專利名稱：新的邦托拉唑鹽的制作方法
發明主題本發明涉及活性化合物邦托拉唑(pantoprazole)的新鹽。該新鹽可用于制備藥物的醫藥工業。
現有技術如公開在EP-A-0005129、EP-A-0166287、EP-A-0174726和EP-A-0268956中的吡啶-2-基甲基亞磺酰基-1H-苯并咪唑類，由于其抑制H+/K+ATP酶的作用，所以它們在治療由胃酸分泌增多引起的疾病中具有相當大的重要性。商業上可得到的這類活性化合物的實例包括5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN奧美拉唑)、5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN邦托拉唑)、2-{[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亞磺酰基}-1H-苯并咪唑(INN蘭索拉唑)和2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞磺酰基}-1H-苯并咪唑(INN蠟伯拉唑)。
上述吡啶-2-基甲基亞磺酰基-1H-苯并咪唑類的共同性能在于這些活性化合物對酸敏感，這一性能對于其效力終究是必不可少的；由此可見，這些化合物在中性，特別是酸性環境下，具有強烈的分解趨勢，生成明顯著色的分解產物。
在過去，盡管吡啶-2-基甲基亞磺酰基-1H-苯并咪唑類具有酸敏感性，但是為了得到包含這些吡啶-2-基甲基亞磺酰基-1H-苯并咪唑類的穩定且可存放的口服劑型，人們已經付出了相當大的努力，至今不能得到這類穩定且可存放的口服劑型(如片劑或膠囊劑)。為了使得給藥劑型在極端貯存條件下(如在高溫和高大氣濕度的熱帶地區)具有合適的貯存穩定性，這些口服劑型的制備是比較復雜的，而且在包裝時需要采取一些措施。
國際專利申請WO97/41114公開了制備吡啶-2-基甲基亞磺酰基-1H-苯并咪唑類的鎂鹽的特定方法，特別是還通過實施例描述了邦托拉唑鎂鹽的制備方法。根據所表明的分析數據，制得的鎂鹽為無水形式的鎂鹽。
發明描述人們現已發現邦托拉唑的鎂鹽二水合物具有驚人的穩定性能，這種穩定性能使得其可特別適用于固體或口服劑型。不論是與邦托拉唑本身相比，還是與邦托拉唑鈉倍半水合物(自從1994年以來，這種活性化合物已出現在市場上，歐洲專利0589981)相比，或者是與邦托拉唑鈉一水合物(用于工業制備的中間體形式，歐洲專利0533790)相比，吡啶-2-基甲基亞磺酰基-1H-苯并咪唑類的鎂鹽二水合物均顯示出了顯著改進的穩定性能。
邦托拉唑鎂二水合物在90℃下完全穩定4天，顯示出幾乎沒有變色或分解；而邦托拉唑鈉倍半水合物和一水合物在相同時間內變成紅褐色，生成了相當數量的分解產物。
本發明涉及邦托拉唑的鎂鹽二水合物(邦托拉唑鎂二水合物)。
邦托拉唑鎂二水合物可用于治療和預防被認為通過使用吡啶-2-基甲基亞磺酰基-1H-苯并咪唑類得到治療或緩解的所有疾病。特別地，邦托拉唑鎂二水合物可用于治療胃部疾病。
基于其溶解性能，邦托拉唑鎂二水合物可應用于目前必須借助于特定藥物制備的情形。因此，邦托拉唑鎂二水合物特別適用于其中活性化合物在相對長時期內釋放和吸收的情形(參見如歐洲專利申請0841903)。通過將邦托拉唑的鎂鹽與鈉鹽結合，可獲得能夠得到含所需活性化合物量的血液的溶液。
邦托拉唑鎂二水合物可通過本身已知的方法制備，在水或水與極性有機溶劑(如醇，優選乙醇或異丙醇，或酮類，如丙酮或丁酮)的混合物中，將邦托拉唑或易溶解的邦托拉唑鹽(如邦托拉唑鈉)與鎂鹽反應。
