取代磺酰基氨基氰、其制備方法及其作為藥物的應用的制作方法

專利名稱：取代磺酰基氨基氰、其制備方法及其作為藥物的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及式(Ⅰ)的化合物及其生理上可接受的鹽 其中所示符號具有如下含義X是 R(1)是氫，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；或-CaH2a-苯基，其中該苯基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(19)R(20)的基團取代；R(19)和R(20)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；a是0、1或2；或R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的-CbH2b-雜芳基，其中該雜芳基是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、CH3、甲氧基、羥基或NR(21)R(22)的基團取代；
R(21)和R(22)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；b是0、1或2；或R(1)是具有3、4、5、6或7個碳原子的-CcH2c-環烷基；c是0、1或2；R(2)和R(3)彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-NO2、CH2OR(23)、CO-R(24)或O-R(25)；R(23)是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；R(24)是氫，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，OR(26)或苯基；其中苯基是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(27)R(28)的1-3個取代基取代；R(27)和R(28)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(26)是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；R(25)是氫，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，或苯基；其中苯基是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(29)R(30)的基團取代；R(29)和R(30)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(25)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其未經取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(31)R(32)的基團取代；R(31)和R(32)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或
R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基；或是-CdH2d-苯基，其中該苯基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(33)R(34)的基團取代；R(33)和R(34)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；d是0、1或2；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的-CeH2e-雜芳基，其中該雜芳基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(35)R(36)的基團取代；R(35)和R(36)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；e是0、1或2；或R(2)和R(3)彼此獨立地是-SOf-R(37)；R(37)是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基，或-CgH2g-苯基，其中該苯基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(38)R(39)的基團取代；R(38)和R(39)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；f是0、1或2；g是0、1或2；R(4)是氫，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，1-萘基，2-萘基，具有3、4、5、6或7個碳原子的-CiH2i-環烷基或-CiH2i-苯基，其中該苯基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的基團取代，所述基團選自具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，F、Cl、Br、I、CF3、SOjR(48)、OR(49)、NR(50)R(51)、-CN、-NO2或CO-R(52)；i是0、1或2；R(48)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或NR(53)R(54)；R(53)和R(54)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；j是0、1或2；R(49)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(50)和R(51)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(52)是氫，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或OR(55)；R(55)是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；或R(4)和R(6)與它們所連接的碳原子一起成為具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基或芴基；R(5)、R(6)、R(7)和R(8)彼此獨立地是氫、F、CF3、O-R(56)，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基，-CkH2k-苯基，其中該苯基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(57)R(58)的基團取代；R(57)和R(58)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；k是0、1或2；R(56)是氫，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，或苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(59)R(60)的基團取代；
R(59)和R(60)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(56)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、CH3、甲氧基、羥基或NR(61)R(62)的基團取代；R(61)和R(62)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(5)和R(7)一起在帶有基團R(6)和R(8)的碳原子之間形成第二個鍵，其中R(4)、R(6)和R(8)定義如上；R(9)是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，具有2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烯基，或-ClH2l-ll-A；ll是0或2；和l是0、1、2、3或4；其中當ll等于2時，l是不等于0或1；R(10)是氫；具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；或具有2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烯基；-CmH2m-mm-B，mm是0或2；和m是0、1、2、3或4；其中當mm等于2時，m不等于0或1；R(11)和R(12)彼此獨立地是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；Z是羰基或磺酰基；A和B彼此獨立地是1．具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個碳原子的芳基，優選苯基、1-萘基或2-萘基；
2．如1.定義的基團，該基團被1、2或3個相同或不同的選自具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，F、Cl、Br、I、CF3、SOnR(63)、OR(64)、NR(65)R(66)、-CN、-NO2或CO-R(67)的取代基取代；3．具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基；4．定義如3的基團，該基團被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、CH3、甲氧基、羥基或NR(68)R(69)的基團取代；5．具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基；6．O-R(70)；或7．O-R(71)；n是0、1或2；R(70)和R(71)彼此獨立地是1．氫；2．具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；3．-CoH2o-oo-苯基，oo是0或2；和o是0、1、2、3或4；其中當oo等于2時，o不等于0或1；4．定義如3的基團，該苯基部分被1、2或3個相同或不同的選自具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，F、Cl、Br、I、CF3、SOpR(72)、OR(73)、NR(74)R(75)、-CN、-NO2或CO-R(76)的基團取代；或5．具有2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烯基；R(63)和R(72)彼此獨立地是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或NR(77)R(78)；R(67)和R(76)彼此獨立地是氫，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或OR(89)；R(89)是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；
R(64)、R(65)、R(66)、R(68)、R(69)、R(73)、R(74)、R(75)、R(77)和R(78)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；p彼此獨立地是0、1或2；R(13)、R(14)和R(15)彼此獨立地氫，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-NO2、SOq-R(79)、CO-R(80)或O-R(81)；q彼此獨立地是0、1或2；R(79)是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，或苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(82)R(83)的基團取代；R(82)和R(83)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(80)是氫，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或OR(84)；R(84)是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；R(81)是氫，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(82)R(83)的基團取代；Y是CR(16)R(17)、CO、S、SO2、O、NR(18)；R(16)是氫或-OR(85)；R(85)是氫，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或COR(86)；R(86)是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；R(17)是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；R(18)是氫，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，CO-R(87)或SO2R(88)；R(87)和R(88)彼此獨立地是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環烷基或苯基，該基團是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代。
