8.6Hz),7.45-7.56(2H,m),7.99(1H,dd,J=7.9,1.7Hz),8.71(1H,d,J=8.3Hz),11.03(1H,brs).實施例10按照實施例9的類似方法，采用相應反應物合成表44-72中實施例序號為10的化合物以及表73中所述化合物的甲基酯。所得化合物采用1H-NMR鑒定，其結果與上述結構一致。這些數據見表44-72和表74內所示。表74僅記載產率。實施例11按照實施例7的類似方法，采用實施例2、9和10所得的相應反應物合成表44-72中實施例序號為11的化合物以及表73中所述的化合物。這些化合物由1H-NMR或LC-MS鑒定，其結果與上述結構一致。這些數據示于表44-72及表73內。實施例12合成2-(2-(6-(4-芐氧基苯亞磺酰基)-3-吡啶基)乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯(化合物序號1097) 將實施例1所得的2-(2-(6-(4-芐氧基苯硫基)-3-吡啶基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯(62mg,0.128mmol)溶于甲醇與二氯甲烷(3∶2)構成的混合溶劑(5ml)內，并用冰冷卻所得溶液。然后向此溶液內加入N-溴代琥珀酰亞胺(45mmg,0.256mmol)，并在冰冷卻下攪拌1.5小時。反應結束后，濃縮反應液并通過硅膠色譜純化，從而得到目標化合物(36mg,0.0719mmol)。化合物由1H-NMR鑒定，其結果與上述結構一致。產率56％1H-NMR(CDCl3)；δ11.21(brs,1H),8.69(d,1H,J=8.25Hz),8.20(d,1H,J=2.31Hz),8.02(dd,1H,J=1.32,8.25Hz),7.79(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.54(ddd,1H,J=1.32,7.25,8.58Hz),7.39(d,2H,J=8.90 Hz),7.30-7.20(m,5H),7.12-7.02(m,3H),6.97(d,1H,J=8.92 Hz),4.11(d,1H,J=15.22Hz),3.99(d,1H,J=12.54Hz),3.89(s,3H),3.74(s,2H).實施例13合成2-(2-(6-(4-芐氧基苯亞磺酰基)-3-吡啶基)乙酰基氨基)-苯甲酸(化合物序號1054) 將實施例12所得的2-(2-(6-(4-芐氧基苯亞磺酰基)-3-吡啶基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯(51mg,0.102mmol)溶于THF與甲醇(2∶1)構成的混合溶劑(6ml)內，加入4N氫氧化鋰(1ml)，并在室溫下攪拌1小時。反應結束后，利用1N鹽酸水溶液和磷酸鹽緩沖液調節反應液的pH大約至7，然后用乙酸乙酯萃取所得液體，進而水洗、硫酸鎂干燥并濃縮。將殘留物溶于乙酸乙酯與甲醇(1∶1)的混合液內，向此溶液內加入己烷以沉淀固體組分，從而得到目標產物化合物(35mg,0.0179mmol)。化合物經1H-NMR鑒定，結果與上述結構-致。產率70％1H-NMR(DMSO-d6)；δ13.58(br,1H),11.19(brs,1H),8.47(d,1H,J=8.25Hz),8.18(d,1H,J=1.65Hz),7.96(d,1H,J=7.92Hz),7.90(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.57(m,3H),7.25(s,5H),7.17-7.07(m,4H),4.27(d,1H,J=12.87Hz),4.10(d,1H,J=12.54Hz),3.81(s,2H).實施例14合成2-(2-(1-羥基-6-(4-(1-乙基丙氧基)苯氧基)-3-吡啶基)乙酰基氨基)苯甲酸(化合物序號1246) 將實施例11所得的2-(2-(6-(4-(1-乙基丙氧基)苯氧基)-3-吡啶基)乙酰基氨基)苯甲酸(1.0g,2.30mmol)溶于二氯甲烷(30ml)與甲醇(10ml)組成的混合溶劑內，然后在冰浴中向此溶液內加入間-氯過苯甲酸(50-60％,0.99g)。進而在冰浴中反應2天，然后在冰浴中向反應產物內加入間-氯過苯甲酸(50-60％,0.99g)并繼續反應2.5小時。反應結束后，向反應體系內加入過量硫代硫酸鈉飽和水溶液并加以攪拌，進而濃縮溶劑，并用二氯甲烷從殘留物中萃取出產物。有機溶劑用硫代硫酸鎂飽和水溶液及水依次洗滌，經無水硫酸鎂干燥后濃縮。向所得殘留物內加入少量乙酸乙酯以溶解殘留物，然后向此溶液內加入己烷以沉淀出固體組分，從而得到目標產物化合物(0.18g,0.40mmol)。化合物由1H-NMR鑒定，并且結果與上述結構-致。產率17％1H-NMR(DMSO-d6)；δ14.80-13.50(br,1H),11.18(brs,1H),8.45(d,1H,J=8.58Hz),8.39(d,1H,J=1.98Hz),7.97(dd,1H,J=1.65,7.92Hz),7.58(ddd,1H,J=1.65,7.26,8.58Hz),7.33(dd,1H,J=1.98,8.58Hz),7.16(dd,1H,J=7.26,7.92Hz),7.10(d,1H,J=8.58Hz),6.96(s,4H),4.16(qui,1H,J=5.94Hz),3.81(s,2H),1.60(dq,4H,J=5.94,7.59 Hz),0.90(t,6H,J=7.59Hz).實施例152-(2-(4-(4-(順式-4-(N,N-二芐基氨基)環己氧基)苯氧基)-苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯的合成 將參考實施例24所得的2-(2-(4-(4-羥基苯氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯(5.66g,15.0mmol)連同反式-4-(N,N-二芐基氨基)環己醇(8.73g,29.6mmol)和PPh3(7.87g,30.0mmol)-起溶于N-甲基嗎啉(90ml)，并用冰冷卻。10分鐘內向上述溶液內逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(13.1ml,40％/PhMe溶液，30.0mmol)。室溫攪拌所得混合物過夜，然后濃縮反應液。將所得殘留物通過硅膠色譜純化(己烷∶乙酸乙酯=20∶1-7∶1)，從而得到目標化合物(7.03g,10.7mmol)。產物的1H-NMR與上述結構一致。無色泡沫體。產率72％1H-NMR(CDCl3)；δ1.3-1.5(m,2H),1.6-1.8(m,2H),1.8-1.9(m,2H),2.0-2.2(m,2H),2.5-2.7(m,1H),3.68(s,4H),3.72(s,2H),3.87(s,3H),4.39(br,1H),6.86(d,J=9.1Hz,2H),6.95-6.98(m,4H),7.06(t,J=7.3Hz,1H),7.17-7.23(m,2H),7.26-7.32(m,6H),7.37-7.40(m,4H),7.52(t,J=7.3Hz,1H),7.99(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),8.72(d,J=8.7Hz,1H),11.03(brs,1H).