可用于該方法中的合適鎂鹽包括，如氯化鎂、溴化鎂、氟化鎂、碘化鎂、甲酸鎂、乙酸鎂、3-戊酮鎂、硫酸鎂、葡糖酸鎂或碳酸鎂。鎂的醇鹽(如甲醇鎂、乙醇鎂、(異)丙醇鎂、丁醇鎂、己醇鎂或苯酚鎂)或氫氧化鎂也可在水合介質中與邦托拉唑或邦托拉唑鈉反應。
實施例二[5-[二氟甲氧基]-2-[[3,4-二甲氧基-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑烷]鎂二水合物在20-25℃下，于攪拌容器中，將3.85kg(8.9mol)邦托拉唑鈉倍半水合物[[5-[二氟甲氧基]-2-[[3,4-二甲氧基-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑烷]鈉倍半水合物]溶解在38.5升純水中。在攪拌條件下，于20-30℃下，在3至4小時內，加入于8升純水中的1.0kg(4.90mol)二氯化鎂六水合物溶液。在進一步攪拌18小時后，離心沉淀的固體，利用23升純水洗滌，在20-30℃下，于35升純水中攪拌1至2小時，再離心，再用30-50升水洗滌。將固體產物在50℃下真空(30-50mbar)干燥，直至得到＜4.8％的殘留水含量。再研磨產物。
得到白色至米色的粉末狀標題化合物，該化合物可直接用于下一步的藥物制備。
收率3.40kg(理論值為90％)；水含量4.5-4.6％；熔點194-196℃，分解。
使用有機溶劑與水的混合物，標題化合物可由另一種方法制備。為此，在50-60℃下溶解邦托拉唑鈉倍半水合物。逐滴加入溶于水的0.5摩爾當量鎂鹽(如氯化鎂六水合物)，允許在攪拌條件下冷卻溶液。過濾沉淀的固體，利用對應的有機溶劑洗滌，在50℃下真空干燥至恒重。得到無色粉末狀標題化合物。不同溶劑的實例如下述表1所示。
表1
例如，根據下述方式，將邦托拉唑與堿式鎂鹽(如甲基化鎂)反應，可通過另一種方法制備標題化合物在60-70℃下，將90g邦托拉唑溶解在700ml 2-丙醇中；加入13.4g(0.5mol)固體甲基化鎂，允許在攪拌條件下冷卻溶液并過濾；再加入36ml水后過濾所形成的結晶固體，利用水洗滌，在50℃下真空干燥至恒重，得到熔點為194-196℃(水含量為4.8％)的米色固體標題化合物。
權利要求
1.邦托拉唑鎂二水合物。
2.包含邦托拉唑鎂二水合物及常規輔料的藥物。
3.邦托拉唑鎂二水合物用于治療胃或腸疾病的用途。
4.包含邦托拉唑鎂二水合物和邦托拉唑鈉倍半水合物的組合藥物。
5.包含邦托拉唑鎂二水合物和邦托拉唑鈉倍半水合物的組合藥物，其中邦托拉唑鎂二水合物與邦托拉唑鈉倍半水合物的重量比例(基于邦托拉唑)為10％邦托拉唑鎂二水合物和90％邦托拉唑鈉倍半水合物至90％邦托拉唑鎂二水合物和10％邦托拉唑鈉倍半水合物。
6.包含邦托拉唑鎂二水合物和邦托拉唑鈉倍半水合物的組合藥物，其中邦托拉唑鎂二水合物與邦托拉唑鈉倍半水合物的重量比例(基于邦托拉唑)為25％邦托拉唑鎂二水合物和75％邦托拉唑鈉倍半水合物至75％邦托拉唑鎂二水合物和25％邦托拉唑鈉倍半水合物。
7.包含邦托拉唑鎂二水合物和邦托拉唑鈉倍半水合物的組合藥物，其中邦托拉唑鎂二水合物與邦托拉唑鈉倍半水合物的重量比例(基于邦托拉唑)為40％邦托拉唑鎂二水合物和60％邦托拉唑鈉倍半水合物至60％邦托拉唑鎂二水合物和40％邦托拉唑鈉倍半水合物。
8.包含邦托拉唑鎂二水合物和邦托拉唑鈉倍半水合物的組合藥物，其中邦托拉唑鎂二水合物與邦托拉唑鈉倍半水合物的重量比例(基于邦托拉唑)為50％邦托拉唑鎂二水合物和50％邦托拉唑鈉倍半水合物。
全文摘要
本發明涉及邦托拉唑的鎂鹽二水合物。
文檔編號C07D401/12GK1318065SQ99809800
公開日2001年10月17日 申請日期1999年8月12日 優先權日1998年8月18日
發明者B·科爾 申請人:比克·古爾頓·勞姆貝爾格化學公司