4,6－二取代的2－異氰酸根合密啶的制法及其在活性化合物合成中作為中間體的用途的制作方法

專利名稱：4,6－二取代的2－異氰酸根合密啶的制法及其在活性化合物合成中作為中間體的用途的制作方法
技術領域：
本發明系關于生物活性化合物的化學合成工藝領域，優選植物保護劑的制法及用于這些方法的中間體。
已熟知原則上可使用4,6-二取代2-異氰酸根合嘧啶作為中間體制備化學等級的氨基甲酸酯、脲及磺酰脲化學類的醫藥、植物保護劑、聚合物或染料；例如參照EP-A-232067、BR-A-8602648及化學手冊。僅有少數公開方法用來制備于嘧啶基團上的反應性異氰酸基。
根據J.Mass Spec.30(1995)p.338，以高溫裂解(400-900℃)某磺酰脲衍生物制造4,6-二甲氧基-2-異氰酸根合嘧啶及由質譜確定其特征。但是，裂解方法僅具較小的工業重要性，因為產物無法以適當的制備量獲得。
EP-A-232067描述2-氨基-4,6-二甲氧基-嘧啶于胺堿(三乙基胺)的存在下光氣化，但是，其中中間體未被分離或被表征，而是直接地進一步與磺酰胺加工以提供磺酰脲。于EP-A-232067中根據一般流程，假定4,6-二甲氧基-2-異氰酸根合嘧啶和/或N-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨甲酰基氯為中間體。但是，中間體的制法及制備除草劑磺酰脲的總方法具有一些缺點，其無法用于工業規模。首先，使用大量過量的胺堿(特別地4當量的三乙基胺)及大量過量的光氣(特別地8當量)。由于工藝安全性、產物品質及成本等理由，此過量不能使用在工業規模上。產物品質尤其變劣，因為在反應條件及蒸掉過多光氣的情況下(其可根據EP-A-232067在90℃下進行)，堿三乙基胺及光氣可彼此反應(也參照J.-P-Senet，“光氣化學最新進展”(“The Recent Advance in Phosgene Chemistry”),SocieteNationale des Poudres et Explosives(Ed.)1997,pp.105-106)。此一方面導致，依難以從反應批次至反應批次詳細控制的二級反應而定，劣質的再生反應程序及產物和部分有毒的副產物。于熟知的方法中，產生的分解產物及鹽類會增加產物污染。再者，在反應期間三乙基胺可因其較高的蒸氣壓而與氣相中的光氣反應，結果在用來反應的不同設備地點形成白色沉淀及因此使得反應難以進行同時進一步損害產物純度。
許多異氰酸酯具高的反應性，因此通常不從反應混合物或在制備之后的預純化溶液中分離，而是進一步直接地與親核化合物反應以提供加成產物。對于上述提及的形式的異氰酸酯的進一步加工，以不同的方式，溶劑或溶劑混合物是適合的。例如，于EP-A-232067中用來進一步加工中間體的溶劑混合物僅可在反應后困難地分離因此不可使用于工業規模。因為熟知方法所提及的缺點，無法接受中間體制備的產率及進一步加工產物制備的總產率。
因此需要與上述所提及的方法比較獲得改進的方法，其顯示出改善或工業上可實行的4,6-二取代2-異氰酸根合嘧啶的制備，同時優選允許進一步加工以獲得氨基甲酸酯、脲及磺酰脲類，該方法具有諸如改善的總產率和/或產物純度，減少使用起始物質或簡化方法程序等優點。
本發明的一個主題為化學式(Ⅰ)的化合物的制備方法 其中每個基團X及Y相互獨立地為氫、鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷硫基，其中每個最后所提及的3個基團為未經取代或由一個或多個選自鹵素、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)烷硫基的基團取代，或二〔(C1-C4)烷基〕氨基、(C3-C6)環烷基、(C3-C5)烯基、(C3-C5)炔基、(C3-C5)烯氧基或(C3-C5)炔氧基，其包括將化學式(Ⅱ)的化合物或其鹽類 其中X及Y如化學式(Ⅰ)中所定義，與每摩爾的化學式(Ⅱ)的化合物1至6摩爾的光氣，于每摩爾的化學式(Ⅱ)的化合物存在2至3.5摩爾當量的堿及于非質子有機溶劑的存在下，于-30至+60℃反應溫度，優選-30至+40℃，特別優選-10至+30℃反應，以獲得化學式(Ⅰ)的化合物。
