專利名稱：作為cgmp－磷酸二酯酶抑制劑的鄰氨基苯甲酸衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有藥理學活性的新的鄰氨基苯甲酸衍生物、其制備方法、含有它們的藥用組合物及其作為藥物的用途。
因此，本發明的一個目的是提供新的鄰氨基苯甲酸衍生物，它們具有抑制cGNP-PDE的活性。
本發明的另一個目的是提供制備鄰氨基苯甲酸衍生物的方法。
本發明的又一個目的是提供含有作為活性組分的鄰氨基苯甲酸衍生物的藥用組合物。
本發明的再一個目的是提供鄰氨基苯甲酸衍生物對治療或預防各種疾病的用途。
本發明的新的鄰氨基苯甲酸衍生物及其前藥和其鹽可由下式(Ⅰ)表示 其中R1為氫原子或鹵原子；R2為吸電子基團；R3為氫原子、羥基、低級烷氧基、環烷基、取代的或未取代的芳基，或由低級烷基任選取代的不飽和雜環基；A為低級亞烷基；R4為低級烷氧基，取代的或未取代的、飽和的或不飽和的雜環基，由鹵代(低級)烷基或低級烷基任選取代的氨基，基團-CH2-R5，其中R5為環烷基或不飽和的雜環基，或基團-CR6R7R8，其中R6和R7各自獨立為羧基、保護的羧基、由低級烷基任選取代的氨基甲酰基或由一個或多個選自下列的取代基任選取代的低級烷基鹵原子、羥基、氰基、疊氮基、低級烷氧基、低級烷硫基、保護的羧基、低級烷磺酰基、酰氧基、低級烷磺酰基氧基、芳基、可由氰基取代的芳氧基、可由低級烷基取代的不飽和雜環基、可由低級烷基、氰基和/或鹵素取代的胍基、可由低級烷基和/或氰基取代的異硫脲基，及由酰基、保護的羧基、低級烷磺酰基、低級烷磺酰基氧基或芳氧基羰基取代的氨基，或R6和R7與R6和R7連接的碳原子一起可形成取代的或未取代的飽和碳環基，或由羧基任選取代的不飽和碳環基，R8為氫原子、低級烷氧基，或由羥基或低級烷氧基任選取代的低級烷基；前提是當R4為基團-CR6R7R8其中R6為由鹵素任選取代的低級烷基，R7為由鹵素任選取代的低級烷基，及R8為氫原子或低級烷基，或當R4為基團-CH2-R5其中R5與如上定義相同，R3應為氫原子、羥基或環烷基。
式(Ⅰ)化合物可含有一個或多個不對稱中心，因此，它們可作為對映體或非對映異構體存在。
式(Ⅰ)化合物也可以以互變異構體的形式存在，本發明既包括混合物也包括分開的單個互變異構體。
還應注意到，提供光、酸、堿或其它因素的作用，可發生化合物(Ⅰ)的異構化或重排，因所述異構化或重排所獲得的化合物也包括在本發明范圍內。
式(Ⅰ)化合物及其鹽可以為溶劑化物的形式，它也包括在本發明范圍內。所述溶劑化物最好包括水合物和乙醇化物。
適合于生物學研究的式(Ⅰ)化合物的放射標記的衍生物也包括在本發明范圍內。
根據本發明，通過下列方法可以制備目標化合物(Ⅰ)或其鹽。
方法1 方法2 方法3 在上式中，R1、R2、R3、R4、R6、R7和A與上述的這些定義相同。一些原料是新的并可通過下列方法制備。
方法A 方法B 方法C 方法D
在上式中，R1、R2、R3、R4、R6、R7和A與上述的這些定義相同，R為氫原子或低級烷基。
在本說明書上文以及下文的描述中，包括在本發明范圍內的各種定義的合適的例子和說明在下文中給予詳細的解釋。
除非另有說明，術語“低級”意指具有1-6個碳原子的基團。
合適地，在術語鹵代(低級)烷基、低級烷磺酰基、低級烷磺酰基氧基、低級烷氧基、低級烷硫基、羥基(低級)烷基、芳(低級)烷基、芳(低級)烷氧基和芳(低級)烷氧基羰基中的低級烷基和低級烷基部分可包括具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基等，更適合為1-4個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基。
合適地，低級鏈烯基的實例包括具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈基團，例如乙烯基、丙烯基(即烯丙基或1-丙烯基)、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基等。
合適地，在低級亞烷基二氧基中的低級亞烷基和低級亞烷基部分可包括具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，例如亞甲基、甲基亞甲基、亞乙基、甲基亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、2-甲基三亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或其它，更適合為1-3個碳原子的亞烷基。
合適地，在術語酰氧基中的酰基和酰基部分的實例包括脂族酰基，例如低級鏈烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基、草酰基、琥珀酰基或新戊酰基)和含有芳族或雜環的酰基如芳酰基(如苯甲酰基、甲苯甲酰基、二甲苯酰基或萘甲酰基)、芳(低級)鏈烷酰基(如苯乙酰基或苯丙酰基)、芳(低級)烷氧基羰基(如芐氧基羰基或苯基乙氧基羰基)、雜環羰基(如噻吩甲酰基或呋喃甲酰基)等。
環烷基可包括具有3-7個碳原子的基團，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或其它環烷基。
合適地，在術語芳(低級)烷基、芳(低級)烷氧基、芳氧基、芳氧基羰基和芳酰氧基中的芳基和芳基部分可以為具有6-12個碳原子的芳香基團。其具體實例為苯基、萘基、茚基、薁基、亞聯苯基、芴基和蒽基。
飽和碳環的合適例子可以是如上文舉例的那些環烷基。
不飽和碳環的合適例子可以包括環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、2,3-二氫-1H-茚基、苯并環己烯基等。
鹵原子和鹵代(低級)烷基的鹵代部分的合適的實例可以是氟、氯、溴或碘。
