白介素－1β轉化酶的琥珀酰胺抑制劑的制作方法

專利名稱：白介素－1β轉化酶的琥珀酰胺抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一系列抑制白介素-1β轉化酶的琥珀酰胺化合物。本發明還涉及含有這些化合物作為白介素-1β轉化酶抑制劑的可藥用組合物和用該組合物治療中風、炎性疾病、膿毒性休克、再灌注損傷、阿爾茨海默氏病和志賀氏菌病的方法。
背景技術：
白介素1β蛋白酶(也稱作白介素-1β轉化酶、ICE或Caspase 1)作用于原-白介素-1β(原-IL-1β)以產生白介素-1β(IL-1β)，后者是炎性細胞因子(Kostura M.J.等，Proc.Nat.Acad.Sci.1989；865227-5231和Black R.A.等，FEBS Let.1989；247386-391)。幾種疾病也與白介素-1的活性有關。與白介素-1有關的疾病的實例包括炎性疾病例如類風濕性關節炎和炎性腸疾病，以及神經炎性疾病例如中風、多發性硬化和阿爾茨海默氏病(Dinarello C.A.，Eur.CytokineNetw.，1994；5517)。其他疾病包括膿毒性休克、再灌注損傷和志賀氏菌病。
已經表明，調節IL-1β的試劑具有有益的體內作用。例如，作為白介素-1受體拮抗劑的化合物顯示出抑制大鼠腦的局部缺血和興奮毒性(excitotoxic)損傷(例如Relton J.K.等，Brain Research Bulletin1992；29243-246)。此外，ICE抑制劑顯示出減少大鼠的炎癥和發熱(Elford P.R.等，British Journal of Pharmacology 1995；115601-606)。
ICE的抑制劑還可以抑制其他ICE族的半胱氨酸蛋白酶。近來，對ICE族半胱氨酸蛋白酶(也稱作Caspase，其中ICE已知為Caspase-1)的命名做了進一步的明確。下列蛋白酶是采用Alnemri等的命名(Cell1996；87171)的該類酶的典型實例Caspase-2(也稱作Ich-1)；Caspase-3(也稱作CPP32，Yama和apopain)；Caspase-4(也稱作TX，Ich-2和ICE rel-II)；Caspase-5(也稱作ICE rel-III)；Caspase-6(也稱作Mch2)；Caspase-7(也稱作Mch3)；Caspase-8(也稱作FLICE和Mch5)；Caspase-9(也稱作ICE-LAP6和Mch6)；Caspase-10(也稱作Mch4)。已經認識到該族酶的各個成員在炎癥和編程性細胞死亡中起著關鍵的生物作用(Thornberry N.A.等，Perspectives in DrugDiscovery and Design 1994；2389-399)。
除了對IL-1β產生的影響之外，ICE還顯示出在炎性介體干擾素-γ的產生中發生作用(Ghayur等，Nature 1997；386(6625)619-623)。ICE作用于干擾素-γ誘導因子的無活性原型(proform)(IGIF；白介素-18)以活化IGIF，IGIF是一種引起T細胞和天然殺傷細胞生產干擾素-γ的蛋白質。干擾素-γ與疾病例如炎性疾病和膿毒性休克的發病機理有關。因此，可以預期，ICE抑制劑對干擾素-γ作用的疾病具有有益的影響。
本領域中所述的大多數ICE抑制劑是肽基的(例如Dolle R.等，J.Med.Chem.1994；37563)。然而，近來報道了吡啶酮或嘧啶酮基的擬肽抑制劑的應用(Dolle R.等，WO 9526958，1995；Dolle R.等，J.Med.Chem.1996；392438；和Semple G.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.1997；71337)。X-射線晶體照相術和分子建模表明吡啶酮基抑制劑適于替代肽基抑制劑中的P2-P3(Golec J.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.1997；72181-2186)。
WO 9526958公開了ICE的嘧啶酮基抑制劑的應用。除在體外模型中具有某些活性外，據報道，在WO 9526958中公開的化合物的體內IC50值為0.1至10μm，該IC50值反映了IL-1β釋放的百分抑制。盡管這些值反映了某些活性，但是仍然需要研制治療這些疾病例如炎癥、阿爾茨海默氏病、中風和膿毒性休克的更好的ICE抑制劑。
發明概述本發明提供了式I的化合物及其可藥用鹽 其中Y是 ，或 每個R’獨立地是氫或C1-C6烷基；R1和R2獨立地為氫、C1-C6烷基、-OH、-(CH2)n芳基、-(CH2)n-取代的芳基、-(CH2)n-O-芳基、-(CH2)n-O-取代的芳基、-(CH2)n-S-芳基、-(CH2)n-S-取代的芳基、-(CH2)n-S-雜芳基、-(CH2)n-S-取代的雜芳基、-(CH2)n-NR’-芳基、-(CH2)n-NR’-取代的芳基、-(CH2)n-NR’-雜芳基、-(CH2)n-NR’-取代的雜芳基、-(CH2)n-雜芳基、或-(CH2)n-取代的雜芳基；每個n獨立地為0-6；R3是氫或C1-C6烷基；R4是C1-C6烷基或氫；和X是氫、 -(CH2)n-S-(CH2)n-芳基，-(CH2)n-S-(CH2)n-取代的芳基， ，或 在優選的式I化合物的具體實例中，R’是氫或甲基。
在另一優選的具體實例中，每個R’是氫。
在另一優選的具體實例中，R3是氫，并且R4是甲基、乙基或異丙基。
在另一優選的具體實例中，R1是氫或甲基，并且R2是-(CH2)n-苯基，氫，-(CH2)n-O-苯基，-OH，-(CH2)n-苯并咪唑基，-(CH2)n-吲哚基，或-(CH2)n-酚。
在另一優選的具體實例中，Y是 在又一優選的具體實例中，其中Y是 X是氫， -CH2-S-CH2CH2CH2-苯基， ，或 在更優選的具體實例中，本發明提供了式I化合物及其可藥用鹽 其中Y是 ，或 每個R’獨立地是氫或甲基；每個n獨立地是2-3；R1和R2獨立地為氫-(CH2)n-苯基，-(CH2)n-O-苯基，-OH， ，或 Ra、Rb和Rc獨立地是鹵素、-OC1-C6烷基或氫；R3是氫；R4是甲基、乙基或異丙基；并且X是氫， -CH2-S-CH2CH2CH2-苯基， 或 在優選的式I的具體實例中，R1是氫，并且R2是-(CH2)n-吲哚基，-(CH2)n-取代的吲哚基，-(CH2)n-NH-苯基，-(CH2)n-O-苯基，-(CH2)n-四唑基，-(CH2)n-苯基，-(CH2)n-取代的苯基，-(CH2)n-取代的苯并咪唑基，-(CH2)n-苯并三唑基，-(CH2)n-吲唑基，-(CH2)n-苯并咪唑基，-(CH2)n-吡啶基，-(CH2)n-萘基，或-(CH2)n-喹啉基。
在最優選的具體實例中，本發明提供了下列化合物3-(2-甲基-3-苯乙基氨基甲酰基-丙酰氨基)-4-氧代-5-(2-苯基乙磺酰氨基)-戊酸；3-(2-氨基甲酰基甲基-3-甲基-丁酰氨基)-5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-[3-甲基-2-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-丁酰氨基]-4-氧代-戊酸；3-(2-氨基甲酰基甲基-3-甲基-丁酰氨基)-4-氧代-5-(2-苯基乙磺酰氨基)-戊酸；3-[3-甲基-2-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-丁酰氨基]-4-氧代-5-(2-苯基乙磺酰氨基)-戊酸；5-(7，7-二甲基-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-[3-甲基-2-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-丁酰氨基]-4-氧代-戊酸；(S，S)-3-{3-甲基-2-[(3-苯基丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-丁酸；3-{3-甲基-2-[(3-苯氧基乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-丁酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(2-苯氧基乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；3-[3-甲基-2-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-丁酰氨基]-4-氧代-5-(3-苯基丙基硫烷基)-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(甲基-苯乙基-氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(3-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代戊酸；3-{3-甲基-2-[(3-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-5-(2-氧代-2H-色烯-6-基氧)-戊酸；5-[3-(1H-咪唑-2-基)-萘-2-基氧]-3-{3-甲基-2-[(3-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(2-羥基氨基甲酰基甲基-3-甲基-丁酰氨基)-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(2-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-3-甲基-丁酰氨基)-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[[3-(4-羥基苯基)-丙基氨基甲酰基]-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(2-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-3-甲基-丁酰氨基)-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(3-甲基-2-{[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(3-甲基-2-{[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(2-{[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-3-甲基-丁酰氨基)-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-[3-甲基-2-({甲基-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基甲酰基}-甲基)-丁酰氨基)-4-氧代-戊酸；3-{2-[(2-苯并咪唑-1-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-3-甲基-丁酰氨基}-5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(3-甲基-2-{[2-(1H-四唑-5-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-丁酰氨基)-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-4-氧代-3-{2-[(3-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(2-{[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-丁酰氨基)-4-氧代-戊酸；3-(3-甲基-2-{[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]甲基}-丁酰氨基)-4-氧代-丁酸；3-[3-甲基-2-({甲基-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]氨基甲酰基}甲基)-丁酰氨基]-4-氧代-丁酸；3-{2-[(2-苯并咪唑-1-基-乙基氨基甲酰基)甲基]-3-甲基-丁酰氨基}-4-氧代-丁酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(2-{[3-(4-羥基-苯基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-3-甲基-丁酰氨基)-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(2-吡啶-4-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(2-萘-2-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(3-吡啶-4-基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(3-喹啉-2-基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(3-萘-2-基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(3-吡啶-3-基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(2-萘-2-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(3-甲基-2-{[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(2-{[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-3-甲基-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；3-[3-甲基-2-({甲基-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]氨基甲酰基}甲基)-丁酰氨基]-4-氧代-丁酸；3-(3-甲基-2-{[甲基-(2-苯氧基-乙基)-氨基甲酰基]甲基}-丁酰氨基)-4-氧代-丁酸；3-(2-{[2-(5，6-二甲基苯并咪唑-1-基)-乙基氨基甲酰基]甲基}-3-甲基-丁酰氨基)-4-氧代-丁酸三氟乙酸鹽；5-(7，7-二甲基-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(3-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(2-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-3-甲基-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(3-吡啶-4-基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(3-喹啉-2-基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(3-萘-1-基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(3-吡啶-3-基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；3-{2-[(2-苯并咪唑-1-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-3-甲基-丁酰氨基}-5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(3-甲基-2-{[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-丁酰氨基)-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(2-吡啶-4-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；3-(2-{[2-(5-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-3-甲基-丁酰氨基)-5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(3-甲基-2-{[2-(1H-四唑-5-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-丁酰氨基)-4-氧代-戊酸；N4-(2-苯并咪唑-1-基-乙基)-N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-琥珀酰胺；N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-N4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-異丙基-琥珀酰胺；N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-N4-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-琥珀酰胺；N4-[2-(5，6-二氯-苯并咪唑-1-基)-乙基]-N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-琥珀酰胺；N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-N4-(2-苯氧基-乙基)-琥珀酰胺；N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-N4-[2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-琥珀酰胺；N4-(2-苯并三唑-1-基-乙基)-N