實施例16按照實施例15的類似方法，采用相應反應物合成下列化合物。其1H-NMR結果與各化合物的結構一致。2-(2-(4-(6-(順式-4-(N,N-二芐基氨基)環己氧基)-2-萘氧基)-苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯產率81％1H-NMR(CDCl3)；δ11.07(brs,1H),8.72(d,1H,J=7.56Hz),8.00(dd,1H,J=8.10,1.35Hz),7.68-7.49(m,2H),7.40-7.02(m,20H),4.59(br, 1H),3.88(s,3H),3.74(s,2H),3.69(s,4H),2.61(m,1H),2.21-2.16(m,2H),2.04-1.69(m,4H),1.50-1.42(m,2H).2-((4-(6-(順式-4-(N,N-二芐基氨基)環己氧基)-2-萘氧基)-苯基)羰基氨基)苯甲酸甲酯產率64％1H-NMR(CDCl3)；δ12.00(s,1H),8.92(d,1H,J=8.58Hz),8.06(m,2H),7.66(m,2H),7.09-7.41(m,19H),4.62(s,1H),3.95(s,3H),3.71(s,4H),2.62(m,1H),2.21(m,2H),1.89(m,2H),1.73(m,2H),1.45(m,2H).2-(2-(4-(7-(順式-4-(N,N-二芐基氨基)環己氧基)-2-萘氧基)-苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯產率71％1H-NMR(CDCl3)；δ11.10(brs,1H),8.74(d,1H,J=8.25Hz),7.99(dd,1H,J=7.91,1.32Hz),7.72-7.67(m,3H),7.52(dd,1H,J=8.58,7.25Hz),7.49-6.98(m,18H),4.56(br,1H),3.88(s,3H),3.75(s,2H),3.68(s,4H),2.59(m,1H),2.04(m,2H),1.88-1.68(m,4H),1.43(m,2H).2-((4-(4-(順式-4-(N,N-二芐基氨基)環己氧基)-苯氧基)-苯基)羰基氨基)苯甲酸甲酯產率93％1H-NMR(CDCl3)；δ11.97(brs,1H),8.91(d,1H,J=8.58Hz),8.07(dd,1H,J=7.75,1.32Hz),8.00(d,2H,J=8.91Hz),7.59(ddd,1H,J=8.58,7.09,1.65Hz),7.40-6.90(m,17H),4.43(br,1H),3.95(s,3H),3.69(s,4H),2.60(m,1H),2.11-1.23(m,8H).2-(2-(4-(4-(1-芐基哌啶-2-基甲氧基)苯氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯產率27％1H-NMR(CDCl3)；δ11.03(s,1H),8.71(dd,1H,J=8.4,1.1Hz),7.98(dd,1H,J=8.1,1.6Hz),7.52(ddd,1H,J=8.4,7.3,1.6Hz),7.23-7.37(m,7H),7.06(ddd,1H,J=8.1,7.3,1.1Hz),6.92(d,2H,J=8.9 Hz),6.82(d,2H,J=8.9Hz),6.55(d,2H,J=8.9Hz),3.86(s,3H),3.72(d,1H,J=13.5Hz),3.72(s,2H),3.59(d,1H,J=13.5Hz),2.89-2.99(brm,1H),2.76-2.88(brm,1H),2.60-2.68(m,2H),2.04-2.13(br,1H),1.67-1.78(brm,6H).2-(2-(4-(4-(1-芐基哌啶-3-基甲氧基)苯氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯產率60％1H-NMR(CDCl3)；δ11.03(s,1H),8.71(d,1H,J=8.4Hz),7.99(dd,1H,J=8.1Hz,1.6Hz),7.52(ddd,1H,J=8.4 Hz,7.3Hz,1.6Hz),7.24-7.32(m,7H),7.06(dd,1H,J=8.1Hz,7.3Hz),6.93-6.98(m,4H),6.82(d,2H,J=8.9Hz),3.87(s,3H),3.72(s,2H),3.56(d,1H,J=13.2 Hz),3.48(d,1H,J=13.2Hz),2.14(brm,2H),1.95-2.02(m,2H),1.75-1.89(m,1H),1.66-1.69(brm,6H).2-(2-(4-(4-(2-二芐基氨基環己氧基)苯氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯產率13％1H-NMR(CDCl3)；δ11.05(s,1H),8.72(d,1H,J=8.6Hz),8.00(dd,1H,J=8.1Hz,1.6Hz),7.52(ddd,1H,J=8.6Hz,7.0Hz,1.6Hz),7.15-7.38(m,12H),7.06(dd,1H,J=8.1Hz,7.0Hz),6.91-7.02(m,6H),4.26(brm,1H),3.87(s,3H),3.81(s,2H),3.73(s,2H),3.69(s,2H),2.83(brm,1H),2.16(br,1H),2.00(br,1H),1.70(brm,2H),1.61(brs,1H),1.30-1.50(brm,1H),1.18-1.26(m,2H).實施例172-(2-(4-(4-(順式-4-氨基環己氧基)苯氧基)苯基)-乙酰基氨基)苯甲酸甲酯的合成 將實施例15所得的2-(2-(4-(4-順式-4-(N,N-二芐基氨基)環己氧基)苯氧基)-苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯(7.03g,10.74mmol)溶于甲醇(60ml)與二氯甲烷(60ml)組成的混合溶劑內，向此溶液內加入甲酸(5.3ml,0.14mol)和Pd黑(3.6g)，并室溫攪拌所得混合物8小時。然后將反應液通過硅藻土過濾，進而濃縮濾液。將殘留物溶于乙酸乙酯，通過加濃氨水調節其pH＞13。用乙酸乙酯提取所得溶液，并水洗有機層，進而用無水硫酸鈉干燥并濃縮。所得殘留物通過硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯=2∶1→純乙酸乙酯→氯仿∶甲醇∶三乙胺=100∶10∶1)，從而得到目標化合物(4.60g,9.69mmol)。產物的1H-NMR與上述結構一致。淺黃色粘性液。