不飽和雜環基的合適例子可包括含有至少一個選自氮、硫和氧原子的雜原子的單-或多-環基團，例如(1)含有1-4個氮原子的不飽和3-7元(優選5或6元)雜單環基，例如，吡嗒基、吡嗒啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基[如4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基或2H-1,2,3-三唑基]、四唑基[如1H-四唑基或2H-四唑基]等；(2)含有氧原子的不飽和3-7元(優選5或6元)雜單環基，例如，吡喃基或呋喃基；(3)含有1-2個硫原子的不飽和3-7元(優選5或6元)雜單環基，例如，噻吩基等；(4)含有1-2個氧原子和1-3個氮原子的不飽和3-7元(優選5或6元)雜單環基，例如，噁唑基、異噁唑基、噁二唑基[如，1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基或1,2,5-噁二唑基]等；(5)含有1-2個硫原子和1-3個氮原子的不飽和3-7元(優選5或6元)雜單環基，例如，噻唑基、噻二唑基[如，1,2,4-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基或1,2,5-噻二唑基]等；(6)含有1-2個氮原子的不飽和稠合雜環基，例如，吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基等；(7)含有1-2個氧原子的不飽和稠合雜環基，例如，苯并呋喃基等；(8)含有1-2個硫原子的不飽和稠合雜環基，例如，苯并[b]噻吩基等；(9)含有1-2個氧原子和1-3個氮原子的不飽和稠合雜環基，例如，苯并噁唑基、苯并噁二唑基、吩噁嗪基等；(10)含有1-2個硫原子和1-3個氮原子的不飽和稠合雜環基，例如，苯并噻唑基、苯并異噻唑基、吩噻嗪基等；在飽和的雜環磺酰基中的飽和的雜環基和雜環部分的合適的實例包括含有至少一個選自氮、硫和氧原子的雜原子的單環基團，例如(1)含有1-4個氮原子的飽和3-7元(優選5或6元)雜單環基[如，吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基或哌嗪基]；(2)含有1-2個氧原子和1-3個氮原子的飽和3-7元(優選5或6元)雜單環基[如，嗎啉基]；(3)含有1-2硫原子和1-3個氮原子的飽和3-7元(優選5或6元)雜單環基[如，噻唑烷基或硫代嗎啉基]；(4)含有1-2硫原子和/或1-2個氧原子的飽和的3-7元(優選5或6元)雜單環基[如，四氫噻吩基、四氫噻喃基、1-氧代四氫噻喃基、1,1-二氧代四氫噻喃基、二氧雜環己基、四氫呋喃基、四氫吡喃基或二氧六環基]等。
合適地，在保護的羧基基團中的羧基保護基團可包括低級烷基(如，甲基、乙基或叔丁基)、鹵代(低級)烷基(如，2-碘甲基或2,2,2-三氯乙基)、芳基(低級)烷基(如，芐基、三苯甲基、4-甲氧基芐基、4-硝基芐基、苯乙基、雙(甲氧基苯基)甲基、3,4-二甲氧基芐基或4-羥基-3,5-二-叔-丁基芐基)、芳基(如，苯基、萘基、甲苯基或二甲苯基)等，更適合包括低級烷基，例如甲基、乙基或叔-丁基和芳基(低級)烷基如芐基。
含有上述部分和具有取代基的各基團的具體實例如下。
作為鹵代(低級)烷基，可以提及的有氟代甲基、碘代甲基、氯代甲基、三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基，2,2,2-三氯乙基等。
低級烷磺酰基為甲烷磺酰基(甲磺酰基)、乙磺酰基、丙磺酰基等。
低級烷磺酰基氧基為甲烷磺酰基氧基(甲磺酰氧基)、乙磺酰基氧基、丙磺酰基氧基等。
低級烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。
低級烷硫基為甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、異丁硫基等。
酰氧基為甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、苯甲酰氧基、甲苯甲酰氧基、萘甲酰氧基、苯基乙酰氧基、噻吩酰氧基(theonyloxys)等。
羥基(低級)烷基為羥甲基、羥乙基等。
芳基(低級)烷基為芐基、4-甲氧基芐基、4-硝基芐基、苯乙基、三苯甲基、雙(甲氧基苯基)甲基、3,4-二甲氧基芐基、4-羥基-3,5-二-叔-丁基芐基)等。
芳基(低級)烷氧基為芐氧基、4-甲氧基芐氧基、4-硝基芐氧基、苯乙基氧基、三苯甲基氧基、雙(甲氧基苯基)甲氧基、3,4-二甲氧基芐氧基、4-羥基-3,5-二-叔-丁基芐氧基等。
低級亞烷基二氧基為亞甲基二氧基、亞乙基二氧基等。
芳氧基為苯氧基、萘氧基、甲苯氧基、二甲苯氧基等。
芳酰氧基為苯甲酰氧基、萘甲酰氧基等。
飽和的雜環磺酰基為哌嗪磺酰基、piperizine磺酰基、嗎啉磺酰基、吡咯烷磺酰基等。
式(Ⅰ)化合物的優選實施方案為由式(Ⅰ)表示的那些，其中R1為氫原子或鹵原子；R2為吸電子基團；R3為氫原子、羥基、低級烷氧基、環烷基、取代的或未取代的芳基，或由低級烷基任選取代的不飽和雜環基；A為低級亞烷基；R4為低級烷氧基，取代的或未取代的、飽和的或不飽和的雜環基，由鹵代(低級)烷基或低級烷基任選取代的氨基，基團-CH2-R5，其中R5為環烷基或不飽和的雜環基，或基團-CR6R7R8，其中R6和R7各自獨立為羧基、保護的羧基、由低級烷基任選取代的氨基甲酰基或由一個或多個選自下列的取代基任選取代的低級烷基鹵原子、羥基、氰基、疊氮基、低級烷氧基、低級烷硫基、保護的羧基、低級烷磺酰基、酰氧基、低級烷磺酰基氧基、芳基、可由氰基取代的芳氧基、可由低級烷基取代的不飽和雜環基、可由低級烷基、氰基和/或鹵素取代的胍基、可由低級烷基和/或氰基取代的異硫脲基，及可由酰基、保護的羧基、低級烷磺酰基、低級烷磺酰基氧基或芳氧基羰基取代的氨基，或R6和R7與R6和R7連接的碳原子一起可形成取代的或未取代的飽和碳環基，或由羥基任選取代的不飽和碳環基，和R8為氫原子、低級烷氧基，或由羥基或低級烷氧基任選取代的低級烷基；前提是當R4為基團-CR6R7R8其中R6為由鹵素任選取代的低級烷基，R7為由鹵素任選取代的低級烷基，及R8為氫原子或低級烷基，或當R4為基團-CH2-R5其中R5與如上定義相同，R3應為氫原子、羥基或環烷基，對于R2的吸電子基團選自硝基、氰基、酰基、鹵代(低級)烷基、氨磺酰基、由低級烷基任選取代的氨基甲酰基、鹵原子、由保護的羧基任選取代的低級鏈烯基、低級烷磺酰基、由保護的羧基任選取代的飽和雜環磺酰基和不飽和雜環基，對于R3的芳基上的取代基選自低級烷基、鹵代(低級)烷基、低級烷硫基、鹵原子、羥基、低級亞烷基二氧基、氰基、硝基、羧基、保護的羧基、氨磺酰基、酰基、芳基、芳(低級)烷氧基、芳氧基、可由低級烷氧基或環烷基取代的低級烷氧基、可由酰基、保護的羧基或低級烷基取代的氨基，和可由低級烷基取代的氨基甲酰基，對于R4，飽和或不飽和雜環上的取代基選自氧代基、酰基、保護的羧基、低級烷磺酰基、可由保護的羧基取代的氨磺酰基、芳(低級)烷基、可由羥基或芳基取代的低級烷基、可由低級烷基取代的脲基、可由保護的羧基取代的胍基、可由保護的羧基取代的脒基，和可由低級烷基取代的氨基甲酰基，及由R6和R7結合形成的飽和碳環基上的取代基選自低級烷基、鹵原子、羥基、低級烷氧基、酰氧基、羧基、保護的羧基、氧代基、可由保護的羧基取代的脒基、可由低級烷基或芳基取代的脲基、可由保護的羧基取代的胍基、可由酰基、低級烷磺酰基或保護的羧基取代的氨基，和可由低級烷基或羥基(低級)烷基取代的氨基甲酰基；和其前藥和其鹽。