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-琥珀酰胺；N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-N4-(2-吲唑-1-基-乙基)-2-異丙基-琥珀酰胺；N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-N4-(2-苯氨基-乙基)-琥珀酰胺；N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-N4-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-異丙基-琥珀酰胺；N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-N4-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-異丙基-琥珀酰胺；N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-N4-[2-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-乙基]-琥珀酰胺；N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-N4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙基]-琥珀酰胺；N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-N4-[2-(苯基)-乙基]-琥珀酰胺；N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-N4-[4-(苯基)-丁基]-琥珀酰胺；N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-N4-(2-吲哚-1-基-乙基)-2-異丙基-琥珀酰胺；N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-N4-[4-(苯基)-丙基]-琥珀酰胺；N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-N4-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-異丙基-琥珀酰胺；3-{2-[(2-苯并咪唑-1-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-3-甲基-丁酰氨基}-4-氧代-丁酸；3-(3-甲基-2-{[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-丁酰氨基)-4-氧代-丁酸；3-(2-{[2-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-3-甲基-丁酰氨基)-4-氧代-丁酸；3-(2-{[2-(5，6-二氯-苯并咪唑-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-3-甲基-丁酰氨基)-4-氧代-丁酸；3-(2-{[(2-苯并咪唑-1-基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-甲基}-3-甲基-丁酰氨基)-4-氧代-丁酸；3-{2-[(2-苯并三唑-1-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-3-甲基-丁酰氨基}-4-氧代-丁酸；3-{2-[(2-吲唑-1-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-3-甲基-丁酰氨基}-4-氧代-丁酸；3-[2-({[2-(5，6-二甲基-苯并咪唑-1-基)-乙基]-甲基氨基甲酰基}-甲基)-3-甲基-丁酰氨基]-4-氧代-丁酸；3-[2-({[2-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-乙基]-甲基氨基甲酰基}-甲基)-3-甲基-丁酰氨基]-4-氧代-丁酸；3-(3-甲基-2-{[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-丁酰氨基)-4-氧代-丁酸；3-{3-甲基-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-丁酸乙酯；3-氰基-3-{3-甲基-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-丙酸乙酯；和3-氰基-3-{3-甲基-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-丙酸。
本發明還提供了藥物組合物，該組合物含有式I化合物。
本發明還提供了治療或預防中風的方法，該方法包括對患有、曾患有中風、或處于患中風危險中的患者施用治療有效量的式I化合物。
本發明還提供了治療炎性疾病的方法，該方法包括對患有炎性疾病的患者施用治療有效量的式I化合物。
在優選的治療炎性疾病方法的具體實例中，炎性疾病是類風濕性關節炎或炎性腸疾病。
本發明還提供了治療膿毒性休克的方法，該方法包括對患有膿毒性休克的患者施用治療有效量的式I化合物。
本發明還提供了治療再灌注損傷的方法，該方法包括對患有再灌注損傷的患者施用治療有效量的式I化合物。
本發明還提供了治療阿爾茨海默氏病的方法，該方法包括對患有阿爾茨海默氏病的患者施用治療有效量的式I化合物。
本發明還提供了治療志賀氏菌病的方法，該方法包括對患有志賀氏菌病的患者適用于治療有效量的式I化合物。
本發明還提供了治療多法性硬化的方法，該方法包括對患有多法性硬化的患者施用治療有效量的式I化合物。
本發明還提供了抑制白介素-1β轉化酶的方法，該方法包括對需要抑制白介素-1β轉化酶的患者施用治療有效量的式I化合物。
發明詳述術語″烷基″是指直鏈或支鏈烴。烷基的典型實例是甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、丁基、叔丁基、仲丁基、戊基和己基。優選的烷基是C1-C6烷基。
術語″烷氧基″是指與氧原子相連的烷基。烷氧基的典型實例是甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、丙氧基和異丁氧基。
術語″鹵素″包括氟、氯、溴和碘術語″鏈烯基″是指具有一個或多個碳碳雙鍵的支鏈或直鏈烴。
術語″鏈炔基″是指具有一個或多個碳碳三鍵的支鏈或直鏈烴。
術語″芳基″是指芳香烴。芳基的典型實例包括苯基和萘基。
術語″雜原子″包括氧、氮和硫。
術語″雜芳基″是指芳香烴中的一個或多個碳原子被雜原子置換的芳基。雜芳基的實例包括、但不限于吡啶基、咪唑基、吡咯基、苯并咪唑基、四唑基、苯并三唑基、吲唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、喹啉基、1，5-二氮雜萘基和異噁唑基。
術語″環烷基″是指環烴。環烷基的典型實例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
符號“-”表示鍵。
術語“患者”是指所有動物，包括人。患者的實例包括人、牛、狗、貓、山羊、綿羊和豬。
術語“取代的”是指具有一個或多個取代基的基本有機基團。例如取代的環己基是指具有一個或多個取代基的環己基。取代基包括、但不限于鹵素、-CF3、C1-C8烷基、-CN、CF3、-NO2、 -NH2、-O-苯基、-NHC1-C8烷基、-N(C1-C8烷基)2、-SC1-C6烷基、-OC1-C8烷基和-OH。特別優選的取代基包括、但不限于叔丁基、甲基、-OH、-NH2、-SCH3、-CN、-OCH3、 溴、氟和氯、術語“環烯基”是指具有至少一個碳碳雙鍵的環烷基。環烯基的實例包括環戊烯、環丁烯和環己烯。
術語“雜環”或“雜環烷基”是指其中一個或多個碳原子被雜原子置換的環烷基。雜環基的實例包括、但不限于吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。
式I化合物可以單獨或者作為藥物組合物的一部分對患者給藥。該組合物可以經口、直腸、非腸道(靜脈內、肌內或皮下)、腦池內、陰道內、腹膜內、膀胱內、局部(粉末、油膏或滴劑)或經頰或鼻噴霧對患者例如人和動物給藥。
適于非腸道注射的組合物可以含有生理可接受的無菌水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液，以及重新配制成無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末。合適的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其合適的混合物、植物油(例如橄欖油)、和可注射的有機酯例如油酸乙酯。例如，通過使用包衣例如卵磷脂、如果是分散液則通過保持所需的粒徑以及通過使用表面活性劑可以保持適當的流動性。
這些組合物還可以含有輔劑例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。用各種抗菌劑和殺真菌劑例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚和山梨酸等可以防微生物。還希望包括等滲劑例如糖和氯化鈉等。通過使用延遲吸收劑例如單硬脂酸鋁和明膠可以制成延長吸收的可注射藥物形式。
口服固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉末和顆粒。在該固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性常規賦形劑(或載體)例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣或，(a)填充劑或膨脹劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；(b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽(alignate)、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)保溫劑，例如甘油；(d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、土豆或木薯淀粉、藻酸、某些復合硅酸鹽和碳酸鈉；(e)溶液阻滯劑，例如石蠟；(f)吸收促進劑，例如季銨化合物；(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯；(h)吸附劑，例如高嶺土和膨潤土；以及(i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉或其混合物混合。對于膠囊、片劑和丸劑，這些劑型還可以包括緩沖劑。
類似形式的固體組合物還可以用作軟和硬明膠膠囊的填料，其中使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等作為賦形劑。
可以用包衣和殼例如腸溶衣和本領域公知的其他材料制備固體劑型例如片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和顆粒。它們可以含有遮光劑，并且可以是在腸道的某些部位、以延遲的方式釋放活性化合物的組合物。可以用于包埋組合物的實例是聚合物和蠟。活性化合物還可以是微囊形式，如果需要，其中可以含有一種或多種上述賦形劑。
口服液體劑型包括可藥用乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了活性化合物之外，液體劑型可以含有本領域常用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐基醇、苯甲酸芐基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯或這些物質的混合物等。
除了這些惰性稀釋劑之外，該組合物還可以包括輔劑例如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
除了活性化合物之外，懸浮液可以含有懸浮劑例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminum metahydroxide)、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠或這些物質的混合物等。
直腸給藥組合物優選栓劑，通過將本發明化合物與合適的無刺激性賦形劑或載體例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合可以制備栓劑，栓劑在常溫為固體、而在體溫為液體，因此其在直腸或陰道腔中融化并釋放出活性成分。
本發明化合物的局部給藥劑型包括油膏、粉末、噴霧劑和吸入劑。在無菌條件下，將活性成分與生理可接受的載體以及根據需要與任何防腐劑、緩沖劑或推進劑混合。眼用制劑、眼用軟膏、粉末和溶液也包括在本發明的范圍之內。
本發明化合物可以以約每天約0.1至約1,000毫克的劑量給藥。對于體重約70公斤的正常成年人來說，優選的劑量范圍是每天約0.01至約100毫克/公斤體重。然而所用具體劑量可以改變。例如，該劑量可以隨多種因素變化，這些因素包括患者的需要、所治療疾病的嚴重程度、所用化合物的藥學活性。對具體患者最適劑量的確定是本領域專業人員公知的。
本文所用術語可藥用鹽、酯、酰胺和前藥是指落入合理的醫學判斷范圍內的本發明化合物的羧酸鹽、氨基酸加成鹽、酯、酰胺和前藥，它們適用于與患者的組織接觸，而沒有過分的毒性、刺激性和過敏性反應等，具有合理的有益/危險比，并且對其打算的應用有效，如果可能，可以包括本發明化合物的兩性離子形式。術語“鹽”是指相對無毒的、本發明化合物的無機和有機酸加成鹽。這些鹽可以在最終分離和純化化合物中就地制備，或者將游離堿形式的純化化合物單獨與合適的有機或無機酸反應、并分離所形成的鹽進行制備。典型的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、naphthylate、甲磺酸鹽(mesylate)、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、和月桂基磺酸鹽等。這些鹽可以包括堿金屬和堿土金屬陽離子(例如鈉、鋰、鉀、鈣和鎂等)以及無毒銨、季銨和胺陽離子(包括、但不限于銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺和乙胺等)(參見，例如，Berge S.M.等，“藥用鹽，”J.Pharm.Sci.1977；661-19，該文獻引入本文作為參考。)本發明化合物的可藥用無毒酯的實例包括C1-C6烷基酯，其中烷基是直鏈或支鏈的。可接受的酯還包括C5-C7環烷基酯以及芳烷基酯，例如、但不限于芐基酯。優選C1-C4烷基酯。本發明化合物的酯可以通過常規方法制備。
本發明化合物的可藥用無毒酰胺的實例包括由氨、伯C1-C6烷基胺和仲C1-C6二烷基胺(其中烷基是直鏈或支鏈的)衍生的酰胺。如果是仲胺，則胺可以是含一個氮原子的5-或6-元雜環。優選由氨、C1-C3烷基伯胺和C1-C2二烷基仲胺衍生的酰胺。本發明化合物的酰胺可以采用常規方法制備。
術語“前藥”是指在體內例如通過在血液中水解迅速轉化形成上式的母體化合物的化合物。在下述文獻中進行了徹底的討論HiguchiT.和Stella V.“新的給藥系統前藥，”A.C.S.專題論文集系列，第14卷，以及“藥物設計中的生物可逆載體，”ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，這兩篇文獻均引入本文作為參考。
此外，本發明化合物可以以非溶劑化物和與可藥用溶劑例如水、乙醇等的溶劑化物形式存在。通常，對于本發明目的而言，溶劑化物形式被認為是與非溶劑化物的形式等同的。
由于在化合物中存在不對稱中心，本發明化合物可以以不同的立體異構形式存在；即，每個不對稱碳原子可以具有R或S構型。該化合物的所有立體異構形式及其混合物、包括外消旋混合物均構成本發明的一部分。
將本發明化合物對需要ICE抑制的患者給藥。通常，需要ICE抑制的患者是那些患有其中ICE起作用的疾病或病癥的患者。這些疾病包括、但不限于炎性疾病例如類風濕性關節炎和炎性腸疾病、神經炎性疾病例如中風和膿毒性休克。其它疾病包括再灌注損傷、阿爾茨海默氏病和志賀氏菌病。
“治療有效量”是當對患有可用式I化合物治療的疾病的患者給藥時，可以改善疾病癥狀的式I化合物的量。式I化合物的治療有效量可以由本領域專業人員通過對患者給藥并觀察結果容易地確定。
在反應方案I-VII中對本發明化合物的制備進行說明。
反應方案I
反應方案II
反應方案III 反應方案IV
反應方案V
反應方案VI
反應方案VII 本領域專業人員將會認識到，正如通過下列實施例證明的，原料可以變化，并且用于制備化合物的附加步驟包括在本發明范圍內。
如反應方案I所示，用衣康酸酐將合適的胺酰化得到所需的丙烯酸，該丙烯酸又氫化形成相應的丙酸。然后使該酸與適當的氨基酸在標準肽偶合條件(例如在堿例如4-甲基嗎啉存在下的HOBT和EDCI)下偶合，產生所需的琥珀酸酯。該甲酯用堿例如氫氧化鈉水解。然后，例如通過由酸形成混合酸酐、用重氮甲烷處理混合酸酐、然后用HBr在乙酸中進行溴化，將所得叔丁基酯酸轉化為溴甲基酮。用N-Boc磺酰胺的鉀鹽置換溴，得到所需的磺酰基化合物。然后在酸例如三氟乙酸存在下將叔丁酯水解成酸。
如反應方案II所示，在堿存在下、用酰氯使(4S)-(-)-4-異丙基-2-噁唑烷酮酰化，形成所需的噁唑烷酮，然后在堿存在下、用溴乙酸叔丁酯進行烷基化。然后基本上按照Tet.Lett.1987；286141-6144中所述方法，將所得N-酰基噁唑烷酮水解，得到琥珀酸叔丁酯。然后在如上面的反應方案I中所定義的標準肽偶合條件下，使該酸與(S)-2-氨基-琥珀酸1-烯丙酯4-芐基酯偶合。然后將該產物的叔丁酯裂解，并在相似的肽偶合條件下、用O-芐基羥胺處理所得酸，得到所需的芐氧基氨基甲酰基。然后基本上按照Tet.Lett.1995；365741-5744中所述方法，將所得烯丙基酯裂解，并且如上面的反應方案I所述將所得酸轉化為溴甲基酮。用N-Boc磺酰胺的鉀鹽置換溴，用酸將Boc基團裂解，并且用例如Pd/C或蘭尼鎳(Raney nickel)使芐基酯氫化，得到所需的戊酸。