優選的化學式(Ⅰ)的化合物的制備方法為那些，其中每個基團X及Y相互獨立地為氫、鹵素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氯甲基、二氟甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、烯丙基、炔丙基、烯丙氧基或炔丙氧基者；特別優選這樣的方法，其中X及Y基團之一為鹵素，優選為氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氯甲基、二氟甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、烯丙基、炔丙基、烯丙氧基或炔丙氧基及另一個X及Y基團為甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基或二氟甲氧基；非常特別優選這樣的方法，其中X及Y成對為甲基/甲基、甲基/甲氧基、氯/甲基、氯/甲氧基或甲氧基/甲氧基。
若無特別說明，本領域技術人員熟知的定義適用于該說明書中所使用的化學術語。基團烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烷氨基及烷硫基及相應的未飽和和/或經取代的基團于碳結構中于每種情況下為直鏈或支鏈的。若無特別指定，在這些基團中較低級的碳結構，優選例如具有1至6個碳原子或于未飽和基團的情況下具有2至6個碳原子者。
烷基團，也于組合意義諸如烷氧基、鹵烷基等情況下，例如為甲基、乙基、正或異丙基、正、異、叔或仲丁基、戊基、己基、諸如正己基、異己基及1,3-二甲基丁基、庚基，諸如正庚基、1-甲基己基及1,4-二甲基戊基；烯基及炔基團具有可能相應于烷基團的未飽和基團的意義；烯基有，例如，烯丙基、1-甲基丙-2-烯-1-基、2-甲基丙-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、1-甲基丁-3-烯-1-基及1-甲基丁-2-烯-1-基；炔基有，例如，炔丙基、丁-2-炔-1-基、丁-3-炔-1-基、1-甲基丁-3-炔-1-基。
環烷基為碳環，飽和的環體系，優選具有3-8個碳原子，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
鹵素有，例如，氟、氯、溴或碘。鹵烷基、-烯基及-炔基意指烷基、烯基或炔基部分或完全地由鹵素取代，優選由氟、氯和/或溴，特別地由氟和/或氯取代，例如單鹵代烷基、全鹵代烷基、CF3、CHF2、CH2F、CF3CF2、CH2FCHCl、CCl3、CHCl2、CH2CH2Cl；鹵烷氧基為，例如，OCF3、OCHF2、OCH2F、CF3CF2O、OCH2CF3及OCH2CH2Cl；相應地適用于鹵烯基及其它由鹵素取代的基團。
芳基為單、雙-或多環芳香族體系，例如苯基、萘基、四氫萘基、茚基、2,3-二氫化茚基、并環戊二烯基、芴基及其類似物，優選為苯基。
雜環基團或環(雜環基)可為飽和、未飽和或雜芳香族；于雜環中優選包含一個或多個，特別地1、2或3個雜原子，優選選自N、O及S；優選為具有3至7個環原子的脂肪族雜環基團或具有5或6個環原子的雜芳香族基團。雜環基團可為，例如，雜芳香族基團或環(雜芳基)，諸如，例如，單、雙-或多環芳香族體系，其中至少1個環包含一個或多個雜原子，例如吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基及咪唑基，或為部分或完全氫化的基團諸如環氧乙烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氧戊環基、噁唑啉基、異噁唑啉基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、四氫呋喃基。合適的經取代雜環基團的取代基有下述的取代基，及還包括氧代基。氧代基可出現在雜環原子上，其可以不同的氧化狀態存在，例如于N及S的情況下。