另一些優選的實施方案如下式(Ⅰ)化合物，其中R1為氫原子或鹵原子；R2為吸電子基團；R3為取代的或未取代的芳基；A為低級亞烷基；和R4為基團-CR6R7R8，其中
R6和R7與R6和R7連接的碳原子一起可形成取代的或未取代的飽和碳環基；和R8為氫原子；及式(Ⅰ)化合物，其中R1為氫原子或鹵原子；R2為吸電子基團；R3為取代的或未取代的芳基；A為低級亞烷基；和R4為基團-CR6R7R8，其中R6為由羥基取代的低級烷基，R7為可由羥基取代的低級烷基，及R8為氫原子或為可由羥基取代的低級烷基。
進一步優選的實施方案如下式(Ⅰ)化合物，其中R1為氫原子或鹵原子；R2為硝基、氰基或鹵代(低級)烷基；R3為由一個或多個選自鹵素和低級烷氧基的取代基任選取代的芳基；A為低級亞烷基；和R4為基團-CR6R7R8，其中R6和R7與R6和R7連接的碳原子一起可形成由羥基或氨基(可由酰基取代)任選取代的飽和碳環基；和R8為氫原子；及式(Ⅰ)化合物，其中R1為氫原子或鹵原子；R2為硝基、氰基或鹵代(低級)烷基；R3為由一個或多個選自鹵素和低級烷氧基的取代基任選取代的芳基；A為低級亞烷基；和R4為基團-CR6R7R8，其中R6為由羥基取代的低級烷基，R7為可由羥基取代的低級烷基，及R8為氫原子或為可由羥基取代的低級烷基。
根據本發明，它包括式(Ⅰ)化合物的鹽。所述鹽可以是常規的、無毒的、藥學上可接受的鹽，例如，與下列物質所成的鹽堿金屬(如鈉或鉀)和堿土金屬(如鈣或鎂)、銨、有機堿(如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二環己基胺或二芐基亞乙二胺)、有機酸(如乙酸、苯甲酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、葡糖酸、甲磺酸、苯磺酸、甲酸、對甲苯磺酸或三氟乙酸)、無機酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸)和氨基酸(如精氨酸、天冬氨酸或谷氨酸)等。
制備本發明的原料和目標化合物(Ⅰ)的方法在下文中進行詳盡的解釋。方法1化合物(Ⅰ)或其鹽可通過使化合物(Ⅱ)或其鹽與化合物(Ⅲ)或其鹽反應來制備。
該反應通常在無機堿或有機堿存在下進行。
合適的無機堿可包括堿金屬[如鈉或鉀]、堿金屬氫氧化物[如氫氧化鈉或氫氧化鉀]、堿金屬碳酸氫鹽[如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀]、堿金屬碳酸鹽[如碳酸鈉]、堿土金屬碳酸鹽[如碳酸鈣]、堿金屬氫化物[如氫化鈉或氫化鉀]等。
合適的有機堿可包括三(低級)烷基胺[如，三乙基胺或N,N-二異丙基乙基胺]、烷基鋰[如，甲基鋰或丁基鋰]、二異丙基氨化鋰、六甲基二硅疊氮基(disilazido)鋰等。
該反應通常在常規溶劑如水、醇[如，甲醇、乙醇或異丙醇]、四氫呋喃、二氧六環、甲苯、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺或任何其它的對該反應不產生不利影響的有機溶劑或其混合物中進行。
該反應優選在冷卻至溫熱的溫度下進行。然而，反應溫度并不受限制。方法2根據本領域已知的方法，通過使化合物(Ⅳ)或其在羧基上的反應性衍生物，或其鹽與化合物(Ⅴ)或其在氨基上的反應性衍生物，或其鹽反應可制備化合物(Ⅰ)或其鹽。
化合物(Ⅳ)羧基上的合適的反應性衍生物可包括酰氯、疊氮化物、酸酐、活化的酰胺、活化的酯等。
合適地，所述酸酐可包括下列酸的酸酐如取代的磷酸(如，二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二芐基磷酸或鹵代磷酸)、二烷基亞磷酸、硫酸、硫代硫酸、烷磺酸(如，甲磺酸或乙磺酸)、鏈烷酸(如，新戊酸、戊酸或異戊酸)、芳族羧酸(如，苯甲酸、氯代苯甲酸、氟代苯甲酸或硝基苯甲酸)等。
合適地，活化的酰胺可包括咪唑基酰胺、4-取代的咪唑基酰胺、二甲基吡唑基酰胺、三唑基酰胺、四唑基酰胺等。
合適地，活化的酯可包括二甲基亞氨基甲基[(CH3)2N+=CH-]酯、乙烯基酯、炔丙基酯、4-硝基苯基酯、2,4-二硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、五氟苯基酯、甲磺酰基苯基酯、苯基硫代酯、對-硝基苯基硫代酯、羧基甲基硫代酯、吡喃基酯、吡啶基酯、8-喹啉基硫代酯、與N-羥基化合物(如N,N-二甲基羥胺、1-羥基-2H-吡啶酮、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基苯并三唑或N-羥基鄰苯二甲酰亞胺)等的酯。
合適地，化合物(Ⅴ)的氨基上的反應性衍生物可包括Schiffs堿型亞氨基或由化合物(Ⅴ)與羰基化合物如醛、酮等反應形成的互變異構的烯胺型異構體；化合物(Ⅴ)與甲硅烷基化試劑如三甲基甲硅烷基氯、N,O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、N-三甲基甲硅烷基乙酰胺等反應形成的甲硅烷基衍生物。
根據將使用的化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)種類，化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)的每種反應性衍生物可任選分別從上述中選擇。
當在反應中以游離酸的形式或其鹽的形式使用化合物(Ⅳ)時，該反應最好在縮合劑存在下進行。
合適的縮合劑可包括碳二亞胺(如，N,N-二環己基碳二亞胺、N-環己基-N＇-(4-二乙基氨基環己基)碳二亞胺或N-乙基-N＇-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺或其鹽酸鹽)、二苯基次膦酸疊氮化物、二苯基次膦酰氯、二乙基磷酰基氰化物、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯、N,N＇-羰基二咪唑、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉、氰尿酰氯等。
該反應也可在有機堿或無機堿如堿金屬碳酸鹽、三(低級)烷基胺、吡啶、N-(低級)烷基嗎啉等存在下進行。
該反應通常在常規溶劑如水、丙酮、醇[如，甲醇、乙醇或異丙基醇]、四氫呋喃、二氧六環、甲苯、二氯甲烷、氯仿、N,N＇-二甲基甲酰胺或任何其它的對該反應不產生不利影響的有機溶劑或其混合物中進行。