在反應方案III中，在脫水劑例如EDCI存在下、由芐醇制備反應方案II中琥珀酸芐基酯(產物3)，并用酸將叔丁酯水解。然后在如反應方案I中所述的標準肽偶合條件下，使琥珀酸芐基酯與合適的胺偶合，之后如反應方案II所述，通過氫化裂解芐基酯，得到丁酸。然后如步驟5所示，將該酸與氨基醇偶合，之后基本上按照Dess和Martin在J.Org.Chem.1993；582899和J.Org.Chem.1983；484156-4158中所述方法，將所得醇氧化成醛。用酸將叔丁酯水解得到最終產物。
如反應方案IV所示，在如上面反應方案I中所述的肽偶合條件下，使反應方案II的琥珀酸(產物3)與步驟1的氨基酯偶合。該酯用堿例如氫氧化鋰水解，如上面反應方案II所述將所得酸轉化為溴甲基酮。用合適的親核試劑的鉀鹽置換溴，并用酸使叔丁酯水解，得到所需產物。
如反應方案VI所示，通過用20％Pd/C作為催化劑進行氫解，除去Cbz-Asp(OtBu)-H的二乙基乙縮醛的芐氧羰基(Cbz)保護基。在標準肽條件(例如在堿例如4-甲基嗎啉存在下的HOBT和EDCI)下使該胺與反應方案II的單保護的琥珀酸(產物3)偶合。用例如在二氯甲烷中的三氟乙酸除去叔丁基，得到環O-乙基縮醛。在如上所述的標準肽偶合條件下，該酸與各種胺偶合，得到所需產物。
值得注意的是，含有下列環結構的化合物 可以與下式的開環鏈形式平衡存在 環與開環鏈形式均是本發明的一部分。
如反應方案VII所示，反應方案V的環O-乙基縮醛(產物4)例如在稀鹽酸的乙腈溶液中酸解，得到醛酸。
在本申請中公開的所有文章和參考文獻、包括專利均引入本文作為參考。
原料和各種中間體可以通過商業渠道獲得、由可購買到的有機化合物制備、或者采用公知的合成方法制備。
下面給出的實施例將對本發明的具體實施方案進行說明，而非以任何方式限制說明書、包括權利要求書的范圍。
實施例13-(2-甲基-3-苯乙基氨基甲酰基-丙酰氨基)-4-氧代-5-(2-苯基乙磺酰氨基)-戊酸 步驟A將衣康酸酐(5.00g，44.6mmol)與苯乙胺(5.95g，49.1mmol)在100毫升乙腈中的溶液在室溫和氮氣氛下攪拌72小時。將該混合物(固體形式)濃縮，然后在乙酸乙酯和1N HCl之間分配。有機提取液用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥、濃縮，并將殘余物從乙醚中結晶，得到5.24g(50％)2-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-丙烯酸，為白色固體熔點133-140℃。MS(APCI)m/z 234.2(M+1，67.4％)和216.2(M-17，100％)。C13H15NO3(233.269)的分析計算值C，66.94；H，6.48；N，6.00。實測值C，66.74；H，6.56；N，6.00。步驟B將2-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-丙烯酸(2.76g，11.8mmol，實施例1，步驟A)在100毫升THF中的溶液用5％Pd/C(0.2g)處理，并在室溫和52psig氫氣壓下氫化2.5小時。將該混合物過濾并濃縮，得到2.39g(86％)2-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-丙酸，為灰白色固體。MS(APCI)m/z 236.0(M+1，100％)。C13H17NO3(235.285)的分析計算值C，66.36；H，7.28；N，5.95。實測值C，65.31；H，7.05；N，5.80。步驟C將2-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-丙酸(1.63g，6.93mmol，實施例1，步驟B)、H-Asp(OtBu)-OMe·HCl(1.83g，7.64mmol，購自BachemBioscience Inc.)、1-羥基苯并三唑水合物(HOBT·H2O，1.17g，7.64mmol)、N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI·HCl，1.46g，7.62mmol)和4-甲基嗎啉(0.95ml，8.64mmol)在100毫升二氯甲烷中的混合物在室溫攪拌24小時。將該混合物濃縮，然后在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。有機提取液用飽和磷酸二氫鉀和鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮并進行色譜純化(硅膠，25％己烷/75％EtOAc)，得到2.54g(87％)2-(2-甲基-3-苯乙基氨基甲酰基-丙酰氨基)-琥珀酸，4-叔丁酯1-甲酯，為蠟狀白色固體。MS(APCI)m/z 420.9(M，100％)。C22H32N2O6(420.510)的分析計算值C，62.84；H，7.67；N，6.66。實測值C，62.68；H，7.69；N，6.54。步驟D將2-(2-甲基-3-苯乙基氨基甲酰基-丙酰氨基)-琥珀酸，4-叔丁酯1-甲酯(2.11g，5.01mmol，實施例1，步驟C)和0.1N氫氧化鈉溶液(60.1mL，6.01mmol)在60毫升乙醇中的溶液在室溫攪拌12小時。將該溶液濃縮，用飽和KH2PO4溶液酸化至pH約5，并用氯仿(2×100mL)萃取。合并的氯仿提取液用硫酸鎂干燥、過濾并濃縮，得到2.23g(約100％)2-(2-甲基-3-苯乙基氨基甲酰基-丙酰氨基)-琥珀酸，4-叔丁酯，為無色油，該產物無需進一步純化即可使用。
在Clear-Seal連接250 mL圓底燒瓶中，將2-(2-甲基-3-苯乙基氨基甲酰基-丙酰氨基)-琥珀酸，4-叔丁酯(2.23g，5.49mmol)和4-甲基嗎啉(0.61mL，5.73mmol)在50 mL THF中的溶液冷卻至約-45℃(干冰-乙腈漿)，并用氯甲酸異丁酯(0.75mL，5.78mmol)處理。立即形成固體，并攪拌該混合物15分鐘，然后用0.25-0.5M重氮甲烷的乙醚溶液(55mL，27.5mmol，由Diazald并新蒸餾制得)處理。移去冷浴，所得淡黃色溶液在室溫攪拌2小時，冷卻至0℃，滴加在10mL乙酸中的48％氫溴酸溶液(10mL，184mmol)進行處理。在室溫攪拌該無色溶液30分鐘，然后在EtOAc和水(各約200mL)之間分配。有機提取液用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到1.40g(53％)5-溴-2-(2-甲基-3-苯乙基氨基甲酰基-丙酰氨基)-4-氧代-戊酸，叔丁酯，為淡黃色固體。步驟E將1，1-二甲基乙基[(2-苯乙基)磺酰基]氨基甲酸酯(0.47g，1.66mmol)在3.0mL DMF中的溶液在室溫和氮氣氛下用叔丁醇鉀(0.21g，1.66mmol)進行處理。該樣品在室溫攪拌1小時，冷卻至0℃，然后用2-(2-甲基-3-苯乙基氨基甲酰基-丙酰氨基)-5-溴-4-氧代-戊酸，叔丁酯(0.67g，1.38mmol，實施例1，步驟D)進行處理。使該樣品溫熱至室溫過夜。將樣品在EtOAc和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。有機提取液用飽和KH2PO4和鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘余物經色譜純化(硅膠，50％己烷/50％EtOAc)，得到0.43g(52％)5-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基][(2-苯乙基)磺酰基]氨基]-3-[[2-甲基-1，4-二氧代-4-[(2-苯乙基)氨基]丁基]氨基]-4-氧代戊酸1，1-二甲基乙基酯，為泡沫狀淡黃色固體。步驟F將3-(2-甲基-3-苯乙基氨基甲酰基-丙酰氨基)-4-氧代-5-[(2-苯基-乙磺酰基)-N-Boc-氨基]-戊酸，5-叔丁酯(0.40g，0.58mmol，實施例1，步驟E)和三氟乙酸在20毫升二氯甲烷中的溶液在室溫攪拌2小時。將該溶液濃縮，得到黃色油。加入乙醚(約50mL)，油固化。該樣品在室溫攪拌過夜，過濾，用新鮮的乙醚洗滌，并真空干燥，得到0.28g(89％)3-(2-甲基-3-苯乙基氨基甲酰基-丙酰氨基)-4-氧代-5-(2-苯基乙磺酰氨基)-戊酸，為白色固體。MS(APCI)m/z 532.1(M+1，100％)。C26H33N3O7S(531.633)的分析計算值C，58.74；H，6.26；N，7.90。實測值C，58.38；H，6.23；N，7.71。
實施例23-(2-氨基甲酰基甲基-3-甲基-丁酰氨基)-5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-4-氧代-戊酸 步驟A在-78℃和氮氣氛下，通過滴加正丁基鋰(64.5ml，0.161mol，2.5M己烷溶液)對(4S)-(-)-4-異丙基-2-噁唑烷酮(19.85g，0.154mol)在400mL THF中的溶液進行處理，形成固體。將該混合物在-78℃攪拌30分鐘，然后滴加異戊酰氯(20.6mL，0.169mol)進行處理。將該反應物緩緩溫熱至室溫過夜。濃縮樣品，然后在EtOAc和飽和磷酸二氫鉀溶液之間分配。有機提取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，所得黃色油經色譜純化(MPLC，硅膠，10％EtOAc的己烷溶液)得到29.8g(91％)(S)-4-異丙基-3-(3-甲基-丁酰基)-噁唑烷-2-酮，為淡黃色的油。步驟B將(S)-4-異丙基-3-(3-甲基-丁酰基)-噁唑烷-2-酮(20.8g，97.5mmol，實施例2，步驟A)在500mL THF中的溶液在-78℃和氮氣氛下，通過滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉(107mL，107mmol，在THF中的1.0M溶液)進行處理。該溶液在-78℃攪拌30分鐘，然后滴加在100mLTHF中的溴乙酸叔丁酯(18.0mL，121.9mmol)進行處理。樣品在-78℃攪拌1小時，然后滴加飽和KH2PO4溶液(約125mL)終止反應。將該混合物溫熱至室溫，濃縮(以除去大部分THF)，然后用乙醚萃取。有機提取液用飽和碳酸氫鈉和鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，并從乙醚-石油醚中結晶，得到21.1g(66％)[S-(R*，R*)]-3-(4-異丙基-2-氧代-噁唑烷-3-羰基)-4-甲基-戊酸叔丁酯，為白色固體。C17H29NO5(327.424)的分析計算值C，62.36；H，8.93；N，4.28。實測值C，62.30；H，9.07；N，4.09。步驟C按照Evans D.A.等(Tet.Lett.1987；286141-6144)所述方法，用氫過氧化鋰使N-酰基噁唑烷酮水解。在0℃，向攪拌著的[S-(R*，R*)]-3-(4-異丙基-2-氧代-噁唑烷-3-羰基)-4-甲基-戊酸叔丁酯(9.05g，27.64mmol，實施例2，步驟B)在250ml THE中的溶液中滴加過氧化氫(14.1mL，138mmol，在水中的30wt％溶液)，然后滴加1.0M氫氧化鋰溶液(55.3mL，55.3mmol)。使反應物緩緩溫熱至室溫過夜。濃縮反應物以除去大部分THF，然后用二氯甲烷(2×100mL)洗滌該堿性溶液。將水相冷卻，用飽和KH2PO4溶液酸化至pH約5，并用乙酸乙酯萃取。有機提取液用鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮，得到5.66g(95％)(S)-2-異丙基琥珀酸4-叔丁酯，為無色油，該產物無需進一步純化即可使用。步驟D將(S)-2-異丙基琥珀酸4-叔丁酯(10.77g，49.80mmol，實施例2，步驟C)、(S)-2-氨基-琥珀酸1-烯丙酯4-芐基酯鹽酸鹽(14.93g，49.81mmol)、HOBT·H2O(8.4g，54.8mmol)、EDCI·HCl(10.5g，54.8mmol)和4-甲基嗎啉(8.2mL，74.6mmol)在250毫升CH2Cl2中的混合物在室溫攪拌12小時。將該混合物濃縮、然后在EtOAc和飽和NaHCO3溶液之間分配。EtOAc提取液用飽和KH2PO4和鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮并經色譜純化(MPLC，硅膠，在己烷中的20％EtOAc)，得到19.21g(84％)[S-(R*，R*)]-2-(2-叔丁氧羰基甲基-3-甲基-丁酰氨基)-琥珀酸1-烯丙基酯4-芐基酯，為淡黃色油。步驟E將[S-(R*，R*)]-2-(2-叔丁氧羰基甲基-3-甲基-丁酰氨基)-琥珀酸1-烯丙基酯4-芐基酯(9.3g，23.0mmol，實施例2，步驟D)和三氟乙酸(35mL)在35毫升二氯甲烷中的溶液在室溫和氮氣氛下攪拌2小時。將樣品濃縮，再溶于二氯甲烷中，然后用EDCI·HCI(8.8g，46.0mmol)、HOBT·H2O(6.2g，46.0mmol)和O-芐基羥胺鹽酸鹽(7.3g，46.0mmol)處理。滴加4-甲基嗎啉(11.6g，115mmol)，并將反應混合物在室溫攪拌過夜、樣品用二氯甲烷稀釋，并依次用5％鹽酸和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機提取液用硫酸鈉干燥并濃縮，得到10.25g(88％)2-[2-(芐氧基氨基甲酰基-甲基)-3-甲基-丁酰氨基]-琥珀酸1-烯丙酯4-叔丁酯，為白色固體，該產物無需進一步純化即用于下一步反應。步驟F采用Dessolin M.等(Tet.Lett.1995；365741-5744)所述方法將烯丙酯裂解。在0℃和氮氣氛下，向2-[2-(芐氧基氨基甲酰基-甲基)-3-甲基-丁酰氨基]-琥珀酸1-烯丙酯4-叔丁酯(10.25g，19.7mmol，實施例2，步驟E)和四(三苯膦)鈀(O)(0.462g，0.40mmol)在二氯甲烷中的溶液中滴加苯基硅烷(4.26g，39.4mmol)。用1小時將反應混合物溫熱至室溫，然后用飽和磷酸二氫鉀溶液洗滌。有機層用0.5NNaOH萃取。堿性水相用濃HCl酸化，并用EtOAc萃取。有機提取液用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到6.2g(72％)取代的琥珀酸4-芐基酯，為泡沫狀白色固體。
在-42℃，向上述酸(6.0g，12.8mmol)和4-甲基嗎啉(1.3g，12.8mmol)在THF(50mL)中的溶液中滴加氯甲酸異丁酯(1.8g，12.8mmol)。攪拌30分鐘后，在0℃，將反應混合物加入重氮甲烷的乙醚溶液(約0.5M，200mL)中。將反應混合物在室溫攪拌2小時，然后冷卻至0℃。滴加48％HBr(20mL)和HOAc(20mL)的溶液，并在0℃攪拌反應物30分鐘。樣品用乙醚稀釋，用水(2x)和飽和NaHCO3溶液(2x)洗滌。有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物溶解在二氯甲烷中，產物用己烷沉淀。過濾收集固體，用己烷充分洗滌并干燥，得到1.5g(15％)3-[2-(芐氧基氨基甲酰基-甲基)-3-甲基-丁酰氨基]-5-溴-4-氧代-戊酸芐基酯，為白色固體。步驟G向(S)-1，1-二甲基乙基[[(7，7-二甲基-2-氧代雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基]磺酰基]氨基甲酸酯(0.273g，0.82mmol)在無水DMF(3mL)中的溶液中加入叔丁醇鉀(0.092g，0.82mmol)。在氮氣氛下攪拌反應物1小時。然后將該溶液滴加至3-[2-(芐氧基氨基甲酰基-甲基)-3-甲基-丁酰氨基]-5-溴-4-氧代-戊酸芐基酯(0.400g，0.75nmol，實施例2，步驟F)在無水DMF(3mL)中的溶液中，并攪拌該反應物過夜。樣品用EtOAc稀釋，并用鹽水(2x)洗滌。EtOAc層用硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物經色譜純化(硅膠，40％EtOAc/60％己烷)，得到0.271g苯甲基-5-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-[[(7，7-二甲基-2-氧代雙環[2.2.1]庚-1-基)-甲基]磺酰基]氨基]-3-[[2-(1-甲基乙基)-1，4-二氧代-4-[(苯基甲氧基)氨基]丁基]氨基]-4-氧代戊酸酯，為白色泡沫狀固體。
樣品用在二氯甲烷(6mL)中的50％三氟乙酸處理1小時。該樣品用二氯甲烷稀釋，并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機層用硫酸鈉干燥并濃縮，得到0.237g白色固體，該產物無需進一步純化即用于下一步反應。步驟H向上述化合物(0.237g，實施例2，步驟G)在75mL THF中的溶液中加入10％Pd/C(0.50g)，并在50psi氫氣壓下、在室溫將使混合物氫化3小時。將反應混合物過濾，加入蘭尼鎳(0.10g)。在50psi使反應混合物再氫化15小時。過濾樣品，濃縮濾液。殘余物在EtOAc和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。分離水層，用鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鈉干燥并濃縮，得到0.065g 3-(2-氨基甲酰基甲基-3-甲基-丁酰氨基)-5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-4-氧代-戊酸(化合物2)，為帶粉紅色的固體。C22H35N3O8S×0.27C4H8O2(525.392)的分析計算值C，52.76；H，7.13；N，8.00。實測值C，52.36；H，7.06；N，7.65。
可以按照實施例2的方法制備下列化合物。
實施例35-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-[3-甲基-2-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-丁酰氨基]-4-氧代-戊酸 褐色泡沫狀固體。MS(APCI)m/z 606.4(M+1，25.0％)，346.3(100％)。C30H43N3O8S×0.50H2O(614.764)的分析計算值C，58.61；H，7.21；N，6.84。實測值C，58.62；H，7.18；N，6.41。
