氯吡格雷硫酸氫鹽的多晶型物的制作方法

專利名稱：氯吡格雷硫酸氫鹽的多晶型物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的多晶型氯吡格雷硫酸氫鹽或(+)-(S-)-α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氫噻嗯并[3,2-c]吡啶基-5-甲基乙酸酯的硫酸氫鹽及其制備方法。本發(fā)明特別涉及被稱作2型的多晶型，和分離新結(jié)晶形式的這種化合物，以及含該化合物的藥物組合物。
氯吡格雷硫酸氫鹽是一種抗血栓形成藥，該藥物最早在EP281459中有所敘述。這份專利中請求保護的合成方法是稱作1型的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法。目前已發(fā)現(xiàn)氯吡格雷硫酸氫鹽可以各種形態(tài)的多晶型結(jié)晶存在，其穩(wěn)定性，物理性能，光譜特征以及制備方法各不相同。
本發(fā)明的目的是提供這些新的多晶型物的一種。該多晶型物在本申請中描述并將稱之為2型。
本發(fā)明還涉及基于多晶2型的氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法。
歐洲專利EP 281459描述了四氫噻嗯并吡啶衍生物的對映(異構(gòu))體，以及其藥物可接受的鹽。歐洲專利EP 281459具體請求保護氯吡格雷的硫酸氫鹽，也就是右旋異構(gòu)體，它具有優(yōu)異的抗血小板聚集活性，而左旋異構(gòu)體的活性較低，耐受性差。
十年前申請的歐洲專利EP 281459沒有任何涉及氯吡格雷硫酸氫鹽的具體多晶型物的存在的參考內(nèi)容。EP 281459所述的合成可以得到1型的多晶型氯吡格雷硫酸氫鹽。EP 281459也沒有提及存在氯吡格雷或氯吡格雷硫酸氫鹽的各種多晶型物。
根據(jù)上述文獻的所有內(nèi)容，氯吡格雷的右旋異構(gòu)體是這樣制備的在丙酮中(外)消旋化合物通過一種酸，如10-L-樟腦磺酸的旋光活性酸，形成鹽，將鹽連續(xù)重結(jié)晶，直到獲得能夠旋光性一致的產(chǎn)品，然后用一種堿來釋放該鹽的右旋異構(gòu)體。氯吡格雷硫酸氫鹽采用傳統(tǒng)方法獲得，即在冰冷卻的丙酮中溶解該堿，加入濃硫酸直到形成沉淀。所得沉淀經(jīng)過濾分離，洗滌，以獲得氯吡格雷硫酸氫鹽的白色晶體，其熔點184℃，旋光度為+55.1°(c=1.891/CH3OH)。
現(xiàn)有技術(shù)所述的方法只可以合成1型的氯吡格雷硫酸氫鹽。
因此，本發(fā)明涉及稱為2型的氯吡格雷硫酸氫鹽，它如同該化合物的1型一樣，通過抗血小板聚集作用而作為血栓癥的預(yù)防和治療藥物。針對氯吡格雷及其鹽的使用，可以參考《未來藥物》1993年第18卷第2期107-112頁(Drugs of the Future 1993,18,2,107-112)。2型氯吡格雷硫酸氫鹽作為活性成分與至少一種藥物可接受的賦形劑結(jié)合而制備成藥物，這與1型的適應(yīng)癥相同。
目前已發(fā)現(xiàn)如果氯吡格雷硫酸氫鹽在溶劑中結(jié)晶，可以獲得相應(yīng)于上述EP 281459所得產(chǎn)品的結(jié)晶形式，即1型，或者可以獲得新的、特別穩(wěn)定的結(jié)晶形式，該結(jié)晶體具有確定的結(jié)構(gòu)，以下指2型。尤其已發(fā)現(xiàn)這種新的氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶形式，2型至少與所述的1型同樣穩(wěn)定，它不會自動地轉(zhuǎn)化為以前已知的1型，再者，由2型獲得的粉末比1型獲得的粉末更致密和更少靜電，因此，在藥物技術(shù)的常用條件下，尤其是工業(yè)草藥學(xué)方面，前者更易于適用各種治療。另一方面，已經(jīng)驗證了2型比1型的溶解性要低，其原因是2型的熱力學(xué)穩(wěn)定性更高。
根據(jù)本發(fā)明的氯吡格雷硫酸氫鹽的新結(jié)晶形式，2型與1型之區(qū)別通過研究

