專利名稱：蕈毒堿性激動劑與拮抗劑的制作方法
本申請要求保護1998年8月18日提交的美國臨時申請No.60/096,977的利益。
背景技術：
很多外周疾病狀態都以膽堿能驅動過強為基礎。膽堿能拮抗劑因此可用于這些病癥。蕈毒堿拮抗劑例如可用于膀胱機能障礙、胃腸能動性紊亂和氣道梗阻性疾病，例如COPD和哮喘。
特別是在科學/醫學界，人們為了研制非鴉片類鎮痛劑已經作出巨大努力，這些藥物保持了鴉片制劑對嚴重性和慢性疼痛的功效，但沒有鴉片制劑帶來的呼吸抑制、便秘和依賴性等副作用。不同作者和研究人員所作的研究證明，在抗傷害感受(治療疼痛)時，使用沒有不良副作用的高度選擇性蕈毒堿性激動劑是非常重要的。在很多出版物中都描述了選擇性蕈毒堿性激動劑對阻滯疼痛的好處。例如參見Sauerburg等《生命科學》(Life Sci.)56,807-814(1995)；Naguib等《麻醉與止痛》(Anesth.Analg.)85,847-85(1997)；Eglen & Watson,《藥理學與毒理學》(Pharmacol.Toxicol.)78,59-68(1996)。
Jeppesen等在發明名稱為“雜環化合物及其制備和用途”的WO97/36906中公開了這樣的化合物，該化合物包含直接與取代或未取代的芳族雜環基連接的未取代的氮雜三環庚烷，該芳族雜環基是1,2,5-噻二唑。聲稱該化合物可用于治療由蕈毒堿性膽堿能系統機能不良導致的中樞神經系統(“CNS”)疾病。
Macleod等在發明名稱為“4-氮雜三環并[2.2.1.02,6]庚烷和藥物組合物”的WO 92/11261中公開了這樣的化合物，該化合物包含直接與取代或未取代的5元芳族雜環基連接的未取代的氮雜三環庚烷，該芳族雜環基包含兩個或三個雜原子，其中至少有一個是氮，另一個是氧或硫。優選的芳族雜環基包括1,2,4-噻二唑和1,3,4-噻二唑。聲稱該化合物可用于治療臨床表現歸因于膽堿能缺乏的神經病和精神病。
Sauerberg等在發明名稱為“某些1-氮雜二環并[3.3.1]壬烯衍生物及其藥學用途”的U.S.5,578,602中公開了包含取代或未取代的氮雜二環的化合物，該環包含總共四至十個原子，直接與取代或未取代的5元芳族雜環基連接，該芳族雜環基是1,2,5-噻二唑或1,2,5-噁二唑。優選的實施方式闡述了這些氮雜二環，包含1-氮雜二環并[3.3.1]壬烯、1-氮雜二環并[3.2.3]辛烷、1-氮雜二環并[2.2.2]辛烷或1-氮雜二環并[2.2.1]庚烷。聲稱該化合物可用作蕈毒堿性激動劑。
Sauerberg等在發明名稱為“雜環化合物及其制備和用途”的U.S.5,641,791中公開了這樣的化合物，該化合物包含直接與取代或未取代的5元芳族雜環基連接的取代或未取代的氮雜二環辛烷，該芳族雜環基是1,2,5-噻二唑或1,2,5-噁二唑。該氮雜二環是1-氮雜二環并[2.2.2]辛烷。聲稱該化合物可用作蕈毒堿性激動劑。
Georgiev等在發明名稱為“金剛烷螺-吡咯烷衍生物”的U.S.4,739,074中公開了這樣的化合物，該化合物包含直接與取代或未取代的5元非芳族雜環基連接的未取代的三環癸烷，該非芳族雜環基包含一個雜原子，是氮。聲稱該化合物表現抗帕金森活性。
Olesen等在“3-(3-烷硫基-1,2,5-噻二唑-4-基)-1-氮雜二環對由中樞蕈毒堿性受體介導的抗傷害感受的結構-活性關系”中公開了下列結構的化合物，如發明名稱所示 其中n是1(氮雜降冰片烷基噻二唑)或2(奎寧環基噻二唑)，R是烷基，它們對蕈毒堿性受體顯示高度親和性，并誘發體內抗傷害感受作用。
Shannon等在“丁硫基[2.2.2](LY297802/NNCC11-1053)的體內藥理學口服起效的抗傷害感受蕈毒堿性激動劑”中公開了(+)-3(S)-3-[4-丁硫基-1,2,5-噻二唑-3-基]-1-氮雜二環并[2.2.2]辛烷。根據Olesen等(出處同上)所提出的結果，選擇該化合物作進一步研究。Shannon等暗示該氮雜二環化合物可能是選擇性M4受體激動劑。
盡管本領域迄今已完成一定工作，但對抗傷害感受劑仍有需求。
發明概述本發明以新產物的形式提供了解決方案，該產物可用作膽堿能受體激動劑和拮抗劑。在優選的實施方式中，本發明化合物能夠選擇性地作用于某些蕈毒堿性受體，特別是M4受體，并減少膽堿能副作用。因此，它們特別適合用于治療疼痛和其它神經病與精神病。本發明化合物屬于新型的氮雜金剛烷、氮雜降金剛烷和氮雜高金剛烷。
另外，本發明提供包含本發明化合物的藥物組合物和用該藥物組合物治療疼痛和神經病與精神病的方法。
本文所引用的所有專利申請、專利和其它出版物全文結合在此作為參考文獻。