經取代的基團，諸如經取代的烷基、烯基、炔基、芳基、苯基、芐基、雜環基或雜芳基團，有，例如，衍生自未經取代的母結構的經取代基團，其中取代基例如為一個或多個，優選1、2或3個基團，所述基團選自鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、羥基、氨基、硝基、羧基、氰基、疊氮基、烷氧基羰基、烷基羰基、甲酰基、氨甲酰基、單及二烷基氨基羰基、氨磺酰基、單及二烷基氨基磺酰、經取代的氨基，諸如酰氨基、單及二烷基氨基、及烷基亞磺酰基、鹵烷基亞磺酰基、烷基磺酰、鹵烷基磺酰及，在環基團情況下，還有烷基及鹵烷基；在“經取代的基團”的術語中諸如經取代的烷基等情況下，作為取代基，與所述飽和的含烴基團相應的未飽和的脂肪族及芳香族基團，諸如視需要包括經取代的烯基、炔基、烯氧基、炔氧基、苯基、苯氧基等也被包含在內。在具有碳原子的基團情況下，優選具有1至4個碳原子的那些，特別地1或2個碳原子者。通常，優選的取代基為鹵素，例如氟及氯、(C1-C4)烷基，優選甲基或乙基、(C1-C4)鹵烷基，優選三氟甲基、(C1-C4)烷氧基，優選甲氧基或乙氧基、(C1-C4)鹵烷氧基、硝基及氰基。于此特別優選的取代基為甲基、甲氧基及氯。
化學式(Ⅰ)、(Ⅱ)及二級產物的(參見下文)化學式也包括全部立體異構體。此化合物包括一個或多個不對稱碳原子或還有雙鍵，這些未在通式中特別指出。由其特定的空間形狀定義的可能的立體異構體，諸如對映異構體、非對映異構體、Z及E異構體可從這些立體異構體的混合物中利用常見的方法獲得或也可由立體選擇性反應與純的立體化學起始物結合使用而制備。
根據本發明使用的化學式(Ⅱ)的化合物及其鹽類是已知的或可以類似于通常熟知的方法制備(參照有關用于制備除草劑磺酰脲的前體有關的文獻)。
在根據本發明的光氣與化學式(Ⅱ)的化合物的胺反應中，根據反應的化學計量，每摩爾的反應光氣釋放2摩爾的HCl，其應由堿結合。可能的堿為于根據本發明的反應方法條件下與化學式(Ⅰ)的異氰酸酯不反應或實質上不反應的堿性化合物。合適的堿特別地是有機胺堿，諸如伯、仲和叔胺，特別是位阻的仲胺或優選叔胺。
合適的堿選自單、二-及三烷基胺、單、二-及三芳基胺、N-烷基-N-芳基胺、N,N-二烷基-N-芳基胺及N-烷基-N,N-二芳基胺，每個最后提及的9種胺在每種情況下相互獨立地具有1至12個碳原子，優選1至6個碳原子，特別地1至4個碳原子，每種所述胺的烷基部分或芳基部分相互獨立地是未經取代的或進一步由合適的非質子基團取代。
合適的胺堿也為具有數個氨基的胺類，優選包括仲或、特別地叔氨基。
可使用的胺的實例有三烷基胺或二烷基苯胺諸如三甲基胺、三乙基胺，優選N,N-二甲基苯胺、N,N-二異丙基-N-乙基胺或三丁基胺。
使用的堿也可部分或完全地為化學式(Ⅱ)的化合物。在此情況下，光氣與化學式(Ⅱ)的化合物的量比率為，根據本發明，每摩爾的化學式(Ⅱ)的化合物使用0.33至2摩爾范圍的光氣，優選0.33至1摩爾的光氣，特別地每摩爾的化學式(Ⅱ)的化合物0.33至0.66摩爾的光氣。
通常，如下進行根據本發明的方法，溶解在基本上無水，優選無水的非質子有機溶劑中的化學式(Ⅱ)的化合物，優選為4,6-二甲氧基-2-異氰酸根合嘧啶，與2至3.5摩爾當量，優選2至3摩爾當量，特別地2至2.2摩爾當量堿，每種情況下基于反應1摩爾的化學式(Ⅱ)的化合物，與光氣反應，其中反應每摩爾的化學式(Ⅱ)的化合物，使用1至6，優選1至4，特別地1至3，非常特別地1.5至2摩爾當量的光氣。通常，產生的化學式(Ⅰ)的異氰酸酯可被表征，例如(于10％的二噁烷溶液中IR 2240cm-1)。