圖1-4可以顯見，圖5-7顯示2型結(jié)晶中的結(jié)構(gòu)。
圖1-7的特征如下圖1給出1型氯吡格雷硫酸氫鹽粉末的X-射線衍射圖。
圖2表示2型氯吡格雷硫酸氫鹽粉末的X-射線衍射圖。
圖3表示該2型的紅外光譜圖。
圖4表示該1型的紅外光譜圖。
圖5表示2型結(jié)晶采用原子數(shù)編號的氯吡格雷硫酸氫鹽的結(jié)構(gòu)式。
圖6表示該2型氯吡格雷硫酸氫鹽的空間構(gòu)象。
圖7表示在晶體網(wǎng)中2型氯吡格雷硫酸氫鹽分子的堆積。
根據(jù)這些晶體學(xué)數(shù)據(jù)證明1型的晶體結(jié)構(gòu)包含氯吡格雷晶體中的2個游離陽離子和2個游離的硫酸氫根陰離子。這2個游離的陽離子為類似的構(gòu)象。
根據(jù)2型的晶體學(xué)數(shù)據(jù)證明其晶體中包含1個游離陽離子-硫酸氫根陰離子對。
在這兩種晶型中，陽離子按軸向方式被質(zhì)子化，氮原子為R構(gòu)型；2型中的陽離子構(gòu)象與1型中所觀察到的陽離子構(gòu)象不同。
在這兩種晶體形式的分子排列中，沒有任何位置被溶劑分子占領(lǐng)。
這兩種晶體結(jié)構(gòu)中的陰離子排列，一種與另一種有很大區(qū)別。2型的斜方晶體結(jié)構(gòu)的密度(1.462g/cm3)比1型的單斜晶結(jié)構(gòu)的密度(1.505g/cm3)要小。
另一方面，本發(fā)明目的是提供2型氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法，其特征在于(1)在有機溶劑中，放入(+)-S-α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氫噻嗯并[3,2-c]吡啶基-5-乙酸甲酯的樟腦磺酸鹽溶液，(2)通過碳酸鉀的堿性水溶液提取樟腦磺酸，并用水清洗，(3)真空濃縮有機相，從丙酮中回收濃縮殘余物，(4)加入80％的硫酸，(5)回流加熱，產(chǎn)物結(jié)晶，冷卻，過濾，并洗滌結(jié)晶，然后將該結(jié)晶在減壓下干燥，以獲得1型氯吡格雷硫酸氫鹽，(6)該水合丙酮的母液產(chǎn)物經(jīng)過3-6個月的鹽析，得到2型氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
同樣，本發(fā)明還涉及制備2型的(+)-S氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，其特征在于(+)-S氯吡格雷硫酸氫鹽的1型結(jié)晶后的含水丙酮的母液產(chǎn)物經(jīng)過3-6個月的鹽析，得到2型氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
(+)-S氯吡格雷硫酸氫鹽的1型結(jié)晶后的含水丙酮的母液產(chǎn)物含0.3-1％的水。
該母液產(chǎn)物含有約10％的氯吡格雷硫酸氫鹽，該量的計算是基于在轉(zhuǎn)化成硫酸氫鹽的過程中所用的(+)-S-α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氫噻嗯并[3,2-c]吡啶基-5-乙酸甲酯的樟腦磺酸鹽的量。
該水合丙酮的母液經(jīng)過3-6個月，在低于40℃的溫度下，緩慢鹽析形成2型氯吡格雷硫酸氫鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及制備2型氯吡格雷硫酸氫鹽的另一方法，其特征在于
(1)在有機溶劑中，放入(+)-S-α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氫噻嗯并[3,2-c]吡啶基-5-甲基乙酸酯的樟腦磺酸鹽溶液，(2)通過碳酸鉀的堿性水溶液提取樟腦磺酸，并用水清洗，(3)真空濃縮有機相，從丙酮中回收濃縮殘余物，(4)20℃下加入96％的硫酸，放入2型氯吡格雷硫酸氫鹽的晶種，(5)產(chǎn)物形成結(jié)晶，冷卻，過濾，并洗滌該結(jié)晶，然后在減壓下干燥，以獲得2型氯吡格雷硫酸氫鹽。
