專利名稱：制備1－烷基吡唑－5－羧酸酯iii的方法
技術領域：
本發明涉及一種特別有利的、從2,4-二酮-羧酸酯和烷基肼制備1-烷基-、特別是1,3-二烷基-吡唑-5-羧酸酯的方法，其中一些或所有的2,4-二酮羧酸酯可以以其烯醇的形式使用，而一些烷基肼可以以烷基餅鹽的形式使用。
已知通過2,4-二酮-羧酸酯與烷基肼相互反應可以制備1-烷基-吡唑-5-羧酸酯。這給出了異構體混合物，該混合物一般主要含有在此不想要的異構體，它需要一個復雜的分離過程并且想要的異構體的產率低。因此，先投料的2,4-二氧代-戊烷羧酸乙酯與甲基肼的反應給出了1,5-二甲基-吡唑-3-羧酸酯和相應的2,5-二甲基異構體的1∶1混合物(Austr.J.chem.36,135-147(1983))。其他的作者對該反應報道了甚至更不利的35∶65的比例(chem.Ber.59,1282(1926))，這一點得到了比較實驗室實驗的證實。同樣的作者用類似的酯化了的烯醇，例如用0-乙基丙酮草酸酯和甲基肼，獲得了甚至更壞的結果(異構體比例15∶85)。
EP-A 029 363也描述了從先投料的二酮酯烯醇化物與烷基肼反應合成具有長鏈烷基的N-烷基取代的吡唑羧酸酯。然而，以適中的產率分離得到的吡唑再次不是想要的吡唑，因為N-烷基取代基和羧基處在1,3-位，而不是想要的1,5-位。在這些反應中，或者是游離的烷基肼與先投料的二酮酯反應，或者是二酮酯的烯醇化鈉和烷基鹽先投料并用堿性化合物(諸如氫氧化鈉或碳酸鈉)從鹽釋放肼。
根據EP-A 854 142，通過2,4-二酮羧酸酯的烯醇化物在溶劑如醇的存在下與烷基鹽反應來制備烷1-基-吡唑-5-羧酸酯。烷基鹽必須在醇的存在下用酸從烷基肼制備。在此，異構體比率是有利的，但是不想要的異構體的量不是無關重要的，因此收率仍然不是最佳的。
所以，仍然需要一種選擇性制備1-烷基-吡唑-5-羧酸酯的方法，其中與現有技術相比，形成顯著少的1,3-異構體。
因此，本發明提供了一種制備式(Ⅰ)的1-烷基-吡唑-5-羧酸酯的方法， 其中R1和R4相互獨立地各代表直鏈或支鏈的任選鹵代的C1-C6烷基，C3-C7環烷基或任選被取代的C7-C12芳烷基，和R2和R3。相互獨立地各代表氫，直鏈或支鏈的任選鹵代的C1-C6烷基、任選鹵代的C3-C7環烷基或任選被取代的C7-C12芳烷基，其特征在于，使式(Ⅱ)的2,4-二酮酯 其中R2、R3和R4各自如式(Ⅰ)中所定義，和／或其烯醇化物與式(Ⅲ)的烷基肼R1-NH-NH (Ⅲ)其中，R1如式(Ⅰ)中所定義，和/或相應的烷基鐒鹽如果適當的話在溶劑和/或水的存在下以在至少90％的反應期間都存在式(Ⅲ)的游離的烷基肼這樣一種方式反應。
C7-C12芳烷基，優選芐基，和C6-C10芳基(如下所述)，優選苯基(如下所述)，各自可以含有，例如，最多兩個來自鹵原子和C1-C4烷基的取代基。
優選的式(Ⅱ)的二酮酯是其中R2和R3相互獨立地各代表氫、直鏈或支鏈的C1-C4烷基、C3-C6環烷基或任選被取代的芐基的那些，以及還有其中R4代表直鏈或支鏈的C1-C4烷基的那些。
特別優選的是其中R2和R4各代表C1-C4烷基和R3代表氫的式(Ⅱ)的二酮酯。
在式(Ⅲ)的烷基肼中，優選的是其中R1代表直鏈或支鏈的C1-C4烷基或任選被取代的芐基的那些。
式(Ⅱ)的二酮酯可以通過常規方法由式(Ⅳ)的二烷基酮與式(Ⅴ)的草酸酯進行縮合反應來制備， 其中，R2和R3各自如式(Ⅰ)中所定義，R4OOC-COOR4(Ⅵ)，其中，R4如式(Ⅰ)中所定義。