產率90％1H-NMR(CDCl3)；δ1.35(br,2H),1.5-1.7(m,6H),1.95-2.15(m,2H),2.78(br,1H),3.72(s,2H),3.88(s,3H),4.39(br,1H),6.85-6.89(m,2H),6.95-6.98(m,4H),7.06(t,J=7.4Hz,1H),7.31(d,J=8.2Hz,2H),7.52(t,J=7.3Hz,1H),7.99(dd,J=1.7,8.1Hz,1H),8.71(d,J=8.7Hz,1H),11.03(brs,1H).實施例18按照實施例17的類似方法，采用相應反應物合成下列化合物。其1H-NMR結果與各化合物的結構一致。2-((4-(4-(順式-4-氨基環己氧基)苯氧基)-苯基)羰基氨基)苯甲酸甲酯產率57％1H-NMR(CDCl3)；δ11.98(brs,1H),8.91(d,1H,J=8.37Hz),8.07(d,1H,J=7.83Hz),8.00(d,2H,J=8.64Hz),7.59(dd,1H,J=8.37,7.56Hz),7.10(dd,1H,J=7.56,7.29Hz),7.05-6.91(m,6H),4.43(br,1H),3.95(s,3H),2.80(br,1H),2.00(m,2H),1.80-1.63(m,4H),1.32(m,2H).2-(2-(4-(6-(順式-4-氨基環己氧基)-2-萘氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯(18號化合物的甲基酯)產率66％1H-NMR(CDCl3)；δ11.07(brs,1H),8.72(d,1H,J=8.41 Hz),8.00(dd,1H,J=8.08,1.65Hz),7.68-7.49(m,3H),7.36-7.02(m,9H),4.58(br,1H),3.88(s,3H),3.74(s,2H),2.80(m,1H),2.09-2.04(m,2H),1.70-1.46(m,6H).2-((4-(6-(順式-4-氨基環己氧基)-2-萘氧基)苯基)羰基氨基)苯甲酸甲酯產率99％1H-NMR(CDCl3)；δ12.00(s,1H),8.92(d,1H,J=8.58 Hz),8.09(m,3H),7.66(m,3H),7.42(s,1H),7.09-7.25(m,6H),4.62(s,1H),3.95(s,3H),2.83(m,1H),2.11(m,2H),1.67(m,4H),1.50(br,2H).2-(2-(4-(7-(順式-4-氨基環己氧基)-2-萘氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯(19號化合物的甲基酯)產率44％1H-NMR(CDCl3)；δ11.10(brs,1H),8.72(d,1H,J=8.58Hz),7.99(dd,1H,J=7.91,1.65Hz),7.68-7.63(m,2H),7.52(dd,1H,J=7.26,6.92Hz),7.36(d,2H,J=8.58Hz),7.16-6.97(m,7H),4.60(br,1H),3.87(s,3H),3.75(s,2H),3.27(m,1H),2.21-2.16(m,2H),2.02(m,4H),1.61(m,2H).(R)-2-(2-(4-(4-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯產率32％(自類似實施例15的反應算起兩步產率)1H-NMR(CDCl3)；δ11.04(s,1H),8.71(dd,1H,J=8.6,1.1Hz),7.99(dd,1H,J=8.1,1.6Hz),7.52(ddd,1H,J=8.6,7.3,1.6Hz),7.30(d,2H,J=8.6Hz),7.06(ddd,1H,J=8.1,7.3,1.1Hz),6.85-6.99(m,6H),4.11-4.18(m,1H),4.04(d,1H,J=5.7Hz),3.88(s,3H),3.72(s,2H),3.09-3.41(br,1H),3.12-3.19(m,2H),2.89-2.94(m,1H),1.75-2.08(m,4H).2-(2-(4-(4-(1-氨基環戊烷-1-基甲氧基)苯氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)；δ11.04(s,1H),8.71(d,1H,J=8.4Hz),7.98(dd,1H,J=8.1Hz,1.6Hz),7.51(ddd,1H,J=8.4Hz,7.3Hz,1.6Hz),7.32(d,2H,J=8.6Hz),7.06(dd,1H,J=8.1Hz,7.3Hz),6.97(d,2H,J=8.6Hz),6.93(s,4H),3.98-4.16(br,4H),3.87(s,3H),3.73(s,2H),3.12(s,1H),1.97-2.08(brm,2H),1.63-1.73(m,6H).產率39％(自類似實施例15的反應算起兩步產率)(S)-2-(2-(4-(4-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯產率32％(自類似實施例15的反應算起兩步產率)1H-NMR(CDCl3)；δ11.04(s,1H),8.71(dd,1H,J=8.6,1.1Hz),7.99(dd,1H,J=8.1,1.6Hz),7.52(ddd,1H,J=8.6,7.3,1.6Hz),7.30(d,2H,J=8.6Hz),7.06(ddd,1H,J=8.1,7.3,1.1Hz),6.85-6.99(m,6H),4.65-5.55(br,1H),4.11-4.18(m,1H),4.04(d,1H,J=5.7Hz),3.88(s,3H),3.72(s,2H),3.12-3.19(m,2H),2.89-2.94(m,1H),1.75-2.08(m,4H).2-(2-(4-(4-(哌啶-2-基甲氧基)苯氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯產率37％1H-NMR(CDCl3)；δ11.04(s,1H),8.71(d,1H,J=8.4Hz),7.99(dd,1H,J=8.1,1.6Hz),7.51(ddd,1H,J=8.4,7.3,1.6Hz),7.31(d,2H,J=8.4Hz),7.06(dd,1H,J=8.1,7.3Hz),6.91-6.97(m,6H),5.20-5.75(br,1H),3.87(s,3H),3.72(s,2H),3.35-3.42(m,2H),3.23-3.33(m,2H),1.69-2.04(brm,7H).2-(2-(4-(4-(哌啶-3-基甲氧基)苯氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯產率79％1H-NMR(CDCl3)；δ11.04(s,1H),8.71(dd,1H,J=8.4,1.1Hz),7.99(dd,1H,J=7.8,1.6Hz),7.52(ddd,1H,J=8.4,7.3,1.6 