可能的溶劑是在反應條件下為惰性的非質子有機溶劑，例如-脂肪族及芳香族烴類，諸如，例如，礦物油、石油醚、環己烷或甲苯、二甲苯、萘衍生物、Solvesso 200(高沸點芳香族混合物)；-鹵化的脂肪族及芳香族烴類，諸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或氯苯；-環狀或開鏈醚類，諸如二乙基醚、二-正丙基醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃(THF)、二噁烷、烷二醇二烷基醚諸如，例如，丙二醇二甲基醚、丙二醇二乙基醚、乙二醇二甲基醚或二乙基醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚及四甘醇二甲醚；-砜諸如環丁砜，-羧酸酯類，諸如優選具有1至4個碳原子的單、二-及三羧酸的酯類及具有1至10個碳原子的脂肪族(包括環脂族)醇，例如甲酸乙酯、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸正丙酯、醋酸異丙酯、醋酸與正、異、仲或叔丁醇的酯類，-碳酸與具有1至10個碳原子的脂肪族(包括環脂族)醇的酯類，例如碳酸二乙酯，-數種上述所提及的溶劑的混合物。
如此進行根據本發明的反應，例如，將光氣通入于有機溶劑中的化學式(Ⅱ)的化合物溶液或懸浮液，優選溫度在+40℃之下，特別地在+30℃之下。然后在相同溫度下可逐滴加入堿，優選為純形式或溶液形式的胺堿，至有機溶劑或相同類型的溶劑。再者，光氣可先導入有機溶劑，并將化學式(Ⅱ)的化合物和堿先后或一起加入，以純形式或優選以于有機溶劑中的溶液形式，在可比較的溫度下加入。
若也使用化學式(Ⅱ)的化合物諸如2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶作為反應的堿，相對于化合物(Ⅱ)的總量，優選使用0.33至1摩爾當量的光氣，特別地0.6至0.7摩爾當量的光氣。于此方案中的化學計量產率為0.33摩爾當量的化合物(Ⅰ)及0.66摩爾當量的化學式(Ⅱ)的化合物的HCl鹽，每種情況下基于使用的化合物(Ⅱ)。通常，可過濾掉化合物(Ⅱ)的鹽并可進一步使用異氰酸酯溶液，及化學式(Ⅱ)的化合物可從鹽中通過用強堿處理重新作為自由態的堿獲得，強堿例如為堿金屬氫氧化物水溶液諸如氫氧化鈉溶液。
在反應后可移除使用的過多光氣，例如，利用吹入氮氣，例如在10至30℃，或利用在真空之下蒸餾(底部溫度優選在40℃之下)。形成的鹽類，通常為氯化氫胺鹽，可過濾掉，例如，在移除光氣之前或之后。化學式(Ⅰ)的化合物的溶液然后可直接地使用于隨后的反應。此外，也可進一步以懸浮液或溶液形式在移除光氣之后沒有除去鹽的情況下直接地使用反應混合物。
上述化學式(Ⅰ)的異氰酸酯的制備驚人地可非常好地重現，通常可獲得好至優異的產率，與熟知的使用功能相同或類似的中間體的EP-A-232067方法比較，使得可減低對光氣及胺堿的需要，同時可以工業規模進行。
根據本發明以溶解形式獲得的化學式(Ⅰ)的化合物可方便地以本身熟知的方法與親核體反應，優選質子親核體，以提供各種不同形式的衍生物。例如，與醇類反應使得可制備氨基甲酸酯，與伯或仲胺反應可獲得脲及與磺酰胺反應可獲得磺酰脲。
本發明因此也關于根據本發明獲得的化學式(Ⅰ)的化合物的使用，以制備進一步加工產物及相應的方法。進一步加工產物優選包括化合物(Ⅰ)的部分結構，例如如下化學式的部分結構 (注釋標出的自由鍵應該不為甲基，而是部分結構的鍵結位)。于此特別優選的是化學式(Ⅲ)化合物的制備方法