該反應在堿性縮合劑，例如醇鹽，和溶劑存在下進行。作為烯醇化物獲得的式(Ⅱ)的二酮酯可以通過酸化從所得的反應混合物粗品中釋放出來，并且可以通過常規方法例如用有機溶劑萃取、濃縮和蒸餾以純的形式獲得(參見Organicum，第16版，1976，第472頁)。
對于式(Ⅳ)的二烷基酮與式(Ⅴ)的草酸酯的反應來說合適的溶劑是例如醇類如甲醇，乙醇、正丙醇、異丙醇以及正-、異-、仲-和叔-丁醇。醇鹽可以通過將堿金屬或堿土金屬溶解在相應于醇鹽的醇中來制備。
式(Ⅱ)的二酮酯按照本發明與式(Ⅲ)的烷基肼以在至少90％的反應期間都存在式(Ⅲ)的游離的烷基肼的這樣一種方式反應。優選地，游離的烷基肼在95-100％的反應期間都存在。“x％的反應”在此應理解為是指已使用的所有式(Ⅱ)的二酮酯的x％都已被轉化。
可以實現該目的的最簡單的方式是先將等摩爾量或過量的式(Ⅲ)的烷基肼，如果適當的話在溶劑或水中，進行投料，然后緩慢地加入式(Ⅱ)的二酮酯，如果適當的話在溶劑中。通過先投入式(Ⅲ)的烷基肼，確保了即使在使用化學計量量的烷基肼和二酮酯的情況下，在幾乎100％的反應期間都存在式(Ⅲ)的游離的烷基肼。
也可以先投入少量的游離烷基肼，例如總量的10-20％重量，然后同時投入其余的烷基肼和二酮酯，如果適當的話，二者都在溶劑或水中。在此，有利的是先加入少量的烷基肼。
優選以式(Ⅵ)的烯醇化物形式使用式(Ⅱ)的二酮酯 其中R2、R3和R4各自如式(Ⅰ)中所定義，M代表等價的堿金屬或堿土金屬。
如果使用烷基鹽，它們相應于式(Ⅶ)[R1NH2-NH2]+X-(Ⅶ)，其中R1如式(Ⅰ)中所定義，x-代表有機或無機酸的陰離子。
合適的無機酸陰離子X-有，例如，氯離子，溴離子、氟離子、硫酸氫根離子、磷酸二氫根離子和碳酸氫根離子。優選的陰離子X-是有機酸的陰離子。在此種情況下，X-特別代表R6COO-，其中，R5代表C4-C10-脂族的或C6-C12-芳族的基團，它們各可以任選地被取代。R5優選代表甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根或苯甲酸根。
R5與COO-部分一起也可以代表多元有機酸的陰離子。實例有草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、順丁烯二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸和檸檬酸的陰離子，并且在每種情況下它們可以是一價陰離子或多價陰離子。這些陰離子可以含有一個或多個COO-部分并且如果適當另外也含有COOH基團。
在多元有機酸的陰離子的情況下，烷基肼可以基于所述的酸以等量使用，即，以等于酸基團的數目的量使用。
為了即使當使用烷基鹽時也存在本發明所需要的式(Ⅲ)的游離的烷基肼，有利的是在與二酮酯或其烯醇化物反應前向烷基鹽中加入式(Ⅲ)的游離的烷基肼。
本發明的方法可以例如如下進行將式(Ⅵ)的二酮酯烯醇化物例如以來自式(Ⅳ)的酮與式(Ⅴ)的草酸酯的縮合反應的反應混合物粗品形式計量加入到盡可能等量的含有一部分式(Ⅲ)的游離烷基肼的式(Ⅶ)的烷基鹽的混合物中。通過與式(Ⅶ)的烷基鹽反應，式(Ⅵ)的二酮酯烯醇化物就地形成了式(Ⅱ)的游離二酮酯和式(Ⅲ)的游離烷基肼，它們同時反應給出所需的式(Ⅰ)的吡唑。
然而，也可以將式(Ⅶ)的烷基鹽與式(Ⅲ)的游離烷基肼的混合物，如果適當的話在溶劑或水存在下，加入到已先進料了的式(Ⅱ)的二酮酯中或加入到式(Ⅵ)的其烯醇化物中。這樣，就確保了從烯醇化物中釋放出來的二酮酯總是遇到游離烷基肼。