另一種選擇包括，借助一種剪切設(shè)備讓結(jié)晶懸浮液經(jīng)受機械剪切。該設(shè)備可以達到每分鐘約10000-15000轉(zhuǎn)的旋轉(zhuǎn)速度。具有這些特性的設(shè)備例如為IKA-Werke(DE)市售的Turrax型設(shè)備。另外，這種設(shè)備適于工業(yè)生產(chǎn)量的加工處理。
原則是要通過破碎而從堿溶液獲得細顆粒，該溶液只含總硫酸的一部分。剩余部分(硫酸)將緩慢傾倒以利于晶體生長。因此，試驗開始時倒入10％所需的硫酸。
本發(fā)明的目的是提供2型氯吡格雷硫酸氫鹽，其特征為表1所列粉末的X射線衍射圖形。
更具體地，2型的特征還在于通過差示焓分析(DSC)測定的熔點是176℃，以及紅外和近紅外的特征吸收。
本發(fā)明氯吡格雷硫酸氫鹽的新結(jié)晶形式的某些物理性能和狀態(tài)與1型結(jié)晶形式完全不同，如同根據(jù)常規(guī)方法和技術(shù)對這兩種結(jié)晶體型進行檢測所證實的。
該粉末的X射線衍射圖(衍射角)采用西門子D500TT衍射儀確定。在布拉格2θ角為2-40°時的粉末衍射圖特征(2θ，角度，CuKα,入=1.542A)1型表示在圖1中；2型表示在圖2中。圖1的特征譜線列在表Ⅱ中，而圖2的特征譜線集中在表Ⅰ中。
在表Ⅰ和表Ⅱ中，d是晶格間的距離(distanceinterréticulaire),I/I0代表相對強度，以最強譜線的百分比表示。
表Ⅰ2型(結(jié)晶體)圖2的特征譜線
表Ⅱ1型(結(jié)晶體)圖1的特征譜線
采用Perkin Elmer DSC7設(shè)備對1型和2型的差示焓分析(DSC)進行比較，參照銦作校準(zhǔn)。為進行量熱分析，采用如實施例2所得的1型(結(jié)晶體)2.899毫克(mg)或2型(結(jié)晶體)2.574毫克(mg)，放入到鑲嵌和有孔的鋁杯中，于40-230℃溫度范圍，加熱速度為10℃/分。熔點和熔化焓列在表Ⅲ中。該熔點對應(yīng)于通過DSC獲得的熔化特征溫度。該值同樣可以定義為對應(yīng)于基線與DSC觀察到的熔化峰值升高的切線所相交點的溫度。
表Ⅲ熔點和熔化焓
新的2型氯吡格雷硫酸氫鹽和1型氯吡格雷硫酸氫鹽的區(qū)別通過紅外光譜也已經(jīng)顯而易見。傅里葉變換IR光譜(FTIR)已通過PerkinElmer 2000系統(tǒng)光譜儀(分辨率為4cm-1)獲得400-4000cm-1的譜圖。這些試樣按0.3％的1型或2型的KBr片劑形式提供。該(藥)片在10噸壓力下壓制2分鐘。每一試樣經(jīng)4次累積后進行檢驗。
按照波長(cm-1)和強度(透射的百分比)，特征譜線的比較結(jié)果列于表Ⅳ。
表Ⅳ紅外光譜
由表Ⅳ可見2型表現(xiàn)的特征吸收是2551cm-1,1497cm-1,1189cm-1,1029cm-1，而1型則沒有這些特征吸收。
采用MSC-Rigaka衍射儀以及SHELXS-90和SHELXS-93軟件，在SG IRIS Indigo工作站，借助該粉末的X射線衍射對單晶作出分析，其2型(結(jié)晶體)粉末的特殊結(jié)構(gòu)是顯而易見的。C-H中氫的位置出現(xiàn)在0.95A的距離。晶體學(xué)數(shù)據(jù)，尤其是晶格距離(a,b,c)，角度(α,β,γ)以及每單元晶胞的體積列于表Ⅴ中。
表Ⅴ2型(結(jié)晶體)的晶體學(xué)數(shù)據(jù)和其結(jié)構(gòu)的確定
2型的原子座標(biāo)列于表Ⅵ中，鍵合長度列于表Ⅶ中，鍵之間的角度(鍵角)列于表Ⅷ中，特征扭轉(zhuǎn)角度列于表Ⅸ中。
表Ⅵ2型(結(jié)晶體)的位置參數(shù)
表Ⅶ2型(結(jié)晶體)中分子內(nèi)距離
距離以埃為單位。小數(shù)位估算的標(biāo)準(zhǔn)偏差表示在括號內(nèi)。
表Ⅷ表示非氫的原子在分子內(nèi)鍵合角度
角度以度為單位。最后小數(shù)位估算的標(biāo)準(zhǔn)偏差表示在括號內(nèi)。
表9構(gòu)象和特征扭轉(zhuǎn)的角度
角度以度為單位。最后小數(shù)位估算的標(biāo)準(zhǔn)偏差表示在括號內(nèi)。
