化合物在增強丙酮酸脫氫酶活性方面的應用的制作方法

專利名稱：化合物在增強丙酮酸脫氫酶活性方面的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及能增強丙酮酸脫氫酶(PDH)活性的化合物、其制備方法、含有它們作為活性成分的藥物組合物、治療與PDH活性降低有關病癥的方法、它們作為藥物的應用以及它們在制備用于增強溫血動物如人體中PDH活性的藥物方面的應用。
在組織中，腺苷三磷酸(ATP)提供合成復雜分子的能量并產生肌收縮。ATP由富含能量的基質如葡萄糖和長鏈游離脂肪酸裂解產生。在氧化性組織如肌肉內，大部分ATP由乙酰輔酶A產生，后者進入檸檬酸循環，因此乙酰輔酶A的供應是氧化性組織中ATP產生的決定性因素。乙酰輔酶A是通過脂肪酸的β-氧化或者是葡萄糖通過糖酵解途徑代謝產生的。控制葡萄糖形成乙酰輔酶A速率的重要調節酶為PDH，后者催化丙酮酸氧化形成乙酰輔酶A和二氧化碳，同時伴隨著將煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)還原為NADH。
在諸如非胰島素依賴性(NIDDM)和胰島素依賴性糖尿病(IDDM)的疾病中，脂質氧化增強，同時葡糖酸的消耗減少，從而導致高血糖。在IDDM和NIDDM中，葡萄糖的消耗減少與PDH的活性降低有關。另外，PDH活性降低的進一步影響可能是丙酮酸濃度升高，結果導致肝糖異生作用底物乳酸的可用性增高。顯然，可以預料PDH活性的增高將會增大葡萄糖的氧化速率，結果除能降低肝葡萄糖排出量外，還能增加所有葡萄糖的消耗。引發糖尿病的另一個關鍵性的因素是胰島素分泌減少。已經證明胰島素分泌減少與胰β-細胞中PDH活性降低有關(在嚙齒動物的糖尿病遺傳模型中，Zhou等人(1996)糖尿病(Diabetes)45:580-586)。
與脂肪酸的氧化相比，對于每摩爾氧氣，葡萄糖的氧化能產生更多個ATP分子。對于其中能量需求可能超過能量供應的病癥如心肌缺血、間歇性跛行、大腦局部缺血和再灌注，(Zaidan等人，1998；J.Neurochem.70；233-24)，通過增高PDH活性，將底物消耗的平衡向有利于葡萄糖代謝的方向移動，預期能夠改善維持ATP水平的能力，并由此改善其機能。
預計能夠增強PDH活性的藥劑還利于治療其中乳酸循環過度的病癥如某些膿毒癥情形下的病癥。
已經證明，急性施予動物后能增強PDH活性的藥劑二氯乙酸(DCA),(Vary等，1988,Circ.Shock,24:3-18)，具有低糖血的預示作用，(Stacpoole等人，1978；N.Engl.J.Med.298:526-530)，并用作心肌缺血的治療物(Bersin和Stacpoole 1997；American Heart Journal,134:841-855)和乳酸血的治療物(Stacpoole等人，1983；N.Engl.J.Med.309:390-396)。
PDH是線粒體內多酶復合物，由包括酶活性物E1、E2和E3在內的一些亞基的多個復制物組成，用于完成丙酮酸向乙酰輔酶A的轉化(Patel和Roche 1990；FASEB J.,4:3224-3233)。E1催化從丙酮酸中不可逆脫除CO2的作用；E2形成乙酰CoA，而E3將NAD還原為NADH。另外有兩種酶活性物與這種復合物有關即能夠在三個絲氨酸殘基上磷酸化E1的特定激酶和能逆轉磷酸化作用的松散締合的特異磷酸酶。三個絲氨酸殘基中的單個發生磷酸化就能夠使E1失活。其活性(脫磷酸化)態中PDH的比例根據激酶與磷酸酶活力間的平衡測定。在體內，激酶的活力受代謝底物如NAD/NADH、CoA/乙酰CoA和腺苷二磷酸(ADP)/ATP的相對濃度以及丙酮酸本身的利用率調節。
歐洲專利公開617010和524781描述了能夠松弛膀胱平滑肌的化合物，它們可用于治療尿失禁。我們現已發現，本發明化合物能夠很好地增強PDH活性，而這種性質在EP0617010和EP 524781中并沒有公開。
本發明基于這種驚人發現，即某些化合物能夠增強PDH的活性，這種性質對于與葡萄糖利用有關的病癥如糖尿病、肥胖，(Curto等，1997；Int.J.Ones.21:1137-1142)，和乳酸血的治療十分重要。另外，預計這些化合物對于其中富能底物向組織的供應有限時的疾病也具有效用，如外周血管病，(包括間歇性跛行)、心力衰竭和某些心肌病，肌無力，高脂血癥和動脈粥樣硬化(Stacpoole等人，1978:N.Engl.J.Med.298:526-530)。能激活PDH的化合物還可用于治療Al zheimer病(AD)(JNeuralTransm(1998)105,855-870)。
本發明一方面提供了式(Ⅰ)化合物及其鹽；以及所述式(Ⅰ)化合物的藥學上可接受的體內可分解前藥；和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽在制備用于增強溫血動物如人體內PDH活性的藥物中的應用； 其中環C如(a)或(b)中所定義；R1如(c)或(d)中所定義；n為1或2；R2和R3如(e)或(f)中所定義；A-B如(g)和(h)中所定義，和R4如(i)或(j)中所定義，其中(a)環C為苯基或選自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基的碳連接雜芳基；其中所述苯基或雜芳基在A-B連接基位置的一個或兩個間位碳上或在A-B連接基位置的對位碳上被P1或P2取代(其中P1和P2如下定義)，并且進一步地，其中所述苯基或雜芳基在任何剩余的間位或對位碳上任選地被P1或P3取代，(其中P1和P3如下定義)；(b)環C選自下列五組基團(ⅰ)苯基或選自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基的碳連接雜芳基，其中所述苯基或雜芳基除(R1)n取代基外是未取代的，其中R1和n如下文定義；(ⅱ)在A-B連接基的間位或對位環碳原子上任選地被1個選自P1、P2、P3和P4的取代基取代的碳連接三嗪，其中P1、P2、P3和P4如下定義；(ⅲ)含有1-3個氮原子、并且其中的一個或多個環氮原子氧化形成N-氧化物的6元碳連接雜芳基，該雜芳基在A-B連接基的間位或對位任選地被1-3個選自P1、P2、P3和P4的取代基取代，其中P1、P2、P3和P4如下定義；(ⅳ)苯基或選自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基的碳連接雜芳基，其中所述苯基或雜芳基在A-B連接基的間位或對位上被1個選自P3和P4的取代基取代，其中P3和P4如下定義；和(ⅴ)苯基或選自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基的碳連接雜芳基，其中所述苯基或雜芳基在A-B連接基的間位或對位的任何位置上被2-3個選自P1、P2、P3和P4的取代基取代，條件是如果一個或多個取代基為P1或P2，則至少一個其它取代基為P4，其中P1、P2、P3和P4如下定義；P1為氰基，三氟甲基，硝基，三氟甲氧基或三氟甲硫基；P2為-Y1Ar1，其中Ar1選自苯基、含有1-2個氮原子的六元碳連接雜芳基環和含有1-2個獨立選自O、N和S的雜原子的五元碳連接雜芳基環，其中所述苯基或雜芳基環在碳上任選地被1-4個選自Q1的取代基取代，其中Q1如下定義；并且Y1選自-CO-,-SO-和-SO2-；P3為C1-4烷基，鹵代C2-4烷基，C1-4烷氧基，鹵代C2-4烷氧基，C2-4鏈烯氧基，鹵素或羥基；P4選自下列八組基團1)鹵磺酰基，氰基硫基(cyanosulphanyl)；2)