該反應優選在冷卻至溫熱的溫度下進行。然而，反應溫度并不受限制。方法3化合物(Ⅰ-1)或其鹽可通過使化合物(Ⅵ)或其鹽與酮化合物(Ⅶ)在無機酸(如，硫酸或鹽酸)或有機酸(如，乙酸)和還原劑存在下反應來制備。
合適的還原劑可包括氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉、硼烷-吡啶復合物等。
該反應通常在常規溶劑如醇[如，甲醇或乙醇]、四氫呋喃、二氧六環、甲苯或任何其它的對該反應不產生不利影響的有機溶劑或其混合物中進行。
該反應優選在冷卻至室溫的溫度下進行。然而，反應溫度并不受限制。
作為酮化合物(Ⅶ)的替代，它的相應的醛可用于該反應中。方法A方法A可以以類似于方法2的方式進行，通過使用2-氟代苯甲酸衍生物(Ⅷ)和胺化合物(Ⅴ)獲得化合物(Ⅱ)。方法B方法B可以以類似于方法3的方式進行，通過使用氨基苯甲酸酯衍生物(Ⅸ)和酮化合物(Ⅶ)獲得化合物(Ⅳ-1)。方法C方法C可以以類似于方法1的方式進行，通過使用5-氟代苯甲酸酯衍生物(Ⅹ)和胺化合物(Ⅲ)獲得化合物(Ⅳ)。方法D化合物(Ⅵ)可通過使靛紅酸酐衍生物(Ⅺ)與胺化合物(Ⅴ)反應來制備。
該反應通常在常規溶劑如丙酮、四氫呋喃、二氧六環、甲苯、二氯甲烷、氯仿、N,N＇-二甲基甲酰胺或任何其它的對該反應不產生不利影響的有機溶劑或其混合物中進行。
該反應優選在冷卻至室溫的溫度下進行。然而，反應溫度并不受限制。
化合物(Ⅰ)的藥學上可接受的鹽可根據常規方法，通過用合適的堿或酸處理化合物(Ⅰ)來制備。
化合物(Ⅰ)及其藥學上可接受的鹽具有cGMP-PDE(特別是PDE-Ⅴ)的抑制活性、平滑肌的松弛活性、支氣管擴張活性、血管舒張活性、陰莖海綿體松弛活性、平滑肌細胞增殖抑制活性、變態反應抑制活性等。
因此，化合物(Ⅰ)及其藥學上可接受的鹽對于治療和/或預防下列各種疾病是有用的例如，心絞痛、高血壓、肺動脈高血壓、充血性心力衰竭、腎小球疾病(如，糖尿病性腎小球硬化癥)、腎小管-間質病(renal tubulo-intestitinal diseases)(如，由他克莫司、環孢菌素誘導的腎病等)、腎衰竭、動脈粥樣硬化、因降低血管開放程度所致疾病(如經皮經管腔冠脈血管成形術后)、外周血管疾病、中風、慢性可逆性阻塞性肺病(如，支氣管炎或哮喘(慢性哮喘、過敏性哮喘))、過敏性鼻炎、蕁麻疹、青光眼、以腸蠕動紊亂為特征的疾病(如，過敏性腸道綜合征)、勃起(electile)功能障礙(如，器質性勃起功能障礙或精神性勃起功能障礙)，女性性功能障礙、陽痿或糖尿病性并發癥(如，糖尿病性壞疽、糖尿病性關節病、糖尿病性腎小球硬化癥、糖尿病性皮膚病、糖尿病性精神病、糖尿病性白內障或糖尿病性視網膜病)。
而且，化合物(Ⅰ)及其藥學上可接受的鹽對于治療和/或預防下列各種疾病也是有用的排尿障礙、尿失禁或貯尿障礙(如神經退化疾病所致失禁等、炎癥、損傷、腫瘤、糖尿病、腦血管意外、手術、前列腺肥大、尿道松弛性關閉不全、排尿困難)。
應該注意到，性行為的改善也包括在勃起功能障礙或陽痿的治療中。
與已知的具有cGMP-PDE抑制活性的鄰氨基苯甲酸衍生物(如先有技術所示)比較，本發明的化合物(Ⅰ)及其鹽具有很多優點，如較強的活性、更適宜的半衰期、減輕的副作用等。
為顯示本發明的有用性，化合物(Ⅰ)的活性顯示如下。[Ⅰ]試驗化合物試驗化合物示于表1和2及試驗方法2和3中。[Ⅱ]試驗方法1cGMP-磷酸二酯酶(PDE)測定通過Thompson等的改進方法(見Cyclic NucleotidePhosphodiesteraes(PDE),in Methods of Enzymatic analysis，第4卷，127-234頁，1984)，將人血小板cGMP-PDE與人血小板中的其它同功酶分離。在酶抑制測定中，將試驗化合物溶于DMSO，然后用測定緩沖液(50mM Tris-HCl,0.077mg/ml二硫蘇糖醇和10mg/ml蛇毒、1mM EGTA,pH8.0)稀釋，使終濃度范圍為10-10-10-6M。于30℃，使用能產生10-20％的底物水解的酶稀釋液對0.1μM的底物([3H]-cGMP)濃度進行測定10分鐘。每次測定通過加入底物啟動和通過加入陰離子交換樹脂(Dowex1-X8,250mg/mg)終止,接著離心(3000rpm，于4℃)10分鐘。上清液的放射活性(3H-GMP)通過液體閃爍計數測定。
對人血小板PDE-V的酶抑制試驗中獲得的結果示于表1中。
表1
如上表1所示，本發明的化合物(1)對cGMP-PDE具有優越的抑制活性。試驗方法2對勃起功能的作用(a)試驗化合物對硝普鹽或腎上腺皮質激素誘導-離體大鼠海綿體的松弛作用。
對雄性SD大鼠腹膜內注射50mg/kg戊巴比妥鈉進行麻醉，切除海綿體。根據Italiano等(Pharmacological Research,30，第4期，1994)所述方法分割海綿體白膜，用于體外的藥理學研究。將勃起組織條置于25ml含有Krebs-Ringer溶液的器官浴中。維持器官浴于37℃并用95％O2和5％CO2充氣。以0.25g的靜力拉伸所述條，通過記錄儀上的力產生傳導器記錄等長收縮。
將所述條在Krebs-Ringer溶液中平衡約60分鐘，并用0.1mM去甲腎上腺素預構建(preconsructed)以確定每種制劑的效能。洗滌所述條數次，然后用0.1mM去甲腎上腺素使收縮。在對去甲腎上腺素得到穩定的收縮應答后，獲得對硝普鈉或腎上腺皮質激素(乙酰膽堿)第一次劑量-反應曲線。60分鐘洗滌數次后，再用去甲腎上腺素使所述條收縮，獲得對硝普鈉或腎上腺皮質激素第二次劑量-反應曲線。加入試驗化合物即(R)-N-(3,4-二甲氧基芐基)-2-(2-羥基-1-甲基乙基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(它被選作本發明的代表性化合物)，30分鐘后，加入去甲腎上腺素。在對照制劑中，由10μM硝普鹽引起的松弛反應為20％，但這種松弛反應在試驗化合物(5x10-8M)存在時增加到32％。
所述化合物在5x10-8M濃度時也增強腎上腺皮質激素-誘導的海綿體松弛作用。在對照制劑中，100μM腎上腺皮質激素-誘導的松弛反應對由10-4M去甲腎上腺素誘導的收縮反應僅為5.0％，但在所述化合物(5x10-8M)的存在下，這種腎上腺皮質激素的松弛反應增加到18.0％。(b)試驗化合物對兔海綿體因電場刺激引起的松弛作用的影響。