實施例43-(2-氨基甲酰基甲基-3-甲基-丁酰氨基)-4-氧代-5-(2-苯基乙磺酰氨基)-戊酸 MS(APCI)m/z 456.3(M+1，74.7％)，242.2(100％)。C20H29N3O7S×0.13CF3CO2H(470.357)的分析計算值C，51.74；H，6.24；N，8.93。實測值C，51.70；H，5.97；N，8.61。
實施例53-[3-甲基-2-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-丁酰氨基]-4-氧代-5-(2-苯基乙磺酰氨基)-戊酸 白色固體。MS(APCI)m/z 560.4(M+1，50.7％)，346.3(100％)。C28H37N3O7S×0.27H2O(564.551)的分析計算值C，59.57；H，6.70；N，7.44。實測值C，59.56；H，6.52；N，7.41。
實施例65-(7，7-二甲基-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-[3-甲基-2-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-丁酰氨基]-4-氧代-戊酸 為灰白色固體。C30H45N3O7S(591.773)的分析計算值C，60.89；H，7.66；N，7.10。實測值C，60.61；H，7.65；N，7.03。
通過(1S)-(+)-10-樟腦磺酰胺的Wolff-Kishner還原、然后按照實施例2步驟B的方法用二-(叔丁基)-二碳酸酯酰化，制備原料N-Boc磺酰胺。Neustadt R.(Tet.Lett.1994；35379-380)。
實施例7(S，S)-3-{3-甲基-2-[(3-苯基丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-丁酸 步驟A(S)-2-異丙基琥珀酸4-叔丁酯(14.5g，67.0mmol，實施例2，步驟C)、EDCI·HCl(15.4g，80.3mmol)、芐醇(8.7mL，84.1mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.5g，12.3mmol)在500mL二氯甲烷中的混合物在室溫攪拌12小時。將樣品濃縮，然后在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。有機提取液用飽和磷酸二氫鉀和鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。所得黃色油經色譜純化(MPLC，硅膠，在己烷中的10％EtOAc)，得到15.6g(76％)(S)-2-異丙基琥珀酸1-芐基酯4-叔丁酯，為無色油。MS(APCI)m/z 307.2(M+1，92.2％)，252.2(M-54，90.9％)和251.1(M-55，100％)。
在室溫，用在二氯甲烷中的20％三氟乙酸使叔丁酯水解，得到(S)-2-異丙基-琥珀酸1-芐基酯，為淡黃色油。MS(APCI)m/z 251.1(M+1，100％)。步驟B將(S)-2-異丙基琥珀酸1-芐基酯4-叔丁酯(3.45g，13.78mmol，實施例3，步驟A)、3-苯基-1-丙胺(2.15mL，15.12mmol)、HOBT·H2O(2.32g，15.15mmol)、EDCI·HCI(2.91g，15.18mmol)和2.3mL(20.65mmol)4-甲基嗎啉在100毫升二氯甲烷中的混合物在室溫攪拌12小時。將樣品濃縮，然后在EtOAc和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。有機提取液用飽和KH2PO4和鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到5.0g(98％)(S)-2-(苯丙基氨基甲酰基-甲基)-3-甲基丁酸芐基酯，為淡黃色油。MS(APCI)m/z 369.2(M+2，100％)，368.2(M+1，97.4％)。
在球壓下，用在乙醇中的20％Pd/C使(S)-2-(苯丙基氨基甲酰基-甲基)-3-甲基丁酸芐基酯氫化，得到(S)-2-(苯丙基氨基甲酰基-甲基)-3-甲基丁酸，為無色油。MS(APCI)m/z 279.1(M+2，83.1％)，278.1(M+1，83.1％)和260.1(M-17，100％)。步驟C將(S)-2-(苯丙基氨基甲酰基-甲基)-3-甲基丁酸(2.04g，7.34mmol，實施例3，步驟B)、3-氨基-4-羥基-丁酸叔丁酯單鹽酸鹽(1.71g，8.08mmol)、HOBT·H2O(1.24g，8.10mmol)，EDCI·HCl(1.55g，8.08mmol)和4-甲基嗎啉在50毫升二氯甲烷中的混合物在室溫攪拌12小時。將樣品濃縮，然后在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。有機提取液用飽和KH2PO4和鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。樣品經色譜純化(MPLC，硅膠，25％己烷/75％EtOAc)，得到1.64g(52％)(S，S)-3-{3-甲基-2-[(3-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]丁酰氨基}-4-羥基-丁酸叔丁酯，為泡沫狀白色固體。MS(APCI)m/z 436.3(M+2，100％)和435.3(M+1，83.1％)。步驟D將(S，S)-3-{3-甲基-2-[(3-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]丁酰氨基}-4-羥基-丁酸叔丁酯(1.54g，3.54mmol，實施例3，步驟C)和DessMartin試劑(2.26g，5.33mmol，按照R.E.Ireland和L.Liu所述方法制備(J.Org.Chem.1993；582899)在100毫升二氯甲烷中的溶液在室溫攪拌2小時。采用D.B.Dess和J.C.Martin所述方法(J.Org.Chem.1983；484156-4158)對該樣品進行還原處理，得到1.16g(77％)(S，S)-3-{3-甲基-2-[(3-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]丁酰氨基}-4-氧代-丁酸叔丁酯，為蠟狀白色固體。MS(APCI)m/z 434.3(M+2 83.1％)和433.3(M+1，100％)。C24H36N2O5×0.50H2O(441.573)的分析計算值C，65.28；H，8.45；N，6.34。實測值C，65.31；H，8.13；N，6.16。步驟E將(S，S)-3-{3-甲基-2-[(3-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]丁酰氨基}-4-氧代-丁酸叔丁酯(1.10g，2.54mmol，實施例3，步驟D)和5.0mL三氟乙酸在20毫升二氯甲烷中的溶液在室溫攪拌1小時。將該溶液濃縮，然后在乙酸乙酯和飽和KH2PO4溶液之間分配。有機提取液用飽和KH2PO4溶液和鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到0.83g(86％)(S，S)-3-{3-甲基-2-[(3-苯基丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-丁酸，為灰白色泡沫狀固體(化合物7)。MS(APCI)，m/z 377.2(M+1，100％)。C20H28N2O5×0.25H2O(380.960)的分析計算值C，63.06；H，7.54；N，7.35。實測值C，63.08；H，7.25；N，6.98。
可以按照實施例7所述方法制備下列化合物。
實施例83-{3-甲基-2-[(3-苯氧基乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-丁酸 為泡沫狀白色固體。MS(APCI)m/z 379.1(M+1，100％)。C19H26N2O6×0.50H2O(387.437)的分析計算值C，58.90；H，7.02；N，7.23。實測值C，58.91；H，6.78；N，7.02。
實施例95-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(2-苯氧基乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸 步驟A將(S)-2-(3-苯氧基-乙基氨基甲酰基-甲基)-3-甲基丁酸(3.51g，12.56mmol，采用實施例3步驟A和B所述方法制備)、H-Asp(OtBu)Ome×HCl(3.31g，13.82mmol)、HOBT×H2O(2.12g，13.82mmol)、EDCI·HCl(12.65g，13.82mmol)和4-甲基嗎啉(2.9mL，26.38mol)在100mL二氯甲烷中的混合物在室溫攪拌12小時。將樣品濃縮，并在EtOAc和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。有機提取液用飽和KH2PO4和鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。樣品經色譜純化(MPLC，硅膠，25％己烷/75％EtOAc)，得到4.70g(81％)(S，S)-2-{3-甲基-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)甲基]-丁酰氨基)-琥珀酸4-叔丁酯1-甲酯，為白色固體。MS(APCI)m/z 465.2(M+1，100％)。C24H36N2O7(464.564)的分析計算值C，62.05；H，7.81；N，6.03。實測值C，62.07；H，7.85；N，5.97。步驟B在室溫和攪拌下，向(S，S)-2-{3-甲基-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)甲基]-丁酰氨基)-琥珀酸4-叔丁酯1-甲酯(4.18g，9.00mmol，實施例4，步驟A)在100毫升THF中的溶液中滴加0.2M氫氧化鋰溶液(47.3mL，9.46mmol)。將該樣品攪拌30分鐘，用飽和KH2PO4溶液酸化，濃縮(以除去大部分THF)并用EtOAc萃取。有機提取液用鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到淡黃色油。樣品從二氯甲烷-己烷中結晶，得到1.96g(48％)(S，S)-2-{3-甲基-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)甲基]-丁酰氨基)-琥珀酸4-叔丁酯，為白色固體。MS(APCI)m/z 451.2(M+1，100％)。C23H34N2O7(450.537)的分析計算值C，61.32；H，7.61；N，6.22。實測值C，61.29；H，7.71；N，6.08。步驟C采用實施例1步驟D所述方法，將(S，S)-2-{3-甲基-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)甲基]-丁酰氨基)-琥珀酸4-叔丁酯(2.92g，6.47mmol)轉化為3.25g(95.2％)(S，S)-5-溴-3-{3-甲基-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸叔丁酯，為灰白色固體。MS(APCI)m/z 529.1/527.1(M+1，100/98.7％)。步驟D在室溫和攪拌下，向N-Boc樟腦磺酰胺(1.04g，3.14mmol，按照步驟B的酰化方法由(1S)-(+)-10-樟腦磺酰胺制備，Neustadt R.，Tel.Lett.1994；35379-380)在5.0mL DMF中的溶液中一次性加入叔丁醇鉀(0.35g，3.13mmol)。將該樣品在室溫攪拌30分鐘，冷卻至0℃，然后一次性用(S，S)-5-溴-3-{3-甲基-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸叔丁酯(1.50g，2.84mmol，實施例4，步驟C)處理。使該樣品緩緩溫熱至室溫過夜。樣品在EtOAc和飽和KH2PO4溶液之間分配。有機提取液用鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮并經色譜純化(MPLC，硅膠，50％己烷/50％EtOAc)，得到1.43g(64％)1，1-二甲基乙基5-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基][[(7，7-二甲基-2-氧代雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基]磺酰基]氨基]-3-[[2-(1-甲基乙基)-1，4-二氧代-4-[(2-苯氧基乙基)氨基]丁基]氨基]-4-氧代戊酸酯，為泡沫狀白色固體。MS(APCI)m/z 778.3(M+1，100％)。步驟E將5-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基][[(7，7-二甲基-2-氧代雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基]磺酰基]氨基]-3-[[2-(1-甲基乙基)-1，4-二氧代-4-[(2-苯氧基乙基)氨基]丁基]氨基]-4-氧代戊酸1，1-二甲基乙基酯(1.38g，1.77mmol，實施例4，步驟D)和10毫升三氟乙酸在20mL二氯甲烷中的溶液在室溫攪拌1小時。將該溶液濃縮成泡沫狀固體。將固體溶解在0.1M氫氧化鈉溶液中，并用乙酸乙酯(25mL)洗滌。堿性水相(pH～10-11)用飽和KH2PO4溶液酸化至pH約5.0，并用乙酸乙酯萃取。有機提取液用鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到0.57g(52％)5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(2-苯氧基乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸，為泡沫狀白色固體(化合物9)。MS(APCI)m/z 622.1(M+1，40.3％)和362.1(100％)。C30H43N3O9S(621.756)的分析計算值C，57.95；H，6.97；N，6.76。實測值C，57.63；H，7.15；N，6.59。
按照實施例9的方法可以制備下列化合物。
實施例103-[3-甲基-2-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-丁酰氨基]-4-氧代-5-(3-苯基丙基硫烷基)-戊酸 為白色固體。MS(APCI)m/z 527.2(M+1，100％)。C29H38N2O5S(526.701)的分析計算值C，66.13；H，7.27；N，5.32。實測值C，65.99；H，7.24；N，5.20。
實施例115-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(甲基-苯乙基-氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代戊酸 為灰白色泡沫狀固體。MS(APCI)m/z 620.2(M+1，40.3％)，360.2(100％)。C31H45N3O8S×0.70H2O(632.394)的分析計算值C，58.88；H，7.40；N，6.64。實測值C，58.89；H，7.48；N，6.39。
實施例125-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(3-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代戊酸 為泡沫狀白色固體。MS(APCI)m/z 620.2(M+1，37.7％)，360.2(100％)。C31H45N3O8S×0.50H2O(628.791)的分析計算值C，59.22；H，7.37；N，6.68。實測值C，59.22；H，7.37；N，6.50。
實施例133-{3-甲基-2-[(3-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-5-(2-氧代-2H-色烯-6-基氧)-戊酸 褐色固體。MS(APCI)m/z 551.2(M+1，62.3％)，345.2(100％)。C30H34N2O8×0.50H2O(559.622)的分析計算值C，64.39；H，6.30；N，5.01。實測值C，64.39；H，6.18；N，5.00。
實施例145-[3-(1H-咪唑-2-基)-萘-2-基氧]-3-{3-甲基-2-[(3-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸 MS(APCI)m/z 599(M+1，13％)。C34H38N4O6×CF3CO2H×H2O(730.745)的分析計算值C，59.17；H，5.66；N，7.67。實測值C，58.84；H，5.61；N，7.68。