優選實施方式的詳細說明化合物本發明的新化合物是式Ⅰ的氮雜環系 包括幾何異構體、對映體、非對映體、外消旋物、酸加成鹽、與藥學上可接受的酸的鹽和藥物前體，其中Q是 X是CH2、NH、O或S；V、W、Y和Z獨立地是CH或N；n和m獨立地是0、1、2、3或4；R1和R2在氮雜環的任意位置，包括雜環Q的連接點，并且獨立地是氫，-OH，鹵素，-NH2，羧基，直鏈或支鏈C1-10烷基、C1-10烯基或C1-10炔基，直鏈或支鏈C1-10-烷氧基，或者被-OH、-CN、-CHO、-OH、-OR3、-SR3、-NH2、-NHR3、-NR3R4、-NO2、-SOR3、-SO2R3、-COR3、-CO2R3、-CONH2、-CONHR3、-CONR3R4或-CH=NOR3取代的直鏈或支鏈C1-10烷基；或者
R1和R2獨立地是苯基、苯氧基、苯甲酰基、芐基或芐氧基羰基，它們各自是未取代的或者被鹵素、-CN、C1-10烷基、C1-10烷氧基或C1-10烷硫基取代；R是氫、鹵素、-CN、-CHO、-OH、-OR3、-SR3、-NH2、-NHR3、-NR3R4、-NO2、-SOR3、-SO2R3、-COR3、-CO2R3、-CONH2、-CONHR3、-CONR3R4或-CH=NOR3；或者R是苯基、苯氧基、苯甲酰基、芐基或芐氧基羰基，它們各自是未取代的或者被鹵素、-CN、C1-15烷基、C1-10烷氧基或C1-10烷硫基取代；或者R是含有一至三個雜原子的5或6元的、飽和、部分飽和或芳族雜環；和R3和R4獨立地是直鏈、支鏈或環狀C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基或它們的組合，或者R3和R4獨立地是苯基、苯氧基、苯甲酰基、芐基或芐氧基羰基，前述它們各自是未取代的或者被H、鹵素、-CN、C1-15烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基或芳基取代；或者R3和R4獨立地是含有一至三個雜原子的5或6元的、飽和、部分飽和或芳族雜環。
在優選的實施方式中，結構式Ⅰ中的m和n都是1，本發明化合物具有下列結構式 其中Q是
X是S；Y和Z是N，和R是OR3或SR3。
在特別優選的結構式Ⅱ化合物的實施方式中，R3是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3或-CH2CH(CH3)2。
本發明化合物(即式Ⅰ和式Ⅱ)通過選擇性激動蕈毒堿性M4受體，特別可用于誘導痛覺缺失。它們既是體內有用的(例如在必要時用于治療哺乳動物、特別是人的疼痛)，也是體外有用的(例如用于研究蕈毒堿性M4受體在生物過程中的作用)。
定義除非另有表述，本文采用下列定義術語烷基是指飽和的直鏈、支鏈或環狀(或它們的組合)C1-C10烴，具體包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基甲基、環丁基甲基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、環戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、環己基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、庚基、辛基、壬基和癸基。
本文所用的術語低級烷基是指C1到C6飽和直鏈、支鏈或環狀(在C6的情況下)烴，具體包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環丙基甲基、戊基、環戊基、環丁基甲基、異戊基、新戊基、己基、異己基、環己基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基和2,3-二甲基丁基。
術語烷氨基是指帶有烷基取代基的氨基。
術語炔基是指帶有至少一條叁鍵的C2到C10直鏈或支鏈烴。
術語低級炔基是指C2到C6炔基，具體包括但不限于乙炔基和丙炔基。
術語芳基是指苯基、取代的苯基或雜芳基(下文會進一步定義)，其中該取代基是鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、亞甲二氧基、氰基、C(O)(低級烷基)、羧基、CO2烷基、酰胺、氨基、烷氨基和二烷基氨基，其中該芳基可以具有至多3個取代基。
本文所用的術語鹵素包括氟、氯、溴和碘。
術語芳烷基是指帶有烷基取代基的芳基。
術語烷芳基是指帶有芳基取代基的烷基，包括芐基、取代的芐基、苯乙基或取代的苯乙基，其中該取代基是如芳基取代基所定義的。雜原子是N、S或O。
術語雜環基、雜環的、雜環等不同說法都是指在環中被一個或多個雜原子取代的環烷基部分。雜環的例子包括但不限于吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。