優選的式(Ⅰ)化合物及其生理可接受的鹽是那些，其中X是 R(1)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或-CaH2a-苯基，其中該苯基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；a是0或1；或R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、CH3、甲氧基或羥基的基團取代；或R(1)是具有3、4、5、6或7個碳原子的-CcH2c-環烷基；c是0或1；R(2)和R(3)彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-NO2、CH2OR(23)、CO-R(24)或O-R(25)；R(23)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(24)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，OR(26)或苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；R(26)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；
R(25)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；或R(25)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其未經取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、CH3、甲氧基的基團取代；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基；或-CdH2d-苯基，其中該苯基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；d是0或1；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其中該雜芳基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、CH3、甲氧基或羥基的基團取代；或R(2)和R(3)彼此獨立地是-SOf-R(37)；R(37)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基，或-CgH2g-苯基，其中該苯基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；f是0、1或2；g是0或1；R(4)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，1-萘基，2-萘基，具有3、4、5、6或7個碳原子的-CiH2i-環烷基或-CiH2i-苯基，其中該苯基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的基團取代，所述基團選自具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，F、Cl、CF3、SOjR(48)、OR(49)、NR(50)R(51)、-CN或CO-R(52)；i是0、1或2；R(48)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或NR(53)R(54)；R(53)和R(54)彼此獨立地是氫、甲基或乙基；j是0或2；R(49)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(50)和R(51)彼此獨立地是氫、甲基或乙基；R(52)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或OR(55)；R(55)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(4)和R(6)與它們所連接的碳原子一起成為具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基或芴基；R(5)、R(6)、R(7)和R(8)彼此獨立地是氫、F、CF3、O-R(56)，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基，-CkH2k-苯基，其中該苯基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；k是0或1；R(56)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，或苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；或或R(56)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、CH3、甲氧基或羥基的基團取代；或R(5)和R(7)一起在帶有基團R(6)和R(8)的碳原子之間形成第二個鍵，其中R(4)、R(6)和R(8)定義如上；R(9)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有2、3或4個碳原子的烯基，或-ClH2l-llA；
ll是0或2；和l是0、1、2或3；其中當ll等于2時，l是不等于0或1；R(10)是氫；具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或具有2、3或4個碳原子的烯基；-CmH2m-mm-B，mm是0或2；和m是0、1、2或3；其中當mm等于2時，m不等于0或1；R(11)和R(12)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；Z是羰基或磺酰基；A和B彼此獨立地是1．苯基；2．如1定義的基團，該基團被1、2或3個相同或不同的選自具有1、2、3或4個碳原子的烷基，F、Cl、CF3、CH3、SOnR(63)、OR(64)、-CN或CO-R(67)的取代基取代；3．1-萘基或2-萘基；4．定義如3的基團，該基團被1、2或3個相同或不同的選自具有1、2、3或4個碳原子的烷基，F、Cl、CF3、CH3、甲氧基或羥基的基團取代；5．具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基；6．定義如5．的基團，該基團被1、2或3個相同或不同的選自具有1、2、3或4個碳原子的烷基，F、Cl、CF3、CH3、甲氧基或羥基的基團取代；7．具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基；8．O-R(70)；或7．O-R(71)；n是0、1或2；
R(70)和R(71)彼此獨立地是1．氫；2．具有1、2、3或4個碳原子的烷基；3．-CoH2o-oo-苯基，oo是0或2；和o是0、1、2或3；其中當oo等于2時，o不等于0或1；4．定義如3.的基團，該苯基部分被1、2或3個相同或不同的選自具有1、2、3或4個碳原子的烷基，F、Cl、CF3、SOpR(72)、OR(73)、-CN、-NO2或CO-R(76)的基團取代；或5．具有2、3或4個碳原子的烯基；R(63)和R(72)彼此獨立地是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或NR(77)R(78)；R(67)和R(76)彼此獨立地是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或具有1、2、3或4個碳原子的O-烷基；R(64)和R(73)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；p彼此獨立地是0、1或2；R(13)、R(14)和R(15)彼此獨立地是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，F、Cl、CF3、-CN、SOq-R(79)、CO-R(80)或O-R(81)；q彼此獨立地是0、1或2；R(79)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；R(80)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或OR(84)；R(84)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(81)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；Y是CR(16)R(17)、CO、S、SO2、O、NR(18)；R(16)是氫或-OR(85)；R(85)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或COR(86)；R(86)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；R(17)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(18)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，COR(87)或SO2R(88)；R(87)和R(88)彼此獨立地是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環烷基或苯基，該基團是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基或甲氧基的基團取代。
優選的式Ⅰ的化合物和其生理可接受的鹽是那些，其中X是 R(1)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；或R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8和9個碳原子的雜芳基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基或羥基的基團取代；或R(1)是具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基；R(2)和R(3)彼此獨立地是氫、F、Cl、CF3、-CN、-NO2、CO-R(24)或O-R(25)；R(24)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，OR(26)或苯基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；R(26)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(25)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，苯基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基或苯基，其中是未取代或被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基或羥基的基團取代；或R(2)和R(3)彼此獨立地是-SOf-R(37)；R(37)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基或苯基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；f是0或2；R(4)是甲基，乙基，1-萘基，2-萘基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基或-CiH2i-苯基，i是0或1；或R(4)和R(6)與它們所連接的碳原子一起成為具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基或芴基；R(5)和R(7)彼此獨立地是氫或氟；或一起在帶有基團R(6)和R(8)的碳原子之間形成第二個鍵；R(6)和R(8)彼此獨立地是氫，F,CF3,O-R(56)，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，-CkH2k-苯基，其中該苯基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；
k是0或1；R(56)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，或苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；或R(56)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基或羥基的基團取代；R(9)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基；具有2、3或4個碳原子的烯基；或-ClH2l-ll-A；ll是0或2；和l是0、1、2或3；其中當ll等于2時，l是不等于0或1；R(10)是氫；具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或具有2、3或4個碳原子的烯基；-CmH2m-mm-B，mm是0或2；和m是0、1、2或3；其中當mm等于2時，m不等于0或1；R(11)和R(12)彼此獨立地是氫或甲基；Z是羰基或磺酰基；A和B彼此獨立地是1．苯基；2．如1.定義的基團，該基團被1、2或3個相同或不同的選自具有1、2、3或4個碳原子的烷基，F、Cl、CF3、CH3、SO2R(63)、OR(64)、-CN或CO-R(67)的基團取代；3．1-萘基或2-萘基；