其中X及Y如化學式(Ⅰ)中所定義及A及Q具有下面提及的意義，其包括根據本發明制備化學式(Ⅰ)的異氰酸酯，然后使其以本身熟知的方法與化學式(Ⅳ)的親核體A-Q(Ⅳ)其中A為氫或功能上類似的基團及Q為親核體殘基，在異氰酸基上反應以提供進一步加工產物(Ⅲ)。
結構部分Q包括鍵結至異氰酸基的親電子碳原子上的親核性基團。在質子親核體中，A=氫；于非質子親核體中，A非為氫，例如A=陽離子，例如堿金屬陽離子諸如鈉或鉀陽離子。
合適的親核體有，例如，下列的親核體化學式(Ⅳ)的化合物，其中A=H或陽離子及Q為化學式R*-Z-的基團，其中Z為二價的化學式-O-、-S-、-NR-、-CO-NR-、-CS-NR-、-SO2-、-SO2-NR-、-SO-或-SO2-NR-SO2-基團，其中R于每種情況下為H或對R*所定義的基團之一，優選H或烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基或烷氧基，特別優選H或具有1至6個碳原子的烷基，特別甲基或乙基，及R*為選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、烷氧基、芳基或雜芳基的基團，其中每個最后所提及的8個基團為未經取代或經取代的，優選為未經取代或由一個或多個質子基團取代，特別地為未經取代或由選自下組的基團取代鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、硝基、氰基、疊氮基、烷氧基羰基、烷基羰基、甲酰基、單及二烷基氨基羰基、單及二烷基氨基磺酰組成的基團，經取代的氨基，諸如酰基氨基、單及二烷基氨基、烷基亞磺酰基、鹵烷基亞磺酰基、烷基磺酰及鹵烷基磺酰。
優選的化學式(Ⅳ)的化合物有-化學式R1-SO2-NH2的磺酰胺類-化學式R1-SO2-NR-SO2-NH2的磺酰胺類-化學式R1-NR-SO2-NH2的磺酰胺類-化學式R1-O-SO2-NH2的磺酰胺類-化學式R2-OH 的醇類-化學式R3-NR-R’的胺類(=化學式(Ⅳ)，其中A=H、Q=R1-SO2-NH-、R1-SO2-NR-SO2-NH-、R1-NR-SO2-NH-、R2-O-或R3-NR’-)其中每個基團R1、R2及R3相互獨立地為選自烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、環烯基、芳基或雜芳基的基團，其中每個最后所提及的8個基團為未經取代或經取代的，優選為未經取代或由一個或多個非質子基團取代，及每個基團R及R’相互獨立地為諸如對R1、R2或R3所定義的基團或H，優選H或具有1至6個碳原子的烷基。
優選，R1為合適于制備生物活性磺酰脲的磺酰胺基團，所述活性磺酰脲優選為磺酰脲除草劑。
特別優選的化合物(Ⅳ)為化學式R1-SO2-NH2或R1-NR-SO2-NH2的磺酰胺，其中R1為苯基或雜芳基，其中每個二個最后所提及的基團為未經取代或優選由一個或多個非質子基團取代，優選由鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、硝基、氰基、疊氮基、烷氧基羰基、烷基羰基、甲酰基、單及二烷基氨基羰基、單及二烷基氨基磺酰、經取代的氨基，諸如酰基氨基、例如乙酰基氨基、單及二烷基氨基、烷基亞磺酰基、鹵烷基亞磺酰基、烷基磺酰及鹵烷基磺酰，及R為H或(C1-C4)烷基。
特別優選磺酰胺也有化學式R1-SO2-NR-SO2-NH2的那些，其中R1為未經取代的或由一個或多個選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基及苯基的非質子基團取代的烷基，所述苯基為未經取代或經取代的，例如如對于R1=苯基及雜芳基所說明的那樣取代，特別地R1=(C1-C4)烷基，及R為H或(C1-C4)烷基。
優選相應的基團，如其可使用于磺酰胺中以制備熟知的除草劑磺酰脲或具相同結構類別及活性方向的迄今仍然未知的化合物(參見“殺蟲劑手冊”，第11版，1997,British Crop Protection Council及引用在其中的文獻)。