本文所用的術語雜芳基或雜芳族是指在芳環內包括至少一個雜原子的芳族部分。例子包括但不限于呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、吡嗪基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、異苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、嘌呤基、咔唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,5-噻二唑基、異噁唑基、吡咯基、吡唑基、喹唑啉基、噠嗪基、吡嗪基、噌啉基、2,3-二氮雜萘基、喹喔啉基、黃嘌呤基、次黃嘌呤基、蝶啶基、5-氮雜胞苷基、5-氮雜尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。
術語有機或無機陰離子是指攜帶負電荷并且在鹽中能夠作為陰性部分的有機或無機部分。
術語“藥學上可接受的陽離子”是指攜帶正電荷并且能夠與藥劑締合給藥，例如作為鹽中的抗衡離子。
術語“對映體富集的組合物或化合物”是指包括至少95重量％單一化合物對映體的組合物或化合物。
術語藥學上的活性衍生物是指任意這樣的化合物，一旦對接受者給藥，能夠直接或間接提供本文所公開的化合物。
術語“藥物前體”是指這樣的化合物，在體內快速轉化為上式母體化合物，例如通過在血液內的水解作用。詳細的討論參見T.Higuchi和V.Stella《作為新穎釋放系統的藥物前體》(“Pro-drugs as NovelDelivery Systems”)第14卷，A.C.S.專題論文集叢書；Edward B.Roche編《藥物設計中的生物可逆載體》(Bioreversible Carriers inDrug Design),American Pharmaceutical Association andPergamon Press,1987，二者均結合在此作為參考文獻。
合成流程下列合成流程闡述根據本發明的化合物怎樣制備。本領域技術人員將能夠例行地修改和/或調整下列流程，以合成任意的本發明化合物。
1-氮雜金剛烷-4-酮原料的合成 從1-氮雜金剛烷-4-酮合成氮雜金剛烷 如下文實施例所述，按上述流程制備下列化合物
表1氮雜金剛烷衍生物 從1-氮雜金剛烷-4-酮合成噁二唑衍生物 3-氮雜降金剛烷-9-酮的合成參見Bok等《雜環》(Heterocycles)12,343(1979)；Speckamp等《四面體》(Tetrahedron)27,3143(1971)；Bok等《四面體》35,267(1979)；Bok等《四面體》33,787(1977)。 3-氮雜降金剛烷-9-酮衍生物的合成 表2氮雜降金剛烷衍生物 3-氮雜降金剛烷-6-酮的合成參見Bok等《雜環》12,343(1979)。 或者，也可以采用另一種相似方法 3-氮雜降金剛烷-6-(氯噻二唑)的合成 氮雜高金剛烷的合成 藥物組合物、治療和給藥方法本發明化合物可用作膽堿能受體激動劑與拮抗劑。在優選的實施方式中，本發明化合物選擇性地作用于M4中樞蕈毒堿性受體，從而阻滯疼痛。
患有疼痛的人、馬、犬、牛和其它動物(特別是哺乳動物)可以這樣治療將藥學上可接受的載體或稀釋劑中的有效量的一種或多種上述化合物或其藥學上可接受的衍生物或鹽對患者給藥，以減少氧基的形成。活性物質可以通過任意適當的途徑給藥，例如口服、腸胃外、靜脈內、皮內、皮下或局部給藥，并且可為液體、霜劑、凝膠或固體劑型。
本文所用的術語藥學上可接受的鹽或配合物是指保留上述化合物的所需生物學活性并且表現出最小不良的毒理學作用的鹽或配合物。鹽的例子包括但不限于與無機酸(例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)所形成的酸加成鹽和與有機酸所形成的鹽，有機酸例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸、撲酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸。化合物也可以以本領域技術人員已知的藥學上可接受的季鹽形式給藥，具體包括式-NR+Z-的季銨鹽，其中R是烷基或芐基，Z是抗衡離子，包括氯化物、溴化物、碘化物、-O-烷基、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽或羧酸鹽(例如苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、甘醇酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、扁桃酸鹽、芐酸鹽(benzyloate)和二苯基乙酸鹽)。