4．定義如3.的基團，該基團被選自具有1、2、3或4個碳原子的烷基，F、Cl、CF3、CH3、甲氧基或羥基的基團取代；5．具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基；6．定義如5.的基團，該基團被一個選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基或羥基的基團取代；7．具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基；R(63)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(67)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或具有1、2、3、或4個碳原子的O-烷基；R(64)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(13)、R(14)和R(15)彼此獨立地是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，F、Cl、CF3、-CN、SOq-R(79)、CO-R(80)或O-R(81)；q彼此獨立地是0或2；R(79)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；R(80)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或OR(84)；R(84)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(81)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；Y是CR(16)R(17)、CO、S、SO2、O、NR(18)；R(16)是氫或-OR(85)；R(85)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或COR(86)；R(86)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；R(17)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(18)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，COR(87)或SO2R(88)；R(87),R(88)彼此獨立地是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有3、4、5或6個碳原子的環烷基或苯基，該基團是未取代或被選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基或甲氧基的基團取代。
特別優選的式Ⅰ化合物和其生理可接受的鹽是那些，其中X是 R(1)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；或R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8和9個碳原子的雜芳基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基團取代；或R(1)是具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基；R(2)和R(3)彼此獨立地是氫、F、Cl、CF3、-CN、CO-R(24)或O-R(25)；R(24)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，OR(26)或苯基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；R(26)是氫、甲基或乙基；R(25)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，或苯基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；或R(25)是具有1、2、3、4、5、6、7、8和9個碳原子的雜芳基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基團取代；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基，或苯基，其中是未取代或被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基團取代；或R(2)和R(3)彼此獨立地是-SOf-R(37)；R(37)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；f是0或2；R(4)是甲基、乙基、1-萘基，2-萘基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基或苯基，R(4)和R(6)與它們所連接的碳原子一起成為具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基或芴基；R(5)和R(7)彼此獨立地是氫或氟；或一起在帶有基團R(6)和R(8)的碳原子之間形成第二個鍵；R(6)和R(8)彼此獨立地是氫，CF3,O-R(56)，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其中該苯基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；R(56)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，或苯基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；或R(56)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基團取代；R(9)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基；具有2、3或4個碳原子的烯基；或-ClH2l-ll-A；ll是0或2；和l是0、1、2或3；其中當ll等于2時，l是不等于0或1；R(10)是氫；具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或具有2、3或4個碳原子的烯基；-CmH2m-mm-B，mm是0或2；和m是0、1、2或3；其中當mm等于2時，m不等于0或1；R(11)和R(12)彼此獨立地是氫或甲基；Z是羰基或磺酰基；A和B彼此獨立地是1．苯基；2．如1定義的基團，該基團被選自具有1、2、3或4個碳原子的烷基，F,Cl,CF3,SO2R(63),OR(64),-CN或CO-R(67)的基團取代；3．1-萘基或2-萘基；4．定義如3.的基團，該基團被選自具有1、2、3或4個碳原子的烷基，F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基團取代；5．具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基；6．定義如5.的基團，該基團被一個選自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基團取代；7．具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基；R(63)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(64)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(67)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或具有1、2、3、或4個碳原子的O-烷基；R(13)、R(14)和R(15)彼此獨立地是氫、甲基、F、Cl、CF3、-CN、SO2-R(79)、CO-R(80)或O-R(81)；R(79)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基團取代；R(80)是氫，甲基或OR(84)；R(84)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(81)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；Y是CR(16)R(17)、CO、S或SO2；R(16)是氫或-OR(85)；R(85)是氫、甲基或COR(86)；R(86)是甲基、環戊基、環己基或苯基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；R(17)是氫或甲基。
特別優選的式Ⅰ化合物和它們的生理可接受鹽是那些，其中X是 R(1)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；或R(2)和R(3)彼此獨立地是氫、F、Cl、CF3、-CN、CO-R(24)或O-R(25)；R(24)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，OR(26)或苯基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；R(26)是氫、甲基或乙基；R(25)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，苯基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；或R(25)是具有1、2、3、4、5、6、7、8和9個碳原子的雜芳基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基團取代；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基，或R(2)和R(3)彼此獨立地是苯基，其中是未取代或被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基團取代；或R(2)和R(3)彼此獨立地是-SOf-R(37)；R(37)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；f是0或2；R(13)、R(14)和R(15)彼此獨立地是氫、甲基、F、Cl、CF3、-CN、SO2-R(79)、CO-R(80)或O-R(81)；R(79)和R(81)分別獨立地是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基團取代；R(80)是氫，甲基或OR(84)；R(84)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；Y是亞甲基。
優選的化合物和它們的生理可接受鹽還有那些，其中Y是亞甲基，X、R13、R14定義如上。式Ⅰ化合物還優選是其中在各種情況中R(13)、R(14)和R(15)是氫的化合物，以及它們的生理可接受鹽。
烷基和烯基均可以彼此獨立地是直鏈或支鏈。
具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基的實例是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、異丁基、異戊基、新戊基、異己基、3-甲基戊基、仲丁基、叔丁基、叔戊基。
烯基的實例是乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、丁烯基、3-甲基-2-丁烯基。
環烷基也可以理解為是指烷基取代的環。
環烷基具體可以是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基，而且它們可以被例如具有1、2、3或4個碳原子的烷基取代。可提及的取代環烷基實例是4-甲基環己基和2,3-二甲基環戊基。
具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個碳原子的芳基例如是苯基、萘基、聯苯基、蒽基(antryl)或芴基，其中優選1-萘基、2-萘基，且特別優選苯基。
具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基是指，特別是得自苯基或萘基的基團，其中一個或多個CH基團被N置換和/或其中至少兩個相鄰的CH基團被S、NH或O置換(形成5元芳香環)。此外，雙環縮合位上的一個或兩個原子也可以是氮原子(例如中氮茚基)。
雜芳基具體可以是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2,3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基。
鹵素是氟、氯、溴或碘，優選氟或氯。