z),7.30(d,2H,J=8.9Hz),7.06(ddd,1H,J=7.8,7.3,1.1Hz),6.97(d,2H,J=8.9Hz),6.95(d,2H,J=8.9Hz),6.83(d,2H,J=8.9Hz),3.88(s,3H),3.72(s,2H),3.86-3.75(m,2H),3.38-3.41(brm,1H),3.21-3.26(brm,1H),2.61-2.76(brm,2H),2.16-2.28(br,2H),1.90-1.97(brm,1H),1.82(br,2H).2-(2-(4-(4-(2-氨基環己氧基)苯氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯產率58％1H-NMR(CDCl3)；δ11.04(s,1H),8.70(dd,1H,J=8.6,1.1Hz),7.98(dd,1H,J=8.1,1.6Hz),7.51(ddd,1H,J=8.6,7.0,1.6Hz),7.30(d,2H,J=8.6Hz),7.05(ddd,1H,J=8.1,7.0,1.1Hz),6.90-6.99(m,6H),6.72(br,2H),4.18(brm,1H),3.86(s,3H),3.71(m,2H),2.95-3.01(m,1H),2.17(brm,1H),2.08(brm,1H),1.71(brm,1H),1.65(brm,m),1.33-1.43(m,2H),1.21-1.26(m.2H).實施例19按照實施例7的類似方法，利用實施例18所制的2-(2-(4-(6-(順式-4-氨基環己氧基)-2-萘氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯和2-(2-(4-(7-(順式-4-氨基環己氧基)-2-萘氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯合成表48和49中實施例序號19所述的化合物以及它們各自的相應原料。產率和1H-NMR數據見表48和49。實施例20合成2-(2-(4-(6-(順式-4-(苯甲酰基氨基)環己氧基)-2-萘氧基)苯基)乙酰氨基)苯甲酸(化合物序號96) 步驟1在反應器內放入358μl(1.7eq.179μmol)0.5M三乙胺-氯仿溶液[其中含420μl(105μmol,50mg)實施例17所得的2-(2-(4-(4-(順式-4-氨基環己氧基)苯氧基)苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(0.25M-CHCl3)]，并加入苯甲酰氯(1.5eq.22mg)，然后攪拌此混合物2.5小時。反應結束后，向反應體系內加入139mg(157.5μmol)氨甲基化聚苯乙烯樹脂(Novabiochem產品)，攪拌12小時。將反應溶液加到Silica柱(Waters產品)上，用己烷/乙酸乙酯混合液(1/2)展開，進而蒸餾所得溶液以除去溶劑。步驟2將步驟1所得化合物溶于四氫呋喃(1ml)與甲醇(0.5ml)的混合液內，然后加入4N氫氧化鋰溶液(0.25ml)，并攪拌所得混合物過夜。反應結束后，產物用6N鹽酸(0.25ml)酸化，加入1ml水，并用乙酸乙酯(2ml×3)萃取所得混合物，然后將有機層通過硫酸鈉柱(Waters產品)。蒸除溶劑，并將殘留物在干燥器中干燥。化合物采用LC-MS根據分子量進行鑒定，且所得分子量與上述結構一致。數據見表76中所述。實施例21按照實施例20的類似方法，采用相應反應物合成表75-89中實施例序號21所述的化合物。所得化合物利用LC-MS根據分子量進行鑒定，且結果與所述結構一致。表75-89中示出了這些結果。實施例22合成2-(2-(4-(4-(順式-4-(2-吡啶基羰基氨基)環己氧基)-苯氧基)苯基)乙酰氨基)苯甲酸(化合物序號254) 步驟1將實施例17所制的2-(2-(4-(4-(順式-4-氨基環己氧基)苯氧基)苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(47mg,0.1mmol)溶于預先干燥過的氯仿(0.5ml)內，并向此溶液內加入HOBT(0.12mmol,16mg)和吡啶甲酸(0.12mmol,15mg)。爾后向此混合物內加入t-BuOH(0.4ml)和氯仿(1.3ml)，進而再加入EDCI(0.12mmol,23mg)，并室溫攪拌所得混合物過夜。然后將所得溶液上Silica柱(Watersc產品)，用己烷/乙酸乙酯(1/2)混合液展開，隨后蒸發所得溶液除去溶劑。步驟2將步驟1所得產物溶于四氫呋喃(1ml)與甲醇(0.5ml)混合液內，并向此溶液內加入4N氫氧化鋰水溶液(0.25ml)，進而攪拌過夜。反應結束后，產物用6N鹽酸(0.25ml)酸化，加入1ml水，接著用乙酸乙酯(2ml×3)萃取，隨后將有機層通過硫酸鈉柱(Waters產品)。蒸除溶劑并在干燥器內干燥殘留物。化合物采用LC-MS根據分子量進行鑒定，其結果與上述結構一致。數據見表83。實施例23按照實施例22的類似方法，采用相應反應物合成表75-89中實施例序號23所述的化合物。所得化合物利用LC-MS根據分子量進行鑒定，且結果與上述結構一致。表75-89中示出了這些結果。實施例24合成2-(2-(4-(4-(N-乙酰基-4-哌啶氧基)-苯氧基)苯基)乙酰氨基)苯甲酸(化合物序號78) 步驟1在反應器內放入120mg(0.26mmol)2-(2-(4-(4-(4-哌啶氧基)苯氧基)苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯，加入預先干燥過的二氯甲烷，然后再向反應器內加入三乙胺(47μl,1.3eq.338μmol)，進而向反應器內加入乙酰氯(24μl,1.3eq.338μmol)，并攪拌所得混合物2.5小時。反應結束后，向反應產物中加入水，用二氯甲烷萃取并以硫酸鈉干燥，爾后蒸除溶劑。殘留物采用硅膠柱色譜純化。步驟2將步驟1所得化合物溶于四氫呋喃(1ml)與甲醇(0.5ml)的混合液內，與4N氫氧化鋰水溶液(0.25ml)混合，進而攪拌過夜。反應結束后，產物用6N鹽酸(0.25ml)酸化，接著用乙酸乙酯萃取并用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，并將殘留物在干燥器內干燥。所得化合物采用LC-MS根據分子量進行鑒定，結果與上述結構一致。數據見表76。實施例25按照實施例24的類似方法，采用相應反應物合成表75-89中實施例序號25所述的化合物。所得化合物利用LC-MS根據分子量進行鑒定，且結果與所述結構一致。表75-89中給出了這些結果。實施例26按照參考實施例23的類似方法，利用表1中的26號化合物合成17號化合物。化合物由1H-NMR鑒定，且結果見表48。實施例272-(2-(4-(4-(叔丁氧基羰基甲氧基)苯氧基)苯基)-乙酰氨基)苯甲酸甲酯的合成 向參考實施例24所制的221mg 2-(2-(4-(4-羥基苯氧基)苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯中加入碳酸鉀(162mg)，然后將此混合物懸浮于無水DMF(5ml)，并在室溫下向此懸浮液內漸漸加入溴乙酸叔丁酯(130μl)，進而室溫攪拌所得混合物過夜。