活性化合物在藥學上可接受的載體或稀釋劑中的含量足以向患者釋放治療學上的有效量，而不會對所治療患者導致嚴重的毒性作用。滿足所有上述條件的活性化合物的優選劑量為約0.01至300mg/kg，優選為0.1至100mg/kg/天，更通常為0.5至約25mg每千克接受者體重每天。在適合的載體中，典型的局部劑量應為0.01-3％wt/wt。藥學上可接受的衍生物的有效劑量范圍可以根據所要釋放的母體化合物重量加以計算。如果衍生物本身表現出活性，那么可以利用衍生物的重量或通過其它本領域技術人員已知的方式對有效劑量如上進行估計。
本發明方法包括將根據本發明的藥物組合物對緩有疼痛的哺乳動物(優選為人)給藥，給藥量足以緩解疼痛。化合物適宜以任意適合的單位劑型給藥，包括但不限于含有1至3000mg、優選為5至500mg活性成分每單位劑型的那些。口服劑量通常適宜為1-500、優選為10-250、更優選為25-250mg。
活性成分在給藥后，活性化合物的峰血漿濃度應當達到約0.001-30μM、優選為約0.01-10μm。例如可以這樣實現靜脈內注射活性成分的溶液或制劑，可選地在鹽水或含水介質中，或者以活性成分的藥團形式給藥。
藥物組合物中活性化合物的濃度將取決于藥物的吸收、分布、失效和排泄速率以及本領域技術人員已知的其它因素。值得注意的是，劑量值也將因所要緩解的病癥嚴重性而異。進而不言而喻的是，對任意特定的受治療者來說，具體劑量方案應當隨時根據個體需要和進行給藥或指導給藥的人員的專業判斷進行調整，另外，本文所列出的濃度范圍僅供例證，無意限制所要求保護的組合物的范圍或實施。活性成分可以同時給藥，或者可以分為若干小劑量，以不同時間間隔給藥。
口服組合物一般將包括惰性稀釋劑或食用載體。它們可以包封在膠囊內或者壓制成片。為了實現口服治療給藥的目的，活性化合物可與賦形劑摻合，以片劑、錠劑或膠囊劑的方式使用。還可以包括藥學上相容的粘合劑和/或輔助性原料作為組合物的一部分。
片劑、丸劑、膠囊劑、錠劑等可以含有任意下列成分或相似性質的化合物粘合劑，例如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，例如淀粉或乳糖；分散劑，例如藻酸、Primogel或玉米淀粉；潤滑劑，例如硬脂酸鎂或Sterores；滑動劑，例如膠體二氧化硅；甜味劑，例如蔗糖或糖精；或矯味劑，例如薄荷、水楊酸甲酯或橙味劑。若單位劑型是膠囊劑，除上述類型的原料以外，它還可含有液體載體，例如脂油。另外，單位劑型可以含有各種其它原料來調整其物理形態，如糖衣、紫膠或腸溶劑。
活性化合物或其藥學上可接受的鹽或衍生物也可作為酏劑、懸浮液、糖漿劑、糯米紙囊劑、口香糖等的組分。除活性化合物以外，糖漿劑還可含有蔗糖作為甜味劑，和某些防腐劑、染料、著色劑和矯味劑。
活性化合物或其藥學上可接受的衍生物或鹽也可與其它不損害所需作用的活性物質或與補充所需作用的活性物質混合，例如抗生素、抗真菌劑、其它消炎劑或抗病毒化合物。
用于腸胃外、真皮內、皮下或局部用藥的溶液或懸浮液可以包括下列組分無菌稀釋劑，例如注射用水、鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑，例如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，例如乙二胺四乙酸；緩沖劑，例如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；和張力調節劑，例如氯化鈉或葡萄糖。母體制劑可以包封在安瓿、由玻璃或塑料制成的一次性注射器或多劑小瓶內。
如果靜脈內給藥，優選的載體是生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。
在一種實施方式中，活性化合物與可防止化合物快速排出體外的載體一起制備，例如控釋制劑，包括植入物和微囊包封的釋放系統。可以使用生物可降解的、生物相容性聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯和聚乳酸。這些制劑的制備方法對本領域技術人員來說將是顯而易見的。原料也可以在商業上從Alza Corporation(CA)和Scios Nova(Baltimore,Md.)得到。脂質體懸浮液也可以是藥學上可接受的載體。這些可以按照本領域技術人員已知的方法加以制備，例如美國專利No.4,522,811(全文結合在此作為參考文獻)。例如，脂質體制劑可以這樣制備將適當的脂質(例如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰膽堿、花生四烯酰(arachadoyl)磷脂酰膽堿和膽固醇)溶于無機溶劑，然后蒸發，在容器表面上留下干燥脂質的薄膜。然后向容器內加入活性化合物或其一磷酸鹽、二磷酸鹽和/或三磷酸鹽衍生物的水溶液。然后用手旋轉容器，使脂質原料從容器側壁松動下來，并分散脂質聚集物，從而形成脂質體懸浮液。