本發明包括式Ⅰ化合物的所有立體異構體。式Ⅰ化合物中所含的不對稱中心可以均彼此獨立地具有S構型或R構型。本發明包括所有可能的對映異構體和非對映異構體，以及兩種或多種立體異構體以任意比例的混合物，例如對映異構體和/或非對映異構體的混合物。因此，本發明涉及對映體純的對映體，也就是左旋和右旋對映體；外消旋形式的對映體以及兩種對映體以任何比例的混合物。在順式/反式異構現象存在時，本發明涉及順式和反式以及這些異構形式以任意比例的混合物。如果必要，按照常規方法例如通過層析法或結晶法，通過拆分混合物可以制備各種立體異構體，通過在合成中采用立體化學上均一的起始原料或通過立體選擇性合成法。如果適宜，可以在分離立體異構體之前進行衍生。可以在式Ⅰ化合物的階段或在合成過程中的中間體階段對立體異構體混合物進行分離。當可移動氫存在時，本發明還包括式Ⅰ化合物的所有互變異構體。
如果式Ⅰ化合物存在一個或多個酸性或堿性基團，本發明還涉及相應的生理學或毒理學上可耐受的鹽，尤其是藥學上可應用的鹽。所以，含有酸性基團的式Ⅰ化合物可以在這些基團上存在且作為例如堿金屬鹽、堿土金屬鹽或作為銨鹽應用于本發明。所述鹽的實例有鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或與氨或有機胺形成的鹽，所述有機胺例如是乙胺、乙醇胺、三乙胺或氨基酸。含有一個或多個可質子化的堿性基團的式Ⅰ化合物可以存在且以與生理可接受無機或有機酸形成的酸加成鹽形式應用于本發明，所述生理可接受無機酸或有機酸例如是鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗壞血酸、異煙酸、檸檬酸、己二酸等。如果式Ⅰ的化合物在分子中同時含有酸性基團和堿性基團，則本發明除了上述鹽形式以外還包括內鹽或甜菜堿類化合物(兩性離子型)。可以通過所屬領域技術人員熟知的常規方法由式Ⅰ的化合物獲得鹽，例如通過在溶劑或分散劑中與有機或無機的酸或堿混合，或由其他鹽通過陰離子交換或陽離子交換。本發明還包括因其低生理耐受性而不適合直接用于藥物中、但適于例如作為化學反應的中間體或用于制備生理可接受鹽的所有式Ⅰ化合物的鹽。式(Ⅰ)化合物的生理可接受鹽是指如其有機鹽和無機鹽，例如在Remington氏藥物科學(第17版，1418頁(1985))中所述的。鑒于物理和化學穩定性和溶解度，對于酸性基團來說特別優選鈉、鉀、鈣和銨鹽；對于堿性基團來說，特別優選鹽酸、硫酸、磷酸的鹽，或羧酸或磺酸的鹽，如乙酸、檸檬酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸和對-甲苯磺酸的鹽。
本發明還進一步包括式Ⅰ化合物的溶劑化物，例如水合物或與醇的加合物，和式Ⅰ化合物的衍生物，例如酯、前藥和活性代謝物。
本發明還涉及用于制備新的式(Ⅰ)化合物及其生理可接受鹽的方法，該方法包括，令式(Ⅱ)化合物 與溴化氰反應，其中所述基團定義如上。該反應是在對溴化氰穩定的偶極惰性溶劑中、利用較低親核性的輔助強堿進行，所述溶劑例如是乙腈、DMA、TMU或NMP，所述強堿例如是K2CO3或Cs2CO3。適當的反應溫度是在0℃至所用溶劑沸點內；優選的溫度是60℃至120℃。
其中X等于下式的式Ⅱ磺酰胺衍生物 可以通過使式Ⅲ的化 其中Y、R(13)、R(14)和R(15)定義如上，且G例如是CH2Cl、CH2Br、CH2OH、CH2OMs，磺酰氨基適宜以被保護形式如二甲基氨基亞甲基衍生物存在；以文獻中已知的方式(“親核取代或Mitsunobu反應”，參見《醫學和化學雜志》(J.Med.Chem.)1995,38,2357)與式Ⅳ的化合物反應來制備 式Ⅳ化合物的制備方法具體可以由EP-A 253310、EP-A-324377、US5482957和《醫學和化學雜志》1995,38,2357-2377獲知。
其中X是下式的式Ⅱ的磺酰胺衍生物 可以通過使例如式Ⅲ化合物與正膦的Wittig反應來獲得,所述式Ⅲ的化合物中G是-(CO)R(8)，且Y、R(8)、R(13)、R(14)和R(15)定義如上，所述正膦含有基團R(4)和/或R(5)和/或R(6)。該Wittig反應對于所屬領域技術人員來說是已知的且公開在，例如《有機合成》1960,40,66；《有機化學雜志》1963,28,1128和《綜合有機合成》(Org.Synth.Coll.)第5卷，1973,751。
其中X是下式的式Ⅱ的磺酰胺衍生物 可以通過，例如，由其中G是甲酰基的式Ⅲ化合物與NaBH3CN(《合成》1975,135)還原胺化制備該胺類化合物、隨后與酰氯R(9)-Z-Cl反應來獲得。如果R(11)、R(12)不是氫，必須引入所涉及的基團。這可以以所屬領域技術人員已知的方式，通過在還原性胺化過程中令亞胺與帶有基團R(11)或R(12)的有機金屬化合物、而不是與還原劑反應來實現，所述帶有基團R(11)或R(12)的有機金屬化合物例如是格氏試劑或烷機鋰化合物。
其中Y定義如上的式Ⅲ的化合物可以通過文獻公開的已知方法由適當的芳基衍生物來制備，該芳基衍生物可以被例如甲基、羧酸酯、甲酰基取代，由所述芳基衍生物通過所屬領域技術人員已知的方法可以獲得上述G基團，例如在Pd(O)催化下用取代的芳基鹵就地生成芐基鋅衍生物(參見《有機化學雜志》1977,42,1821；《(有機化學雜志》1988,53,5789)[Y=亞甲基]。相應芳基鋰衍生物與取代的苯甲醛或苯甲酰氯類化合物反應，得到取代二芐基甲烷或二苯酮衍生物[Y=C(R(16)R(17))、CO]。醚類化合物和硫醚類衍生物[Y=O、S、SO2]的制備一般是通過磺酰胺活化的鹵代苯類化合物與酚鹽苯硫酚鹽類化合物的親核性取代來進行，其中后者通過后繼氧化反應例如與間-氯過苯甲酸反應，轉化為相應的磺酰基化合物。取代二苯基氨基[Y=NR(18)]也可以通過由文獻獲知的方法、經Pd(O)-催化的苯胺類化合物和芳基鹵化物的反應來獲得(《有機化學雜志》199,61,1133)，或通過酰化苯胺類化合物和芳基鹵化物在碳酸鉀和碘化亞銅(Ⅰ)的存在下反應來獲得(《有機化學雜志》1978,26,4975)。
按照本發明式Ⅰ的化合物適合作為鈉依賴性碳酸氫鹽/氯化物交換劑(NCBE)的抑制劑或鈉/碳酸氫鹽共轉運子(sympo室溫er)的抑制劑。
EP-A 855392描述了帶有聯苯基磺酰基氨基氰側鏈的咪唑衍生物可以用作NCBE抑制劑。
EP-A903339和DE 19804251.5提出了作為NCBE抑制劑的取代聯苯基磺酰基氨基氰類衍生物。
與本發明式Ⅰ化合物相似的化合物公開在US專利5,482,957和5,-604,251以及EP-A 479479中，其中它們被描述為降血壓血管緊張肽Ⅱ的拮抗劑。但是，這些化合物不帶有本發明必有的磺酰基氨基氰側鏈。在WO 9523792、WO9523791、EP-A 465368 EP-A 648763中也描述了咪唑聯苯類衍生物。這些已知化合物是AT1亞型的血管緊張肽Ⅱ受體的拮抗劑，其作用在本發明的化合物Ⅰ中不存在或者只存在輕微程度。此外，本發明涉及式Ⅰ化合物在制備用于治療或預防因局部缺血病癥引起的疾病的藥物中的應用。
而且，本發明涉及式Ⅰ化合物在制備用于治療或預防心肌梗塞的藥物中的應用。
本發明還涉及式Ⅰ化合物在制備用于治療或預防心絞痛的藥物中的應用。
本發明另外涉及式Ⅰ化合物在制備用于治療或預防心臟局部缺血病癥的藥物中的應用；本發明涉及式Ⅰ化合物在制備用于治療或預防外周和中樞神經系統的局部缺血病癥和休克性局部缺血病癥的藥物中的應用；本發明涉及式Ⅰ化合物在制備用于治療或預防外周器官和肢體的局部缺血病癥的藥物中的應用；本發明叔丁基式Ⅰ化合物在制備用于治療休克狀態的藥物中的應用；本發明涉及式Ⅰ化合物在制備用于外科手術和器官移植的藥物中的應用；本發明涉及式Ⅰ化合物在制備用于為外科量器防腐和保藏移植物的藥物中的應用；本發明涉及式Ⅰ的化合物在制備用于治療其中細胞增殖是原發或激發誘因的疾病的藥物中的應用；因此，其適用來制備抗動脈粥樣硬化劑，治療糖尿病激發性并發癥、癌癥、纖維變性性疾病(如肺纖維變性、肝纖維變性或腎纖維變性)、前列腺增生的藥物；本發明涉及式Ⅰ的化合物在制備用于治療呼吸傳動損傷的藥物中的應用。
本發明涉及含有有效量式Ⅰ化合物的藥物。
本發明的式Ⅰ化合物具有對細胞Na+依賴性Cl-/HCO3-交換機理的抑制作用和抗心律失常特性，其重要性在于，它們可能與例如缺氧癥狀中所出現的疾病的治療有關，因此式Ⅰ的化合物適合作為抗心律失常藥物，這種藥物對預防梗塞和治療梗塞以及心絞痛治療具有心臟保護作用的成分，其中它們還以預防方式在局部缺血所致損傷的形成中，特別是局部缺血所致心律失常的誘發中抑制或大大降低病生理進程。
因其對病理性缺氧和局部缺血情況的有效保護作用，本發明的式Ⅰ化合物可以基于其對細胞Na+依賴性Cl-/HCO3-交換機理或鈉/碳酸氫鈉共轉運子的抑制作用作為藥物，用于治療所有由局部缺血引起的急性或慢性損傷或由此誘發的原發性或繼發性疾病。所述化合物可以通過降低或預防局部缺血所致損傷來保護急劇或長期供氧不足的器官，且由此適合在例如血栓形成、血管痙攣、動脈粥樣硬化或在外科干預(例如在肝臟和腎臟器官的移植中，其中所述化合物可以在移植之前和期間中用來保護供體器官，同時也可以在例如用生理浴液處理或保藏在生理浴液中時以及移植到接受者機體的過程中用來保護取出的器官)或慢性或急性腎衰竭中作為藥物。式Ⅰ的化合物在進行血管成形術干預(例如對心臟和外周血管的干預)中也是具有保護作用的有價值藥物。鑒于其對局部缺血損傷的有效保護作用，所述化合物還適合作為用于治療神經系統，特別是中樞神經系統的局部缺血的藥物，其中它們可以用來治療例如休克或腦水腫。而且，本發明的式Ⅰ化合物也適于治療休克形式，例如變應性、心原性、血容量減少性和細菌性休克。
由于對細胞增殖(如成纖維細胞增殖和平滑肌細胞的增殖)具有強有效的抑制作用，所以式Ⅰ的化合物適合作為其中細胞增殖是原發性或繼發性誘因的疾病的有價值治療劑，因此可以用作抗動脈粥樣硬化劑，治療糖尿病繼發性并發癥、癌癥、纖維變性性疾病(如肺纖維變性、肝纖維變性或腎纖維變性)、器官肥大和增生(特別是前列腺增生或前列腺肥大)的藥物。
現已發現，Na+依賴性Cl-/HCO3-交換機理或鈉/碳酸氫鈉共轉運子可通過提高呼吸化學感受器的化學敏感性的方式來刺激呼吸。這些呼吸感受器很大程度地對維持有序呼吸活性起作用。它們可由機體內的低氧癥、低pH和高CO2(高碳酸血癥)激活且由此調節每分鐘呼吸體積。在睡眠中，呼吸特別易于受到干擾并且很大程度取決于化學感受器的活性。
用抑制Na+依賴性Cl-/HCO3-交換的物質刺激化學感受器而引起的呼吸傳動增強能夠改善下列病癥和疾病的呼吸損傷性中樞呼吸傳動(例如中樞性呼吸窒息、長時間通氣后呼吸疾病、高山適應期的呼吸性疾病、阻塞和混合型睡眠呼吸暫停、伴有低氧和高碳酸血癥的急性和慢性肺病。
含有式Ⅰ化合物的藥物可以通過口服、非腸道、靜脈內、直腸或吸入給藥，優選的給藥方式取決于具體的疾病癥狀。在獸藥和人類醫藥中，式Ⅰ的化合物可以單獨應用或與藥物輔劑合用。
所屬領域技術人員基于其專業知識熟知適合所需藥物制劑的輔劑。除了溶劑、凝膠形成劑、栓劑基質、片劑輔料和其他活性化合物的賦形劑以外，可能采用例如抗氧劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、矯味劑、防腐劑增溶劑或著色劑。
對于口服給藥形式，將活性化合物與適用的添加劑，例如賦形劑、穩定劑或惰性稀釋劑混合，并且通過常規方法以適當直腸吸收形式給藥，例如片劑，包衣片劑，硬膠囊，含水、醇或油性溶液。可應用的惰性賦形劑例如是阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，特別是玉米淀粉。本發明的制劑可以采用干燥顆粒和濕潤顆粒。可行的油性賦形劑或溶劑例如是植物或動物油，例如葵花油或魚肝油。
為了皮下或靜脈內給藥，使活性化合物成為溶液、混懸液或乳液，如果需要，可采用常規物質如增溶劑、乳化劑或其他輔劑。適用的溶劑例如是水、生理鹽水溶液或醇，如乙醇、丙醇、甘油；和另外還可是糖溶液，如葡萄糖或甘露糖醇溶液；或上述不同溶劑的混合物。
適合以氣溶膠或噴霧劑形式給藥的藥物制劑例如是存在于可藥用溶劑中的式Ⅰ化合物的溶液、混懸液或乳液，所述溶劑特別如乙醇或水，或這些溶劑的混合物。
如果需要，所述制劑還可以含有其他藥用輔劑，例如表面活性劑、乳化劑和穩定劑，以及驅動氣體。此類制劑中所含活性化合物的濃度通常是約0.1至10％(重量)，特別是約0.3至3％(重量)。
式Ⅰ的活性化合物的給藥劑量和給藥頻率取決于所用化合物的效價和時間；也取決于被治療疾病的特性和嚴重程度以及被治療哺乳動物的性別、年齡、重量和個體反應。
一般地，式Ⅰ化合物在體重約75kg患者中的日劑量至少為0.001mg/kg，優選0.01mg/kg，更優選10mg/kg，首選1mg/kg的體重。在上述疾病的急性發作中，例如在突發心肌梗塞后，還需要更高的劑量，尤其是必須更頻繁地給藥，例如每天高達4個單獨劑量。特別是在靜脈內給藥中，例如在加強治療室的心梗患者的情況中，需要每天高達200mg。
式Ⅰ的化合物作為活性化合物可以單獨應用，或與其他藥物活性化合物合用。
式Ⅰ化合物和/或其生理可接受鹽也可以和其他用于治療或預防上述病癥、特別是治療心血管疾病的藥學活性化合物聯合應用，以獲得更有利的治療效果。優選與鈉/氫交換劑(NHE)的抑制劑和/或與選自其他類型的心血管活性化合物的活性物質聯合應用。
本發明另外涉及以下物質的組合物a)式Ⅰ的NCBE抑制劑和/或其生理可接受鹽與NHE抑制劑和/或其生理可接受鹽；b)式Ⅰ的NCBE抑制劑和/或其生理可接受鹽與選自其他類型心血管活性化合物和/或其生理可接受鹽的活性物質；和c)式Ⅰ的NCBE抑制劑和/或其生理可接受鹽、NHE抑制劑和/或其生理可接受鹽與選自其他類型心血管活性化合物和/或其生理可接受鹽的活性物質。
已知且被鑒定為NHE抑制劑活性化合物是胍類衍生物，優選酰基胍類衍生物，特別是在Edward J.Cragoe,Jr.，所著的“利尿劑化學、藥理學和醫學”，J.WILEY ＆ Sons出版(1983),303-341中所述的NHE抑制劑或在EP 98115754.8中公開的NHE抑制劑。