將根據Italiano等(Pharmacological Research,30，第4期，1994)所述方法制備的兔勃起組織條置于25ml含有Krebs-Ringer溶液的器官浴中。維持器官浴于37℃并用95％O2和5％CO2充氣。該溶液也含有阿托品(1μM)和胍乙啶(50μM)。以0.25g的靜力拉伸所述勃起組織條，通過記錄儀上的力產生傳導器記錄等長收縮。將連接于電刺激器的兩極鉑電極置于所述條近旁。
將所述條在Krebs-Ringer溶液中平衡約60分鐘，并用0.1mM去甲腎上腺素預構建以確定每種制劑的效能。洗滌條數次，然后用0.1mM去甲腎上腺素使收縮。在對去甲腎上腺素得到穩定的收縮應答后，傳遞第一次電場刺激(1-30Hz,20V，持續時間0.5毫秒，90秒間隔)。加入待測化合物30分鐘后，傳遞第二次電場刺激。
化合物即N-(3,4-二甲氧基芐基)-2-(順式-4-羥基環己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺和(R)-N-(3,4-二甲氧基芐基)-2-(2-羥基-1-甲基-乙基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(它被選作本發明的代表性化合物)在5x10-8M濃度時，增強因電場刺激兔海綿體引起的海綿體的松弛作用。
在對照制劑中，30Hz引起的松弛反應僅為70%，但在5x10-8M所述化合物存在下，這種松弛反應增強至100％。
(c)對稱重8.0-12.0kg的雄性獵兔狗用戊巴比妥鈉(35mg/kg，i.v.)進行麻醉。在氣管切開術后，用容量轉換呼吸機對動物進行人工呼吸。對股骨動脈插管以連續監測血壓和心率。對股骨靜脈插管以維持麻醉并給予試驗化合物。
暴露前列腺后外側(左側或右側)的海綿體神經，將套電極置于所述神經附近以便進行電刺激。將21號堞式針頭置于海綿體中并連接至壓力傳導器上以監測海綿體內壓力。在所有參數穩定后，通過電刺激(7Hz,10V)海綿體神經誘導勃起，隨后進行測量消腫的時間(從刺激停止至海綿體內壓力降低75％的時間(T75))。將試驗化合物即N-(3,4-二甲氧基芐基)-2-(順式-4-羥基環己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺和(R)-N-(3,4-二-甲氧基芐基)-2-(2-羥基-1-甲基-乙基氨基)-5-硝基苯甲酰胺)各溶于50％PEG400中。如表2所示，在電刺激停止后，通過給予該化合物(它們被選作本發明的代表性化合物)(0.1mg/kg,i.v.)延長T75。
表2
試驗方法3化合物(Ⅰ)的毒性對SD大鼠進行通過重復口服給予化合物即N-(3,4-二甲氧基芐基)-2-(順式-4-羥基環己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺和(R)-N-(3,4-二甲氧基芐基)-2-(2-羥基-1-甲基乙基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(它們被選作本發明的代表性化合物)引起的毒性試驗。未觀察到每日一次32m/kg的劑量，連續14天所致的死亡。
所述化合物(Ⅰ)或其鹽可以單獨給予或以混合物(優選與藥用溶媒或載體混合)的形式給予。
本發明的活性組分可以以藥用制劑的形式，例如固體、半固體或液體的形式使用，所述藥用制劑含有與有機或無機載體或賦形劑(適合外用、腸內、靜脈內、肌內、胃腸外或粘膜內使用)混合的作為活性組分的化合物(Ⅰ)。例如，所述活性組分可以與常規的、非毒性、藥學上可接收的載體混合配制成軟膏劑、霜劑、硬膏劑、片劑、小丸、膠囊、栓劑、溶液(例如鹽水)、乳劑、懸浮液(如橄欖油)、氣溶膠、丸劑、散劑、糖漿劑、注射劑、糖錠劑、泥敷劑、香水、洗劑、頰含片、舌下含片、滴鼻劑及任何其它適用的形式。可以使用的載體有水、蠟、葡萄糖、乳糖、阿拉伯膠、明膠、甘露醇、淀粉糊、三硅酸鎂、滑石粉、玉米淀粉、角蛋白、液體石蠟、膠態二氧化硅、馬鈴薯淀粉、尿素及適合用于生產固體、半固體或液體形式制劑的其它載體，除此之外，輔助劑、穩定劑、增稠劑、著色劑和香料也可使用。該活性化合物以足以對疾病的過程或癥狀產生所需作用的有效量被包括在藥用組合物中。
例如，所述活性組分可以混入口服給予的制劑、注射用制劑、外用制劑、供吸入用制劑、用于粘膜(口腔粘膜、陰莖筋膜、陰莖尿道面等)的制劑。
可通過本發明進行治療的哺乳動物包括家畜哺乳動物如牛、馬等，家庭動物如狗、貓、大鼠等及人，優選人。
雖然化合物(Ⅰ)的治療有效劑量隨著并還取決于每個待治療病人的年齡和疾病而變化，但在系統給藥的情況下，一般給予約0.01-1000mg，優選0.1-500mg和更優選0.5-100mg的活性組分的日劑量以治療所述疾病，一般給予約0.2-0.5mg、1mg、5mg、10mg、50mg、100mg、250mg和500mg的平均單次劑量。長期給予人的日劑量在約0.3mg/人-1,000mg/人的范圍內。
以上引用的專利、專利申請和公開出版物結合到本發明中作為參考。
實施本發明的最佳方式給出下列實施例，僅僅是為了更詳盡說明本發明。制備1于室溫下，將2-氟代-5-硝基苯甲酸(1.00g)、(1,3-苯并二氧雜環戊-5-基甲基)胺(980mg),1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.55g)和1-羥基苯并三唑(1.09g)在無水二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物攪拌40小時。使該混合物在水和乙酸乙酯之間分配。用飽和的碳酸氫鈉水溶液、1N-鹽酸、水和鹽水洗滌分離的有機層。然后，經硫酸鎂干燥生成物并真空蒸發。殘留物經二異丙基醚研磨，得到2-氟代-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧雜環戊-5-基甲基)苯甲酰胺，為黃色粉末(1.48g)。NMR(DMSO-d6,δ):4.38(2H,d,J=7Hz),5.99(2H,s),6.80-6.98(3H,m),7.62(1H,m),8.39(2H,m),9.12(1H,br)質譜m/z:317(M+)
權利要求