優選，R2為對于R1所一般定義的基團，特別是烷基、環烷基或苯基，每個最后所提及的3個基團為未經取代或由一個或多個非質子基團取代。化學式R2OH的化合物實例有烷醇、苯酚或經取代的苯酚。優選，R3為對于R1所定義的基團，特別是烷基、環烷基或苯基，每個最后所提及的3個基團為未經取代或由一個或多個非質子基團取代，及R’相互獨立地為如對于R所定義的基團或H，優選H或具有1至6個碳原子的烷基。
通常，如下進行化學式(Ⅲ)的化合物的制備，化合物(Ⅰ)于小量過量的親核體存在下反應，親核體例如是醇或伯胺，反應于有機溶劑中，優選于用來制備化合物(Ⅰ)的有機溶劑中進行，若適當的話加入堿作為催化劑或用于產物成鹽。于此可能的堿不僅為胺堿，也可為其它堿，例如金屬醇鹽，諸如堿金屬醇鹽。
優選在也合適制備化合物(Ⅰ)的溫度范圍內進行進一步加工反應，例如在范圍自-30至+60℃，優選在范圍自-30至+40℃，特別地在范圍自-10至+30℃。
對于磺酰脲的制備，可將例如化學式(Ⅳ)的磺酰胺作為固體、液體或溶液加至異氰酸酯(Ⅰ)的溶液，并在該溫度下將堿，例如金屬醇鹽或胺堿，以純形式或以溶液形式逐滴地加入，或可逐滴地將于溶液或懸浮液中的異氰酸酯滴加至磺酰胺(Ⅳ)及胺堿的混合物或磺酰胺的鹽，例如鈉或鉀鹽中。
以此方法制備的氨基甲酸酯、脲及磺酰脲可利用實驗室及方法工藝常用的方法分離及純化，例如利用過濾或萃取。
在根據本發明方法的優選方案中，于化合物(Ⅰ)的制備階段及于進一步的異氰酸酯加工階段，使用相同的有機溶劑，優選對化合物(Ⅰ)的制法提及的優選有機溶劑之一。根據本發明的方法的優點為工藝方式簡單同時令人驚奇地獲得特別好的產率。
視需要，進一步加工產物的制備也需要還更多的化學或物理方法階段。
下列實施例較詳細解釋根據本發明的方法而沒有限制根據本發明的方法。在下列實施例中，有關量的數據系關于重量，若無特別說明的話。常用的量度單位及物理參數縮寫有，例如h=小時，m.p.=熔點，1=升，g=克，min=分鐘，in vac.=“in vacuo”=在減低的壓力下。
2)N-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基甲酸苯酯程序類似于實施例1，但是取代異丙醇，逐滴地加入于醋酸乙酯中的酚(10.3克，110毫摩爾)溶液。N-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基甲酸苯酯以產物理論值的82％獲得。
3)N’-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-N-(2-乙氧基苯氧基磺酰)脲導入醋酸乙酯(16毫升)及在氮氣下冷卻至-10℃。在此溫度下通入光氣(4.0克，0.04摩爾)然后于2小時內逐滴地加入于醋酸乙酯(20毫升)中的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶(2.86克，0.0185摩爾)及三乙基胺(3.73克，0.037摩爾)溶液。在1小時之后，將反應升溫至20℃，吹入氮氣直到溶液中不再有光氣，然后于30分鐘內先后逐滴地加入于醋酸乙酯(10毫升)中的2-乙氧基苯氧基磺酰胺(4.0克，0.0184摩爾)及于醋酸乙酯(10毫升)中的三乙基胺(1.86克，0.0184摩爾)溶液。在30分鐘之后，加入水(100毫升)、分離各相及以2×25毫升的1.5M氫氧化鈉溶液萃取有機相。合并水相，以二甲苯(20毫升)清洗，利用6M鹽酸調整至pH=2及過濾產物及干燥；產物5.57克，理論值的70.7％。