適用的NHE抑制劑還例如是苯甲酰基胍類化合物，如公開在US5292755,US 5373024,US 5364868,US 5591754,US 5516805,US5559153,US 5571842,US 5641792,US 5631293,EP-A 577024,EP-A602522,EP-A 602523,EP-A 603650,EP-A 604852,EP-A 612723,EP-A627413,EP-A 628543,EP-A 640593,EP-A 640588,EPA702001 EP-A713864,EP-A 723956,EP-A 754680,EP-A 765868,EP-A774459,EP-A 794171,EP-A 814077,EP-A 869116中的化合物；鄰位取代的苯甲酰基胍類化合物，例如在EP-A 556673,EP-A 791577,EP-A 794172中所述那些；鄰-氨基取代苯甲酰基胍類化合物，例如EP-A 690048中所述的那些；異喹啉類化合物，例如EP-A 590455中所述的那些；苯并稠和5元雜環，例如EP-A 639573中所述的那些；二酰基取代胍類化合物，例如EP-A 640587中所述的那些；酰基胍類化合物，例如US5547953所述的化合物；帶有全氟烷基的苯基取代烷基-或烯基羰基胍類化合物，例如在US 5567734,EP-A 688766中所述的那些；雜芳酰基化胍類化合物，例如EP-A 676395中所述的那些；雙環雜芳酰基胍類化合物，例如EP-A 682017中所述的那些；茚酰基胍類化合物，例如EP-A738712所述的化合物；苯甲酰氧基羰基胍，例如EP-A 748795中所述的那些；帶有氟苯基的苯基取代烯基羰基胍類化合物，例如在EP-A744397中所述的那些；取代肉桂酰基胍類化合物，例如EP-A 755919所述的那些；磺酰咪酰胺(sulfonimidamide)類化合物，例如EP-A771788所述的那些；苯二羰基二胍類化合物，例如EP-A 774458、EP-A774457中所述的那些；二芳基羰基二胍，例如EP-A 787717所述的那些；取代硫苯基烯基羰基胍類化合物，例如EP-A 790245中所述的那些；雙-鄰-取代苯甲酰基胍類化合物，例如EP-A 810207中所述的那些；取代1-或2-萘基胍類化合物，例如EP-A 810205和EP-A 810206中所述的那些；亞2,3-二氫茚基乙烯基胍類化合物，例如EP-A 537055所述的那些；苯基取代烯基羰基胍類化合物，例如EP-A 825178所述的那些；氨基哌啶基苯甲酰基胍類化合物，例如EP-A 667341中所述的那些；雜環氧基芐基胍類化合物，例如EP-A 694537所述的那些；鄰-取代苯甲酰胍類化合物，例如EP704431中所述的那些；鄰-取代烷基芐基胍類化合物，例如EP-A 699660中所述的那些；鄰-取代雜環基苯甲酰基胍類化合物，例如EP-A 699666中所述的那些；鄰-取代5-甲基磺酰基苯甲酰基胍類化合物，例如EP-A 708088所述的那些；帶有4-氨基取代基的鄰-取代5-烷基磺酰基苯甲酰基胍類化合物，例如EP-A 723963中所述的那些；帶有巰基取代基的鄰-取代5-烷基磺酰基苯甲酰基胍類化合物，例如EP-A 743301中所述的那些；磺酰基-或4-亞磺酰基芐基胍類化合物，例如EP-A 758644中所述的那些；烯基苯甲酰基胍類化合物，例如EP-A760365中所述的那些；與環砜稠和的苯甲酰基胍類化合物，例如DE19548708中所述的那些；苯甲酰基-、多元環芳酰基-和雜芳酰基胍類化合物，例如WO 9426709中所述的那些；3-芳基/雜芳基苯甲酰基胍類化合物，例如WO 9604241中所述的那些；在5位帶有堿性酰胺的3-二鹵芐基苯甲酰胍類化合物，例如WO 9725310中所述的那些；5位中帶有堿性取代基的3-二路噻吩基-或3-二鹵苯基苯甲酰基胍類化合物，例如WO 9727183中所述的那些；4位中帶有特定氨基取代基的3-甲基磺酰基苯甲酰基胍類化合物，例如WO 9512584中所述的那些；阿米洛利衍生物，例如WO 9512592中所述的那些；在4位中帶有特定氨基取代基的3-甲基磺酰基苯甲酰基胍類化合物WO 9726253中所述的那些；吲哚基胍類化合物，例如EP-A 622356和EP-A 708091中所述的那些；帶有稠和環系的吲哚基胍類化合物，例如EP 787728中所述的那些；甲基胍類衍生物，例如WO 9504052中所述的那些；4-苯并噁嗪基胍類化合物，例如EP-A 719766中所述的那些；5-溴-2-萘酰基胍類化合物，例如JP8225513中所述的那些；2位帶有苯基的喹啉-4-羰基胍類化合物，例如EP-A 726254中所述的那些；肉桂酰基胍類化合物，例如JP 09059245中所述的那些；帶有萘取代基的丙酰基胍類化合物，例如JP 9067332中所述的那些；帶有吲哚取代基的丙酰基胍類化合物，例如JP 9067340中所述的那些；或雜芳基取代丙烯酰基胍類化合物，例如WO 9711055中所述的那些；和它們的生理可接受鹽。
優選的NHE抑制劑是上述文獻中著重作為優選的化合物。特別優選的化合物是卡瑞波力(cariporide)(HOE642)、HOE 694、EMD 96785、FR 168888、FR 183998、SM30-20550、KBR-9032，和它們的生理可接受鹽。首選的是卡瑞波力或另一種N-(4-異丙基-3-甲磺酰基苯甲酰基)胍的生理可接受鹽。
在治療上適合與NCBE抑制劑合用或另外可以與NCBE抑制劑和NHE抑制劑的組合物合用的、具有心血管作用的活性化合物種類的實例是β-受體阻斷劑、鈣拮抗劑、血管緊張肽轉化酶抑制劑、血管緊張肽受體阻斷劑、循環利尿劑、噻嗪類利尿劑、省鉀利尿劑、醛固酮拮抗劑，例如用來降低血壓、也可以是強心甙或其他用在心肌機能不全和充血性心衰治療中的收縮力增強劑，以及Ⅰ-Ⅳ型的抗心率失常藥、硝酸酯、KATP啟動劑、KATP阻斷劑、藜蘆定可激活鈉通道抑制劑等。所以，適用的實例是β-阻斷劑萘心安、阿替洛爾、美托洛爾；鈣拮抗劑鹽酸地爾硫、鹽酸維拉帕米、硝苯地平；ACE抑制劑卡托普利、依那普利、雷米普利、川多普利、喹那普利、斯哌普利，優選雷米普利和川多普利；血管緊張肽Ⅱ受體拮抗劑洛沙坦、纈沙坦、替米沙坦、依普沙坦(eprosa室溫an)、他沙坦(tasosa室溫an)、坎德沙坦(candesa室溫an)、伊布沙坦(irbesa室溫an)；循環利尿劑速尿、苯吡磺苯酸、胺吡磺異丙脲；噻嗪利尿劑氫氯噻嗪、甲苯喹唑酮、吲達帕胺；鉀噴利尿劑阿米洛利、氨苯蝶啶、螺內酯；強心甙地高辛、毒毛旋花子苷；抗心率失常藥胺碘酮、索他洛爾、溴芐銨、氟卡胺；硝酸酯，甘油三硝酸酯；K+(ATP)啟動劑色滿卡林、來滿卡林(lemakalim)、諾卡地爾(nocarandil)、吡那地爾、米諾地爾；藜蘆定可激活Na+通道抑制劑。
非滅活鈉通道(藜蘆定可激活鈉通道)的阻斷劑是一種特別適宜與式Ⅰ的NCBE抑制劑組合物的成分實例。NCBE抑制劑與非滅活鈉通道阻斷劑(藜蘆定可激活鈉通道)的組合物適用于梗塞和再梗塞預防以及梗塞治療，還適用于治療心絞痛和抑制局部缺血誘發的心率失常、心動過速和心室纖維性顫動的產生和維持；式Ⅰ的NCBE抑制劑與非滅活鈉通道阻斷劑的組合物還能夠以預防方式抑制或大大減慢局部缺血誘發性損傷形成中的病生理進程。因為對病理性低氧癥和局部缺血情況具有增強的防護作用，所以可以采用式Ⅰ的NCBE抑制劑與非滅活鈉通道阻斷劑的新組合物，由此加強抑制Na+流入細胞內，從而作為治療所有局部缺血引起的急性或慢性損傷或由此所致的原發性或繼發性疾病的藥物。本發明涉及它們在例如器官移植中用作手術干預用藥物，其中式Ⅰ的NCBE抑制劑與非滅活鈉通道阻斷劑的組合物可以在移植之前和期間用來保護供體的器官，也可以在例如保藏在生理浴液中和在移植到受體機體的過程中用來保護取出的器官。在進行血管成形術干預，如對心臟和外周血管進行血管成形術干預時，式Ⅰ的NCBE抑制劑與非滅活鈉通道阻斷劑的組合物也是具有保護作用的有價值藥物。鑒于其對局部缺血所致損傷的防護作用，式Ⅰ的NCBE抑制劑與非滅活鈉通道阻斷劑的組合物也適合作為用于治療神經系統，特別是中樞神經系統的局部缺血的藥物。此外，式Ⅰ的NCBE抑制劑和非滅活鈉通道阻斷劑的新組合物也適合于治療休克形式，例如變應性、心原性、血容量減少性和細菌性休克。
除了作為固定組合物給藥以外，本發明還涉及將式Ⅰ的NCBE抑制劑和NHE抑制劑和/或選自另一種用于治療上述疾病的心血管活性化合物的附加活性物質同時、分別或順序給藥。
本發明另外涉及含有以下物質的藥物制劑a)式Ⅰ的NCBE抑制劑和NHE抑制劑和/或其生理可接受鹽；或b)式Ⅰ的NCBE抑制劑和/或其生理可接受鹽與選自另一種心血管活性化合物和/或其生理可接受鹽的附加活性物質；和c)式Ⅰ的NCBE抑制劑、NHE抑制劑與選自另一種心血管活性化合物和/或其生理可接受鹽的附加活性物質。
通過聯合給藥的方式，一種組合成分的作用可以被其他各成分加強，也就是說，新的組合物制劑的作用和/或作用時間比各個成分分別的作用和/或作用時間更強或更長(協同作用)。與分別給藥相比，這種聯合給藥可以減少各個組合成分的劑量。所以，新的組合物和制劑的優越性在明顯降低活性化合物的給藥量，并且消除或大大減少副作用。
本發明進一步涉及含有以下藥學活性化合物的市售包裝a)式Ⅰ的NCBE抑制劑和NHE抑制劑和/或其生理可接受鹽；或b)式Ⅰ的NCBE抑制劑和/或其生理可接受鹽與選自另一種心血管活性化合物和/或其生理可接受鹽的附加活性物質；和c)式Ⅰ的NCBE抑制劑、NHE抑制劑與選自另一種心血管活性化合物和/或其生理可接受鹽的附加活性物質。在各種情況中，包裝中帶有在治療或預防上述病癥、特別是治療心血管疾病中同時、分別或順序使用這些組合的活性化合物的說明書。
本發明的藥物制劑可以通過例如將各個粉末狀的成分集中混合而制備，或通過將各個成分溶解在適當溶劑如低級醇中且隨后除去溶劑而制備。
在新的組合物和制劑中，NCBE抑制劑和NHE抑制劑或具有心血管活性的物質的重量比例適宜是1∶0.01至1∶100，優選1∶0.1至1∶10。
優選新的組合物和制劑總共含有0.5-99.5％(重量)，特別是4-99％(重量)的這些活性化合物。
當按照本發明應用于哺乳動物、優選人體中時，不同活性化合物成分的劑量例如是在0.001至100mg/kg的范圍內變化。縮寫表BCECF 2’,7’-雙(2-羧基乙基)-5,6-羧基熒光素Bn 芐基CH2Cl2二氯甲烷DCl解吸附化學電離DIP二異丙基醚DMA二甲基乙酰胺DME二甲氧基乙烷DMFN,N-二甲基甲酰胺EE 乙酸乙酯(EtOAc)EI 電子碰撞eq 當量ES 電噴電離ESneg 電噴，陰離子化Et 乙基EtOH 乙醇FAB快速原子轟擊Fmoc 9-芴基甲氧基羰基HEP正己烷HOAc 乙酸Me 甲基MeOH 甲醇mp 熔點MTB甲基叔丁基醚NCBE 鈉依賴性氯/碳酸氫鹽交換劑NHE鈉/氫交換劑NMPN-甲基吡咯烷酮室溫 室溫THF四氫呋喃TMUN,N,N’,N’-四甲基脲Tol甲苯CNS中樞神經系統
MS(ES):333(M+H)+e)2-丁基-5-甲基硫烷基-3-[4-(3-二甲基氨基亞甲基氨磺酰基芐基)芐基]-3H-咪唑-4-甲酸乙酯通過就地制備[(由0.7g的1d)起始，0℃下與1當量甲烷磺酰氯在2當量三乙胺存在下于二氯甲烷中反應2小時，隨后室溫下攪拌1小時，隨后蒸發溶劑]的4-[3-(二甲基氨基亞甲基磺酰基)芐基]芐基甲磺酸酯與2當量2-丁基-5-甲基硫烷基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯(《醫學藥學雜志》(J.Med.Chem.)1995,38,2357)在6當量碳酸鉀的存在下、與18ml DMF中60℃下親核取代反應16小時。有水處理并且通過柱層析純化，生成0.31g的無色油狀物。MS(ES):557(M+H)+f)2-丁基-5-甲基硫烷基-3-[4-(3-氨磺酰基芐基)芐基]-3H-咪唑-4-甲酸乙酯通過在1ml冰醋酸中用1ml的半濃縮的鹽酸回流2小時來水解0.3g的1e)。加入水，進而干燥，得到0.27g無色樹脂。MS(ES):502(M+H)+g)2-丁基-5-甲基硫烷基-3-[4-(3’-氰基氨基磺酰基芐基)芐基]-3H-咪唑-4-甲酸乙酯按照一般方法氰化0.17g的1f)，生成0.1g無色固體(樹脂)，熔點62℃,MS(ES):527(M+H)+
為了隨后在FLIPR(熒光顯影平板讀數器)中測量熒光，在各種情況中，將100μl含有20,000個細胞的這種細胞懸浮液用移液管加入到96孔微量平板的各個孔內，將該微量平板離心(100g,5分鐘)。在FLIPR中，隨后將100μl緩沖液在各個情況中由另外的制備微量平板中取出，且用移液管加入96孔測量平板的各孔中。在這種情況中，為了100％對照，即通過NCBE恢復細胞內的pH(pHi)，可以采用含有碳酸氫鹽和鈉的緩沖液(mmol/1:5 HEPES,93.8NaCl,40NaHCO3,4.7KCl,1.25CaCl2,1.25MgCl2,0.97Na2HPO4,0.23NaH2PO4,5葡萄糖pH7.4)，其中含有50μM HOE 642。為了0％對照，即沒有任何pHi恢復，可以采用加入了50μM HOE 642的無碳酸氫鹽、含鈉緩沖液(mmol/l:5HEPES,133.8NaCl,4.7KCl,1.25CaCl2,1.25MgCl2,0.97Na2HPO4,0.23NaH2PO4,5葡萄糖pH7.4)。以不同濃度的含鈉-和碳酸氫鈉-溶液加入本發明的式(Ⅰ)化合物。
在將緩沖液加入到位于平板內的含染料酸化細胞后，測量平板中各孔中的熒光強度的增強，熒光強度的增強與pHi的提高相對應。35℃下在2分鐘的時間內測量這種情況中的動力學。
對于不同濃度的本發明化合物，熒光強度的增強時間與對照物有關，且由此測定出該物質的抑制作用。結果在10μM的抑制濃度下NCBE的殘余活性
權利要求