如果從原子2向原子3沿順時針方向觀察，原子1是重疊在原子4上，則符號為正。
X射線的晶體學(xué)研究，尤其是表1的晶體學(xué)數(shù)據(jù)，表Ⅵ的原子配位，表Ⅶ的鍵合長度，表Ⅷ的鍵之間的角度(鍵角)以及表Ⅸ的特征扭轉(zhuǎn)角度，證明了所提出的這種結(jié)構(gòu)，并且表示在圖5-6中。
顯微鏡檢驗表明新的2型結(jié)晶與1型結(jié)晶在形態(tài)學(xué)上是不同的。
1型結(jié)晶呈現(xiàn)不規(guī)則片狀結(jié)構(gòu)，而2型結(jié)晶呈現(xiàn)聚集態(tài)結(jié)構(gòu)。
與1型相比，由于其具有微弱的靜電性，它特別適于制造藥物組合物，該藥物組合物用于各種有抗凝治療指征的疾病。
因此，另一方面，本發(fā)明的目的是提供含2型氯吡格雷硫酸氫鹽作為活性成分的藥物組合物，2型氯吡格雷硫酸氫鹽的特征是具有表Ⅰ所列粉末的X射線衍射圖形。
優(yōu)選地，本發(fā)明的2型氯吡格雷硫酸氫鹽在口服藥物組合物中與至少一種藥物賦形劑混合進行配制，每劑量含75毫克(mg)活性成分。
當(dāng)制備一種片劑型的固體組合物時，將主要活性組分與一種藥物載體，如明膠，淀粉，乳糖，硬脂酸鎂，滑石，阿拉伯膠等混合?？梢越o藥片裹上糖衣，或者其它適宜的物質(zhì)，或者將其進行處理使得該藥片具有延長或減緩的作用，以及使得該藥片以連續(xù)方式釋放預(yù)定量的活性成分。
將活性成分與一種稀釋劑混合，并將所得混合物裝入軟膠囊或硬膠囊中，可以獲得一種膠囊劑。
水分散粉劑或顆粒劑可以含有活性組分，它與分散劑或潤濕劑，或者懸浮劑，如聚乙烯吡咯烷酮，以及甜味劑或調(diào)味劑混合。
如果希望配制活性成分用于直腸給藥，則使用栓劑，該栓劑是通過在直腸溫度下可溶化的粘合劑而制備的，例如可可油或聚乙二醇。
為了胃腸外給藥，則采用水懸浮液，鹽水溶液，或無菌可注射的溶液。
該活性成分同樣可以與一種或多種載體或添加劑配制成微膠囊形式。
下面的實施例用來說明本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。
(+)-(S-)α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氫噻嗯并[3,2-c]吡啶基-5-乙酸甲酯的樟腦磺酸鹽的制備在攪拌反應(yīng)器中，加入400千克(kg)外消旋的α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氫噻嗯并[3,2-c]吡啶基-5-乙酸甲酯和1840千克(kg)二氯甲烷。然后緩慢加入1200千克(kg)的8％碳酸氫鈉水溶液。潷析后，有機相真空濃縮。濃縮殘余物用1000升(L)丙酮稀釋，于20-25℃下加入154千克(kg)1R-10樟腦磺酸在620升丙酮中的溶液。冷卻并將α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氫噻嗯并[3,2-c]吡啶基-5-乙酸甲酯的樟腦磺酸鹽結(jié)晶，如果需要，可放入晶種。當(dāng)形成大量結(jié)晶時，加熱回流，再冷卻到25℃。然后結(jié)晶進行過濾，用丙酮洗滌，然后減壓干燥。由此獲得196千克(kg)(+)-(S-)α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氫噻嗯并[3,2-c]吡啶基-5-乙酸甲酯的樟腦磺酸鹽，收率為33％。
2型氯吡格雷硫酸氫鹽的制備實施例1A在250毫升(ml)反應(yīng)器中，氮存在下，通入50克(g)如上述制備的氯吡格雷樟腦磺酸鹽，加入100毫升(ml)二氯甲烷，反應(yīng)混合物攪拌10分鐘(min)。再加入9.1g碳酸鉀在70ml去離子水中的溶液，傾析出有機相，水相用二氯甲烷多次洗滌，收集有機相并在真空下濃縮。在該濃縮物中加入229ml丙酮，用0.1μ-0.22μ的焙燒材料上過濾。在有氮的反應(yīng)器中裝入含該主要成份的丙酮溶液，再于20℃下添加7.4g 80％的硫酸溶液，之后加熱該混合物至回流；結(jié)晶開始出現(xiàn)，保持回流2小時。蒸餾出溶劑，并冷卻至0到-5℃，用布氏漏斗過濾分離結(jié)晶，經(jīng)干燥后得到21.4g的2型氯吡格雷硫酸氫鹽；熔點176+3℃。