實施例155-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(2-羥基氨基甲酰基甲基-3-甲基-丁酰氨基)-4-氧代-戊酸 步驟A采用實施例2步驟F所述方法，將[S-(R*，R*)]-2-(2-叔丁氧羰基甲基-3-甲基-丁酰氨基)-琥珀酸1-烯丙酯4-芐基酯(10.68g，23.52mmol，實施例2，步驟D)轉化為7.70g(78％)[S-(R*，R*)]-2-(2-叔丁氧羰基甲基-3-甲基-丁酰氨基)-琥珀酸4-芐基酯，為白色固體。MS(APCI)m/z 422.3(M+1，12.1％)和366.2(M-55，100％)。C22H31NO7(421.495)的分析計算值C.62.69；H，7.41；N，3.32。實測值C，62.42；H，7.33；N，3.17。步驟B采用實施例1步驟D所述方法，將[S-(R*，R*)]-2-(2-叔丁氧羰基甲基-3-甲基-丁酰氨基)-琥珀酸4-芐基酯(6.08g，14.43mmol，實施例4，步驟A)轉化為4.62g(64％)[S-(R*，R*)]-5-溴-3-(2-叔丁氧羰基甲基-3-甲基-丁酰氨基)-4-氧代戊酸芐基酯，為白色固體。MS(APCI)m/z 498.2/500.2(M+1，76.5/74.7％)和442.2/444.2(M-55，100/97.1％)。C23H32BrNO6(498.424)的分析計算值C，55.43；H，6.47；N，2.81。實測值C，55.28；H，6.33；N，2.77。步驟C向(S)-1，1-二甲基乙基[[(7，7-二甲基-2-氧代雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基]磺酰基]氨基甲酸酯(0.862g，2.60mmol)在無水DMF(4mL)中的溶液中加入叔丁醇鉀(0.307g，2.74mmol)。在氮氣氛下攪拌反應物30分鐘。然后將該溶液滴加至[S-(R*，R*)]-5-溴-3-(2-叔丁氧羰基甲基-3-甲基-丁酰氨基)-4-氧代戊酸芐基酯(1.18g，2.37mmol，實施例5，步驟B)在無水DMF(4mL)中的溶液中，并攪拌該反應物過夜。樣品用乙酸乙酯稀釋，并用鹽水(2x)洗滌。乙酸乙酯層用硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物經色譜純化(硅膠，在己烷中的20％EtOAc)，得到0.850g苯甲基-5-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-[[(7，7-二甲基-2-氧代雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基]磺酰基]氨基]-3-[[4-(1，1-二甲基乙氧基)-2-(1-甲基乙基)-1，4-二氧代丁基]氨基]-4-氧代戊酸酯，為泡沫狀固體。步驟D用三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1，15mL)處理苯甲基-5-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-[[(7，7-二甲基-2-氧代雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基]磺酰基]氨基]-3-[[4-(1，1-二甲基乙氧基)-2-(1-甲基乙基)-1，4-二氧代丁基]氨基]-4-氧代戊酸酯(0.850g，1.15mmol，實施例5，步驟C)1小時。將樣品濃縮，得到油狀殘余物，該殘余物無需進一步純化即進行下一步反應。將殘余物溶于20毫升二氯甲烷中，用EDCI·HCl(0.441g，2.3mmol)處理，滴加HOBT·H2O(0.311g，2.3mmol)和O-芐基羥胺鹽酸鹽(0.276g，1.73mmol)。滴加4-甲基嗎啉(0.506g，5.0mmol)，并在室溫攪拌反應混合物過夜。該樣品用乙酸乙酯稀釋，并依次用5％HCl和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機提取液用硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物經色譜純化(硅膠，在己烷中的10％EtOAc)，得到0.400g3-[2-(芐氧基氨基甲酰基-甲基)-3-甲基-丁酰氨基]-5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-4-氧代-戊酸芐基酯，為白色固體。步驟E向3-[2-(芐氧基氨基甲酰基-甲基)-3-甲基-丁酰氨基]-5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-4-氧代-戊酸芐基酯(0.237g，實施例5，步驟D)在75mL THF中的溶液中加入10％Pd/C(0.50g)，并在室溫和50psi氫氣壓下將該混合物氫化5小時。將反應混合物過濾并濃縮。殘余物在乙酸乙酯和0.5 N NaOH溶液之間分配。水層用HCl酸化并用EtOAc萃取。有機提取液用硫酸鈉干燥并濃縮，殘余物在乙醚/己烷中研制。過濾收集固體并干燥，得到5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(2-羥基氨基甲酰基甲基-3-甲基-丁酰氨基)-4-氧代-戊酸(化合物15)。MS(APCI)m/z 518.1(M+1，100％)。C22H35N3O9S×0.45C4H8O2×0.59H2O(567.880)的分析計算值C，50.34；H，7.06；N，7.40。實測值C，50.34；H，6.80；N，7.40。
按照實施例15所述方法可以制備下列化合物。
實施例165-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(2-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-3-甲基-丁酰氨基)-4-氧代-戊酸 為白色泡沫狀固體。MS(APCI)m/z 645.3(M+1，79.2％)和285.1(100％)。C32H44N4O8S×0.85H2O(660.107)的分析計算值C，58.23；H，6.98；N，8.49。實測值C，58.23；H，6.74；N，8.26。
實施例175-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[[3-(4-羥基苯基)-丙基氨基甲酰基]-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸 為灰白色固體。MS(APCI)m/z636.2(M+1，36.1％)和376.1(100％)。C31H45N3O9S×0.40H2O(642.989)的分析計算值C，57.91；H，7.18；N，6.54。實測值C，58.10；H，7.46；N，6.14。
按照與實施例2類似的方法，使用合適的原料，可以制備相應的化合物(實施例18-20)。
實施例18
5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(2-萘-2-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸 為白色固體。MS(APCI)m/z 656.2(M+1，31.2％)，217.1(100％)。C34H45NO8S×0.90H2O(672.031)的分析計算值C，60.77；H，7.02；N，6.25。實測值C，60.80；H，6.95；N，5.93。
實施例195-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(3-甲基-2-{[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-丁酰氨基)-4-氧代-戊酸 為粉紅色固體。MS(APCI)m/z 659.3(M+1，31.2％)，399.2(100％)。C33H46N4O8S×0.2H2O(662.424)的分析計算值C，59.84；H，7.06；N，8.46。實測值C，59.98；H，7.35；N，8.08。
實施例205-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(2-{[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-3-甲基-丁酰氨基)-4-氧代-戊酸 為泡沫狀灰白色固體。MS(APCI)m/z 663.3(M+1，14.1％)，403.2(100％)。C32H43FN4O8S×0.90H2O(678.998)的分析計算值C，56.61；H，6.65；N，8.25。實測值C，56.92；H，6.78；N，7.86。
按照與實施例7類似的方法，使用合適的原料，可以制備相應的化合物(實施例21-23)。
實施例213-[3-甲基-2-({甲基-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]氨基甲酰基}甲基)-丁酰氨基]-4-氧代-丁酸 為泡沫狀灰白色固體。MS(APCI)m/z 428.3(M-1，100％)。C23H31N3O5×0.35CF3CO2H(469.429)的分析計算值C，60.64；H，6.73；N，8.95。實測值C，60.46；H，6.93；N，8.78。
實施例223-(3-甲基-2-{[甲基-(2-苯氧基-乙基)-氨基甲酰基]甲基}-丁酰氨基)-4-氧代-丁酸 為泡沫狀白色固體。MS(APCI)m/z 393.2(M+1，100％)。C20H28N2O6×0.85H2O(407.769)的分析計算值C，58,91；H，7.34；N，6.87。實測值C，58.87；H，7.02；N，6.59。
實施例233-(2-{[2-(5，6-二甲基苯并咪唑-1-基)-乙基氨基甲酰基]甲基}-3-甲基-丁酰氨基)-4-氧代-丁酸三氟乙酸鹽 為白色固體。MS(APCI)m/z 431.1(M+1，35.7％)，190.2(100％)。C22H30N4O5×1.30CF3CO2H(578.740)的分析計算值C，51.06；H，5.45；N，9.68。實測值C，51.03；H，5.50；N，9.38。
按照與實施例9類似的方法，用合適的原料，可以制備相應的化合物(實施例24-25)。
實施例245-(7，7-二甲基-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(3-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸 為灰白色固體。MS(APCI)m/z 606.1(M+1)，360.1(100％)。C31H47N3O7S×0.25CF3CO2H(634.306)的分析計算值C，59.65；H，7.51；N，6.62。實測值C；59.73；H，7.67；N，6.27。
實施例255-(7，7-二甲基-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(2-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-3-甲基-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸 為褐色固體。MS(APCI)m/z 645.2(M+1)，399.1(100％)。C33H48N4O7S×0.34CF3CO2H(683.605)的分析計算值C，59.18；H，7.13；N，8.20。實測值C，59.34；H，7.13；N，7.81。
按照與實施例15類似的方法，用合適的原料，可以制備下列化合物(實施例26-34)。
實施例265-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(3-吡啶-4-基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸 為灰白色固體。MS(APCI)m/z 621.1(M+1，5.1％)，261.1(100％)。C30H44N4O8S×1.26CF3CO2H(764.442)的分析計算值C，51.10；H，5.97；N，7.33。實測值C，51.06；H，6.06；N，7.08。
實施例27
5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(3-喹啉-2-基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸 為灰白色固體。MS(APCI)m/z 671.3(M+1，70.5％)，158.1(100％)。C34H46N4O8S×0.95H2O(687.946)的分析計算值C，59.36；H，7.02；N，8.14。實測值C，59.60；H，6.71；N，7.75。
實施例285-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(3-萘-1-基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸 為灰白色固體。MS(APCI)m/z 670.3(M+1，79.2％)，410.2(100％)。C35H47N3O8S×0.90EtOAc(749.141)的分析計算值C，61.89；H，7.29；N，5.61。實測值C，61.90；H，7.28；N，5.57。
實施例29
5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(3-吡啶-3-基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸 為灰白色固體。MS(APCI)m/z 621.1(M+1，6.5％)，261.1(100％)。C30H44N4O8S×1.20CF3CO2H(757.600)的分析計算值C，51.37；H，6.23；N，7.34。實測值C，51.37；H，6.01；N，7.40。
實施例303-{2-[(2-苯并咪唑-1-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-3-甲基-丁酰氨基}-5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-4-氧代-戊酸 為泡沫狀白色固體。MS(APCI)m/z 646.2(M+1，10.4％)，286.1(100％)。C31H43N5O8S×1.46CF3CO2H(812.256)的分析計算值C，50.16；H，5.52；N，8.62。實測值C，50.18；H，5.73；N，8.46。
實施例315-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(3-甲基-2-{[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸 為白色固體。MS(APCI)m/z 659.2(M+1，41.6％)，399.1(100％)。C33H46N4O8S×0.17CF3CO2H(678.205)的分析計算值C，59.05；H，6.86；N，8.26。實測值C，59.07；H，6.95；N，7.98。
實施例325-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(2-吡啶-4-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸 為白色固體。MS(APCI)m/z 608.2(M+2，64.9％)，607.2(M+1，54.5％)，347.2(100％)。C29H42N4O8S×1.66CF3CO2H(796.024)的分析計算值C，48.77；H，5，53；N，7.04。實測值C，49.12；H，5.43；N，6.60。
實施例333-(2-{[2-(5-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-3-甲基-丁酰氨基)-5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-4-氧代-戊酸 為白色固體。MS(APCI)m/z 687.3(M+1，18.7％)，327.2(100％)。C34H46N4O9S×0.75H2O(700.343.)的分析計算值C，58.31；H，6.84；N，8.00。實測值C，58.51；H，6.88；N，7.61。
實施例345-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(3-甲基-2-{[2-(1H-四唑-5-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-丁酰氨基)-4-氧代-戊酸 為灰色固體。MS(APCI)m/z 596.3(M-1，24.7％)，113.2(100％)。C25H39N7O8S×CF3CO2H×0.27Et2O(731.733)的分析計算值C，46.09；H，5.88；N，13.40。實測值C，46.08；H，5.78；N，13.37。
實施例35N4-(2-苯并咪唑-1-基-乙基)-N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-琥珀酰胺 步驟A將N-芐氧羰基-3-氨基-4-氧代-丁酸β-叔丁酯二乙基乙縮醛(24.1g，63.2mmol，按照Chapman K.T.的方法(Bioorganic & MedicinalChemistry Letters 1992；2613-618、由Cbz-Asp(OtBu)-OH制備)在150mL乙醇中的溶液用1.0g 20％的Pd/C處理。樣品在室溫和51psi氫氣壓下氫化3.5小時。將樣品過濾并濃縮，得到15.8g(約100％)3-氨基-4-氧代-丁酸β-叔丁酯二乙基乙縮醛，為黃色液體。MS(APCI)m/z 248.1(M+1，100％)。步驟B將3-氨基-4-氧代-丁酸β-叔丁酯二乙基乙縮醛(15.8g，63.9mmol，實施例35，步驟A)、(S)-2-異丙基-琥珀酸4-叔丁酯(15.2g，70.3mmol，實施例2，步驟C)、EDCI×HCl(13.5g，70.4mmol)、HOBT×H2O(10.8g，70.5mmol)和4-甲基嗎啉(8.8mL，80.0mmol)在250毫升二氯甲烷中的混合物在室溫攪拌12小時。將該溶液濃縮，在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。有機提取液用飽和KH2PO4和鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。所得深棕色油經色譜純化(MPLC，硅膠，100％二氯甲烷至2％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到13.9g(49％)3-(2-叔丁氧羰基甲基-3-甲基-丁酰氨基)-4-氧代-丁酸β-叔丁酯二乙基乙縮醛，為淡黃色油。MS(APCI)m/z 224.1(100％)。步驟C將3-(2-叔丁氧羰基甲基-3-甲基-丁酰氨基)-4-氧代-丁酸β-叔丁酯二乙基乙縮醛(8.3g，18.6mmol，實施例35，步驟B)在100毫升二氯甲烷中的溶液用20毫升三氟乙酸處理。該溶液在室溫攪拌2小時，濃縮，然后在EtOAc和飽和KH2PO4溶液之間分配。有機提取液用鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到3.8g(71％)N-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-琥珀酰胺酸，為黃色油。MS(APCI)m/z 288.1(M+1，100％)。步驟D將N-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-琥珀酰胺酸(3.8g，13.1mmol，實施例35，步驟C)、1-(2-氨基乙基)苯并咪唑(3.2g，19.8mmol，采用Cuadro A.M.等的方法(Synthetic.Communications，1991；21535-544)、由苯并咪唑制備)、HOBT×H2O(2.4g，15.8mmol)、EDCI×HCl(3，0g，15.8mmol)和N-甲基嗎啉(2.2mL，20.0mmol)在100mL二氯甲烷中的混合物在室溫攪拌12小時。將該溶液濃縮，然后在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。有機提取液用飽和KH2PO4和鹽水溶液洗滌、用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。所得褐色油狀固體經色譜純化(MPLC，硅膠，在二氯甲烷中的5％甲醇)，得到2.8g(49％)N4-(2-苯并咪唑-1-基-乙基)-N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-琥珀酰胺，為白色泡沫狀固體。MS(APCI)m/z 432.2(M+2，100％)。C22H30N4O5(430.508)的分析計算值C，61.38；H，7.02；N，13.01。實測值C，61.18；H，6.95；N，13.05。