-X1-R5，其中X1為直接連鍵，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-OSO2-,-SO2O-,-NR6-,-N+O-R6-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR7-,-NR8CO-,-OCONR9-,-CONR10SO2-,-NR11SO2-,-CH2-, -NR12COO-,-CSNR13,-NR14CS-,-NR15CSNR16-,NR17CONR18-或-NR19CONR20SO2-(其中R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自獨立地為氫或C1-4烷基，該C1-4烷基可以任選地被一個或多個選自羥基、氨基、鹵素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基或C1-3烷硫基的基團取代)，并且R5選自氫，C1-6烷基，C3-7環烷基，C2-6鏈烯基和C2-6炔基，而且其中的C1-6烷基，C3-7環烷基，C2-6鏈烯基或C2-6炔基任選地被一個或多個選自羥基、氨基、鹵素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基和羥基C1-6烷基的基團取代，但條件是P4不能為三氟甲硫基，羥基，C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵代C1-4烷氧基或C2-4鏈烯氧基；3)-X1-C1-6烷基-X2-R21，其中X1如上定義，X2為直接連鍵，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-OSO2-,-SO2O-,-NR22-,-N+O-R22-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR23-,-NR24CO-,-NR25COO-,-SO2NR26-,-NR27SO2-,-CH2-,-SO2NR28CO-,-OCONR29-,-CSNR30-,-NR31CS-,-NR32CSNR33-,-NR34CONR35-,-CONR36SO2-,-NR37CONR38SO2-,-SO2NR39CONR40-或-SO2NR39CNNR40(其中R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39和R40各自獨立地為氫或C1-4烷基，該C1-4烷基可以任選地被一個或多個選自羥基、氨基、鹵素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基或C1-3烷硫基的基團取代)，并且R21為氫或C1-4烷基，該C1-4烷基任選地被一個或多個選自羥基、氨基、鹵素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基和羥基C1-6烷基的基團取代，或者R21為R41，其中R41為苯基或含有1-4個獨立選自O、N和S的雜原子的4-12元雜環基，該雜環基可以是芳族或非芳族的，而且所述苯基或雜環基任選地被1-6個選自Q3的取代基取代，其中Q3如下定義，其條件是P4不能為C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C1-4烷氧基或鹵代C1-4烷氧基；4)-X1-C2-6鏈烯基-X2-R21，其中X1、X2和R21如上定義，但條件是P4不為C2-4鏈烯氧基；5)-X1-C2-6炔基-X2-R21，其中X1、X2和R21如上定義；6)-X1-C3-7環烷基-X2-R21，其中X1、X2和R21如上定義；7)-X1-C1-6烷基C3-7環烷基-X2-R21，其中X1、X2和R21如上定義；和8)-Y2Ar2，其中Y2為X1，而X1則如上定義，并且Ar2選自下述六組基團(ⅰ)苯基，含有1-2個氮原子的六元碳連接雜芳基環和含有1-2個獨立選自O、N和S雜原子的五元碳連接雜芳基環，其中所述苯基或雜芳基環在碳上被1-4個選自Q1和Q2的取代基取代，但至少一個取代基選自Q2，其中Q1和Q2如下定義；(ⅱ)經碳連接的三嗪或含有3-4個獨立選自O、N和S雜原子的五元碳連接雜芳基環；其中所述雜芳基環任選地被1-4個選自Q1和Q2的取代基取代，其中Q1和Q2如下定義；(ⅲ)含有1-4個獨立選自O、N和S雜原子的4-12元非芳族雜環基，其中所述雜環基任選地被1-6個選自Q3的取代基取代，其中Q3如下定義，條件是當Ar2為氮連接雜環時，Y2不能為-SO2-；(ⅳ)含有1-4個獨立選自O、N和S雜原子的五元雜芳基環，該雜芳基環含有至少一個被選自下述基團取代的氮原子C1-6烷基、C1-6鏈烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、苯甲酰基或苯磺酰基，并且該雜芳基環任選地被1-3個選自Q3的取代基取代，其中Q3如下定義；(ⅴ)含有1-4個獨立選自O、N和S雜原子的7-12元碳連接芳族雜環基，其中所述雜環基任選地被1-6個選自Q3的取代基取代，其中Q3如下定義；和(ⅵ)Ar1，條件是當Ar2為Ar1時，則Y2不為-CO-,-SO-或-SO2-；Q1為C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵代C1-4烷氧基，C2-4鏈烯氧基，氰基，硝基，鹵素或三氟甲硫基；Q2選自下列10組基團1)氧(當連接在環碳上時形成氧代基團，而當環氮被氧化時形成N-氧化物)；2)鹵代磺酰基，氰基硫基；3)-X3-R5，其中X3為直接連鍵，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-OSO2-,-SO2O-,-NR42-,-N+O-R42-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR43-,-NR44CO-,-NR45COO-,-SO2NR46-,-NR47SO2-,-CH2-,-SO2NR48CO-,-OCONR49-,-CSNR50-,-NR51CS-,-NR52CSNR53-,-NR54CONR55-,-CONR56SO2-,-NR57CONR58SO2-,-SO2NR57CNNR58-或-SO2NR59CONR60-(其中R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59和R60各自獨立地為氫或C1-4烷基，該C1-4烷基可以任選地被一個或多個選自羥基、氨基、鹵素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基或C1-3烷硫基的基團取代)，并且R5如上定義，但條件是Q2不為三氟甲硫基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基或C2-4鏈烯氧基；4)R41，其中R41如上定義；5)-X3-C1-6烷基-X2-R21，其中X3、X2和R21如上定義，但條件是Q2不為C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵代C1-4烷氧基；6)-X3-C2-6鏈烯基-X2-R21，其中X3、X2和R21如上定義，但條件是Q2為C2-4鏈烯氧基；7)-X3-C2-6炔基-X2-R21，其中X3、X2和R21如上定義8)-X3-C3-7環烷基-X2-R21，