實施例1B在6000升反應(yīng)器中，氮存在下，通入1200千克如上述制備的氯吡格雷樟腦磺酸鹽，加入2345升二氯甲烷，反應(yīng)混合物攪拌30分鐘至1小時。再加入214.5千克碳酸鉀在1827升去離子水中的溶液，傾析出有機相，水相用二氯甲烷多次洗滌，收集有機相并在真空下濃縮。在該濃縮物中加入丙酮，用0.1μ-1μ的濾芯進行過濾。在有氮的反應(yīng)器中裝入含該主要成份的丙酮溶液(3033升)，再于20℃下加264.8千克80％的硫酸溶液。
蒸餾出溶劑，并冷卻至溫度為0到-5℃，用布氏漏斗過濾分離結(jié)晶，經(jīng)干燥后得到779.1千克的1型氯吡格雷硫酸氫鹽；熔點184±3℃。
含水丙酮(hydroacétonique)母液產(chǎn)物在40℃以下，經(jīng)過3-6個月鹽析，形成2型氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶；熔點176±3℃。
實施例1C在6000升反應(yīng)器中，氮存在下，通入1200kg如上述制備的氯吡格雷樟腦磺酸鹽，加入2345升二氯甲烷，反應(yīng)混合物攪拌30分鐘至1小時。再加入214.5千克碳酸鉀在1827升去離子水中的溶液，傾析出有機相，水相用二氯甲烷多次洗滌。收集有機相并在真空下濃縮。在該濃縮物中加入丙酮溶液，用0.1μ-1μ的濾芯進行過濾。在有氮的反應(yīng)器中裝入含該主要成份的丙酮溶液(3033升)，再于20℃下加264.8千克96％的硫酸溶液。
蒸餾出溶劑，并冷卻至溫度為0到-5℃，用布氏漏斗過濾分離結(jié)晶，經(jīng)干燥后得到785.3千克的1型氯吡格雷硫酸氫鹽；熔點184±3℃。
含水丙酮(hydroacétonique)母液產(chǎn)物在40℃以下，經(jīng)過3-6個月鹽析，形成2型氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶；熔點176±3℃。
實施例2在反應(yīng)器中裝入909升二氯甲烷和450千克(+)-(S-)α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氫噻嗯并[3,2-c]吡啶基-5-乙酸甲酯的樟腦磺酸鹽。用80千克碳酸鉀在680升水中的水溶液提取樟腦磺酸，有機相用水洗滌。二氯甲烷濃縮，濃縮殘余物用1140升丙酮再收集。在20℃下加入100千克96％的硫酸，加入實施例1B或1C獲得的0.3千克2型氯吡格雷硫酸氫鹽作為晶種。氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。過濾再用丙酮洗滌，減壓干燥，獲得310千克的2型氯吡格雷硫酸氫鹽，收率為90.9％；熔點176±3℃。
實施例3在反應(yīng)器中裝入909升二氯甲烷和450千克(+)-(S-)α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氫噻嗯并[3,2-c]吡啶基-5-乙酸甲酯的樟腦磺酸鹽。用80千克碳酸鉀在680升水中的水溶液提取樟腦磺酸，有機相用水洗滌。二氯甲烷濃縮處理，濃縮的殘余物用1296升丙酮再收集。
溫度穩(wěn)定在20℃，將Turrax(設(shè)備)啟動。然后用幾分鐘時間加入10％量的硫酸(94-96％,8.3kg)，然后加入0.012千克實施例1B或1C獲得的2型氯吡格雷硫酸氫鹽作為晶種。氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶，讓反應(yīng)混合物受Turrax作用45分鐘。用2小時傾倒入90％的剩余硫酸(94-96％,74.6kg)，所用過程都受Turrax作用。加酸完畢后，停止Turrax30分鐘，于20℃下攪拌30分鐘，過濾，用丙酮洗滌，減壓干燥。
獲得310千克的2型氯吡格雷硫酸氫鹽，收率為90.9％；熔點176±3℃。
權(quán)利要求