按照與實施例35類似的方法，用合適的原料，可以制備相應的化合物(實施例36-52)。非市售的2-芳基-乙胺可以按照Cuadro A.M.等的方法制備(Synthetic.Communications，1991；21535-544)。
實施例36N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-N4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-異丙基-琥珀酰胺 為灰白色固體。MS(APCI)m/z 430.3(M+1，100％)。C23H31N3O5×0.25H2O(434.024)的分析計算值C，63.65；H，7.32；N，9.68。實測值C，63.68；H，7.34；N，9.36。
實施例37N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-N4-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-琥珀酰胺 為灰白色固體。MS(APCI)m/z 444.3(M+1，53.5％)，299.2(100％)。C24H33N3O5(443.548)的分析計算值C 64.99；H，7.50；N，9.47。實測值C，65.16；H，7.47；N，9.40。
實施例38N4-[2-(5，6-二氯-苯并咪唑-1-基)-乙基]-N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-琥珀酰胺 為白色固體。MS(APCI)m/z 354.1(100％)。C22H28Cl2N4O5(499.398)的分析計算值C，52.91；H，5.65；N，11.22。實測值C，52.91；H，5.70；N，11.07。
實施例39N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-N4-(2-苯氧基-乙基)-琥珀酰胺 為白色固體。MS(APCI)m/z 407.2(M+1，66.2％)，262.1(100％)。C21H30N2O6(406.483)的分析計算值C，62.05；H，7.44；N，6.89。實測值C，62.29；H，7.49；N，6.74。
實施例40N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-N4-[2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-琥珀酰胺 為白色固體。MS(APCI)m/z 460.1(M+1，100％)。C24H33N3O6(459.547)的分析實測值C，62.73；H，7.24；N，9.14。實測值C，63.11；H，7.02；N，9.11。
實施例41N4-(2-苯并三唑-1-基-乙基)-N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-琥珀酰胺 為黃色固體。MS(APCI)m/z 432.1(M+1，100％)。C21H29N5O5(431.496)的分析實測值C，58.46；H，6.77；N，16.23。實測值C，56.96；H，6.45；N，15.64。
實施例42N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-N4-(2-吲唑-1-基-乙基)-2-異丙基-琥珀酰胺 為黃色固體。MS(APCI)m/z 431.2(M+1，100％)。C22H30N4O5(430.508)的分析計算值C，61.38；H，7.02；N，13.01。實測值C，60.91；H，7.16；N，12.81。
實施例43N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-N4-(2-苯氨基-乙基)-琥珀酰胺 為灰白色固體。MS(APCI)m/z 406.1(M+1，100％)。C21H31N3O5×0.15H2O(408.201)的分析計算值C，61.79；H，7.73；N，10.29。實測值C，61.77；H，7.56；N，10.20。
實施例44N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-N4-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-異丙基-琥珀酰胺 為白色固體。MS(APCI)m/z 446.1(M-1，100％)。C23H30FN3O5(447.511)的分析計算值C，61.73；H，6.76；N，9.39。實測值C，62.22；H，6.59；N，10.45。
實施例45N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-N4-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-異丙基-琥珀酰胺 為白色固體。MS(APCI)m/z 442.1(M-1，100％)。C24H33N3O5(443.548)的分析計算值C，64.99；H，7.50；N，9.47。實測值C，65.28；H，7.65；N，9.46。
實施例46N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-N4-[2-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-乙基]-琥珀酰胺 為泡沫狀灰白色固體。MS(APCI)m/z 446.2(M+2，55.9％)，445.2(M+1，51.5％)，300.1(100％)。C23H32N4O5×0.50H2O(453.543)的分析計算值C，60.91；H，7.33；N，12.35。實測值C，60.94；H，7.04；N，12.05。
實施例47N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-N4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙基]-琥珀酰胺 為白色固體。MS(APCI)m/z 495.1(M+1，100％)。C25H38N2O8(494.590)的分析計算值C，60.71；H，7.74；N，5.66。實測值C，60.47；H，7.85；N，5.77。
實施例48N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-N4-[2-(苯基)-乙基]-琥珀酰胺 為白色固體。MS(APCI)m/z 389.1(M-1，100％)。C21H30N2O5(390.484)的分析計算值C，64.60；H，7.74；N，7.17。實測值C，64.50；H，7.90；N，6.83。
實施例49N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-N4-[4-(苯基)-丁基]-琥珀酰胺 為蓬松的白色固體。MS(APCI)m/z 419.1(M+1，100％)。C23H34N2O5(418.538)的分析計算值C，66.01；H，8.19，N，6.69。實測值C，65.91；H，8.21；N，6.50。
實施例50N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-N4-(2-吲哚-1-基-乙基)-2-異丙基-琥珀酰胺 為深紅棕色固體。MS(APCI)m/z 430.1(M+1，100％)。C23H31N3O5(429.521)的分析計算值C，64.32；H，7.28；N，9.78。實測值C，64.68；H，7.02；N，10.07。
實施例51N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-N4-[4-(苯基)-丙基]-琥珀酰胺 為褐色固體。MS(APCI)m/z 405.1(M+1，100％)。C22H32N2O5(404.511)的分析計算值C，65.32；H，7.97；N，6.93。實測值C，66.27；H，8.07；N，7.21。
實施例52N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-N4-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-異丙基-琥珀酰胺 為灰白色固體。MS(APCI)m/z 446.1(M-1，100％)。C23H30FN3O5(447.5 11)的分析計算值C，61.73；H，6.76；N，9.39。實測值C，61.35；H，6.78；N，9.36。
實施例533-{2-[(2-苯并咪唑-1-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-3-甲基-丁酰氨基}-4-氧代-丁酸 將N4-(2-苯并三唑-1-基-乙基)-N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-琥珀酰胺(1.25g，2.54mmol，實施例35，步驟D)在25毫升乙腈中的溶液用25毫升5％HCl溶液處理。將該樣品攪拌1小時，然后濃縮得到灰白色固體。樣品用丙酮洗滌，過濾并真空干燥，得到1.10g 3-{2-[(2-苯并咪唑-1-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-3-甲基-丁酰氨基}-4-氧代-丁酸鹽酸鹽，為白色固體，熔點134-141℃(分解)。MS(APCI)m/z 403.3(M+1，100％)。C20H26N4O5×HCl×1.18H2O(460.173)的分析計算值C，52.20；H，6.43；N，12.18。實測值C，52.21；H，6.70；N，11.52。
按照與實施例53類似的方法，使用合適的原料，可以制備相應的化合物(實施例54-62)。
實施例543-(3-甲基-2-{[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-丁酰氨基)-4-氧代-丁酸 將反應混合物堿化，萃取，然后經色譜純化(MPLC，硅膠，1％CF3CO2H-20％丙酮的二氯甲烷溶液)，得到標題化合物，為灰色固體。MS(APCI)m/z 416.2(M+1，32.5％)，398.1(M-17，100％)。C22H29N3O5×0.05CF3CO2H(421.195)的分析計算值C，63.02；H，6.95；N，9.98。實測值C，63.16；H，6.84；N，9.62。
實施例553-(2-{[2-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-3-甲基-丁酰氨基)-4-氧代-丁酸 將反應混合物堿化，萃取，然后經色譜純化(MPLC，硅膠，1％HCO2H-20％丙酮的二氯甲烷溶液)，得到標題化合物，為白色固體。MS(APCI)m/z 434.2(M+1，100％)。C22H28FN3O5×0.96HCO2H(477.669)的分析計算值C，57.73；H，6.31；N，8.80。實測值C，57.73；H，6.39；N，8.65。
實施例563-(2-{[2-(5，6-二氯-苯并咪唑-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-3-甲基-丁酰氨基)-4-氧代-丁酸 為白色固體。MS(APCI)m/z 354.1/356.1/358.1(M+1，100/48.6/14.3％)。C20H24Cl2N4O5×HCl×0.50H2O(516.813)的分析計算值C，46.48；H，5.07；N，10.84。實測值C，46.56；H，5.31；N，10.17。
實施例573-(2-{[(2-苯并咪唑-1-基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-甲基}-3-甲基-丁酰氨基)-4-氧代-丁酸 為淺褐色固體。MS(APCI)m/z 417.2(M+1，100％)。C21H28N4O5×2.57HCl(510.186)的分析計算值C，49.44；H，6.04；N，10.98。實測值C，49.46；H，6.41；N，10.63。
實施例583-{2-[(2-苯并三唑-1-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-3-甲基-丁酰氨基}-4-氧代-丁酸 為灰白色固體。MS(APCI)m/z 404.0(M+1，100％)。C19H25N5O5×1.54HCl×0.59H2O(470.221)的分析計算值C，48.53；H，5.94；N，14.89。實測值C，48.54；H，5.94；N，14.51。
實施例593-{2-[(2-吲唑-1-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-3-甲基-丁酰氨基}-4-氧代-丁酸 為灰白色固體。MS(APCI)m/z 403.1(M+1，100％)。C20H26N4O5×1.34HCl×1.22H2O(473.290)的分析計算值C，50.76；H，6.34；N，11.84。實測值C，50.75；H，6.34；N，11.71。
實施例603-[2-({[2-(5，6-二甲基-苯并咪唑-1-基)-乙基]-甲基氨基甲酰基}-甲基)-3-甲基-丁酰氨基]-4-氧代-丁酸 為白色固體。MS(APCI)m/z 443.1(M-1，100％)。C23H32N4O5×2.0HCl×0.35H2O(523.763)的分析計算值C，52.74；H，6.68；N，10.70。實測值C，52.75；H，6.88；N，10.39。
實施例613-[2-({[2-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-乙基]-甲基氨基甲酰基}-甲基)-3-甲基-丁酰氨基]-4-氧代-丁酸 為灰白色固體。MS(APCI)m/z 415.1(M-1，100％)。C21H28N4O5×1.1HCl(456.588)的分析計算值C，55.24；H，6.42；N，12.27。實測值C，55.14；H，6.64；N，11.01。
實施例623-(3-甲基-2-{[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-丁酰氨基)-4-氧代-丁酸 為白色固體。MS(APCI)m/z 467.1(M+1，100％)。C23H34N2O8×0.70H2O(479.147)的分析計算值C，57.66；H，7.45；N，5.85。實測值C，57.44；H，7.13；N，5.72。
實施例633-{3-甲基-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-丁酸乙酯 步驟A將(S)-2-異丙基琥珀酸1-芐基酯(10.1g，40.2mmol，實施例3，步驟A)、2-苯氧基-1-乙胺(6.1g，44.2mmol)、HOBT×H2O(7.7g，50.2mmol)、EDCI×HCl(9.6g，50.2mmol)和N-甲基嗎啉(6.6mL，60.0mmol)在100毫升二氯甲烷中的混合物在室溫攪拌12小時。將樣品濃縮，然后在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。有機提取液用飽和KH2PO4和鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。所得棕色液體經色譜純化(MPLC，硅膠，80％己烷-20％EtOAc至50％己烷-50％EtOAc)，得到12.3g(83％)(S)-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-3-甲基-丁酸芐基酯，為淡黃色液體。MS(APCI)m/z 370.0(M+1，100％)。
在100毫升乙醇中，在球壓下，用20％Pd/C將(S)-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-3-甲基-丁酸芐基酯(12.3g，33.2mmol)氫化，得到9.6g(約100％)(S)-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-3-甲基-丁酸，為淡黃色油。MS(APCI)m/z 280.0(M+1，100％)。步驟B將(S)-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-3-甲基-丁酸(4.8g，17.2mmol，實施例63，步驟A)、3-氨基-4-戊酸乙酯鹽酸鹽(3.8g，21.2mmol，采用Hauser F.M.等，J.Org.Chem.1987；525041-5044的方法制備)、HOBT×H2O(3.3g，21.5mmol)、EDCI×HCl(4.1g，21.5mmol)和N-甲基嗎啉(4.7mL，42.7mmol)在150毫升二氯甲烷中的混合物在室溫攪拌12小時。將樣品濃縮，然后在EtOAc和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。有機提取液用飽和KH2PO4和鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。所得黃色油狀固體經色譜純化(MPLC，硅膠，25％己烷-75％EtOAc)，得到4.2g(60％)3-{3-甲基-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-戊酸乙酯，為蠟狀淡黃色固體。MS(APCI)m/z 405.1(M+1，100％)。步驟C在-78℃，向3-{3-甲基-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-戊酸乙酯(4.2g，10.3mmol，實施例63，步驟B)在100mL二氯甲烷中的溶液中通入臭氧，直至變成藍色。在-78℃，通過滴加二甲基亞砜(2.3mL，31.3mmol)終止反應。將樣品濃縮，然后在EtOAc和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。有機提取液用飽和KH2PO4和鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮并經色譜純化(MPLC，硅膠，25％己烷-75％EtOAc)，得到3-{3-甲基-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-丁酸乙酯，為白色固體、MS(APCI)m/z 407.1(M+1，100％)。C21H30N2O6×0.17H2O(409.546)的分析計算值C，61.59；H，7.47；N，6.84。實測值C，61.57；H，7.46；N，6.69。