如果使用溶劑和/或水，一般選擇所用的溶劑和水的總量使得形成可攪拌的懸浮液或溶液。就每摩爾反應混合物而言溶劑加水的總量可以例如是100-2000ml。該量優選是200-1000ml，特別優選是250-500ml。溶劑加水的總量可以包含例如10-60％重量、優選15-40％重量的水。
對于本發明方法有利的是使用的式(Ⅲ)的游離烷基肼的量和如果適當使用的式(Ⅶ)的烷基鹽的量應使得在反應結束后例如仍然存在0.1-200％摩爾的式(Ⅲ)的游離烷基肼(基于所用的二酮酯或其烯醇化物)。該量特別優選是1-50％摩爾、特別是5-20％摩爾。
如果式(Ⅵ)的二酮酯烯醇化物的制備在醇鹽存在下進行，那么醇鹽的量可以在寬限度內變化。優選是基于式(Ⅳ)的酮使用至少90％摩爾的醇鹽。
如果式(Ⅱ)的二酮酯如上所述在前一步中從式(Ⅳ)的二烷基酮和式(Ⅴ)的草酸酯制備，它們的摩爾比也可以改變。優選的是使用稍微過量的草酸酯，例如在每種情況下比化學計量少1-10％摩爾的式(Ⅳ)的二烷基酮和下式(Ⅷ)的醇鹽來進行反應，M(OR6)n(Ⅷ)，其中M如對式(Ⅵ)所定義，R6代表C1-C4烷基，和N對應于M的價鍵。
所述的二烷基酮和醇鹽優選以大約等摩爾的量使用。總共，就每0.9-0.99摩爾的式(Ⅳ)的二烷基酮而言，可以使用例如0.9-1.1摩爾的式(Ⅴ)的草酸酯和0.9-1.1摩爾的醇鹽，例如式(Ⅷ)的醇鹽．如果式(Ⅶ)的烷基鹽是從式(Ⅲ)的烷基肼和羧酸例如式R5COOH的羧酸制備的，那么有利的是選擇兩種原料的摩爾比使得形成烷基餅鹽之后存在例如1-200％摩爾的式(Ⅲ)的游離烷基肼。
只有當醇鹽例如由式(Ⅵ)的二酮酯烯醇化物制備的醇鹽過量存在時，過量的羧酸例如式R5COOH的羧酸才是有利的。這樣，過量的醇鹽可以被過量的酸中和。
對于本發明反應來說反應溫度可以例如在-20～+100℃之間．優選是O～80℃、特別優選是0～50℃。也可以在任何后續的攪拌中保持這樣的溫度。
反應時間(=混合反應組分的時間+后續的攪拌時間)可以例如是0.5～12小時。優選是1～8小時、特別優選是2～5小時。
下列2,4-二酮酯組分優選用于本發明的方法作為鈉、鋰、鉀或鎂的烯醇鹽的2,4-二酮戊烷羧酸乙酯，2,4-二酮己烷羧酸乙酯、2,4-二酮庚烷羧酸乙酯、2,4-二酮辛烷羧酸乙酯和2,4-二酮-3-乙基戊烷羧酸乙酯(在每種情況下都是以鈉、鋰、鉀或鎂的烯醇鹽的形式)或者以上述烯醇鹽形式的上述二酮羧酸的甲酯、正丙酯、異丙酯和正-、異-、仲-和叔-丁酯．優選的式(Ⅲ)的烷基肼是甲基-、乙基-、正丙基-、異丙基-、正丁基-、叔丁基-、芐基-和正戊基-肼。
本發明方法的一個一般的實施方案在下面用2,4-二酮庚烷羧酸乙酯與甲基肼的反應作為實例來具體說明。
首先，以類似于已知方法步驟的方法(參見例如Organicum，第19版，第490頁(1993))，用在乙醇中的乙醇鈉作為輔助堿從2-戊酮和草酸二乙酯制備2,4-二酮庚烷羧酸乙酯的鈉鹽．將該溶液保持在50℃以防止烯醇鹽沉淀，并且用1小時時間加到預先制備的甲基肼和乙酸(摩爾比為1.1∶1)的混合物中。繼續攪拌，蒸餾掉過量的乙醇，將混合物與甲苯混合，并且如果適當與更多的水混合。為了改善相分離，如果適當的話，可以加入適當的表面活性劑，例如烷磺酸鹽，和/或增加水相中的離子濃度，例如通過加入鹽諸如堿金屬鹵化物。然后分離甲苯相，水相用甲苯再萃取兩次。合并有機相，然后再用水萃取。如果適當的話，所述的水可以含有酸和/或鹽。隨后吡唑粗品的甲苯溶液通過蒸餾掉溶劑而濃縮，殘留物進行減壓分餾。無需任何大的分離成本便可以將兩種異構的吡唑以純的形式分離。