1．式(Ⅰ)的化合物及其生理可接受的鹽 其中所示符號具有下列含義X是 R(1)是氫，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；或-CaH2a-苯基，其中該苯基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(19)R(20)的基團取代；R(19)和R(20)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；a是0、1或2；或R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的-CbH2b-雜芳基，其中該雜芳基是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、CH3、甲氧基、羥基或NR(21)R(22)的基團取代；R(21)和R(22)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；b是0、1或2；或R(1)是具有3、4、5、6或7個碳原子的-CcH2c-環烷基；c是0、1或2；R(2)和R(3)彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-NO2、CH2OR(23)、CO-R(24)或O-R(25)；R(23)是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；R(24)是氫，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，OR(26)或苯基；其中該苯基是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(27)R(28)的1-3個取代基取代；R(27)和R(28)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(26)是氫或具有l、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；R(25)是氫，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，或苯基；其中苯基是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(29)R(30)的基團取代；R(29)和R(30)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(25)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其未經取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(31)R(32)的基團取代；R(31)和R(32)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基；或是-CdH2d-苯基，其中該苯基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(33)R(34)的基團取代；R(33)和R(34)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；d是0、1或2；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的-CeH2e-雜芳基，其中該雜芳基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(35)R(36)的基團取代；R(35)和R(36)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；e是0、1或2；或R(2)和R(3)彼此獨立地是-SOf-R(37)；R(37)是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基，或-CgH2g-苯基，其中該苯基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(38)R(39)的基團取代；R(38)和R(39)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；f是0、1或2；g是0、1或2；R(4)是氫，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，1-萘基，2-萘基，具有3、4、5、6或7個碳原子的-CiH2i-環烷基或-CiH2i-苯基，其中該苯基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的基團取代，所述基團選自具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，F,Cl,Br,I,CF3,SOjR(48),OR(49),NR(50)R(51),-CN,-NO2或CO-R(52)；i是0、1或2；R(48)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或NR(53)R(54)；R(53)和R(54)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；j是0、1或2；R(49)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(50)和R(51)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(52)是氫，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或OR(55)；R(55)是氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；或R(4)和R(6)與它們所連接的碳原子一起成為具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基或芴基；R(5)、R(6)、R(7)和R(8)彼此獨立地是氫、F、CF3、O-R(56)，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基，-CkH2k-苯基，其中該苯基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(57)R(58)的基團取代；R(57)和R(58)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；k是0、1或2；R(56)是氫，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，或苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(59)R(60)的基團取代；R(59)和R(60)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(56)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、CH3、甲氧基、羥基或NR(61)R(62)的基團取代；R(61)和R(62)彼此獨立地是H或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(5)和R(7)一起在帶有基團R(6)和R(8)的碳原子之間形成第二個鍵，其中R(4)、R(6)和R(8)定義如上；R(9)是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，具有2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烯基，或-ClH2l-ll-A；ll是0或2；和l是0、1、2、3或4；其中當ll等于2時，l是不等于0或1；R(10)是氫；具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；或具有2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烯基；-CmH2m-mm-B，mm是0或2；和m是0、1、2、3或4；其中當mm等于2時，m不等于0或1；R(11)和R(12)彼此獨立地是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；Z是羰基或磺酰基；A和B彼此獨立地是1．具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個碳原子的芳基，優選苯基、1-萘基或2-萘基；2．如1．定義的基團，該基團被1、2或3個相同或不同的選自具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，F、Cl、Br、I、CF3、SOnR(63)、OR(64)、NR(65)R(66)、-CN、-NO2或CO-R(67)的基團取代；3．具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基；4．定義如3.的基團，該基團被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、CH3、甲氧基、羥基或NR(68)R(69)的基團取代；5．具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基；6．O-R(70)；或7．O-R(71)；n是0、1或2；R(70)和R(71)彼此獨立地是1．氫；2．具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；3．-GoH2o-oo-苯基，oo是0或2；和o是0、1、2、3或4；其中當oo等于2時，o不等于0或1；4．定義如3.的基團，該苯基部分被1、2或3個相同或不同的選自具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，F、Cl、Br、I、CF3、SOpR(72)、OR(73)、NR(74)R(75)、-CN、-NO2或CO-R(76)的基團取代；或5．具有2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烯基；R(63)和R(72)彼此獨立地是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或NR(77)R(78)；R(67)和R(76)彼此獨立地是氫，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或OR(89)；R(89)是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；R(64)、R(65)、R(66)、R(68)、R(69)、R(73)、R(74)、R(75)、R(77)和R(78)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；p彼此獨立地是0、1或2；R(13)、R(14)和R(15)彼此獨立地氫，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-NO2、SOq-R(79)、CO-R(80)或O-R(81)；q彼此獨立地是0、1或2；R(79)是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(82)R(83)的基團取代；R(82)和R(83)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(80)是氫，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或OR(84)；R(84)是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；R(81)是氫，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、羥基或NR(82)R(83)的基團取代；Y是CR(16)R(17)、CO、S、SO2、O、NR(18)；R(16)是氫或-OR(85)；R(85)是氫，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或COR(86)；R(86)是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；R(17)是氫或具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基；R(18)是氫，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，CO-R(87)或SO2R(88)；R(87)和R(88)彼此獨立地是具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環烷基或苯基，該基團是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代。