提供下列實施例僅供舉例說明，無論如何既無意也不應被解釋為限制發明。本領域技術人員將領會到，在不超出本發明精神或范圍的前提下，可以對下列實施例進行變更和修改。
實施例實施例12-(5-氮雜三環并[3.3.1.1<3,7>]亞癸-2-基)-2-氰基乙酸乙酯(2)將5-(氮雜三環并[3.3.1.1<3,7>]癸烷-2-酮(Becker和Flynn《合成》，1992,1080)(1,5.0g,33mmol)、氰基乙酸乙脂(7.0ml,66mmol)與三乙胺(6.9ml,49.5mmol)的混合物在80℃下加熱3小時。將混合物冷卻至室溫后，向其中加入甲苯(250ml)。甲苯溶液用水洗滌(3×200ml)，經NaHCO3干燥，旋轉蒸發。殘余物在高真空泵上干燥，得到2(4.5g，棕色的油，55％)，無需進一步純化即可用于下面的步驟。
實施例22-(5-氮雜三環并[3.3.1.1<3,7>]癸-2-基)-2-氰基乙酸乙酯(3)將粗產物2(4.5g,18.3mmol)溶于絕對乙醇(100ml)。向溶液中通入氬氣泡進行脫氣，加入冰乙酸(5ml)和Pd/C(10％,500mg)。混合物在氫氣氛下攪拌過夜，通過硅藻土墊過濾，旋轉蒸發，在高真空泵上干燥，得到所需產物的乙酸鹽。將該殘余物溶于二氯甲烷(300ml)和NaHCO3飽和溶液(150ml)。分離有機層，用NaHCO3飽和溶液洗滌(150ml×3)，經硫酸鈉干燥，旋轉蒸發，得到3，為黃色的油(4.5g,99％)。
實施例33-(5-氮雜-2-氯三環并[3.3.1.1<3,7>]癸-2-基)-4-氯-1,2,5-噻二唑(4)將氫化鈉(400mg,60％油懸液，10mmol)加入到甲醇/乙醇混合物(1∶1,15ml)中。加入3(2.5g,10mmol)在相同甲醇/乙醇混合物(2ml)中的溶液，所得反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。冷卻至0℃，向其中加入亞硝酸異戊酯(1.5ml,11mmol)。攪拌10分鐘。在旋轉蒸發器上除去溶劑，將殘余物與添加的甲苯共沸3次。將殘余物溶于DMF(5ml)，冷卻至0℃，在攪拌下滴加到冷卻(0℃)的S2Cl2(2.4ml,30mmol)的2ml DMF溶液中。混合物在室溫下攪拌48小時。加入冰冷卻的水(50ml)以終止反應。反應混合物在70℃下加熱30分鐘，過濾，冷卻至室溫，用4N NaOH水溶液堿化。所得混合物用甲苯萃取(3×100ml)。合并萃取液，用鹽水洗滌，經NaHCO3干燥。在旋轉蒸發器上除去溶劑，使殘余物通過小硅膠柱，用含氨飽和的甲醇(5％)的氯仿洗脫，得到異構體4的混合物(800mg,28％)，含有少量雜質，無需進一步純化即可使用。
實施例43-(5-氮雜三環并[3.3.1.1<3,7>]癸-2-基)-4-氯-1,2,5-噻二唑(5)將異構體4混合物(800mg,2.76mmol)溶于50ml乙醇，向所得溶液中通入氬氣泡進行脫氣。加入Pd/C(300mg,10％)，反應混合物在氫氣氛下攪拌2天。混合物通過硅藻土過濾，催化劑用含有15％氨飽和的甲醇的二氯甲烷(200ml)洗滌。濾液旋轉蒸發，利用chromatotron對殘余物進行徑向色譜法(洗脫劑含5％氨飽和的甲醇的二氯甲烷)，得到異構體5混合物。利用HPLC將一部分該混合物分離為兩種組分6和7(C18，含7％乙腈的水+0.1％TFA)。利用NOE差異和同核質子COSY實驗賦予這兩種組分的假不對稱性(6為‘r’,7為‘s’)。將其余混合物5溶于含2N含水HCl的甲醇(5ml)，在真空下濃縮，得到淡黃色固體8(300mg,37％)。
實施例53-(5-氮雜三環并[3.3.1.1<3,7>]癸-2-基)-4-烷氧基-1,2,5-噻二唑一般操作將NaH(35mg,60％油懸液，0.9mmol)加入到相應的醇(5ml)中攪拌，得到醇鈉。在室溫下繼續攪拌30分鐘。將氯噻二唑8(25mg,0.08mmol)加入到所得醇鹽溶液中，反應混合物在60-70℃下攪拌過夜。在真空下除去溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷(20ml)，用水(2×20ml)和鹽水(20ml)洗滌，經碳酸鈉干燥，旋轉蒸發。殘余物通過小硅石柱過濾，在chromatotron上對殘余物進行徑向色譜法，用含5％氨飽和的甲醇的二氯甲烷洗脫，或者進行反相HPLC(YMC-pack ODS-AQ,20×10mm I.D.,S-5μM；移動相為含0.1％TFA的水∶乙腈)，得到‘r’和‘s’異構體，再用甲醇-HCl處理，得到相應的鹽酸鹽。