本發明的方法一般以8倍以上、經常是10倍的量或甚至更高的量給出了所需的1-烷基吡唑-5-羧酸酯，在每種情況下都是基于非所需的異構體(=1-烷基吡唑-3-羧酸酯)。
極其令人驚訝的是，本發明方法對于所需的1-烷基吡唑-5-羧酸酯的形成的區域選擇性具有這樣一種超常有利的效果。如果，在反應期間，沒有式(Ⅲ)的游離烷基肼存在，如在現有技術的情況下(也參見比較實施例)，那么非所需的異構體就會以比所需的式(Ⅰ)異構體高的量獲得，或者所需的異構體以相當低的過量獲得。需要提及的是，特別令人驚訝地，即使很小過量的游離烷基肼也會引起所述的異構體分布的明顯反轉。
式(Ⅰ)的1-烷基吡唑-5-羧酸酯是制備具有血管作用的和/或解痙作用的藥物活性化合物的有用的中間體(參見EP公開說明書463756、EP公開說明書526004、WO94/28902和DE公開說明書1927429)，也是制備具有殺蟲和殺螨作用的農藥的有用的中間體(參見JP公說明書89-114466)。
實施例實施例1先將10.4g甲基肼加入到50ml乙醇中，并在攪拌和外部冷卻下與42.9g的2,4-二酮庚烷羧酸乙酯在50ml乙醇中的溶液混合，在此期間，將內溫保持在5-10℃(滴加時間為10分鐘)。將溶液在5-10℃再攪拌30分鐘，蒸餾掉溶劑和已經形成的水，并將殘留物在減壓下分餾。所需的1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯在125-128℃(13mm)時通過。收率是理論量的78.3％。通過進一步蒸餾(166-168℃/13mm)，非所需的異構體(=1-甲基-5-正丙基吡唑-3-羧酸乙酯)以理論量的7.9％的收率得到。這樣，異構體比率大約為10∶1，有利于所需的異構體。
實施例2(對比例)顛倒實施例1的步驟，將42.9g的2,4-二酮庚烷羧酸乙酯加入到50ml乙醇中，并用1小時時間在攪拌和外部冷卻下在5-10℃滴加10.4g甲基肼。按照實施例1的方法步驟后處理和蒸餾純化后，得到理論量的40.5％的1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯和理論量的51％的1-甲基-5-正丙基吡唑-3-羧酸乙酯。這樣，異構體比率大約為5∶4，有利于非所需的異構體。
實施例3將1462g草酸二乙酯先加入到1升四頸燒瓶中，加入776g戊烷-2-酮。在25-40℃和攪拌下用1小時時間計量加入3400g的20％重量的乙醇鈉在乙醇中的溶液。將反應混合物在50℃攪拌1小時，然后回流1小時，隨后再冷卻到50℃。在隨后攪拌期間，先在另一個燒瓶中加入506g(10.95mol)甲基肼，在5-30℃用1小時時間滴加600g(10mol)的乙酸，隨后將混合物冷卻到10℃。用2小時的時間向該混合物中滴加已先制備的并保持在50℃的2,4-二酮庚烷羧酸乙酯烯醇化物溶液，在此期間反應混合物的溫度保持在8-15℃，酯的烯醇化物溶液的溫度保持在45-55℃。加完后，加入另外60g冰乙酸并蒸餾掉溶劑，直到底溫達到88℃。將殘留物冷卻，攪拌下與2000ml甲苯、5000ml水、500g表面活性劑(MersolatH30)和20g氯化鈉混合。分離水相，用200ml甲苯萃取。合并有機相，用2000g的5％重量的硫酸水溶液和2000ml水洗滌。然后在60mbar下濃縮有機相直到底溫達到70℃。得到1748g棕色油狀物，含有74.7％重量的1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯和5.8％重量的非所需的1-甲基-5-正丙基吡唑-3-羧酸乙酯，相應于所需異構體的粗收率為理論量的73.9％。這樣，異構體比率大約為13∶1，有利于所需的異構體。