1．式(Ⅰ)化合物，及其前藥和鹽 其中R1為氫原子或鹵原子；R2為吸電子基團；R3為氫原子、羥基、低級烷氧基、環烷基、取代的或未取代的芳基，或由低級烷基任選取代的不飽和雜環基；A為低級亞烷基；R4為低級烷氧基，取代的或未取代的、飽和的或不飽和的雜環基，由鹵代(低級)烷基或低級烷基任選取代的氨基，基團-CH2-R5，其中R5為環烷基或不飽和的雜環基，或基團-CR6R7R8，其中R6和R7各自獨立為羧基、保護的羧基、由低級烷基任選取代的氨基甲酰基或由一個或多個選自下列的取代基任選取代的低級烷基鹵原子、羥基、氰基、疊氮基、低級烷氧基、低級烷硫基、保護的羧基、低級烷磺酰基、酰氧基、低級烷磺酰基氧基、芳基、可由氰基取代的芳氧基、可由低級烷基取代的不飽和雜環基、可由低級烷基、氰基和/或鹵素取代的胍基、可由低級烷基和/或氰基取代的異硫脲基，及由酰基、保護的羧基、低級烷磺酰基、低級烷磺酰基氧基或芳氧基羰基取代的氨基，或R6和R7與R6和R7連接的碳原子一起可形成取代的或未取代的飽和碳環基，或由羧基任選取代的不飽和碳環基，和R8為氫原子、低級烷氧基，或由羥基或低級烷氧基任選取代的低級烷基；前提是當R4為基團-CR6R7R8其中R6為由鹵素任選取代的低級烷基，R7為由鹵素任選取代的低級烷基，及R8為氫原子或低級烷基，或當R4為基團-CH2-R5其中R5與如上定義相同，R3應為氫原子、羥基或環烷基。
2．權利要求1的化合物，其中對于R2的吸電子基團選自硝基、氰基、酰基、鹵代(低級)烷基、氨磺酰基、由低級烷基任選取代的氨基甲酰基、鹵原子、由保護的羧基任選取代的低級鏈烯基、低級烷磺酰基、由保護的羧基任選取代的飽和雜環磺酰基和不飽和雜環基，對于R3的芳基上的取代基選自低級烷基、鹵代(低級)烷基、低級烷硫基、鹵原子、羥基、低級亞烷基二氧基、氰基、硝基、羧基、保護的羧基、氨磺酰基、酰基、芳基、芳(低級)烷氧基、芳氧基、可由低級烷氧基或環烷基取代的低級烷氧基、可由酰基、保護的羧基或低級烷基取代的氨基和可由低級烷基取代的氨基甲酰基，對于R4的飽和或不飽和雜環基上的取代基選自氧代基、酰基、保護的羧基、低級烷磺酰基、可由保護的羧基取代的氨磺酰基、芳(低級)烷基、可由羥基或芳基取代的低級烷基、可由低級烷基取代的脲基、可由保護的羧基取代的胍基、可由保護的羧基取代的脒基和可由低級烷基取代的氨基甲酰基，及由R6和R7結合形成的飽和碳環基上的取代基選自低級烷基、鹵原子、羥基、低級烷氧基、酰氧基、羧基、保護的羧基、氧代基、可由保護的羧基取代的脒基、可由低級烷基或芳基取代的脲基、可由保護的羧基取代的胍基、可由酰基、低級烷磺酰基或保護的羧基取代的氨基和可由低級烷基或羥基(低級)烷基取代的氨基甲酰基。
3．權利要求1的化合物，其中R3是取代的或未取代的芳基；R4是基團-CR6R7R8，其中R6和R7與R6和R7連接的碳原子一起可形成取代的或未取代的飽和碳環基；和R8為氫原子。
4．權利要求3的化合物，其中R2為硝基、氰基或鹵代(低級)烷基；R3為由一個或多個選自鹵素和低級烷氧基的取代基任選取代的芳基；R4為基團-CR6R7R8，其中R6和R7與R6和R7連接的碳原子一起可形成由羥基或氨基(可由酰基取代)任選取代的飽和碳環基；和R8為氫原子。
5．權利要求4的化合物為N-(2-氯代芐基)-2-環戊基氨基-5-硝基苯甲酰胺，N-(3-氯代芐基)-2-(環戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，N-(4-氯代芐基)-2-(環戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，2-(環戊基氨基)-N-(2,4-二氯芐基)-5-硝基苯甲酰胺，2-(環戊基氨基)-N-(3,4-二氯芐基)-5-硝基苯甲酰胺，2-環戊基氨基-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧雜環戊-5-基甲基)苯甲酰胺，2-(環戊基氨基)-N-(4-氟代芐基)-5-硝基苯甲酰胺，2-(環戊基氨基)-N-(4-甲氧基芐基)-5-硝基苯甲酰胺，N-(2-氯代-4-甲氧基芐基)-2-(環戊基氨基)-5硝基苯甲酰胺，N-(4-溴代芐基)-2-(環戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，2-(環戊基氨基)-5-硝基-N-苯乙基苯甲酰胺，2-(環戊基氨基)-5-硝基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺，N-芐基-2-(環丁基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，N-芐基-2-環庚基氨基-5-硝基苯甲酰胺，N-芐基-2-(環己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，N-芐基-2-(反式-4-羥基環己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，2-(反式-4-羥基環己基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧雜環戊-5-基甲基)苯甲酰胺，2-(環戊基氨基)-N-(2,4-二氟代芐基)-5-硝基苯甲酰胺，N-芐基-2-(環丙基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，N-芐基-2-(2-羥基環己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，N-芐基-2-(反式-2-羥基環戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，2-(環戊基氨基)-5-甲酰基-N-(1,3-苯并二氧雜環戊-5-基甲基)苯甲酰胺，2-(反式-2-羥基環戊基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧雜環戊-5-基甲基)苯甲酰胺，2-[順式-4-(苯甲酰氧基)環己基氨基]-N-(3,4-二甲氧基芐基)-5-硝基苯甲酰胺，2-(順式-4-苯甲酰氧基環己基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧雜環戊-5-基甲基)苯甲酰胺，N-(3,4-二甲氧基芐基)-2-(反式-4-羥基環己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，2-(順式-4-羥基環己基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧雜環戊-5-基甲基)苯甲酰胺，N-芐基-2-(3-羥基環戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，2-[3-(苯甲酰氧基)環戊基氨基]-N-芐基-5-硝基苯甲酰胺，N-(3,4-二甲氧基芐基)-2-(順式-4-羥基環己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，2-(反式-2-