其中X3、X2和R21如上定義；9)-X3-C1-6烷基C3-7環烷基-X2-R21，其中X3、X2和R21如上定義；和10)-X3-R41，其中R41和X3如上定義；Q3選自下列四組基團1)氧(當連接在環碳上時形成氧代基團，而當環氮被氧化時形成N-氧化物)；2)氰基，硝基或鹵素；3)鹵代磺酰基，氰基硫基；和4)-X4-R61，其中X4為直接連鍵，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-OSO2-,-SO2O-,-NR62-,-N+O-R62-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR63-,-NR64CO-,-NR65COO-,-SO2NR66-,-NR67SO2-,-CH2-,-SO2NR68CO-,-OCONR69-,-CSNR70-,-NR71CS-,-NR72CSNR73-,-NR74CONR75-,-CONR76SO2-,-NR77CONR78SO2-,-SO2NR79CNNR80-或-SO2NR79CONR80-(其中R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79和R80各自獨立地為氫或C1-4烷基，該C1-4烷基可以任選地被一個或多個選自羥基、氨基、鹵素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基或C1-3烷硫基的基團取代)，并且R61選自氫、C1-6烷基、C3-7環烷基、C2-6鏈烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C3-7環烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基任選地被一個或多個選自羥基、氨基、鹵素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基和羥基C1-6烷基的基團取代；(c)R1連接在環C中A-B連接基位置的鄰位碳上，并且選自C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、C2-4鏈烯氧基、氰基、硝基、鹵素、三氟甲硫基和羥基；(d)R1連接在環C中A-B連接基位置的鄰位碳原子上，并且選自下列兩個基團1)-X5-R81，其中X5為直接連鍵，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-OSO2-,-SO2O-,-NR82-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR83-,-NR84CO-,-NR85COO-,-SO2NR86-,-NR87SO2-,-CH2-,-SO2NR88CO-,-OCONR89-,-CSNR90-,-NR91CS-,-NR92CSNR93-,-NR94CONR95-,-CONR96SO2-,-NR97CONR98SO2-,-SO2NR99CNNR100-或-SO2NR99CONR100-(其中R82、R83、R84、R85、R86、R87、R88、R89、R90、R91、R92、R93、R94、R95、R96、R97、R98、R99和R100各自獨立地為氫或C1-4烷基，該C1-4烷基可以任選地被一個或多個選自羥基、氨基、鹵素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基或C1-3烷硫基的基團取代)，并且R81選自氫、C1-6烷基、C3-7環烷基、C2-6鏈烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C3-7環烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基任選地被一個或多個選自羥基、氨基、鹵素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基和羥基C1-6烷基的基團取代，但條件是R1不為三氟甲硫基，羥基，C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵代C1-4烷氧基或C2-4鏈烯氧基；和2)-X6-R101，其中X6選自直接連鍵，-CO-,-O-,-OCH2-,-S-,-SO-,-SO2-和-NR102-(其中R102為氫或C1-4烷基，該C1-4烷基可以任選地被一個或多個選自羥基、氨基、鹵素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基或C1-3烷硫基的基團取代)，并且R101為任選被1-4個選自氰基、硝基、三氟甲硫基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、鹵素、羥基和氨基的取代基取代的苯基；n為1或2；(e)R2和R3獨立地為任選被1-2k+1個選自氟和氯的原子取代的C1-3烷基，其中k為所述C1-3烷基中的碳原子數，但條件是R2和R3不同時為甲基；或者R2和R3與它們所鍵連的碳原子一起形成任選被1至2m-2個氟原子取代的3-5元環烷基環，其中m為所述環的碳原子數；(f)R2和R3都為甲基，或者R2與R3之一為氫或鹵素，而另一個為鹵素或任選被1-2k+1個選自氟和氯的原子取代的C1-3烷基，其中k為所述C1-3烷基中的碳原子數，條件是當R2或R3為鹵素時，R4不為羥基，以及當R2或R3為氫時，R4不為氫；(g)A-B選自-NHCO-、-OCH2-、-SCH2-、-NHCH2-、反式-1,2-亞乙烯基和亞乙炔基；(h)A-B為-NHCS-或-COCH2-；(i)R4為羥基；
(j)R4為氫，鹵素，氨基或甲基；但不包括其中環C選自(a)和R1僅選自(c)以及R2和R3選自(e)和A-B選自(g)且R4選自(ⅰ)的化合物和其鹽。
有利的是Q1為C1-2烷基，鹵代C1-2烷基，C1-2烷氧基，氰基或鹵素。
在本發明的一個實施方案中，Ar1為苯基或4-吡啶基，并且它們如上所述是任選取代的。
在本發明的另一個實施方案中，Ar1為苯基，并且如上所述是任選取代的。
優選Y1為-SO2-或-SO-，更優選-SO2-。
X1宜為直接連鍵，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR6-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR7-,-NR8CO-,-OCONR9-,-CONR10SO2-,-NR11SO2-,-CH2-,-NR12COO-,-CSNR13-,-NR14CS-,-NR15CSNR16-,NR17CONR18-或-NR19CONR20SO2-(其中R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自獨立地為氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
X1優選為-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR6-,-COO-,-CONR7-,-NR8CO-,-NR11SO2-,-CH2-和-NR12COO-(其中R6、R7、R8、R11和R12各自獨立地為氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