反應結束后，減壓蒸除DMF，用乙酸乙酯萃取產物。有機層用硫酸氫鉀飽和水溶液洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，將殘留物通過硅膠柱色譜純化(展開液己烷∶乙酸乙酯4∶1-1∶1)，從而獲得174mg目標化合物。化合物的1H-NMR與上述結構一致。產率60％1H-NMR(CDCl3)；δ11.04(brs,1H),8.71(dd,1H,J=8.6,1.0Hz),7.91(dd,1H,J=8.2Hz,1.7Hz),7.52(ddd,1H,J=8.6,7.3,1.7Hz),7.31(d,2H,J=8.6Hz),7.06(ddd,1H,J=8.2,7.3,1.0Hz),6.98(d,2H,J=9.2Hz),6.96(d,2H,J=8.6Hz),6.86(d,2H,J=9.2Hz),4.49(s,2H),3.87(s,3H),3.73(s,2H),1.49(s,9H).實施例282-(2-(4-(4-(羥基羰基甲氧基)苯氧基)苯基)-乙酰氨基)苯甲酸甲酯的合成 將實施例27所制的2-(2-(4-(4-(叔丁氧基羰基甲氧基)苯氧基)苯基)-乙酰氨基)苯甲酸甲酯室溫攪拌所得混合物2小時。反應結束后，減壓蒸除TFA，并將產物溶于乙酸乙酯。水洗有機層，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸除溶劑，從而定量獲得目標化合物(164mg)。1H-NMR結果與上述結構一致。
產率100％1H-NMR(CDCl3)；δ11.09(brs,1H),9.91(brs,1H),8.68(dd,1H,J=8.6Hz),7.98(dd,1H,J=8.2,1.7Hz),7.52(ddd,1H,J=8.6,7.3,1.7Hz),7.31(d,2H,J=8.6Hz),7.08(dd,1H,J=8.2,7.3Hz),6.99(d,2H,J=9.2Hz),6.96(d,2H,J=8.6Hz),6.89(d,2H,J=9.2Hz),4.65(s,2H),3.86(s,3H),3.76(s,2H).實施例29合成2-(2-(4-(4-(哌啶子基甲酰基(piperidinamido)甲氧基)苯氧基)苯基)-乙酰氨基)苯甲酸甲酯(42號化合物的甲基酯) 將實施例28所得的2-(2-(4-(4-(羥基羰基甲氧基)苯氧基)苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(164mg,0.377mmol)懸浮于二氯甲烷(10ml)，在室溫下向此懸液內加入草酰氯(34μl)。加大約2滴無水DMF發泡后產物變為透明棕色。室溫攪拌2小時后，減壓蒸除溶劑和過量的草酰氯，將殘留物溶于二氯甲烷(10ml)。向所得溶液內加入哌啶(35μl)和三乙胺(54μl)，室溫反應過夜。產物用二氯甲烷萃取，并將有機層用硫酸氫鉀飽和水溶液洗滌，然后以無水硫酸鎂干燥。產物通過硅膠柱色譜純化(展開劑己烷∶乙酸乙酯=1∶1)，從而獲得目標化合物(118mg,0.234mg)。1H-NMR結果與上述結構一致。產率62％1H-NMR(CDCl3)；δ11.04(brs,1H),8.71(dd,1H,J=8.6 Hz,1.0Hz),7.99(dd,1H,J=7.9Hz,1.7Hz),7.52(ddd,1H,J=8.6,7.3,1.7Hz),7.31(dd,2H,J=8.6,2.0Hz),7.06(ddd,1H,J=7.9,7.3,1.0Hz),6.98(d,2H,J=9.2,2.6Hz),6.96(dd,2H,J=9.2,2.6Hz),6.92(dd,2H,J=8.6,2.0Hz),4.66(s,2H),3.87(S,3H),3.72(S,2H),3.55-3.58(br,2H),3.46-3.50(br,2H),1.57-1.68(br,6H).實施例30按照實施例7的類似方法，利用實施例29所制化合物合成表2中的42號化合物。1H-NMR結果與上述結構一致。數據見表55。實施例312-(2-(4-(4-(3-(叔丁氧基羰基氨基)芐氧基)苯氧基)-苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯的合成 TMAD=1,1＇-偶氮二(N,N＇-二甲基甲酰胺)將參考實施例24所得的2-(2-(4-(4-羥基苯氧基)苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(315mg,0.83mmol)溶于20ml二氯甲烷-THF混合液(1∶1v/v)，向其中加入3-(叔丁氧基羰基氨基)芐醇(465mg,2.1mmol)、1,1′-偶氮二(N,N＇-二甲基甲酰胺)(359mg,2.08mmol)和三-正丁基膦(520ml,2.1mmol)，并攪拌此反應混合物過夜。反應結束后，減壓蒸除溶劑，并將所得的殘留物粗品通過硅膠色譜純化(洗脫劑；己烷∶乙酸乙酯75∶25v/v)，從而獲得目標化合物(404mg,0.693mmol),系無色樹膠狀物。1H-NMR結果與上述結構一致。產率83％1H-NMR(CDCl3)；δ11.03(brs,1H),8.72(dd,1H,J=1.08,8.64Hz),7.99(dd,1H,J=1.89,8.10Hz),7.55-7.49 (m,2H),7.34-7.26(m,6H),7.04-6.90(m,6H),7.51(brs,1H),5.02(s,2H),3.87(s,3H),3.73(s,2H),1.52(s,9H).實施例32按照實施例31的類似方法，采用相應反應物合成下述化合物。其1H-NMR結果與所述結構一致。2-(2-(4-(4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)芐氧基)苯氧基)苯基)-乙酰氨基)苯甲酸甲酯產率46％1H-NMR(CDCl3)；δ11.03(brs,1H),8.71(d,1H,J=7.56Hz),7.99(dd,1H,J=1.62,7.83Hz),7.51(dt,1H,J=1.35,8.64 Hz),7.34-7.30(m,4H),7.28-7.25(m,2H),7.07(t,1H,J=8.37Hz),7.00-6.90(m,6H),6.49(s,1H),4.98(s,2H),3.87(s,3H),3.72(s,2H),1.52(s,9H).實施例332-(2-(4-(4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)芐氧基)苯氧基)苯基)-乙酰氨基)苯甲酸甲酯的合成 將參考實施例24所制的2-(2-(4-(4-羥基苯氧基)苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(300mg,0.82mmol)溶于無水N,N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入氫化鈉(30mg，大約60％)，攪拌15分鐘后再加入N-叔丁氧基羰基-2-溴甲基苯胺(540mg,1.9mmol)。