氨基環己基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧雜環戊-5-基甲基)苯甲酰胺，N-(3-氯代-4-甲氧基芐基)-2-(順式-4-羥基環己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，2-[順式-4-(苯甲酰氧基)環己基氨基]-N-(3-氯代-4-甲氧基芐基)-5-硝基苯甲酰胺，N-(3-氯代-4-甲氧基芐基)-2-(反式-4-羥基環己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，N-(3,4-二甲氧基芐基)-2-(反式-2-羥基環戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，N-(3,5-二氯代-4-甲氧基芐基)-2-(反式-4-羥基環己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，N-(3,4-亞乙基二氧基芐基)-2-(反式-4-羥基環己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，2-(順式-4-羥基環己基氨基)-5-硝基-N-(3,4,5-三甲氧基芐基)苯甲酰胺，2-[順式-4-(乙酰氧基)環己基氨基-N-(3,4-二甲氧基芐基)-5-硝基苯甲酰胺，2-[(反式-4-氨基環己基)氨基]-N-(3,4-二甲氧基芐基)-5-硝基苯甲酰胺，2-(順式-4-羥基環己基氨基)-N-(1-萘基甲基)-5-硝基苯甲酰胺，2-(反式-4-乙酰氨基環己基氨基)-N-(3,4-二甲氧基芐基)-5-硝基苯甲酰胺，N-(3,4-二甲氧基芐基)-2-[(反式-4-甲酰胺基環己基)氨基]-5-硝基苯甲酰胺，N-(2-氯代-5-甲氧基芐基)-2-(順式-4-羥基環己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，2-(順式-4-苯甲酰氧基環己基氨基)-N-(3-氟代-4-甲氧基芐基)-5-硝基苯甲酰胺，N-(3-乙氧基-4-甲氧基芐基)-2-(順式-4-羥基環己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，N-(4-氯代-4-乙氧基芐基)-2-(順式-4-羥基環己基氨基)-5-硝基-苯甲酰胺，N-(4-乙氧基-3-甲氧基芐基)-2-(順式-4-羥基環已基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，2-(反式-4-氨基環己基氨基)-N-(4-乙氧基-3-甲氧基芐基)-5-硝基苯甲酰胺，N-(4-乙氧基-3-甲氧基芐基)-2-(反式-4-甲酰胺基環己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，5-氰基-2-(反式-4-羥基環己基氨基)-N-(1,3-苯并二氧雜環戊-5-基甲基)苯甲酰胺，2-(順式-4-甲酰胺基環己基氨基)-N-(3,4-二甲氧基芐基)-5-硝基苯甲酰胺，2-(順式-4-羥基環己基氨基)-5-硝基-N-[(1S)-1-苯基乙基]苯甲酰胺，5-溴代-N-(3-氯代-4-甲氧基芐基)-2-(環戊基氨基)苯甲酰胺，5-氯代-2-(環戊基氨基)-N-(1,3-苯并二氧雜環戊-5-基甲基)苯甲酰胺，4-氯代-N-(3,4-二甲氧基芐基)-5-氟代-2-(反式-4-羥基環己基氨基)苯甲酰胺，或2-(順式-4-氨基環己基氨基)-N-(3,4-二甲氧基芐基)-5-硝基苯甲酰胺，或其鹽。
6．權利要求1的化合物其中R3是取代的或未取代的芳基，R4是-CR6R7R8，其中R6是由羥基取代的低級烷基，R7是可由羥基取代的低級烷基，和R8是氫原子或可由羥基取代的低級烷基。
7．權利要求6的化合物，其中R2是硝基、氰基或鹵代(低級)烷基，和R3為由一個或多個選自鹵素和低級烷氧基的取代基任選取代的芳基。
8．權利要求7的化合物為N-芐基-2-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基氨基]-5-硝基苯甲酰胺，(R)-2-(1-乙基-2-羥基乙基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧雜環戊-5-基甲基)苯甲酰胺，(S)-2-[1-(羥甲基)丙基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧雜環戊-5-基甲基)苯甲酰胺，(R)-2-(2-羥基-1-甲基乙基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧雜環戊-5-基甲基)苯甲酰胺，2-[2-羥基-1,1-雙(羥甲基)乙基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧雜環戊-5-基甲基)苯甲酰胺，2-(2-羥基-1,1-二甲基乙基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧雜環戊-5-基甲基)苯甲酰胺，2-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧雜環戊-5-基甲基)苯甲酰胺，2-[2-羥基-1-(羥甲基)-1-甲基乙基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧雜環戊-5-基甲基)苯甲酰胺，(S)-2-[1-(羥甲基)-2-甲基丙基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧雜環戊-5-基甲基)苯甲酰胺，2-[(1R,2R)-2-羥基-1-(羥甲基)丙基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧雜環戊-5-基甲基)苯甲酰胺，N-(3-氯代-4-甲氧基芐基)-2-[2-羥基-1-(羥基-甲基)乙基氨基]-5-硝基苯甲酰胺，2-[1-(羥基乙基)戊基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧雜環戊-5-基甲基)苯甲酰胺，(R)-N-(3,4-二甲氧基芐基)-2-(2-羥基-1-甲基乙基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，(S)-N-(3,4-二甲氧基芐基)-2-[1-(羥甲基)丙基氨基]-5-硝