實施例63-(5-氮雜三環并[3.3.1.1<3,7>]癸-2-基)-4-甲氧基-1,2,5-噻二唑(20和21)按照上述一般操作，使用甲醇作為醇，得到‘r’和‘s’異構體的粗混合物(10mg,50％)。將一部分該混合物用于在HPLC上分離異構體(水∶乙腈/80∶20，含0.1％TFA)，然后轉化為它們的HCl鹽，得到0.5mg的20和1.3mg的21。
實施例73-(5-氮雜三環并[3.3.1.1<3,7>]癸-2-基)-4-乙氧基-1,2,5-噻二唑(22和23)按照上述一般操作，使用乙醇作為醇，得到‘r’和‘s’異構體的粗混合物(10mg,50％)。將一部分該混合物用于在HPLC上分離異構體(水∶乙腈/75∶25，含0.1％TFA)，然后轉化為它們的HCl鹽，得到1.5mg的22和0.8mg的23。
實施例83-(5-氮雜三環并[3.3.1.1<3,7>]癸-2-基)-4-丙氧基-1,2,5-噻二唑(11和12)按照上述一般操作，使用正丙醇作為醇，得到11(12mg)和12(6mg,11和12的合并收率為71％)。
實施例93-(5-氮雜三環并[3.3.1.1<3,7>]癸-2-基)-4-丁氧基-1,2,5-噻二唑(13和14)按照上述一般操作，使用正丁醇作為醇，得到13(6mg)和14(2.5mg,13和14的合并收率為33％)。
實施例10
3-(5-氮雜三環并[3.3.1.1<3,7>]癸-2-基)-4-(環丙基甲氧基)-1,2,5-噻二唑(15和16)按照上述一般操作，使用環丙基甲醇作為醇，得到15(2mg)和16(2mg,15和16的合并收率為16％)。
實施例113-(5-氮雜三環并[3.3.1.1<3,7>]癸-2-基)-4-(2-甲基-丙氧基)-1,2,5-噻二唑(17和18)按照上述一般操作，使用異丁醇作為醇，得到17(4.6mg)和18(2mg,17和18的合并收率為26％)。
實施例123-(5-氮雜三環并[3.3.1.1<3,7>]癸-2-基)-4-(環丙基乙氧基)-1,2,5-噻二唑(24和25)按照上述一般操作，使用環丙基乙醇作為醇，得到24(2.2mg)和25(2.7mg,24和25的合并收率為20％)。
實施例133-(5-氮雜三環并[3.3.1.1<3,7>]癸-2-基)-4-(1-甲基-丙氧基)-1,2,5-噻二唑(26和27)按照上述一般操作，使用仲丁醇作為醇，得到26(1.3mg)和27(2.4mg,26和27的合并收率為15％)。
實施例144-(5-氮雜三環并[3.3.1.1<3,7>]癸-2-基)-4-烷硫基-1,2,5-噻二唑一般操作將3-(5-氮雜三環并[3.3.1.1<3,7>]癸-2-基)-4-氯-1,2,5-噻二唑(8,34mg,0.117mmol)與無水碳酸鉀(18mg,0.130mmol)和無水氫硫化鈉(8mg,0.142mmol)合并。在氬下，向該干燥的、沒有空氣的混合物中加入無水二甲基甲酰胺(4ml)。將該混合物在室溫下攪拌20分鐘后，TLC顯示沒有氯噻二唑殘留(Rf0.31，在SiO2分析板上監測，使用10％MeOH(NH3)/CHCl3)。此時將混合物冷卻至0℃，向其中加入相應的1-溴烷烴(0.40mmol)。在0℃下攪拌30分鐘后，蒸發混合物，利用柱色譜法純化(中性氧化鋁；1％MeOH(NH3)/CHCl3)，得到s和r異構體。
實施例154-(5-氮雜三環并[3.3.1.1<3,7>]癸-2-基)-4-丙硫基-1,2,5-噻二唑(28和29)按照上述一般操作，使用1-溴丙烷作為烷基溴，得到28(7.5mg)、29(4.2mg,28和29的合并收率為33％)和10mg兩者的混合物。
實施例164-(5-氮雜三環并[3.3.1.1<3,7>]癸-2-基)-4-乙硫基-1,2,5-噻二唑(30)按照上述一般操作，使用39mg 8，并使用溴乙烷作為烷基溴，得到30(4.8mg,13％)。
實施例174-(5-氮雜三環并[3.3.1.1<3,7>]癸-2-基)-4-丁硫基-1,2,5-噻二唑(31)按照上述一般操作，使用36mg 8，并使用1-溴丁烷作為烷基溴，得到31(2.6mg,7％)。
實施例184-(5-氮雜三環并[3.3.1.1<3,7>]癸-2-基)-4-(環丙基甲基)硫基-1,2,5-噻二唑(32)按照上述一般操作，使用32mg 8，并使用環丙基甲基溴作為烷基溴，得到32(5.1mg,15％)。
實施例194-(3-氮雜三環并[3.3.1.0<3,7>]壬-9-基)-3-氯-1,2,5-噻二唑(40)按照與從1合成8相同的合成流程，從39(參見Bok等《雜環》12,343(1979)；Speckamp等《四面體》27,3143(1971)；Bok等《四面體》35,267(1979)；Bok等《四面體》33,787(1977))合成40。