X1更優選-SO-和-SO2-。
R5宜選自氫，C1-4烷基，C3-7環烷基，C2-4鏈烯基和C2-4炔基，這些C1-4烷基、C3-7環烷基、C2-4鏈烯基或C2-4炔基如上所述是任選取代的。
優選R5選自氫，C1-4烷基和C3-7環烷基，并且這些C1-4烷基或C3-7環烷基如上所述是任選取代的。
X2宜為-O-,-NR22-,-S-,-SO-和-SO2-,(其中R22為氫或C1-4烷基)。
優選X2為-O-,-NR22-,-S-,-SO-和-SO2-,(其中R22為氫或C1-2烷基)。
更優選X2為-O-和-NR22-(其中R22為氫或C1-2烷基)。
X4適宜為直接連鍵，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR62-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR63-,-NR64CO-,-NR65COO-,-SO2NR66-,-NR67SO2-,-CH2-,-SO2NR68CO-,-OCONR69-,-CSNR70-,-NR71CS-,-NR72CSNR73-,-NR74CONR75-,-CONR76SO2-,-NR77CONR78SO2-和-SO2NR79CONR80-(其中R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79和R80各自獨立地為氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
優選X4為-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR62-,-COO-,-CONR63,-NR64CO-和-NR67SO2-(其中R62、R63、R64和R67各自獨立地為氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
更優選X4為-O-、-S-、-SO-和-SO2-。
在本發明的另一方案中,更優選X4為-O-,-S-,-SO-,-CONR63-和-SO2-。
R61宜選自氫、C1-4烷基、C3-7環烷基、C2-4鏈烯基和C2-4炔基，這些C1-4烷基、C3-7環烷基、C2-4鏈烯基或C2-4炔基如上所述是任選取代的。
優選R61選自氫、C1-4烷基和C3-7環烷基，這些C1-4烷基或C3-7環烷基如上所述是任選取代的。
較有利的是Q3選自下列三組基團(ⅰ)氧(當連接在環碳上時形成氧代基團，而當環氮被氧化時形成N-氧化物)；(ⅱ)氰基，硝基或鹵素；和(ⅲ)-X4-R61，其中X4和R61如上定義。
R41宜為苯基，含有1-4個獨立選自O、N和S雜原子的5-6元雜芳環或含有1-2個獨立選自O、N和S雜原子的5-7元非芳族雜環基，這些苯基、雜芳環或非芳族雜環基如上所述是任選取代的。
R21宜為氫或C1-4烷基。
X3宜為直接連鍵，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR42-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR43,-NR44CO-,-NR45COO-,-SO2NR46,-NR47SO2-,-CH2-,-SO2NR48CO-,-OCONR49-,-CSNR50-,-NR51CS-,-NR52CSNR53-,-NR54CONR55-,-CONR56SO2-，-NR57CONR58SO2-或-SO2NR59CONR60-(其中R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59和R60各自獨立地為氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
優選X3為-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR42-,-COO-,-CONR43-,-NR44CO-,-SO2NR46-,-NR47SO2-,-SO2NR48CO-或-CONR56SO2-(其中R42、R43、R44、R46、R47、R48和R56各自獨立地為氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
較有利的是Q2選自下列七組基團1)氧(當連接在環碳上時形成氧代基團，而當環氮被氧化時形成N-氧化物)；2)鹵代磺酰基，氰基硫基；3)-X3-R5，其中X3和R5如上定義，但條件是Q2不為三氟甲硫基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基或C2-4鏈烯氧基；4)R41，其中R41如上定義；5)-X3-C1-4烷基-X2-R21，其中X3、X2和R21如上定義；6)-X3-C3-7環烷基-X2-R21，其中X3、X2和R21如上定義；和7)-X3-R41，其中R41和X3如上定義。
優選Q2為-X3-R5，其中X3和R5如上定義，但條件是Q2不為三氟甲硫基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基或C2-4鏈烯氧基.
Ar2宜選自下列兩組基團1)苯基，含有1-2個氮原子的六元碳連接雜芳基環和含有1-2個獨立選自O、N和S雜原子的五元碳連接雜芳基環，其中所述苯基或雜芳基環在碳上被1-4個選自Q1和Q2的取代基取代，但至少一個取代基選自Q2，其中Q1和Q2如下定義；和2)Ar1，條件是當Ar2為Ar1時，則Y2不為-CO-,-SO-或-SO2-。
優選Ar2為被一個選自Q2的取代基取代的苯基。
P4宜選自下列五組基團1)鹵磺酰基，氰基硫基；2)-X1-R5，其中X1和R5如上定義，但條件是P4不能為三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，羥基，C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵代C1-4烷氧基或C2-4鏈烯氧基；3)-X1-C1-4烷基-X2-R21，其中X1、X2和R21如上定義；4)-X1-C3-7環烷基-X2-R21，其中X1、X2和R21如上定義；和5)-Y2Ar2，其中Y2和Ar2如上定義。
優選P4選自下列三組基團1)鹵代磺酰基，氰基硫基；2)-X1-R5，其中X1和R5如上定義，但條件是P4不能為三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，羥基，C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵代C1-4烷氧基或C2-4鏈烯氧基；和3)-Y2Ar2，其中Y2和Ar2如上定義。
R101宜為任選被1-4個選自氰基、硝基、三氟甲硫基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、C2-4鏈烯氧基、鹵素、羥基和氨基。
X6宜選自直接連鍵、-CO-、-O-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-和-NR102-(其中R102為氫或C1-2烷基)。
R81宜選自氫、C1-4烷基、C3-7環烷基、C2-4鏈烯基和C2-4炔基，這些C1-4烷基、C3-7環烷基、C2-4鏈烯基或C2-4炔基如上所述是任選取代的。
優選R81選自氫、C1-4烷基和C3-7環烷基，并且所述C1-4烷基和C3- 7環烷基如上所述是任選取代的。