基苯甲酰胺，N-(3,4-二甲氧基芐基)-2-(2-羥基-1,1-二甲基乙基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，N-(3-氟代-4-甲氧基芐基)-2-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基氨基]-5-硝基苯甲酰胺，N-(4-氯代-3-甲氧基芐基)-2-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基氨基]-5-硝基苯甲酰胺，2-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基氨基]-N-(2-萘基甲基)-5-硝基苯甲酰胺，2-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基氨基]-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-硝基苯甲酰胺，N-(3-氯代-4-氟代芐基)-2-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基氨基]-5-硝基苯甲酰胺，(S)-N-(3,4-二甲氧基芐基)-2-(2-羥基-1-甲基乙基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，(S)-N-(3,5-二甲氧基芐基)-2-(2-羥基-1-甲基乙基)氨基-5-硝基苯甲酰胺，N-(3-氯代-4-甲氧基芐基)-2-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基氨基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-5-氰基-2-(2-羥基-1-甲基乙基氨基)-N-(1,3-苯并二氧雜環戊-5-基甲基)苯甲酰胺，(S)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基芐基)-2-(2-羥基-1-甲基乙基氨基)苯甲酰胺，(R)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基芐基)-2-(2-羥基-1-甲基乙基氨基)苯甲酰胺，或(R)-N-(4-氯代-3-甲氧基芐基)-5-氰基-2-(羥I-1-甲基乙基氨基)苯甲酰胺，或其鹽。
9．權利要求的1化合物用作藥物。
10．下式化合物及其鹽的制備方法 其中R1為氫原子或鹵原子；R2為吸電子基團；R3為氫原子、羥基、低級烷氧基、環烷基、取代的或未取代的芳基，或由低級烷基任選取代的不飽和雜環基；A為低級亞烷基；R4為低級烷氧基，取代的或未取代的、飽和的或不飽和的雜環基，由鹵代(低級)烷基或低級烷基任選取代的氨基，基團-CH2-R5，其中R5為環烷基或不飽和的雜環基，或基團-CR6R7R8，其中R6和R7各自獨立為羧基、保護的羧基、由低級烷基任選取代的氨基甲酰基或由一個或多個選自下列的取代基任選取代的低級烷基鹵原子、羥基、氰基、疊氮基、低級烷氧基、低級烷硫基、保護的羧基、低級烷磺酰基、酰氧基、低級烷磺酰基氧基、芳基、可由氰基取代的芳氧基、可由低級烷基取代的不飽和雜環基、可由低級烷基、氰基和/或鹵素取代的胍基、可由低級烷基和/或氰基取代的異硫脲基及由酰基、保護的羧基、低級烷磺酰基、低級烷磺酰基氧基或酰氧基羰基取代的氨基，或R6和R7與R6和R7連接的碳原子一起形成取代的或未取代的飽和碳環基，或由羧基任選取代的不飽和碳環基，和R8為氫原子、低級烷氧基或由羥基或低級烷氧基任選取代的低級烷基；前提是當R4為基團-CR6R7R8其中R6為由鹵素任選取代的低級烷基，R7為由鹵素任選取代的低級烷基，及R8為氫原子或低級烷基，或當R4為基團-CH2-R5其中R5與如上定義相同，R3應為氫原子、羥基或環烷基，該方法包括(1)使式(Ⅱ)化合物或其鹽 與化合物(Ⅲ)或其鹽反應H2N-R4(Ⅲ)其中R1、R2、R3、R4和A如上定義，或(2)使式(Ⅳ)化合物或其鹽 與式(Ⅴ)化合物或其鹽反應H2N-A-R3(Ⅴ)其中R1、R2、R3、R4和A如上定義，或(3)使化合物(Ⅵ)或其鹽 經采用式(Ⅶ)化合物或其鹽的還原烷基化作用， 其中R1、R2、R3、R6、R7和A如上定義。
11．藥用組合物，它包含與藥學上可接受的載體混合的作為活性組分的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
12．藥用組合物，它包含與藥學上可接受的、基本無毒的載體或賦形劑混合的作為活性組分的權利要求1的化合物。
13．權利要求11的組合物用于治療和/或預防心絞痛、高血壓、肺動脈高血壓、充血性心力衰竭、腎小球疾病、腎小管-間質病(renaltubulo-intestitinal disease)、腎衰竭、動脈粥樣硬化、因降低血管開放程度所致疾病、外周血管疾病、中風、支氣管炎、哮喘、過敏性鼻炎、蕁麻疹、青光眼、以腸蠕動紊亂為特征的疾病、勃起(electile)功能障礙、女性性功能障礙、陽痿、糖尿病性并發癥、排尿障礙或尿失禁或貯尿障礙。
14．權利要求11的組合物用于治療勃起功能障礙或陽痿。
15．權利要求1的化合物在制備用于抑制cGMP-PDE的藥物中的用途。
16．權利要求1的化合物在制備用于治療和/或預防下列疾病的藥物中的用途心絞痛、高血壓、肺動脈高血壓、充血性心力衰竭、腎小球疾病、腎小管-間質病、腎衰竭、動脈粥樣硬化、因降低血管開放程度所致疾病、外周血管疾病、中風、支氣管炎、哮喘、過敏性鼻炎、蕁麻疹、青光眼、以腸蠕動紊亂為特征的疾病、勃起功能障礙、女性性功能障礙、陽痿、糖尿病性并發癥、排尿障礙或尿失禁或貯尿障礙。
17．通過給予權利要求1的化合物來治療和/或預防下列疾病的方法心絞痛、高血壓、肺動脈高血壓、充血性心力衰竭、腎小球疾病、腎小管-間質病、腎衰竭、動脈粥樣硬化、因降低血管開放程度所致疾病、外周血管疾病、中風、支氣管炎、哮喘、過敏性鼻炎、蕁麻疹、青光眼、以腸蠕動紊亂為特征的疾病、勃起功能障礙、女性性功能障礙、陽痿、糖尿病性并發癥、排尿障礙或尿失禁或貯尿障礙。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物,其中R
文檔編號C07D235/10GK1305454SQ99807287
公開日2001年7月25日 申請日期1999年4月15日 優先權日1998年4月20日
發明者奧照夫, 澤田弘造, 黑田昭雄, 井上隆幸, 茅切奈津子, 澤田由紀, 水谷剛 申請人:藤澤藥品工業株式會社