實施例204-(3-氮雜三環并[3.3.1.0<3,7>]壬-9-基)-3-烷氧基-1,2,5-噻二唑一般操作將NaH(15mg,60％油懸液，0.4mmol)加入到相應的醇(2ml)中攪拌，得到醇鈉。在室溫下繼續攪拌30分鐘。將氯噻二唑40(10mg,0.04mmol)加入到所得醇鹽溶液中，反應混合物在60-70℃下攪拌過夜。在真空下除去溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷(20ml)，用水(2×20ml)和鹽水(20ml)洗滌，經碳酸鈉干燥，旋轉蒸發。殘余物通過小硅石柱過濾，然后對殘余物進行反相HPLC(YMC-pack ODS-AQ,20×10mmI.D.,S-5μM；移動相為含0.1％TFA的水∶乙腈)，得到‘r’和‘s’異構體，再用甲醇-HCl處理，得到相應的鹽酸鹽。
實施例214-(3-氮雜三環并[3.3.1.0<3,7>]壬-9-基)-3-乙氧基-1,2,5-噻二唑(33和34)按照上述一般操作，使用乙醇作為醇，得到33(1.1mg)和34(0.9mg，合并收率為19.2％)。
實施例224-(3-氮雜三環并[3.3.1.0<3,7>]壬-9-基)-3-丙氧基-1,2,5-噻二唑(35和36)按照上述一般操作，使用丙醇作為醇，得到35(2.95mg)和36(2.11mg,合并收率為47％)。
實施例234-(3-氮雜三環并[3.3.1.0<3,7>]壬-9-基)-3-異丁氧基-1,2,5-噻二唑(37和38)按照上述一般操作，使用丁醇作為醇，得到37(2.51mg)和38(1.68mg，合并收率為47％)。
實施例24彈尾測定(tail-flick assay)彈尾測定是常用的動物痛覺缺失模型。該測定法是足夠嚴格的，在該模型中鴉片制劑(例如嗎啡)顯示出活性，而非甾體抗炎劑(NSAD)例如布洛芬是無效的。因此，該測定系統可用于研究新化合物在嚴重性和慢性疼痛治療中的應用。
從Charles River實驗室(Wilmington,MA,USA)得到雌性CD-1小鼠，體重20-30克。使用商業上可得到的彈尾痛覺缺失測量計(TF-6型痛覺缺失測量計，Emdie Instrument Co.,Maidens,Virginia)。設置輻射熱源，使對照小鼠彈尾的潛伏期為2-4秒。采用10秒的截止時間作為最大潛伏期，以避免對鼠尾造成損害。注射化合物后，在0(給藥前立刻)、5、15、30和60分鐘的時間點得到每只小鼠的潛伏期(每個時間點進行兩個單獨的試驗，結果取平均)，利用下式計算最大可能效果(％MPE)∶％MPE=[(藥物后潛伏期-藥物前潛伏期)÷(截止時間-藥物前潛伏期)]×100。結果列在下表1中。
多涎的評分用肉眼密切觀察動物口部，注意到有多涎現象，按照下列等級評分0，動物口內沒有涎水；1，動物口內出現涎水，但是動物口套上沒有；2，動物口內和動物口套上出現涎水。每只動物在注射化合物后的5、15、30和60分鐘時間點進行評分。
體溫在環境溫度下，將溫度探針(T型熱電偶溫度計，BAT-10；Physitemp Inc.,Clifton,NJ)插入小鼠直腸1.0cm處，測量它們的體內溫度，在注射化合物后的0(給藥前，作為對照基線)、10、25和55分鐘記錄之。
鎮靜作用用肉眼密切觀察動物，注意到有鎮靜作用。
實施例25與在CHO-K1細胞內表達的克隆化人M4 nAChRs的結合作用下列方案用于檢測與在CHO-K1細胞內表達的克隆化人M4 mAChRs的結合作用。
從表達人M4 mAChRs的CHO-K1細胞制得膜制劑。將膜的等分試樣貯存在-70℃下，在測定當天融化。在每次測定時，將CHO-K1 M4膜制劑(大約20μg蛋白質)與供試化合物和2.5nM3H-氧化震顫素M(DuPont,NEN)在pH 7的20mM HEPES緩沖液中保溫，測定體積為200μl。在室溫下，將待測定物在96孔聚丙烯板內保溫40分鐘。測定用10μM阿托品(Sigma)代替供試化合物而并列保溫的樣本的非特異性結合。用快速真空過濾法終止保溫，該方法采用Packard平板收獲器，通過預先浸泡在0.5％聚乙烯亞胺中的96孔Whatman GF/B濾板進行過濾。濾板用水的0.2ml等分試樣快速洗滌四次。將濾板放置在熱源燈下5分鐘進行干燥。加入35μl Microscint 20閃爍流體后，用Packard閃爍計數器計數濾板。用非線性回歸分析法分析數據。
該測定結果用于顯示本發明化合物與蕈毒堿性M4受體的激動劑結合部位結合的能力。與該部位結合的化合物在疼痛、精神分裂癥和認知性疾患(例如AD)的治療中具有特殊的應用。
表權利要求