4)N,N-二甲基-2-{N-〔N-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基羰基〕氨基磺酰}-4-硝基苯甲酰胺導入醋酸乙酯(16毫升)及2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶(5.0克，32.2毫摩爾)及在氮氣之下冷卻至-10℃。在此溫度下通入光氣(5.1克，51.5毫摩爾)及于1小時內逐滴地加入于醋酸乙酯(20毫升)中的三乙基胺(6.5克，64.2毫摩爾)溶液。在1小時之后，反應升溫至20℃及吹入氮氣直到不再包含光氣，然后加入N,N-二甲基-2-氨基磺酰-4-硝基苯甲酰胺(8.1克，29.6毫摩爾)。混合物冷卻至-10℃及于60分鐘內逐滴地加入于醋酸乙酯(15毫升)中的三乙基胺(3.3克，32.7毫摩爾)溶液，及攪拌混合物30分鐘并升至室溫。然后加入氫氧化鉀溶液(1.0M,100毫升)，分離各相及以醋酸乙酯萃取水相。利用6M鹽酸調整水相至pH=2，及過濾產物，以水(2×20毫升)清洗及干燥。產率10.28克，理論值的72.6％。
5)2-{N-〔N-4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基羰基〕氨基磺酰}-4-氰基苯甲酸甲酯類似于實施例4的程序，但是取代N,N-二甲基-2-氨基磺酰-4-硝基苯甲酰胺，使用2-氨基磺酰-4-氰基苯甲酸甲酯(7.1克，29.6毫摩爾)。獲得2-{N-(4,6-二甲氧基嘧啶-2基)氨基羰基〕氨基磺酰}-4-氰基苯甲酸甲酯，產率為理論值的71％。
6)N,N-二甲基-2-{N-〔N-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基羰基〕氨基磺酰〕-4-硝基苯甲酰胺在10℃下將光氣(23克，232毫摩爾)通入醋酸乙酯(250毫升)。在3小時內逐滴地加入于醋酸乙酯(270毫升)中的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶(20克，129毫摩爾)及三丁基胺(47.82克，258毫摩爾)溶液。在加入15分鐘之后，外罩升溫至30℃同時于真空下蒸掉醋酸乙酯及過量的光氣。冷卻異氰酸酯的殘剩余溶液至10℃及在3小時內于20℃下逐滴地加入至于醋酸乙酯(100毫升)中的N,N-二甲基-2-氨基磺酰-4-硝基-苯甲酰胺(31.7克，116毫摩爾)及三丁基胺(22.96克，232毫摩爾)的懸浮液中。混合物攪拌1小時及以水(300毫升)及氫氧化鉀溶液(10％濃度，240毫升)處理。在相分離之后，以水(50毫升)萃取有機相。合并的水相以醋酸乙酯(50毫升)萃取及利用6M鹽酸調整至pH 2至3。在過濾產物之后，以水(2×100毫升)洗滌及干燥，獲得49.09克(理論值的85.8％)的N,N-二甲基-2-{N-〔N-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基羰基〕氨基磺酰}-4-硝基苯甲酰胺。比較實施例類似于EP-A-232067程序制備磺酰脲于15℃在40分鐘內逐滴地將于醋酸乙酯(100毫升)中的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶(9.3克，60毫摩爾)及三乙基胺(24.28克，240毫摩爾)溶液加至于醋酸乙酯(196.3毫升)中的光氣(47.11克，476毫摩爾)溶液。進行攪拌1小時。加熱混合物至90℃及蒸發醋酸乙酯與過量的光氣。將反應混合物冷卻至室溫及在30分鐘內逐滴地加入于乙腈(350毫升)中的2-氨基磺酰-4-硝基-N,N-二甲基苯甲酰胺(20.3克，74.3毫摩爾)溶液。然后在1小時內逐滴地加入三乙基胺(7.2克，71.1毫摩爾)及攪拌此反應混合物1.5小時。然后將混合物注入水(300毫升)，分離相及使用鹽酸(18.5％濃度)(30毫升)調整水相至pH=2，及過濾掉產物，以水(2×20毫升)清洗及干燥。產率21.7克，理論值的54％。
權利要求