實施例643-氰基3-{3-甲基-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-丙酸乙酯 步驟A將4-氨基-3-[(芐氧羰基)-氨基]-4-氧代-丁酸(8.9g，33.6mmol)和10滴濃硫酸在250毫升乙醇中的溶液回流12小時。將該溶液冷卻，濃縮，然后在EtOAc和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。有機提取液用飽和KH2PO4和鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到4.7g(48％)4-氨基-3-[(芐氧羰基)-氨基]-4-氧代-丁酸乙酯，為白色固體。MS(APCI)m/z 295.0(M+1，100％)。C14H18N2O5(294.310)的分析計算值C，57.14；H，6.16；N，9.52。實測值C，57.28；H，6.11；N，9.45。
在100毫升乙醇中，在球壓下，用20％Pd/C將4-氨基-3-[(芐氧羰基)-氨基]-4-氧代-丁酸乙酯(2.1g，7.4mmol)氫化，得到1.2g(約100％)3，4-二氨基-4-氧代丁酸乙酯，為無色油狀固體。
MS(APCI)m/z 161.1(M+1，100％)。步驟B將(S)-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-3-甲基-丁酸(2.5g，9.0mmol，實施例63，步驟A)、3，4-二氨基-4-氧代丁酸乙酯(1.2g，7.4mmol，實施例64，步驟A)、HOBT×H2O(1.4g，19.1mmol)、EDCI×HCl(3.6g，18.6mmol)和N-甲基嗎啉(2.1mL，19.1mmol)在100毫升二氯甲烷中的混合物在室溫攪拌12小時。將樣品濃縮，然后在EtOAc和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。有機提取液用飽和KH2PO4和鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。所得灰白色油狀固體經色譜純化(MPLC，硅膠，5％甲醇的氯仿溶液)，得到0.35g(11％)4-氨基-3-{3-甲基-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-丁酸乙酯，為白色固體。MS(APCI)m/z 420.1(M-1，30.9％)，374.1(100％)。C21H31N3O6(421.498)的分析計算值C，59.84；H，7.41；N，9.97。實測值C，60.23；H，7.38；N，9.90。步驟C在0℃和氮氣氛下，向攪拌著的4-氨基-3-{3-甲基-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-丁酸乙酯(0.35g，0.83mmol，實施例64，步驟B)和三乙胺(0.29mL，2.08mmol)在50毫升THF中的溶液中滴加三氟乙酸酐(0.14mL，0.99mmol)。將樣品在0℃攪拌1小時，然后在0℃通過滴加飽和碳酸氫鈉溶液(約10mL)終止反應。將樣品濃縮，然后用乙酸乙酯萃取。有機提取液用飽和KH2PO4和鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。經色譜純化(MPLC，硅膠，25％己烷-45％EtOAc)，得到0.21g(63％)3-氰基-3-{3-甲基-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-丙酸乙酯，為白色固體。MS(APCI)m/z 404.1(M+1，100％)。C21H29N3O5×0.35H2O(409.788)的分析計算值C，61.55；H，7.30；N，10.25。實測值C，61.73；H，7.23；N，9.87。
實施例653-氰基-3-{3-甲基-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-丙酸 步驟A將(S)-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-3-甲基-丁酸(1.67g，5.99mmol，實施例63，步驟A)、H-Asp(OtBu)-Ome·HCl(1.58g，6.59mmol)、HOBT·H2O(1.00g，6.53mmol)、EDCI·HCl(1.26g，6.57mmol)和N-甲基嗎啉(1.5mL，13.64mmol)在50毫升二氯甲烷中的混合物在室溫攪拌12小時。將樣品濃縮，然后在EtOAc和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。有機提取液用飽和KH2PO4和鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。所得黃色油經色譜純化(MPLC，硅膠，25％己烷/75％乙酸乙酯)，得到1.69g(61％)2-{3-甲基-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-琥珀酸4-叔丁酯1-甲酯，為蠟狀白色固體。MS(APCI)m/z 465.2(M+1，100％)。步驟B在室溫，用1.0M氫氧化鋰溶液(4.4mL，4.40mmol)處理2-{3-甲基-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-琥珀酸4-叔丁酯1-甲酯(1.69g，3.65mmol，實施例65，步驟A)在20毫升THF中的溶液。將渾濁的樣品在室溫攪拌1小時，用飽和KH2PO4溶液(約50mL)酸化，濃縮(以除去大部分THF)，然后用乙酸乙酯萃取。有機提取液用鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并過濾，得到1.38g(84％)2-{3-甲基-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-琥珀酸4-叔丁酯，為白色固體。MS(APCI)m/z 451.2(M+1，76.5％)，179.1(100％)。C23H34N2O7×0.20H2O(454.140)的分析計算值C，60.83；H，7.64；N，6.17。實測值C，60.84；H，7.63；N，5.98。步驟C在攪拌下，通過滴加氯甲酸異丁酯(0.32mL，2.47mmol)對2-{3-甲基-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-琥珀酸4-叔丁酯(1.00g，2.23mmol，實施例65，步驟B)和N-甲基嗎啉(0.31mL，2.82mmol)在25毫升二氯甲烷中的溶液(在約-45℃，干冰-乙腈漿狀物)進行處理。將該樣品攪拌15分鐘，然后通過滴加濃氫氧化銨溶液(5mL)終止反應。使樣品溫熱至室溫，濃縮，然后用乙酸乙酯萃取。有機提取液用鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并過濾，得到1.12g(＞100％)4-氨基-3-{3-甲基-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-丁酸叔丁酯，為白色固體。MS(APCI)m/z 448.1(M-1，92.6％)，374.0(100％)。
采用實施例64步驟C中所述同樣的條件，使上述伯酰胺脫水，然后經色譜純化(MPLC，硅膠，25％己烷-75％EtOAc)，得到0.64g(62％)3-氰基-3-{3-甲基-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-丙酸叔丁酯，為白色固體。MS(APCI)m/z 305.1(100％)。步驟D將3-氰基-3-{3-甲基-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-丙酸叔丁酯(0.64g，1.48mmol，實施例65，步驟C)和5.0毫升三氟乙酸在25毫升二氯甲烷中的溶液在室溫攪拌1小時。將該溶液濃縮，然后在EtOAc和飽和KH2PO4溶液之間分配。有機提取液用鹽水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到淡黃色油。加入乙醚(約50毫升)，并使油緩緩固化。將樣品過濾并真空干燥，得到0.28g(49％)3-氰基-3-{3-甲基-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-丙酸，為白色固體。MS(APCI)m/z 377.0(M+2，100％)。C19H25N3O5×1.20H2O(397.047)的分析計算值C，57.48；H，6.96；N，10.58。實測值C，57.53；H，6.68；N，10.28。
生物分析抑制作用研究正如采用本文所述的方案、通過測量Ki(μM)和IC50(μM)值所證明的，式I化合物是ICE的抑制劑。用HGE(100mM HEPES，20％甘油v/v，0.5mM EDTA)進行最初8倍稀釋的DMSO儲液制備一系列本發明各化合物的稀釋液，然后用HGE+12.5％DMSO進行7個系列的2倍稀釋。將10微升的稀釋儲液或賦形劑(HGE+12.5％DMSO)一式三份置于96孔微滴板內。用分析緩沖劑(HGE，5mM DTT，15μM Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-AMC；0.5nM最終酶濃度，預先溫熱至30℃)稀釋酶，并以90μL/孔的濃度將該反應混合物加入微滴板中。在30℃，使用分別為385和460nm的激發和發射濾波器對底物的水解進行300秒的監測。對三條曲線計算平均值，并采用線性回歸方法得出斜率。為了評價Ki值，百分抑制對抑制劑濃度的繪圖符合可逆的、競爭性模型的非線性回歸 其中競爭因子是(1+[S]/KM)＝2。ICE比色劑量-反應(IC50)分析通過由最初儲液2倍系列稀釋制備稀釋的抑制劑儲液，所選擇的濃度應使大多數濃度的孔中達到約95％的抑制(以篩選結果或先前對IC50評價的嘗試為基礎)。將等分量的每種稀釋液一式三份轉入微滴板中。
用HGE緩沖劑(100mM Hepes pH 7.5，0.5mM EDTA，20％甘油，0.1％牛血清白蛋白(BSA))將ICE酶稀釋至約24nM，并通過加入最終濃度為5mM的二硫蘇糖醇激活活性。然后將活化的酶等分至含有抑制劑或賦形劑的各孔中，并將微滴板在室溫預孵育60分鐘。向各孔中加入至最終濃度50μM的底物(Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-pNA)，并將微滴板置于25℃恒溫的微滴板讀數器中。在加入底物后5分鐘開始對各孔的吸光度(405nm)進行1小時的監測，并以此間吸光度的平均變化速率計算活性。PBMC細胞分析-IC50值的測定通過本文所述的式I化合物抑制人外周血單核細胞(PBMCs)的IL-1β產生的能力，可以進一步證實它們是ICE的抑制劑。經用ficoll墊離心，從肝素化的血液中分離PBMC，然后用磷酸鹽緩沖的鹽水洗滌三次。將PBMC懸浮于含有RPMI 1640和谷酰胺、青霉素、鏈霉素和2％人AB血清的培養基中，然后以106細胞/孔的濃度涂布到96孔平底板上。PBMC用含有或不含式I化合物的10ng/mL脂多糖(LPS，E.Coli菌0111B4；Calbiochem)刺激過夜。收獲培養基，用ELISA試劑盒(R&D Systems)測定成熟的IL-1β的含量。在溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓(MTT)存在下將細胞再培養4小時，以測定其生存能力。Ich-2比色劑量-反應(IC50)分析如上所述對Ich-2酶的抑制作用進行分析，不同的是使用64nM的酶和60μM的Ich-2-特異性底物Ac-Leu-Glu-Val-Asp-pNA代替ICE底物Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-pNA。
這些試驗的結果示于表2中。
表2ICE KiICE IC50PBMC IC50ICH2 IC50
ICE KiICE IC50PBMC IC50ICH2 IC50
下面的縮寫用于該整個專利申請中HEPES 4-(2-羥甲基)-1-哌嗪乙磺酸DTT 二硫蘇糖醇EDTA 乙二胺四乙酸Ac 乙酰基Glu 谷氨酸LEU 亮氨酸Tyr 酪氨酸Val 纈氨酸Ala 丙氨酸Asp 天冬氨酸AMC 7-氨基-4-甲基香豆素PNA 對硝基苯胺mp 熔點EtOAc乙酸乙酯MS 質譜THF 四氫呋喃t-Bu 叔丁基Me 甲基DMF 二甲基甲酰胺MPLC 中壓液相色譜psig 磅/每平方英寸(標準度量)HOBt 1-羥基苯并三唑EDCI N-乙基-N′-二甲氨基丙基碳化二亞胺
權利要求
1.式I化合物及其可藥用鹽 其中Y是 ，或 每個R’獨立地是氫或C1-C6烷基；R1和R2獨立地為氫、C1-C6烷基、-OH、-(CH2)n芳基、-(CH2)n-取代的芳基、-(CH2)n-O-芳基、-(CH2)n-O-取代的芳基、-(CH2)n-S-芳基、-(CH2)n-S-取代的芳基、-(CH2)n-S-雜芳基、-(CH2)n-S-取代的雜芳基、-(CH2)n-NR’-芳基、-(CH2)n-NR’-取代的芳基、-(CH2)n-NR’-雜芳基、-(CH2)n-NR’-取代的雜芳基、-(CH2)n-雜芳基、或-(CH2)n-取代的雜芳基；每個n獨立地為0-6；R3是氫或C1-C6烷基；R4是C1-C6烷基或氫；和X是氫、 -(CH2)n-S-(CH2)n-芳基，-(CH2)n-S-(CH2)n-取代的芳基， ，或
2.權利要求1的化合物，其中R’是氫或甲基。
3.權利要求1的化合物，其中每個R’是氫。
4.權利要求1的化合物，其中R3是氫，并且R4是甲基、乙基或異丙基。
5.權利要求1的化合物，其中R1是氫或甲基，并且R2是-(CH2)n-苯基，氫，-(CH2)n-O-苯基，-OH，-(CH2)n-苯并咪唑基，-(CH2)n-吲哚基，或-(CH2)n-酚。
6.權利要求1的化合物，其中Y是
7.權利要求1的化合物，其中Y是 X是氫， -CH2-S-CH2CH2CH2-苯基， ，或
8.式I化合物及其可藥用鹽 其中Y是 ，或 每個R’獨立地是氫或甲基；每個n獨立地是1，2或3；R1和R2獨立地為氫-(CH2)n-苯基，-(CH2)n-O-苯基，-OH， Ra、Rb和Rc獨立地是鹵素、-OC1-C6烷基或氫；R3是氫；R4是甲基、乙基或異丙基；并且X是氫， -CH2-S-CH2CH2CH2-苯基， ，或
9.權利要求1的化合物，其中R1是氫，并且R2是-(CH2)n-吲哚基，-(CH2)n-NH-苯基，-(CH2)n-O-苯基，-(CH2)n-取代的吲哚基，-(CH2)n-四唑基，-(CH2)n-苯基，-(CH2)n-取代的苯基，-(CH2)n-取代的苯并咪唑基，-(CH2)n-苯并三唑基，-(CH2)n-吲唑基，-(CH2)n-苯并咪唑基，-(CH2)n-吡啶基，-(CH2)n-萘基，或-(CH2)n-喹啉基。
10.下列化合物3-(2-甲基-3-苯乙基氨基甲酰基-丙酰氨基)-4-氧代-5-(2-苯基乙磺酰氨基)-戊酸；3-(2-氨基甲酰基甲基-3-甲基-丁酰氨基)-5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-[3-甲基-2-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-丁酰氨基]-4-氧代-戊酸；3-(2-氨基甲酰基甲基-3-甲基-丁酰氨基)-4-氧代-5-(2-苯基乙磺酰氨基)-戊酸；3-[3-甲基-2-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-丁酰氨基]-4-氧代-5-(2-苯基乙磺酰氨基)-戊酸；5-(7，7-二甲基-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-[3-甲基-2-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-丁酰氨基]-4-氧代-戊酸；(S，S)-3-{3-甲基-2-[(3-苯基丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-丁酸；3-{3-甲基-2-[(3-苯氧基乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-丁酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(2-苯氧基乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；3-[3-甲基-2-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-丁酰氨基]-4-氧代-5-(3-苯基丙基硫烷基)-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(甲基-苯乙基-氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(3-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代戊酸；3-{3-甲基-2-[(3-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-5-(2-氧代-2H-色烯-6-基氧)-戊酸；5-[3-(1H-咪唑-2-基)-萘-2-基氧]-3-{3-甲基-2-[(3-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(2-羥基氨基甲酰基甲基-3-甲基-丁酰氨基)-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(2-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-3-甲基-丁酰氨基)-4-氧代-戊酸；或5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[[3-(4-羥基苯基)-丙基氨基甲酰基]-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸。