1.式Ⅰ的氮雜環系 包括幾何異構體、對映體、非對映體、外消旋物、酸加成鹽、與藥學上可接受的酸的鹽和藥物前體，其中Q是 X是-CH2-、-NH-、-O-或-S-；V、W、Y和Z獨立地是CH或N；n和m獨立地是0、1、2、3或4；R1和R2在氮雜環的任意位置，包括雜環Q的連接點，并且獨立地是氫，-OH，鹵素，-NH2，羧基，直鏈或支鏈C1-10烷基、C1-10烯基或C1-10炔基，直鏈或支鏈C1-10-烷氧基，或者被-OH、-CN、-CHO、-OH、-OR3、-SR3、-NH2、-NHR3、-NR3R4、-NO2、-SOR3、-SO2R3、-COR3、-CO2R3、-CONH2、-CONHR3、-CONR3R4或-CH=NOR3取代的直鏈或支鏈C1-10烷基；或者R1和R2獨立地是苯基、苯氧基、苯甲酰基、芐基或芐氧基羰基，它們各自是未取代的或者被鹵素、-CN、C1-10烷基、C1-10烷氧基或C1-10烷硫基取代；R是氫、鹵素、-CN、-CHO、-OH、-OR3、-SR3、-NH2、-NHR3、-NR3R4、-NO2、-SOR3、-SO2R3、-COR3、-CO2R3、-CONH2、-CONHR3、-CONR3R4或-CH=NOR3；或者R是苯基、苯氧基、苯甲酰基、芐基或芐氧基羰基，它們各自是未取代的或者被鹵素、-CN、C1-15烷基、C1-10烷氧基或C1-10烷硫基取代；或者R是含有一至三個雜原子的5或6元的、飽和、部分飽和或芳族雜環；和R3和R4獨立地是直鏈、支鏈或環狀C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基或它們的組合，或者R3和R4獨立地是苯基、苯氧基、苯甲酰基、芐基或芐氧基羰基，它們各自是未取代的或者被H、鹵素、-CN、C1-15烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基或芳基取代；或者R3和R4獨立地是含有一至三個雜原子的5或6元的、飽和、部分飽和或芳族雜環。
2.根據權利要求1的化合物，其中m和n都是1，具有下列結構式 其中Q是 X是S；Y和Z是N，和R是OR3或SR3。
3.根據權利要求2的化合物，其中R3是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH2CH(CH3)2。
4.根據權利要求1的化合物，選自由下列化合物組成的組a)2-(5-氮雜三環并[3.3.1.1<3,7>]亞癸-2-基)-2-氰基乙酸乙酯；b)2-(5-氮雜三環并[3.3.1.1<3,7>]癸-2-基)-2-氰基乙酸乙酯；c)3-(5-氮雜-2-氯三環并[3.3.1.1<3,7>]癸-2-基)-4-氯-1,2,5-噻二唑；d)3-(5-氮雜三環并[3.3.1.1<3,7>]癸-2-基)-4-氯-1,2,5-噻二唑；e)3-(5-氮雜三環并[3.3.1.1<3,7>]癸-2-基)-4-甲氧基-1,2,5-噻二唑；f)3-(5-氮雜三環并[3.3.1.1<3,7>]癸-2-基)-4-乙氧基-1,2,5-噻二唑；g)3-(5-氮雜三環并[3.3.1.1<3,7>]癸-2-基)-4-丙氧基-1,2,5-噻二唑；h)3-(5-氮雜三環并[3.3.1.1<3,7>]癸-2-基)-4-丁氧基-1,2,5-噻二唑；i)3-(5-氮雜三環并[3.3.1.1<3,7>]癸-2-基)-4-(環丙基甲氧基)-1,2,5-噻二唑；和j)3-(5-氮雜三環并[3.3.1.1<3,7>]癸-2-基)-4-(2-甲基丙氧基)-1,2,5-噻二唑。
5.藥物組合物，包含根據權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
6.藥物組合物，包含根據權利要求2的化合物和藥學上可接受的載體。
7.藥物組合物，包含根據權利要求3的化合物和藥學上可接受的載體。
8.藥物組合物，包含根據權利要求4的化合物和藥學上可接受的載體。
9.誘導痛覺缺失的方法，該方法包括在需要時將痛覺缺失誘導量的根據權利要求5的藥物組合物對哺乳動物給藥。
10.誘導痛覺缺失的方法，該方法包括在需要時將痛覺缺失誘導量的根據權利要求6的藥物組合物對哺乳動物給藥。
11.誘導痛覺缺失的方法，該方法包括在需要時將痛覺缺失誘導量的根據權利要求7的藥物組合物對哺乳動物給藥。
12.誘導痛覺缺失的方法，該方法包括在需要時將痛覺缺失誘導量的根據權利要求8的藥物組合物對哺乳動物給藥。
全文摘要
本發明提供新穎的化合物及其藥物組合物,可用于疼痛的治療。本發明化合物是氮雜金剛烷、氮雜降金剛烷和氮雜高金剛烷。
文檔編號C07D487/18GK1312812SQ9980977
公開日2001年9月12日 申請日期1999年8月16日 優先權日1998年8月18日
發明者G·格雷瓦爾, A·特伊－帕爾莫, 蔡雄, G·M·拉薩姆 申請人:Ucb公司