X5宜為直接連鍵，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR82-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR83-,-NR84CO-,-NR85COO-,-SO2NR86-,-NR87SO2-,-CH2-,-SO2NR88CO-,-OCONR89-,-CSNR90-,-NR91CS-,-NR92CSNR93-,-NR94CONR95-,-CONR96SO2-,-NR87CONR98SO2-或-SOxNR99CONR100-(其中R82、R83、R84、R85、R86、R87、R88、R89、R90、R91、R92、R93、R94、R95、R96、R97、R98、R99和R100各自獨立地為氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
優選X5為直接連鍵,-O-,-NR82-,-CO-,-COO-,-CONR83-,-NR84CO-,-NR87SO2-(其中R82、R83、R84和R87各自獨立地為氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
(c)組中的R1宜為C1-4烷基，C1-4鹵代烷基，C1-4烷氧基，氰基，硝基，鹵素和羥基。
(c)組中的R1優選為C1-2烷基，C1-2烷氧基，氰基，硝基，鹵素和羥基。
(c)組中的R1更優選為甲基，甲氧基，硝基，氟，氯，溴和羥基。
(c)組中的R1尤為甲氧基，硝基，氟，氯，溴和羥基。
在本發明的一個方案中，優選R1選自鹵素，硝基，C1-4烷基，C1- 4烷氧基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基和氫。
在本發明的另一個方案中，優選R1選自C1-4烷氧基，鹵素，硝基，或者R1為-X5-R81，其中X5為直接連鍵，-NH-,-NHCO-,-SO-,-SO2-,-NHSO2-，且R81為H,C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，或者R1為-X6-R101，其中X6為-CO-和R101為鹵代苯基。
在本發明的再一個方案中，優選R1選自氟和氯。
在本發明的另一個方案中，優選R1不為氫。
優選n為1。
(g)組中A-B優選為NHCO。
(a)組中的的環C宜為苯基或碳連接吡啶基，其中該苯基或吡啶基如上所述是取代的。
(a)組中的環C更宜為苯基或碳連接吡啶基，其中所述苯基或吡啶基在A-B連接基位置的對位碳上被選自氰基、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲硫基和基團P2的基團取代(其中A-B和P2如上定義)。
(a)組中的環C優選為苯基或碳連接吡啶基，其中所述苯基或吡啶基在A-B連接基位置的對位碳上被選自氰基、三氟甲基、硝基和基團P2的基團取代(其中A-B和P2如上定義)。
(a)組中的環C更優選為苯基或碳連接吡啶基，其中所述苯基或吡啶基在A-B連接基位置的對位碳上被基團P2取代(其中A-B和P2如上定義)。
(a)組中的環C特別為如上所述取代的苯基。
(a)組中的環C更特別為在A-B連接基位置的對位碳上被基團P2取代的苯基(其中A-B和P2如上定義)。
(b)組中的環C宜為(ⅰ)苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基除(R1)n取代基外是未取代的，并且其中的R1和n如上定義；(ⅱ)在A-B連接基的對位環碳上任選地被1個選自P1、P2、P3和P4的取代基取代的碳連接三嗪，其中A-B、P1、P2、P3和P4如上定義；(ⅲ)含有1-3個氮原子、且其中一個或多個環氮原子被氧化成N-氧化物的六元碳連接雜芳基，該雜芳基在A-B連接基的對位上任選地被1個選自P1、P2、P3和P4的取代基取代，其中A-B、P1、P2、P3和P4如上定義；(ⅳ)苯基或碳連接吡啶基，其中所述苯基或吡啶基在A-B連接基的對位上被1個選自P3和P4的取代基取代，其中A-B、P3和P4如上定義；和(ⅴ)苯基或碳連接吡啶基，其中所述苯基或吡啶基在A-B連接基的間位或對位被2-3個選自P1、P2、P3和P4的取代基取代，條件是如果一個或多個取代基為P1或P2，則至少一個其它取代基為P4，其中A-B、P1、P2、P3和P4如上定義。
(b)組中的環C更宜為(ⅰ)苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基除(R1)n取代基外是未取代的，并且其中的R1和n如上定義；(ⅱ)含有1-3個氮原子、且其中一個或多個環氮原子被氧化成N-氧化物的六元碳連接雜芳基，該雜芳基在A-B連接基的對位上任選地被1個選自P1、P2、P3和P4的取代基取代，其中A-B、P1、P2、P3和P4如上定義；和(ⅲ)苯基或碳連接吡啶基，其中所述苯基或吡啶基在A-B連接基的對位上被1個選自P3和P4的取代基取代，其中A-B、P3和P4如上定義。
(b)組中的環C優選為(ⅰ)苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基除(R1)n取代基外是未取代的，并且其中的R1和n如上定義；和(ⅱ)苯基或碳連接吡啶基，其中所述苯基或吡啶基在A-B連接基的對位上被1個選自P3和P4的取代基取代，其中A-B、P3和P4如上定義。
(b)組中的環C更優選為(ⅰ)苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基除(R1)n取代基外是未取代的，其中的R1和n如上定義；(ⅱ)苯基或碳連接吡啶基，其中所述苯基或吡啶基在A-B連接基的對位上被-Y2Ar2取代，其中A-B、Y2和Ar2如上定義。
(b)組的中環C特別為苯基，其中所述苯基在A-B連接基的對位上被-Y2Ar2取代，其中A-B、Y2和Ar2如上定義。
在本發明的再一個方面中，優選環C為被一個選自P4的基團取代的苯基，其中P4如上定義。
更優選環C為在A-B的對位上被選自如下的基團取代的苯基1)-X1-R5，其中X1為直接連鍵，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR6-或-CONR7-(其中R6和R7各自獨立地為氫或C1-4烷基，該C1-4烷基可任選地被一個或多個選自羥基或C1-6烷氧基的基團取代)，并且R5選自氫和C1-6烷基，該C1-6烷基任選地被一個或多個選自羥基和C1-6烷氧基以及羥基C1-6烷基的基團取代，條件是-X1-R5不能為羥基，C1-4烷基或C1-4烷氧基；2)-X1-C1-6烷基-X2-R21，其中X1為直接連鍵，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR6-或-CONR7-(其中R6和R7各自獨立地為氫或C1-4烷基，該C1-4烷基可任選地被一個或多個選自羥基或C1-6烷氧基的基團取代)，X2為直接連鍵，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR22-或-CONR23-(其中R22和R23各自獨立地為氫或C1-4烷基，該C1-4烷基可任選地被一個或多個選自羥基或C1-6烷氧基的基團取代)，并且R21為氫或C1-4烷基，該C1-4烷基任選地被一個或多個選自羥基或C1-6烷氧基的基團取代，或者R21為R41，其中R41如上定義，條件是-X1-C1-6烷基-X2-R21不能為C1-4烷基或C1-4烷氧基；3)-Y2Ar2，其中Y2為X1，所述X1為直接連鍵，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR6-或-CONR7-(其中R6和R7各自獨立地為氫或C1-4烷基，該C1-4烷基可任選地被一個或多個選自羥基或C1-6烷氧基的基團取代)，并且Ar2如上定義。