2．式(Ⅰ)的化合物及其生理可接受的鹽，其中X是 R(1)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或-CaH2a-苯基，其中該苯基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；a是0或1；或R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、CH3、甲氧基或羥基的基團取代；或R(1)是具有3、4、5、6或7個碳原子的-CcH2c-環烷基；C是0或1；R(2)和R(3)彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、I、CF3、-CN、-NO2、CH2OR(23)、CO-R(24)或O-R(25)；R(23)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(24)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，OR(26)或苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；R(26)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(25)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；或R(25)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其未經取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、CH3、甲氧基的基團取代；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基；或-CdH2d-苯基，其中該苯基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；d是0或1；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其中該雜芳基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、CH3、甲氧基或羥基的基團取代；或R(2)和R(3)彼此獨立地是-SOf-R(37)；R(37)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基，或-CgH2g-苯基，其中該苯基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；f是0、1或2；g是0或1；R(4)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，1-萘基，2-萘基，具有3、4、5、6或7個碳原子的-CiH2i-環烷基或-CiH2i-苯基，其中該苯基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的基團取代，所述基團選自具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基，F、Cl、CF3、SOjR(48)、OR(49)、NR(50)R(51)、-CN或CO-R(52)；i是0、1或2；R(48)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或NR(53)R(54)；R(53)和R(54)彼此獨立地是氫、甲基或乙基；j是0或2；R(49)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(50)和R(51)彼此獨立地是氫、甲基或乙基；R(52)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或OR(55)；R(55)是氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(4)和R(6)與它們所連接的碳原子一起成為具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基或芴基；R(5)、R(6)、R(7)和R(8)彼此獨立地是氫、F、CF3、O-R(56)，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基，-CkH2k-苯基，其中該苯基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；k是0或1；R(56)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，或苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；或或R(56)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、CH3、甲氧基或羥基的基團取代；或R(5)和R(7)一起在帶有基團R(6)和R(8)的碳原子之間形成第二個鍵，其中R(4)、R(6)和R(8)定義如上；R(9)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有2、3或4個碳原子的烯基，或-ClH2l-ll-A；ll是0或2；和l是0、1、2或3；其中當ll等于2時，l是不等于0或1；R(10)是氫；具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或具有2、3或4個碳原子的烯基；-CmH2m-mm-B，mm是0或2；和m是0、1、2或3；其中當mm等于2時，m不等于0或1；R(11)和R(12)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；Z是羰基或磺酰基；A和B彼此獨立地是1．苯基；2．如1定義的基團，該基團被1、2或3個相同或不同的選自具有1、2、3或4個碳原子的烷基，F、Cl、CF3、CH3、SOnR(63)、OR(64)、-CN或CO-R(67)的取代基取代；3．1-萘基或2-萘基；4．定義如3的基團，該基團被1、2或3個相同或不同的選自具有1、2、3或4個碳原子的烷基，F、Cl、CF3、CH3、甲氧基或羥基的基團取代；5．具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基；6．定義如5.的基團，該基團被1、2或3個相同或不同的選自具有1、2、3或4個碳原子的烷基，F、Cl、CF3、CH3、甲氧基或羥基的基團取代；7．具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基；8．O-R(70)；或7．O-R(71)；n是0、1或2；R(70)和R(71)彼此獨立地是1．氫；2．具有1、2、3或4個碳原子的烷基；3．-CoH2o-oo-苯基，oo是0或2；和o是0、1、2或3；其中當oo等于2時，o不等于0或1；4．定義如3.的基團，其中該苯基部分被1、2或3個相同或不同的選自具有1、2、3或4個碳原子的烷基，F、Cl、CF3、SOpR(72)、OR(73)、-CN、-NO2或CO-R(76)的基團取代；或5．具有2、3或4個碳原子的烯基；R(63)和R(72)彼此獨立地是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或NR(77)R(78)；R(67)和R(76)彼此獨立地是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或具有1、2、3或4個碳原子的O-烷基；R(64)和R(73)彼此獨立地是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；p彼此獨立地是0、1或2；R(13)、R(14)和R(15)彼此獨立地是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，F、Cl、CF3、-CN、SOq-R(79)、CO-R(80)或O-R(81)；q彼此獨立地是0、1或2；R(79)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；R(80)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或OR(84)；R(84)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(81)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；Y是CR(16)R(17)、CO、S、SO2、O、NR(18)；R(16)是氫或-OR(85)；R(85)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或COR(86)；R(86)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；R(17)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(18)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，COR(87)或SO2R(88)；R(87)和R(88)彼此獨立地是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環烷基或苯基，該基團是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基或甲氧基的基團取代。
3．權利要求1和/或2所述的式(Ⅰ)化合物及其生理可接受的鹽，其中X是 R(1)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；或R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8和9個碳原子的雜芳基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基或羥基的基團取代；或R(1)是具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基；R(2)和R(3)彼此獨立地是氫、F、Cl、CF3、-CN、-NO2、CO-R(24)或O-R(25)；R(24)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，OR(26)或苯基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；R(26)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(25)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，苯基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基或苯基，其中是未取代或被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基或羥基的基團取代；或R(2)和R(3)彼此獨立地是-SOf-R(37)；R(37)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基或苯基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；f是0或2；R(4)是甲基，乙基，1-萘基，2-萘基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基或-CiH2i-苯基，i是0或1；或R(4)和R(6)與它們所連接的碳原子一起成為具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基或芴基；R(5)和R(7)彼此獨立地是氫或氟；或一起在帶有基團R(6)和R(8)的碳原子之間形成第二個鍵；R(6)和R(8)彼此獨立地是氫，F,CF3,O-R(56),具有1、2、3或4個碳原子的烷基，-CkH2k-苯基，其中該苯基部分是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；k是0或1；R(56)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，或苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；或R(56)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基或羥基的基團取代；R(9)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基；具有2、3或4個碳原子的烯基；或-ClH2l-ll-A；ll是0或2；和l是0、1、2或3；其中當ll等于2時，l是不等于0或1；R(10)是氫；具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或具有2、3或4個碳原子的烯基；-CmH2m-mm-B，mm是0或2；和m是0、1、2或3；其中當mm等于2時，m不等于0或1；R(11)和R(12)彼此獨立地是氫或甲基；Z是羰基或磺酰基；A和B彼此獨立地是1．苯基；2．如1．定義的基團，該基團被1、2或3個相同或不同的選自具有1、2、3或4個碳原子的烷基，F、Cl、CF3、CH3、SO2R(63)、OR(64)、-CN或CO-R(67)的基團取代；3．1-萘基或2-萘基；4．定義如3.的基團，該基團被選自具有1、2、3或4個碳原子的烷基，F、Cl、CF3、CH3、甲氧基或羥基的基團取代；5．具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基；6．定義如5.的基團，該基團被一個選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基或羥基的基團取代；7．