室溫攪拌反應混合物過夜，然后加入150ml水，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取所得混合物，接著用水(100ml×3)洗滌，有機液用無水硫酸鎂干燥，爾后減壓蒸除溶劑。所得殘留物通過硅膠色譜純化(洗脫劑；己烷∶乙酸乙酯75∶25v/v)，從而獲得目標化合物(234mg,0.402mmol)，系無色樹膠物。其1H-NMR結果與所述結構一致。產率49％1H-NMR(CDCl3)；δ11.05(brs,1H),8.72(dd,1H,J=1.03,8.37Hz),7.99(dd,1H,J=1.62,8.10Hz),7.93(d,1H,J=8.37Hz),7.52(dt,1H,J=1.62,7.29Hz),7.42-7.25(m,6H),7.09-6.94(m,7H),5.05(s,2H),3.89(s,3H),3.73(s,2H),1.51(s,9H).實施例34合成2-(2-(4-(4-(3-(乙酰氨基)芐氧基)苯氧基)苯基)-乙酰氨基)苯甲酸甲酯(50號化合物的甲基酯) 將實施例31所制的2-(2-(4-(4-(3-(叔丁氧基羰基氨基)芐氧基)苯氧基)-苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(155mg,0.266mmol)溶于4N氫氯酸-1,4-二噁烷溶液(5.0ml)，室溫攪拌30分鐘。在減壓下迅速除去溶劑，然后減壓干燥殘留物.將所得干燥殘留物溶于二氯甲烷(10ml)與三乙胺(0.11ml,0.789mmol)內，加入乙酰氯(0.025ml)，室溫攪拌過夜。反應結束后，向反應液內加入100ml水，并隨即用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。以無水硫酸鎂干燥所收集到的乙酸乙酯層，爾后過濾，并減壓除去溶劑。所得殘留物用硅膠色譜純化(洗脫劑；己烷∶乙酸乙酯6∶4v/v)，從而獲得目標化合物(110mg,0.215mmol)，系無色樹膠物。其1H-NMR結果與上述結構一致。產率81％1H-NMR(CDCl3)；δ11.04(brs,1H),8.71(d,1H,J=8.37Hz),7.99((d,1H,J=1.62,8.10Hz),7.60(brs,1H),7.53(dd,2H,J=1.62,8.64Hz),7.45-7.23(m,4H),7.17(d,1H,J=7.56Hz),7.06(t,1H,J=7.02Hz),7.00-8.89(m,6H),5.02(s,2H),3.87(s,3H),3.72(s,2H),2.17(s,3H).實施例35按照實施例34的類似方法，利用實施例32和33所得到的化合物并與各自的相應反應物反應合成下列化合物。其1H-NMR結果與所述結構一致。2-(2-(4-(4-(3-(苯甲酰基氨基)芐氧基)苯氧基)苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(51號化合物的甲基酯)產率49％1H-NMR(CDCl3)；δ11.03(brs,1H),8.70(d,1H,J=8.37Hz),8.16(brs,1H),7.99(dd,1H,J=1.62,8.10Hz),7.88(dd,2H,J=1.62,6.76Hz),7.78(brs,1H),7.64(d,1H,J=7.56Hz),7.55-7.20(m,9H),7.09-6.91(m,6H),5.05(s,2H),3.86(s,3H).2-(2-(4-(4-(2-(乙酰氨基)芐氧基)苯氧基)苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(46號化合物的甲基酯)產率68％1H-NMR(CDCl3)；δ11.06(brs,1H),8.71(d,1H,J=8.64Hz),8.14(brs,1H),8.07(d,1H,J=8.37Hz),8.00(dd,1H,J=1.62,8.10Hz),7.54(dt,1H,J=1.62,8.91Hz),7.38-7.26(m,5H),7.16-7.93(m,7H),5.06(s,2H),3.87(s,3H),3.73(s,2H),2.13(s,3H).2-(2-(4-(4-(2-(甲氧基羰基氨基)芐氧基)苯氧基)苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(48號化合物的甲基酯)產率80％1H-NMR(CDCl3)；δ11.04(brs,1H),8.72(d,1H,J=8.73Hz),8.00(d,1H,J=8.10Hz),7.52(t,1H,J=8.00Hz),7.40-7.90(m,13H),6.78-6.60 (m,1H),5.00(s,2H),3.86(s,3H),3.73(s,2H),3.59(s,3H).2-(2-(4-(4-(2-(苯甲酰基氨基)芐氧基)苯氧基)苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(49號化合物的甲基酯)產率63％1H-NMR(CDCl3)；δ11.06(brs,1H),9.16(brs,1H),8.73(d,1H,J=8.37Hz),8.33(d,1H,J=8.37Hz),8.11(d,1H,J=7.12Hz),8.00(dd,2H,J=1.89,6.21Hz),7.88-7.60(m,4H),7.60-7.15(m,7H),7.10-6.91(m,5H),5.16(s,2H),3.86(s,3H),3.73(s,2H).實施例36按照實施例7的類似方法，利用實施例34和35所制得的相應反應物合成表90中實施例序號為36的化合物。生成化合物經LC-MS證實，結果與所述結構一致。表90中示出了這些結果。實施例37合成2-((4-(6-(3-氨基丙氧基)-2-萘氧基)苯基)-羰基氨基)苯甲酸(化合物序號33) 將實施例8所制的2-((4-(6-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙氧基)-2-萘氧基)苯基)羰基氨基)苯甲酸(化合物序號31,50mg,0.09mmol)溶于3ml 4N氫氯酸-1,4-二噁烷與2.5ml 1,4-二噁烷內，室溫攪拌5.5小時，接著在50-60℃下攪拌7小時(加熱3小時后，另加入3ml 4N氫氯酸-1,4-二噁烷溶液)，隨后再室溫攪拌過夜。反應結束后，濃縮反應液，粗產物用乙醇(4ml)重結晶，從而得到白色粒狀結晶形式目標化合物(14.5mg,0.0317mmol)。其1H-NMR結果與所述結構一致。
產率35％1H-NMR(DMSO-d6)；δ2.07(quint,J=5.9Hz,2H),2.95-3.10(m,2H),4.18(t,J=5.9Hz,2H),7.15-7.23(m,4H),7.33(dd,J=2.3,8.9Hz,1H),7.38(d,J=2.0Hz,1H),7.57(d,J=2.6Hz,1H),7.61-7.64(m,1H),7.82(d,J=8.9Hz,1H),7.91(d,J=9.2Hz,1H),7.98(d,J=8.9Hz,2H),8.04(d,J=8.3Hz,1H),8.69(d,J=8.6Hz,1H).
表44