有利的是，當選自(e)組時，R2和R3獨立地為任選被1-2k+1個選自氟和氯的原子取代的C1-3烷基，其中k為所述C1-3烷基的碳原子數，條件是R2和R3不同時為甲基；或者R2和R3與它們所鍵連的碳原子一起形成任選被1-4個氟原子取代的環丙烷。
優選的是，當選自(e)組時，R2與R3獨立地為任選被1-2k+1個氟原子取代的C1-3烷基，其中k為所述C1-3烷基的碳原子數，條件是R2和R3不同時為甲基；或者R2和R3與它們所鍵連的碳原子一起形成任選被1-4個氟原子取代的環丙烷環。
更優選的是，當選自(e)組時，R2和R3獨立地為甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基以及全氟乙基，條件是R2和R3不同時為甲基；或者R2和R3與它們所鍵連的碳原子一起形成任選被1-4個氟原子取代的環丙烷環。
特別是，當選自(e)組時，R2和R3獨立地為甲基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基，條件是R2和R3不同時為甲基；或者R2和R3與它們所鍵連的碳原子一起形成任選被1-4個氟原子取代的環丙烷環。
有利的是，當選自(f)組時，R2和R3均為甲基，或者R2與R3之一為氫或鹵素，而另一個為鹵素或任選被1-2k+1個選自氟和氯的原子取代的C1-3烷基，其中k為所述C1-3烷基中的碳原子數，條件是當R2或R3為鹵素時，R4不為羥基，以及當R2或R3為氫時，R4不為氫。
更有利的是，當選自(f)組時，R2和R3均為甲基，或R2和R3之一為氫或氯并且另一個為氯或甲基，條件是R2或R3均為氯，R4不是羥基條件是當R2或R3均為羥基時，R4不為羥基。
當優選(f)組時，R2和R3均為甲基或均為氯條件是當R2和R3均為氯R4不為羥基。
更優選的是，當選自(f)組時，R2和R3均為甲基。
當選自(j)組時，優選R4為氫。
如果合適的話，式(Ⅰ)化合物的優選立體化學通常為R-構型。
優選R1選自如上定義的(c)組。
優選A-B選自如上定義的(g)組。
優選R4選自如上定義的(i)組。
在本發明的另一方案中，優選R4為羥基，氫或甲基。
環C宜選自組(a)中的下述基團在A-B連接基位置的對位上被-Y1Ar1取代的苯基，其中Y1為-SO-或-SO2-和Ar1為苯基或3-吡啶基，且所述苯基或3-吡啶基如上所述是任選取代的；或選自組(b)中的下述基團(ⅰ)除(R1)n取代基外的未取代苯基，其中R1和n如上定義；和(ⅱ)在A-B連接基的對位上被1個選自P3和P4的取代基取代的苯基，其中P3和P4如上定義。
環C更宜選自組(a)中的下述基團在A-B連接基位置的對位上被-Y1Ar1取代的苯基，其中Y1為-SO-或-SO2-和Ar1為苯基或3-吡啶基，且所述苯基或3-吡啶基如上所述是任選取代的；或選自組(b)中的下述基團(ⅰ)除(R1)n取代基外的未取代苯基，其中R1和n如上定義；和(ⅱ)在A-B連接基的對位上被1個選自鹵素和P4的取代基取代的苯基，其中P4選自下列三組基團1)鹵代磺酰基，氰基硫基；2)-X1-R5，其中X1和R5如上定義，但條件是P4不為三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，羥基，C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵代C1-4烷氧基或C2-4鏈烯氧基；和3)-Y2Ar2，其中Y2和Ar2如上定義。
優選環C選自組(a)中的下述基團在A-B連接基位置的對位上被-Y1Ar1取代的苯基，其中Y1為-SO-或-SO2-和Ar1為苯基或3-吡啶基，且所述苯基或3-吡啶基如上所述是任選取代的；或選自組(b)中的下述基團(ⅰ)除(R1)n取代基外的未取代苯基，其中R1和n如上定義；和(ⅱ)在A-B連接基的對位上被1個選自鹵素和P4的取代基取代的苯基，其中P4選自下列三個基團1)鹵代磺酰基；2)-X1-R5，其中X1和R5如上定義，但條件是P4不為三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，羥基，C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵代C1-4烷氧基或C2-4鏈烯氧基；和3)-Y2Ar2，其中(ⅰ)Ar2為苯基或3-吡啶基，其中所述苯基或吡啶基在碳上被1-4個選自Q1和Q2的取代基取代，并且至少一個取代基選自Q2，其中Q1和Q2如上定義，并且Y2為-S-,-SO-,-SO2-或-CONR7-，其中R7為氫、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；或(ⅱ)Ar2為苯基或3-吡啶基，其中所述苯基或吡啶基在碳上被1-4個選自Q1的取代基取代，其中Q1如上定義，并且Y2為-S-或-CONR7-，其中R7為氫、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基。
優選R2和R3選自組(e)中的下述基團R2和R3獨立地為甲基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基，條件是R2和R3不同時為甲基；或者R2和R3選自組(f)中的下述基團R2和R3都為甲基。
更優選R2與R3之一為三氟甲基，而另一個為甲基，或者R2和R3都為甲基。
在本發明的一個方案中，優選R2和R3獨立地為任選被1-2k+1個選自氟和氯的原子取代的Ck烷基，其中k為1-3，或者R2和R3與它們所鍵連的碳原子一起形成3-元環烷基環。
在本發明的另一方案中，優選R2和R3獨立地為任選被1-2k+1個選自氟和氯的原子取代的Ck烷基，其中k為1-3。
本發明的再一方面提供了可用作藥物的上述式(Ⅰ)化合物及其鹽，以及式(Ⅰ)化合物的藥學上可接受的體內可分解前藥和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽；但不包括下列化合物2-羥基-N-(2-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰胺；2-羥基-N-(2-甲基苯基)-2-甲基丙酰胺；2-羥基-N-(2-甲基苯基)丙酰胺，N-(2,4-二甲基苯基)-2-羥基丙酰胺；N-(2,5-二甲基苯基)-2-羥基丙酰胺；N-(2,6-二甲基苯基)-2-羥基丙酰胺；N-(2-氯苯基)-2-羥基丙酰胺；2-羥基-N-(2-甲氧基苯基)丙酰胺；N-(2,5-二甲氧基苯基)-2-羥基丙酰胺；N-(2-乙氧基苯基)-2-羥基丙酰胺；N-(2,5-二甲氧基苯基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺；N-(2-乙氧基苯基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺；3-氯-N-(2,5-二氯苯基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺；3-氯-N-