減壓蒸餾給出第一餾分，1152g所需的產物，在11mbar下沸點是121℃，純度(GC)是99.9％。純產物的收率是理論量的65％。
權利要求
1．制備式(Ⅰ)的1-烷基一吡唑-5-羧酸酯的方法， 其中R1和R4相互獨立地各代表直鏈或支鏈的任選鹵代的C1-C6烷基、任選鹵代的C3-C7環烷基或任選被取代的C7-C12芳烷基，和R2和R3相互獨立地各代表氫，直鏈或支鏈的任選鹵代的C1-C6烷基、C3-C7環烷基或任選被取代的C7-C12芳烷基，其特征在于，使式(II)的2,4-二酮酯 其中R2、R3和R4各自如式(Ⅰ)中所定義，和/或其烯醇化物與式(Ⅲ)的烷基肼R1-NH-NH2(Ⅲ)，其中，R1如式(Ⅰ)中所定義，和/或相應的烷基鹽如果適當的話在溶劑和/或水的存在下以在至少90％的反應期間都存在式(Ⅲ)的游離的烷基肼這樣一種方式反應。
2．按照權利要求1的方法，其特征在于，在各式中，R1代表直鏈或支鏈的C1-C4烷基或任選被取代的芐基，R2和R3相互獨立地各代表氫、直鏈或支鏈的任選鹵代的C1-C4烷基、任選鹵代的C3-C6環烷基或任選被取代的芐基，和R4代表直鏈或支鏈的C1-C4烷基。
3．按照權利要求1和2的方法，其特征在于，在95-100％的反應期間都存在式(Ⅲ)的游離的烷基肼．
4．按照權利要求1-3的方法，其特征在于，先將式(Ⅲ)的烷基肼以等摩爾量或過量進料，然后緩慢加入式(Ⅱ)的二酮酯。
5．按照權利要求1-3的方法，其特征在于，先進料少量的游離烷基肼，然后將其余的烷基肼和二酮酯同時加入。
6．按照權利要求1-5的方法，其特征在于，式(Ⅱ)的二酮酯是以下式的其烯醇化物形式使用的 其中R2、R3和R4各自如式(Ⅰ)中所定義，和M代表等價的堿金屬或堿土金屬。
7．按照權利要求1-6的方法，其特征在于，所用的烷基鹽是式(Ⅶ)的烷基鹽[R1NH2-NH2]+X-(Ⅶ)，其中R1如權利要求1中對式(Ⅰ)所定義，和X-代表有機或無機酸的陰離子。
8．按照權利要求1-7的方法，其特征在于，所述的2,4-二酮酯是以作為式(Ⅳ)的二烷基酮與式(Ⅴ)的草酸酯的縮合反應的反應混合物粗品獲得的其烯醇化物的形式使用的， 其中R2和R3各如權利要求1中對式(Ⅰ)所定義，R400C-COOR4(Ⅴ)其中R4如權利要求1中對式(Ⅰ)所定義，將它計量加入到含有一部分式(Ⅲ)的游離烷基肼的式(Ⅶ)的烷基鹽的混合物中，[R1NH2-NH2]+X-(Ⅶ)，其中R1如權利要求1中對式(Ⅰ)所定義，和X-代表有機或無機酸的陰離子。
9．按照權利要求1-8的方法，其特征在于，使用的式(Ⅲ)的游離烷基肼的量和烷基鹽的量應使得反應結束后仍然存在0.1-200％摩爾的式(Ⅲ)的游離烷基肼(基于所用的二酮酯或其烯醇化物)。
10．按照權利要求1-9的方法，其特征在于，該方法在-20-+100℃的溫度下進行，反應時間(=混合反應組分的時問+隨后的攪拌時間)為0.5-12小時。
全文摘要
本發明涉及一種制備含有出人意料地低比例的1－烷基－吡唑－3－羧酸酯的1－烷基－吡唑－5－羧酸酯Ⅲ的方法,其中2,4－二酮酯和/或其烯醇化物與烷基肼和/或相應的烷基鹽如果適當的話在溶劑和/或水的存在下以在至少90%的反應期間都存在游離的烷基肼這樣一種方式反應。
文檔編號C07D231/00GK1312801SQ99809727
公開日2001年9月12日 申請日期1999年8月4日 優先權日1998年8月17日
發明者N·米勒, M·馬茨克 申請人:拜爾公司