表45

表46

表47

表48

表49

表50

表51

表52

表53

表54

表55

表56

表57

表58

表59

表60

表61

表62

表63

表64

表65

表66

表67

表68

表69

表70

表71

表72

注上述各表中，＂甲基酯＂是指鄰氨基苯甲酸部位的羧酸酯，而下行中的＂甲基酯＂和＂乙基酯＂則指其它部位的羧酸酯。
表73

表74

表75

表76

表77

表78

表79

表80

表81

表82

表83

表84

表85

表86

表87

表88

表89

表90

實施例38體外人IgE抗體產生抑制活性按照免疫學雜志(Journal of Immunology)vol.146,pp.1836-1842,1991和免疫學雜志vol.147,pp.8-13,1991中記載的方法，采用以下方法測定IgE和IgG抗體的濃度。
具體講，利用密度梯度離心法從健康人的外周靜脈血中分離出淋巴細胞。洗滌所得細胞并懸浮于培養液(RPMI-1640(Gibco公司產品)+10％熱失活FCS(Whittaker公司產品)+100μg/ml鏈霉素+100U/ml青霉素G+2mM L-谷氨酰胺)內，在白介素4(IL-4,GENZYME公司產品)(0.1μg/ml)，抗CD40抗體(antiCD40Aab,BIOOURCE公司產品)，克隆B-B20)(2μg/ml)以及白介素0 IL-10,GENZYME公司產品)(0.2μg/ml)存在下以及在有或無各種濃度作為試驗藥物的表10-15中所述的本發明化合物存在下培養一周。
向培養體系中加入培養液，繼續培養一周后，用夾心式ELISA法測量上清中IgE和IgG抗體的濃度。
采用ELISA法的測量按照已知的ELISA法進行，對于IgE抗體濃度的測量，使用兔抗人IgE(ε)抗體(ICN公司產品)作為初級抗體，生物素-抗人IgE單克隆抗體(g7-26,PharMingen公司產品)作為次級抗體，而對于IgG抗體濃度的測量，則使用抗人IgG單克隆抗體(G18-145,PharMingen公司產品)作為初級抗體，生物素-驢抗人IgG抗體(H+L)(Jackson公司產品)作為次級抗體，并且使用抗生物素蛋白-生物素-辣根過氧化物酶(ABC藥盒，Vector實驗室產品)作為酶，TMB(3,3＇,5,5＇-四甲基聯苯胺)微孔過氧化物酶底物體系(Kirkegaard & PerryLaboratories公司產品)作為底物。
根據不存在本發明化合物時所獲得的濃度，計算IC50值和1μM試驗藥物濃度時的抑制率(％)(參見Ueshima等，American Academy ofAllergy & Immunology,1995,Annual Meeting,Program No.818)。
結果示于表91。表91本發明化合物(1μM)的抗體產生抑制活性

從表91所示的結果可以看出，本發明化合物具有IgE抗體產生抑制活性。
因此，本發明化合物可期望用作IgE抗體產生所致的變應性疾病的預防和/或治療劑，這些疾病如支氣管哮喘、變應性鼻炎，過敏性結膜炎，特應性皮炎，過敏性休克，螨過敏，花粉病，食物變態反應，蕁麻疹，潰瘍性結腸炎，嗜酸性胃腸炎或藥疹。實施例39采用小鼠腫瘤細胞L929測量細胞毒性[方法]采用中性紅測定法測量對腫瘤細胞的細胞毒作用(該方法見《組織培養方法學雜志》(Journal of Tissue Culture Methodology),vol.9,p.7(1984)和《毒理學通訊》(Toxicology Letters),vol.24,p.119(1985))。
具體如下向96孔ELISA板內加入L929細胞(5×104細胞/ml,10％FCS/RPMI)，每孔100μL量，培養過夜，將各種測試濃度的受試化合物溶于DMSO溶液，并加到上述細胞中。繼續培養3天，加入2.0μL中性紅達到0.01％終濃度。37℃溫育上述混合物1小時，移去細胞培養產物的上清液，殘留物用200μL PBS洗滌兩次以除去過量中性紅。然后通過加入100μL 50％乙醇-1％乙酸水溶液提取進入細胞內的染料，并通過測量490nm處的吸光度測定染料的量。取無藥物時的細胞毒性作為100％，測定試驗化合物在各種濃度下的細胞毒性。以每種濃度下的細胞毒性對每一試驗化合物的濃度作圖，測定顯示50％細胞毒性(LD50)的試驗化合物濃度。每一試驗在相同條件下進行兩次，并使用平均值作為試驗結果。結果示于表92。表92本發明化合物對L929的細胞毒活性

從表92所示的結果可以看出，本發明化合物對L929具有細胞毒作用。實施例40對培養的人體癌細胞的制癌作用[方法]將培養的人體癌細胞(39種)分散在96孔培養板內，次日加入試驗物溶液(5級濃度，自10-4M起稀釋10倍直至10-8M)，并培養細胞2天。采用使用sulforhodamine B的比色定量分析法測定每一板上的增殖細胞數量。計算與對照組(無試驗物)相比50％抑制細胞增殖的濃度(GI50)，并根據臨加入試驗物前的細胞數量計算下列數值(濃度)。TGI抑制增殖至標準細胞數量所需的濃度(細胞的表觀數量無變化)LC50減少細胞數量至標準細胞數量的50％所需的濃度(殺細胞活性)三種試驗物124,257和983對9種代表性的癌細胞系的增殖-抑制結果匯集在表93-95內。
表93