(2,4-二氯苯基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺；N-(2,3-二氯-5-硝基苯基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺；2-羥基-2-甲基-N-(2,3,4-三氯苯基)丙酰胺；1-(2,5-二羥基苯基)-3-羥基-3-甲基丁-1-烯；1-(2,4-二氯苯基)-3-羥基-4,4,4-三氟-3-三氟甲基丁-1-烯；2-羥基-N-(5-甲氧基羰基-2-甲基苯基)-2-甲基丙酰胺；1-(2,6-二甲氧基苯氧基)-2-異丙基丙-2-醇；1-(2,6-二甲氧基苯氧基)-2-甲基戊-2-醇；1-(2,6-二甲氧基苯氧基)-2-甲基丁-2-醇；1-(2,5-二甲氧基苯氧基)-2-甲基戊-2-醇；1-(2,4-二甲氧基苯氧基)-2-甲基戊-2-醇；1-(2,3-二甲氧基苯氧基)-2-甲基戊-2-醇；1-(2,6-二甲氧基苯氧基)-2-乙基丁-2-醇；2-乙基-1-(2-甲基苯氧基)丁-2-醇；1-(2-[2-乙基-2-羥基丁氧基]苯氧基)-2-乙基丁-2-醇；2-乙基-1-(2-甲氧基苯氧基)丁-2-醇；1-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丁-2-醇和2-乙基-1-(2-甲氧基苯氧基)戊-2-醇。
本發明的又一方面提供了如上定義的式(Ⅰ)化合物及其鹽；和所述式(Ⅰ)化合物的藥學上可接受的體內可分解前藥；以及所述化合物或所述前藥的可藥用鹽，條件是(ⅰ)環C在A-B連接基的對位上帶有非氫的基團；(ⅱ)當A-B為-COCH2-、-SCH2-、-OCH2-、反式-1,2-亞乙烯基或亞乙炔基時，環C中A-B連接基的鄰位不與氧原子相連；(ⅲ)當A-B為亞乙炔基時，環C中A-B連接基的兩個鄰位不與氟原子相連；(ⅳ)當A-B為反式-1,2-亞乙烯基時，環C中A-B連接基的兩個鄰位上不帶有甲基，以及A-B連接基的對位上不帶有甲酰基；(ⅴ)當A-B為-COCH2-時，環C中A-B連接基的兩個鄰位不連有甲基；(ⅵ)當A-B為-OCH2-時，環C中A-B連接基的兩個鄰位不與氯原子連接，并且A-B連接基的兩個鄰位也不連有含氮基團；(ⅶ)當A-B為-NHCH2-時，環C中A-B連接基的鄰位和對位不連有兩個含氮基團以及A-B連接基的間位和對位不連有兩個甲基；和(ⅷ)當A-B為-SCH2-時，環C中A-B連接基鄰位上的氨基和A-B連接基的對位上的含氮基團不同時存在；并且不包括下列化合物N-(4-氯-2-硝基苯基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺；N-(4,5-二氯-2-(2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺；N-(4-氯-2-苯甲酰基苯基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺；N-(2,4-二甲基苯基)-2-羥基丙酰胺；3-氯-N-(2,4-二氯苯基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺；2-羥基-2-甲基-N-(2,3,4-三氯苯基)丙酰胺；1-(2,4-二氯苯基)-3-羥基-4,4,4-三氟-3-三氟甲基丁-1-烯；1-(4-溴-2-氟苯基)-3-羥基-3-甲基丁-1-炔；1-(2-氟-4-戊-1-烯基苯基)-3-羥基-3-甲基丁-1-炔；1-(4-[3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基]-2-苯基苯基)-3-羥基-3-甲基丁-1-炔；1-(2-氟-4-戊氧基苯基)-3-羥基-3-甲基丁-1-炔；1-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-3-羥基-3-甲基丁-1-炔；1-(2,5-二甲基-4-[3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基]苯基)-3-羥基-3-甲基丁-1-炔；1-(2,4-二[3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基]苯基)-3-羥基-3-甲基丁-1-炔；3-羥基-3-甲基-1-(2,4,5-三[3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基]苯基)丁-1-炔；3-羥基-3-甲基-1-(2,3,4,5-四[3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基]苯基)丁-1-炔和3-羥基-3-甲基-1-(2,3,4,5,6-五[3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基]苯基)丁-1-炔。
本發明的再一方面提供了如上定義的式(Ⅰ)化合物及其鹽，其中A-B為-NHCO-，且條件是環C中A-B連接基的對位連接有非氫基團，并且不包括下列化合物N-(4-氯-2-硝基苯基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺；N-(4,5-二氯-2-(2-羥基-2-甲基丙酰氨基)苯基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺；N-(4-氯-2-苯甲酰基苯基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺；N-(2,4-二甲基苯基)-2-羥基丙酰胺；3-氯-N-(2,4-二氯苯基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺和2-羥基-2-甲基-N-(2,3,4-三氯苯基)-丙酰胺；以及所述式(Ⅰ)化合物的藥學上可接受的體內可分解前藥；和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
本發明的再一方面提供了式(Ⅰ)化合物及其鹽、所述式(Ⅰ)化合物的藥學上可接受的體內可分解前藥、以及所述化合物或所述前藥的可藥用鹽在制備用于增強溫血動物如人體內PDH活性的藥物中的應用；
其中環C如(a)或(b)中所定義；R1如(c)或(d)中所定義；n為1或2；R2和R3如(e)或(f)中所定義；A-B如(g)和(h)中所定義，和R4如(i)或(j)中所定義，其中(a)環C為苯基或選自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基的碳連接雜芳基；其中所述苯基或雜芳基在A-B連接基位置的一個或兩個間位碳上或在A-B連接基位置的對位碳上被P1或P2取代(其中P1和P2如下定義)，并且進一步地，其中所述苯基或雜芳基在任何剩余的間位或對位碳上任選地被P1或P3取代，(其中P1和P3如下定義)；(b)環C選自下列五組基團(ⅰ)苯基或選自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基的碳連接雜芳基，其中所述苯基或雜芳基除(R1)n取代基外是未取代的，其中R1和n如下文定義；(ⅱ)在A-B連接基的間位或對位環碳上任選地被1個選自P1、P2、P3和P4的取代基取代的碳連接三嗪，其中P1、P2、P3和P4如下定義；(ⅲ)含有1-3個氮原子、并且其中的一個或多個環氮原子氧化形成N-氧化