11.下列化合物5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(2-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-3-甲基-丁酰氨基)-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(2-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-3-甲基-丁酰氨基)-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(3-甲基-2-{[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(3-甲基-2-{[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(2-{[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-3-甲基-丁酰氨基)-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-[3-甲基-2-({甲基-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基甲酰基}-甲基)-丁酰氨基)-4-氧代-戊酸；3-{2-[(2-苯并咪唑-1-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-3-甲基-丁酰氨基}-5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(3-甲基-2-{[2-(1H-四唑-5-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-丁酰氨基)-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-4-氧代-3-{2-[(3-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(2-{[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-丁酰氨基)-4-氧代-戊酸；3-(3-甲基-2-{[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]甲基}-丁酰氨基)-4-氧代-丁酸；3-[3-甲基-2-({甲基-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]氨基甲酰基}甲基)-丁酰氨基]-4-氧代-丁酸；3-{2-[(2-苯并咪唑-1-基-乙基氨基甲酰基)甲基]-3-甲基-丁酰氨基}-4-氧代-丁酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(2-{[3-(4-羥基-苯基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-3-甲基-丁酰氨基)-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(2-吡啶-4-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(2-萘-2-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(3-吡啶-4-基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(3-喹啉-2-基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(3-萘-2-基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；或5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(3-吡啶-3-基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸。
12.下列化合物5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(2-萘-2-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(3-甲基-2-{[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(2-{[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-3-甲基-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；3-[3-甲基-2-({甲基-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]氨基甲酰基}甲基)-丁酰氨基]-4-氧代-丁酸；3-(3-甲基-2-{[甲基-(2-苯氧基-乙基)-氨基甲酰基]甲基}-丁酰氨基)-4-氧代-丁酸；3-(2-{[2-(5，6-二甲基苯并咪唑-1-基)-乙基氨基甲酰基]甲基}-3-甲基-丁酰氨基)-4-氧代-丁酸三氟乙酸鹽；5-(7，7-二甲基-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(3-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(2-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-3-甲基-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(3-吡啶-4-基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(3-喹啉-2-基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(3-萘-1-基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(3-吡啶-3-基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；或3-{2-[(2-苯并咪唑-1-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-3-甲基-丁酰氨基}-5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-4-氧代-戊酸。
13.下列化合物5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(3-甲基-2-{[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-丁酰氨基)-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-{3-甲基-2-[(2-吡啶-4-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-戊酸；3-(2-{[2-(5-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-3-甲基-丁酰氨基)-5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-4-氧代-戊酸；5-(7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2.2.1]庚-1-基甲磺酰氨基)-3-(3-甲基-2-{[2-(1H-四唑-5-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-丁酰氨基)-4-氧代-戊酸；N4-(2-苯并咪唑-1-基-乙基)-N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-琥珀酰胺；N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-N4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-異丙基-琥珀酰胺；N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-N4-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-琥珀酰胺；N4-[2-(5，6-二氯-苯并咪唑-1-基)-乙基]-N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-琥珀酰胺；N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-N4-(2-苯氧基-乙基)-琥珀酰胺；或N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-N4-[2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-琥珀酰胺。
14.下列化合物N4-(2-苯并三唑-1-基-乙基)-N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-琥珀酰胺；N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-N4-(2-吲唑-1-基-乙基)-2-異丙基-琥珀酰胺；N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-N4-(2-苯氨基-乙基)-琥珀酰胺；N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-N4-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-異丙基-琥珀酰胺；N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-N4-[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-異丙基-琥珀酰胺；N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-N4-[2-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-乙基]-琥珀酰胺；N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-N4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙基]-琥珀酰胺；N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-N4-[2-(苯基)-乙基]-琥珀酰胺；N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-N4-[4-(苯基)-丁基]-琥珀酰胺；或N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-N4-(2-吲哚-1-基-乙基)-2-異丙基-琥珀酰胺。
15.下列化合物N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-2-異丙基-N4-[4-(苯基)-丙基]-琥珀酰胺；N1-(2-乙氧基-5-氧代-四氫呋喃-3-基)-N4-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基]-2-異丙基-琥珀酰胺；3-{2-[(2-苯并咪唑-1-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-3-甲基-丁酰氨基}-4-氧代-丁酸；3-(3-甲基-2-{[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-丁酰氨基)-4-氧代-丁酸；3-(2-{[2-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-3-甲基-丁酰氨基)-4-氧代-丁酸；3-(2-{[2-(5，6-二氯-苯并咪唑-1-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-3-甲基-丁酰氨基)-4-氧代-丁酸；3-(2-{[(2-苯并咪唑-1-基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-甲基}-3-甲基-丁酰氨基)-4-氧代-丁酸；3-{2-[(2-苯并三唑-1-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-3-甲基-丁酰氨基}-4-氧代-丁酸；3-{2-[(2-吲唑-1-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-3-甲基-丁酰氨基}-4-氧代-丁酸；3-[2-({[2-(5，6-二甲基-苯并咪唑-1-基)-乙基]-甲基氨基甲酰基}-甲基)-3-甲基-丁酰氨基]-4-氧代-丁酸；3-[2-({[2-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-乙基]-甲基氨基甲酰基}-甲基)-3-甲基-丁酰氨基]-4-氧代-丁酸；3-(3-甲基-2-{[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-丁酰氨基)-4-氧代-丁酸；3-{3-甲基-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-4-氧代-丁酸乙酯；3-氰基-3-{3-甲基-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-丙酸乙酯；或3-氰基-3-{3-甲基-2-[(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-丁酰氨基}-丙酸。
16.藥物組合物，含有權利要求1的化合物。
17.藥物組合物，含有權利要求8的化合物。
18.治療或預防中風的方法，該方法包括對患有中風、或處于患中風危險中的患者施用治療有效量的權利要求1的化合物。
19.治療或預防中風的方法，該方法包括對患有中風、或處于患中風危險中的患者施用治療有效量的權利要求8的化合物。
20.治療炎性疾病的方法，該方法包括對患有炎性疾病的患者施用治療有效量的權利要求1的化合物。
21.治療炎性疾病的方法，該方法包括對患有炎性疾病的患者施用治療有效量的權利要求8的化合物。
22.權利要求20的方法，其中所述炎性疾病是類風濕性關節炎或炎性腸疾病。
23.權利要求21的方法，其中所述炎性疾病是類風濕性關節炎或炎性腸疾病。
24.治療膿毒性休克的方法，該方法包括對患有膿毒性休克的患者施用治療有效量的權利要求1的化合物。
25.治療膿毒性休克的方法，該方法包括對患有膿毒性休克的患者施用治療有效量的權利要求8的化合物。
26.治療再灌注損傷的方法，該方法包括對患有再灌注損傷的患者施用治療有效量的權利要求1的化合物。
27.治療再灌注損傷的方法，該方法包括對患有再灌注損傷的患者施用治療有效量的權利要求8的化合物。
28.治療阿爾茨海默氏病的方法，該方法包括對患有阿爾茨海默氏病的患者施用治療有效量的權利要求1的化合物。
29.治療阿爾茨海默氏病的方法，該方法包括對患有阿爾茨海默氏病的患者施用治療有效量的權利要求8的化合物。
30.治療志賀氏菌病的方法，該方法包括對患有志賀氏菌病的患者施用治療有效量的權利要求1的化合物。
31.治療志賀氏菌病的方法，該方法包括對患有志賀氏菌病的患者施用治療有效量的權利要求8的化合物。
32.治療多法性硬化的方法，該方法包括對患有多法性硬化的患者施用治療有效量的權利要求1的化合物。
33.治療多法性硬化的方法，該方法包括對患有多法性硬化的患者施用治療有效量的權利要求8的化合物。
34.抑制白介素-1β轉化酶的方法，該方法包括對需要抑制白介素-1β轉化酶的患者施用治療有效量的權利要求1的化合物。
35.抑制白介素-1β轉化酶的方法，該方法包括對需要抑制白介素-1β轉化酶的患者施用治療有效量的權利要求8的化合物。
全文摘要
本發明提供了式(Ⅰ)化合物,含有式(Ⅰ)化合物的藥物組合物和用治療中風、炎性疾病例如類風濕性關節炎或炎性腸疾病、膿毒性休克、再灌注損傷、阿爾茨海默氏病、志賀氏菌病和多發性硬化的方法。
文檔編號C07D209/08GK1308542SQ99808265
公開日2001年8月15日 申請日期1999年4月30日 優先權日1998年5月5日
發明者B·W·卡普拉特, J·L·吉爾莫雷, W·G·哈特爾, S·J·哈伊斯, K·M·克納普, C·R·科斯特蘭, E·A·倫尼, K·S·帕拉, P·加拉特斯斯, A·J·托馬斯 申請人:沃納-蘭伯特公司, Basf公司