1.多晶型結(jié)晶(+)-(S-)氯吡格雷硫酸氫鹽(2型)，其粉末的X射線衍射圖顯示的特征峰如下用晶面間距表示大約為4.11；6.86；3.60；5.01；3.74；6.49；5.66。
2.多晶型結(jié)晶(+)-(S-)氯吡格雷硫酸氫鹽(2型)，其紅外光譜顯示的特征吸收如下用厘米-1表示為2552,1497,1189和1029，透射比的百分率分別為大約43；63.7；18；33.2。
3.多晶型結(jié)晶(+)-(S-)氯吡格雷硫酸氫鹽(2型)的熔點是176+3℃。
4.多晶型結(jié)晶(+)-(S-)氯吡格雷硫酸氫鹽(2型)，其特征在于其粉末的X射線衍射圖根據(jù)圖2。
5.多晶型結(jié)晶(+)-(S-)氯吡格雷硫酸氫鹽(2型)，其特征在于紅外光譜根據(jù)圖3。
6.多晶型結(jié)晶(+)-(S-)氯吡格雷硫酸氫鹽(2型)，其特征在于其粉末的X射線衍射圖根據(jù)權(quán)利要求1以及紅外光譜根據(jù)權(quán)利要求2。
7.2型(+)-(S-)氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法，其特征在于1型(+)-(S-)氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶后的含水丙酮母液產(chǎn)物進行鹽析，經(jīng)過3-6個月獲得2型氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征在于1型(+)-(S-)氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶后的含水丙酮母液產(chǎn)物含0.3-1％的水。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征在于1型(+)-(S-)氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶后的含水丙酮母液產(chǎn)物含直至約10％的氯吡格雷硫酸氫鹽，該量的計算是基于在硫酸氫鹽轉(zhuǎn)化過程中所用的(+)-S-α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氫噻嗯并[3,2-c]吡啶基-5-乙酸甲酯的樟腦磺酸鹽的量。
10.根據(jù)權(quán)利要求7-9中任一種的方法，其特征在于1型(+)-S氯吡格雷硫酸氫鹽結(jié)晶后的含水丙酮母液產(chǎn)物在低于40℃的溫度下，經(jīng)過3-6個月時間緩慢鹽析后，得到2型氯吡格雷硫酸氫鹽。
11.2型氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法，其中(1)在有機溶劑中，放入(+)-S-α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氫噻嗯并[3,2-c]吡啶基-5-乙酸甲酯的樟腦磺酸鹽溶液，(2)通過碳酸鉀的堿性水溶液提取樟腦磺酸，并水洗，(3)減壓濃縮有機相，從丙酮中回收濃縮的殘余物，其特征在于加入94-96％的硫酸，并加入2型氯吡格雷硫酸氫鹽作為晶種，產(chǎn)物進行結(jié)晶，冷卻，過濾，并洗滌結(jié)晶，然后減壓下干燥，以獲得2型氯吡格雷硫酸氫鹽。
12.藥物組合物，其含根據(jù)權(quán)利要求1的多晶2型氯吡格雷硫酸氫鹽作為活性成分與一種藥物稀釋劑結(jié)合。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的斜方多晶型氯吡格雷硫酸氫鹽(hydrogenosulfatedeclopidogrel或(+)－(S－)－α－(2－氯苯基)－4,5,6,7－四氫噻嗯并[3,2－c]吡啶基－5－乙酸甲酯的硫酸氫鹽及其制備方法。
文檔編號C07D495/04GK1305483SQ99807458
公開日2001年7月25日 申請日期1999年6月10日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月15日
發(fā)明者A·布斯奎特, B·卡斯特羅, J·圣－格爾麥恩 申請人:圣諾菲-合成實驗室公司