具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基；R(63)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(67)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或具有1、2、3、或4個碳原子的O-烷基；R(64)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(13)、R(14)和R(15)彼此獨立地是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，F、Cl、CF3、-CN、SOq-R(79)、CO-R(80)或O-R(81)；q彼此獨立地是0或2；R(79)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；R(80)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或OR(84)；R(84)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(81)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被1、2或3個相同或不同的選自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基或羥基的基團取代；Y是CR(16)R(17)、CO、S、SO2、O、NR(18)；R(16)是氫或-OR(85)；R(85)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或COR(86)；R(86)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；R(17)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(18)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，COR(87)或SO2R(88)；R(87),R(88)彼此獨立地是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有3、4、5或6個碳原子的環烷基或苯基，該基團是未取代或被選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基或甲氧基的基團取代。
4．如權利要求1-3的一個或多個權利要求所述的式(Ⅰ)的化合物及其生理可接受的鹽，其中X是 R(1)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；或R(1)是具有1、2、3、4、5、6、7、8和9個碳原子的雜芳基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基團取代；或R(1)是具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基；R(2)和R(3)彼此獨立地是氫、F、Cl、CF3、-CN、CO-R(24)或O-R(25)；R(24)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，OR(26)或苯基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；R(26)是氫、甲基或乙基；R(25)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，或苯基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；或R(25)是具有1、2、3、4、5、6、7、8和9個碳原子的雜芳基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基團取代；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基，或苯基，其中是未取代或被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基團取代；或R(2)和R(3)彼此獨立地是-SOf-R(37)；R(37)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；f是0或2；R(4)是甲基、乙基、1-萘基，2-萘基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基或苯基，R(4)和R(6)與它們所連接的碳原子一起成為具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基或芴基；R(5)和R(7)彼此獨立地是氫；或一起在帶有基團R(6)和R(8)的碳原子之間形成第二個鍵；R(6)和R(8)彼此獨立地是氫，CF3,O-R(56)，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其中該苯基是未取代或被1個選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；R(56)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，或苯基，其是未取代或被一個選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；或或R(56)是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基團取代；R(9)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基；具有2、3或4個碳原子的烯基；或-ClH2l-ll-A；ll是0或2；和l是0、1、2或3；其中當ll等于2時，l是不等于0或1；R(10)是氫；具有1、2、3或4個碳原子的烷基；或具有2、3或4個碳原子的烯基；-CmH2m-mm-B,mm是0或2；和m是0、1、2或3；其中當mm等于2時，m不等于0或1；R(11)和R(12)彼此獨立地是氫或甲基；Z是羰基或磺酰基；A和B彼此獨立地是1．苯基；2．如1定義的基團，該基團被選自具有1、2、3或4個碳原子的烷基，F,Cl,CF3,SO2R(63),OR(64),-CN或CO-R(67)的基團取代；3．1-萘基或2-萘基；4．定義如3的基團，該基團被一個選自具有1、2、3或4個碳原子的烷基，F,Cl,CF3,CH3或甲氧基的基團取代；5．具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基；6．定義如5的基團，該基團被選自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基團取代；7．具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基；R(63)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(64)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(67)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或具有1、2、3、或4個碳原子的O-烷基；R(13)、R(14)和R(15)彼此獨立地是氫、甲基、F、Cl、CF3、-CN、SO2-R(79)、CO-R(80)或O-R(81)；R(79)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被一個選自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基團取代；R(80)是氫、甲基或OR(84)；R(84)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(81)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被一個選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；Y是CR(16)R(17)、CO、S或SO2；R(16)是氫或-OR(85)；R(85)是氫、甲基或COR(86)；R(86)是甲基、環戊基、環己基或苯基，其是未取代或被一個選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；R(17)是氫或甲基。
5．如權利要求1-4的一個或多個權利要求中所述的式(Ⅰ)化合物及其生理可接受的鹽，其中X是 R(1)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被一個選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；或R(2)和R(3)彼此獨立地是氫、F、Cl、CF3、-CN、CO-R(24)或O-R(25)；R(24)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，OR(26)或苯基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；R(26)是氫、甲基或乙基；R(25)是氫，具有1、2、3或4個碳原子的烷基，苯基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；或R(25)是具有1、2、3、4、5、6、7、8和9個碳原子的雜芳基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基團取代；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，具有3、4、5、6或7個碳原子的環烷基，或R(2)和R(3)彼此獨立地是苯基，其中是未取代或被一個選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；或R(2)和R(3)彼此獨立地是具有1、2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子的雜芳基，其是未取代或被一個選自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基團取代；或R(2)和R(3)彼此獨立地是-SOf-R(37)；R(37)是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被一個選自F、Cl、CF3、甲基或甲氧基的基團取代；f是0或2；R(13)、R(14)和R(15)彼此獨立地是氫、甲基、F、Cl、CF3、-CN、SO2-R(79)、CO-R(80)或O-R(81)；R(79)和R(81)相互獨立地是具有1、2、3或4個碳原子的烷基或苯基，其是未取代或被選自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的基團取代；R(80)是氫，甲基或OR(84)；R(84)是氫或具有1、2、3或4個碳原子的烷基；Y是亞甲基。
6．用作藥物的權利要求1-5的一個或多個權利要求中所述的式(Ⅰ)化合物和/或生理可接受鹽。
7．一種藥物制劑，其中含有有效量的如權利要求1-5的一個或多個權利要求中所述的式(Ⅰ)化合物和/或其生理可接受的鹽。
8．一種如權利要求7所述的藥物制劑，其還含有有效量的NHE抑制劑和/或有效量的選自另一種心血管類活性化合物，和/或其生理可接受的鹽。
9．用作鈉依賴性碳酸鹽/氯化物交換劑(NCBE)的抑制劑的、如權利要求1-5的一個或多個權利要求中所述的式(Ⅰ)化合物和/或生理可接受鹽。
10．用于治療和/或預防以下疾病的、如權利要求1-5的一個或多個權利要求中所述的式(Ⅰ)化合物和/或生理可接受鹽心肌梗塞，心絞痛，局部缺血病癥引起的疾病，損傷性呼吸傳動，心臟局部缺血病癥，外周和中樞神經系統和休克的局部缺血病癥，外周器官和肢體的局部缺血病癥，其中細胞增殖是原發性或繼發性誘因的疾病，或應用于治療休克狀態，或應用于外科手術和器官移植或應用于為防腐和保藏外科手術干預的移植物。
11．用于治療和/或預防癌癥的如權利要求1-5的一個或多個權利要求中所述的式(Ⅰ)化合物和/或生理可接受鹽。
12．用于治療和/或預防以下疾病的、如權利要求7和/或8所述的藥物制劑心肌梗塞，心絞痛，局部缺血病癥引起的疾病，損傷性呼吸傳動，心臟局部缺血病癥，外周和中樞神經系統和休克的局部缺血病癥，外周器官和肢體的局部缺血病癥，其中細胞增殖是原發性或繼發性誘因的疾病，或應用于治療休克狀態，或應用于外科手術和器官移植或應用于為防腐和保藏外科手術干預的移植物。
13．用于治療和/或預防癌癥的如權利要求7和/或8所述的藥物制劑。
全文摘要
本發明涉及式(Ⅰ)的化合物,其中的符號有如權利要求所給出的含義。該化合物是鈉依賴性碳酸鹽/氯離子交換劑的抑制劑,可以用作預防或治療許多疾病的藥物,例如用于治療和/或預防心肌梗塞,心絞痛,局部缺血病癥引起的疾病,損傷性呼吸,心臟局部缺血,外周和中樞神經系統和休克的局部缺血病癥,外周器官和肢體的局部缺血病癥,和其中細胞增殖是原發性或繼發性誘因的疾病,或應用于治療休克狀態,或應用于外科手術和器官移植中,或應用于防腐和保藏手術干預所用的移植物。
文檔編號C07C311/16GK1305463SQ99807314
公開日2001年7月25日 申請日期1999年4月30日 優先權日1998年5月6日
發明者A·維切特, H·J·蘭, S·佩特里, J－R·斯切沃克, H-W·克里曼, S·費博, H－W·詹森 申請人:阿文蒂斯藥物德國有限公司