1．一種用于制備化學式(Ⅰ)的化合物的方法 其中每個X及Y基團相互獨立地為氫、鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷硫基，其中每個最后提及的3個基團為未經取代或由一個或多個選自鹵素、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)-烷硫基的基團取代，或二〔(C1-C4)烷基〕氨基、(C3-C6)環烷基、(C3-C5)烯基、(C3-C5)炔基、(C3-C5)烯氧基或(C3-C5)-炔氧基，其包括將化學式(Ⅱ)的化合物或其鹽類 其中X及Y如化學式(Ⅰ)中所定義，與每摩爾的化學式(Ⅱ)的化合物1至6摩爾的光氣，于每摩爾的化學式(Ⅱ)的化合物2至3.5摩爾當量堿的存在下及于非質子有機溶劑存在下于-30至+60℃反應溫度反應，以獲得化學式(Ⅰ)的化合物。
2．如權利要求第1項的方法，其中X及Y成對地為甲基/甲基、甲基/甲氧基、氯/甲基、氯/甲氧基或甲氧基/甲氧基。
3．如權利要求第1或2項的方法，其中于2至3摩爾當量的堿存在下進行反應，基于1摩爾反應的化學式(Ⅱ)的化合物。
4．如權利要求第1-3之任一項的方法，其中使用有機胺堿作為堿。
5．如權利要求第1-4之任一項的方法，其中化學式(Ⅱ)的化合物也用作堿。
6．如權利要求第1-5之任一項的方法，其中每摩爾反應的化學式(Ⅱ)的化合物使用1至3摩爾當量的光氣。
7．如權利要求第6項的方法，其中每摩爾反應的化學式(Ⅱ)的化合物使用1.5至2摩爾當量的光氣。
8．如權利要求第1-7之任一項的方法，其中使用選自由脂肪族及芳香族烴類、鹵化的脂肪族及芳香族的烴類、環狀或開鏈醚、砜、羧酸酯、碳酸酯類組成一組中的溶劑及上述提及的數種溶劑的混合物。
9．如權利要求第8項的方法，其中使用具有1至4個碳原子的單、二-及三羧酸的酯及具有1至10個碳原子的脂肪族醇類作為溶劑。
10．如權利要求第1項的化學式(Ⅰ)的化合物的進一步加工產物的制備方法，其包括如權利要求第1至9項的任何一項的方法步驟。
11．如權利要求第10項的方法，其中首先將獲得的化學式(Ⅰ)的化合物以本身熟知的方法與化學式(Ⅳ)的親核體在異氰酸基上反應A-Q(Ⅳ)其中A為氫或一種功能上類似的基團及Q為親核體殘基，以提供化學式(Ⅲ)化合物， 其中X及Y如化學式(Ⅰ)中所定義及A、Q如化學式(Ⅳ)中所定義。
12．如權利要求第11項的方法，其中A為氫或陽離子，及Q為化學式R*-Z-的基團，其中Z為二價的化學式-O-、-S-、-NR-、-CO-NR-、-CS-NR-、-SO2-、-SO2-NR-、-SO-或-SO2-NR-SO2-基團，其中R于每種情況下為H或定義于R*的一個基團，及R*為選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、烷氧基、芳基或雜芳基的基團，其中每個最后提及的8個基團為未經取代或經取代。
13．如權利要求第11或12項的方法，其中化學式(Ⅲ)的化合物來自氨基甲酸酯、脲或磺酰脲類。
14．如權利要求第13項的方法，其中化學式(Ⅲ)的化合物為除草劑的磺酰脲。
全文摘要
本發明涉及化學式(Ⅰ)異氰酸酯,其中X及Y如權利要求第1項的化學式(Ⅰ)中所定義,可利用將化學式(Ⅱ)的化合物或其鹽類,其中X及Y如于化學式(Ⅰ)中所定義,與每摩爾的化學式(Ⅱ)的化合物1至6摩爾的光氣,于每摩爾的化學式(Ⅱ)的化合物存在2至3.5摩爾當量的堿及于非質子有機溶劑的存在下,于反應溫度－30至+60℃反應以提供化學式(Ⅰ)的化合物。化合物(Ⅰ)可與親核體反應以提供加成產物,諸如氨基甲酸酯、脲及磺酰脲及相應的產物,例如除草劑磺酰脲。
文檔編號C07D239/54GK1311782SQ99809161
公開日2001年9月5日 申請日期1999年7月13日 優先權日1998年7月23日
發明者M·J·弗德, S·拉啻赫因 申請人:阿溫提斯作物科學有限公司