表94

表95

從表93-95所示的結果可以看出，本發明化合物對重要的體外培養人體癌細胞具有增殖抑制作用。
實施例39和40的結果說明，本發明化合物還可用作制癌劑。
工業實用性本發明的鄰氨基苯甲酸衍生物或其可藥用鹽或溶劑化物顯示出強細胞度活性和IgE抗體產生抑制作用。因此，本發明的鄰氨基苯甲酸衍生物在臨床上適用作癌癥的治療劑或變應性疾病的預防或治療劑。
權利要求
1．下式(1)或下式(2)所示的鄰氨基苯甲酸衍生物或其可藥用鹽或溶劑化物 《上述各式中，Y1為下面式(3)-1或(3)-2的基團 {上述各式中，Z為被一個或多個下述基團取代的直鏈、支鏈或環狀的飽和、不飽和或芳香性C1-C12烴基-NR10R11,-COOR12,-(C=O)NR13R14,-(C=O)R15或OR16[所述C1-C12烴基任選地被取代基L取代(L為C1-C6烷基、鹵原子、-NO2或-CN)]，環中含有一個或多個-NR17-、-O-或-S-并任選含有一個或多個-C(=O)-基團的3-8元飽和環，具有一個或兩個雙鍵或三鍵并任選被上述3-8元環取代的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C1-C4烴基，或被環中含有一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子的單環或二環芳環取代的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C5-C10烴基(其中所述芳環任選地被取代基L取代)，基團R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17各自獨立地為氫原子，任選取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、任選取代的C7-C11芳烷基、任選取代的C6-C10芳基(其中所述取代基為鹵原子，-OH,C1-C4烷氧基，-CN,-NO2或-COOR18)，或選自下列式(4-1)、(4)-2和(4)-3的基團；基團R10與R11，或R13與R14可一起形成任選含有一個或多個-O-,-S-,-NR18-或-(C=O)-基團的3-12元環， [上述各式中，Q為任選取代的C1-C10烷基、任選取代的C2-C6鏈烯基、任選取代的C1-C6烷氧基、任選取代的C7-C11芳烷基、任選取代的C7-C11芳烷氧基(其中所述取代基為鹵原子，-OH,-CN,-NO2,-COOR19或苯氧基)，二甲氨基，嗎啉代或可含有一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子的單環或二環芳族烴基[在上述情形下，當選擇可含有一個或多個雜原子的單環或二環芳族烴基時，所述環任選地在任何位置上被一個或多個選自如下的取代基獨立取代鹵原子，-OH,-NO2,-CN,-COOR19,-NR19R20，直鏈或支鏈C1-C6烷基，直鏈或支鏈C1-C6烷氧基(對該基團而言，相鄰位置上的兩個取代基可形成縮醛鍵)，直鏈或支鏈C1-C6烷硫基，直鏈或支鏈C1-C6烷基磺酰基，直鏈或支鏈C1-C6酰基，直鏈或支鏈C1-C6酰基氨基，三鹵代甲基，三鹵代甲氧基，苯基，或任選被一個或多個鹵原子取代的苯氧基]，基團R19和R20各自獨立地為氫原子或C1-C4烷基]，基團R18為氫原子或C1-C4烷基，基團X3為-(C=O)-,-O-,-S-,-(S=O)-,SO2,-NR21-,*-NR21(C=O)或*-(C=O)NR21(符號(*-)表示與式(3)-1或式(3)-2中的苯環或萘環鍵連的鍵)，基團R21為氫原子或任取代的C1-C4烴基，基團R5和R6各自獨立地為氫原子，鹵原子，-NO2,-CO2H,-CN,-OR22,-NH(C=O)R22,-(C=O)NHR22或任選被鹵原子取代的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C1-C4烴基，基團R22為任選被氫原子或鹵原子取代的C1-C3烴基}，基團Y2為式(3)-1，式(3)-2，下式(5)-1或下式(5)-2， <上述各式中，基團R7為氫原子或取代或未取代的直鏈、支鏈或脂環狀的飽和或含一個或兩個雙鍵或三鍵的不飽和C1-C12烴基[就該烴基而言，取代基為鹵原子，-NO2,-CN，取代或未取代的苯基(就該苯基而言，取代基為鹵原子，-NO2,-CN,-CF3或C1-C4烴基)，或取代或未取代的5-8元環烷基(就該環烷基而言，取代基為鹵原子或C1-C4烴基)]，基團X4為-(C=O)-,-O-,-S-,-(S=O)-,-(O=S=O)-,-NR23-,*-NR23CO或*-CONR23(基團R23為氫原子或任選被鹵原子取代的C1-C4烴基，此處的符號(*-)表示與式(5)-1或式(5)-2的苯環或萘環鍵連的鍵；當基團X4為-(C=O)-,-(S=O)-,-(O=S=O)-或*-NR23(C=O)-時，基團R7不為氫原子，基團R8和R9各自獨立地為氫原子，鹵原子，-NO2,-CO2H,-CN,-OR24,-NH(C=O)R24,-(C=O)NHR24或任選被鹵原子取代的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C1-C4烴基(基團R24為氫原子或任選被鹵原子取代的C1-C3烴基)>,基團X1為-(C=O)-,-O-,-S-,-(S=O)-,-(O=S=O)-或-CH2-，基團X2為O或S，基團R1和R2各自獨立地為氫原子，鹵原子，-NO2,-CO2H,-CN,-OR25,-NH(C=O)R25,-(C=O)NHR25或任選被鹵原子取代的直鏈或支鏈、飽和或不飽和C1-C4烴基，基團R25為氫原子或任選被鹵原子取代的C1-C3烴基，基團R3和R4各自獨立地為氫原子或C1-C4烴基，基團A為N,N→O或N+-CH3，和n為整數0-3》。
2．根據權利要求1的鄰氨基苯甲酸衍生物或其可藥用鹽或溶劑化物，其中Y2為式(3)-1或式(3)-2的基團。
3．權利要求1中所述的并且僅由式(1)表示的鄰氨基苯甲酸衍生物或其可藥用鹽或溶劑化物。
4．權利要求1中所述的并且僅由式(2)表示的鄰氨基苯甲酸衍生物或其可藥用鹽或溶劑化物，其中基團Y2由式(3)-1或式(3)-2表示。
5．權利要求1中所述的并且僅由式(2)表示的鄰氨基苯甲酸衍生物、或其可藥用鹽或溶劑化物，其中基團Y2由式(5)-1或式(5)-2的表示。
6．權利要求1、2或3中所述的鄰氨基苯甲酸衍生物、或其可藥用鹽或溶劑化物，其中式(1)中的基團Y1由下述式(9)-1,(9)-2或(9)-3表示 <上述各式中，Z、X3、R5和R6的定義同式(3)-1或式(3)-2>。
7．權利要求1、2、4或5中所述的鄰氨基苯甲酸衍生物、或其可藥用鹽或溶劑化物，其中式(2)中的基團Y2由式(5)-1、式(5)-2、式(9)-1、式(9)-2或式(9)-3表示。
8．權利要求1-7中任一項所述的鄰氨基苯甲酸衍生物、或其可藥用鹽或溶劑化物，其中式(1)或式(2)中的基團Z為被一個或多個下述基團取代的直鏈、支鏈或環狀的飽和、不飽和或芳族C1-C12烴基-NR10R11,-COOR12,-(C=O)NR13R14,-(C=O)R15或-OR16[所述C1-C12烴基任選地被取代基L進一步取代(L為C1-C6烷基，鹵原子，-NO2或-CN)]。
9．權利要求1-7中任一項所述的鄰氨基苯甲酸衍生物、或其可藥用鹽或溶劑化物，其中式(1)或式(2)中的基團Z為環中含有一個或多個-NR17-、-O-或-S-基團并任選含有一個或多個-C(=O)-基團的3-8元飽和環，或為具有一個或兩個雙鍵或三鍵并任選地被上述3-8元環取代的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C1-C4烴基。
10．權利要求1-7中任一項所述的鄰氨基苯甲酸衍生物、或其可藥用鹽或溶劑化物，其中式(1)或式(2)中的基團Z為直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C5-C10烴基，并且該烴基被環中含有一個或多個選自氧、氮和硫原子的雜原子的單環或二環芳環所取代(其中所述芳環任選地被取代基L取代)。
11．由權利要求1-10中任一項所述的鄰氨基苯甲酸衍生物或其可藥用鹽或溶劑化物，以及可藥用載體組成的藥物組合物。
12．權利要求11中所述的并且具有細胞毒活性的藥物組合物。
13．由權利要求11或12中所述的藥物組合物組成的癌癥制癌劑。
14．權利要求11中所述的并且具有IgE抗體產生抑制作用的藥物組合物。
15．由權利要求11或14中所述的藥物組合物組成的變應性疾病的預防或治療劑。
16．權利要求15中所述的預防或治療劑，其中所述的變應性疾病為支氣管性氣喘，變應性鼻炎，過敏性結膜炎，特應性皮炎，過敏性休克，螨過敏，花粉病，食物變態反應，蕁麻疹，潰瘍性結腸炎，嗜酸性胃腸炎或藥疹。
全文摘要
本發明涉及式(1)或(2)所示的鄰氨基苯甲酸衍生物(其中Y
文檔編號C07C323/60GK1319086SQ9981109
公開日2001年10月24日 申請日期1999年7月23日 優先權日1998年7月24日
發明者土屋直樹, 竹內進, 竹安巧, 長谷直樹, 矢守隆夫, 鶴尾隆 申請人:帝人株式會社