物的6元碳連接雜芳基，該雜芳基在A-B連接基的間位或對位上任選地被1-3個選自P1、P2、P3和P4的取代基取代，其中P1、P2、P3和P4如下定義；(ⅳ)苯基或選自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基的碳連接雜芳基，其中所述苯基或雜芳基在A-B連接基的間位或對位上被1個選自P3和P4的取代基取代，其中P3和P4如下定義；和(ⅴ)苯基或選自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基的碳連接雜芳基，其中所述苯基或雜芳基在A-B連接基的間位或對位的任何位置上被2-3個選自P1、P2、P3和P4的取代基取代，條件是如果一個或多個取代基為P1或P2，則至少一個其它取代基為P4，其中P1、P2、P3和P4如下定義；P1為氰基，三氟甲基，硝基，三氟甲氧基或三氟甲硫基；P2為-Y1Ar1，其中Ar1選自苯基、含有1-2個氮原子的六元碳連接雜芳基環和含有1-2個獨立選自O、N和S的雜原子的五元碳連接雜芳基環，其中所述苯基或雜芳基環在碳上任選地被1-4個選自Q1的取代基取代，其中Q1如下定義；并且Y1選自-CO-,-SO-和-SO2-；P3為C1-4烷基，鹵代C2-4烷基，C1-4烷氧基，鹵代C2-4烷氧基，C2-4鏈烯氧基，鹵素或羥基；P4選自下列五組基團1)鹵磺酰基，氰基硫基；2)-X1-R5，其中X1為直接連鍵，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR6-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR7-,-NR8CO-,-OCONR9-,-CONR10SO2-,-NR11SO2-,-CH2-,-NR12COO-,-CSNR13-,-NR14CS-,-NR15CSNR16-,NR17CONR18-或-NR19CONR20SO2-(其中R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自獨立地為氫，C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R5選自氫，C1-6烷基，C3-7環烷基，C2-6鏈烯基和C2-6炔基，而且其中的C1-6烷基，C3-7環烷基，C2-6鏈烯基或C2-6炔基任選地被一個或多個選自羥基、氨基、鹵素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基和羥基C1-6烷基的基團取代，條件是P4不能為三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，羥基，C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵代C1-4烷氧基或C2-4鏈烯氧基；3)-X1-C1-6烷基-X2-R21，其中X1如上定義，X2為直接連鍵，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR22-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR23-,-NR24CO-,-NR25COO-,-SO2NR26-,-NR27SO2-,-CH2-,-SO2NR28CO-,-OCONR29-,-CSNR30-,-NR31CS-,-NR32CSNR33-,-NR34CONR35-,-CONR36SO2-,-NR37CONR38SO2-或-SO2NR39CONR40-(其中R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39和R40各自獨立地為氫，C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R21為氫或C1-4烷基或R41，其中R41為苯基或含有1-4個獨立選自O、N和S的雜原子的4-12元雜環基，該雜環基可以是芳族或非芳族的，而且所述苯基或雜環基任選地被1-6個選自Q3的取代基取代，其中Q3如下定義；4)-X1-C3-7環烷基-X2-R21，其中X1、X2和R21如上定義；和5)-Y2Ar2，其中Y2為X1，而X1則如上定義，并且Ar2選自下述四組基團(ⅰ)苯基，含有1-2個氮原子的六元碳連接雜芳基環和含有1-2個獨立選自O、N和S雜原子的五元碳連接雜芳基環，其中所述苯基或雜芳基環在碳上被1-4個選自Q1和Q2的取代基取代，但至少一個取代基選自Q2，其中Q1和Q2如下定義；(ⅱ)經碳連接的三嗪或含有3-4個獨立選自O、N和S雜原子的五元碳連接雜芳基環；其中所述雜芳基環任選地被1-4個選自Q1和Q2的取代基取代，其中Q1和Q2如下定義；(ⅲ)含有1-4個獨立選自O、N和S雜原子的4-12元非芳族雜環基，其中所述雜環基任選地被1-6個選自Q3的取代基取代，其中Q3如下定義，條件是當Ar2為氮連接雜環時，Y2不能為-SO2-；和(ⅳ)Ar1，條件是當Ar2為Ar1時，則Y2不為-CO-,-SO-或-SO2-；Q1為C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵代C1-4烷氧基，C2-4鏈烯氧基，氰基，硝基，鹵素或三氟甲硫基；Q2選自下列七組基團1)氧(當連接在環碳上時形成氧代基團，而當環氮被氧化時形成N-氧化物)；2)鹵代磺酰基，氰基硫基；3)-X3-R5，其中X3為直接連鍵，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR42-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR43-,-NR44CO-,-NR45COO-,-SO2NR46-,-NR47SO2-,-CH2-,-SO2NR48CO-,-OCONR49-,-CSNR50-,-NR51CS-,-NR52CSNR53-,-NR54CONR55-,-CONR56SO2-,-NR57CONR58SO2-或-SO2NR59CONR60-(其中R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59和R60各自獨立地為氫，C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R5如上定義，但條件是Q2不為三氟甲硫基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基或C2-4鏈烯氧基；4)R41，其中R41如上定義；5)-X3-C1-6烷基-X2-R21，其中X3、X2和R21如上定義；6)-X3-C3-7環烷基-X2-R21，其中X3、X2和R21如上定義；和7)-X3-R41，其中R41和X3如上定義；Q3選自下列四組基團1)氧(當連接在環碳上時形成氧代基團，而當環氮被氧化時形成N-氧化物)；2)氰基，硝基或鹵素；3)鹵代磺酰基，氰基硫基；和4)-X4-R61，其中X4為直接連鍵，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR62-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR63-,-NR64CO-,-NR65COO-,-SO2NR66-,-NR67SO2-,-CH2-,-SO2NR68CO-,-OCONR69-,-CSNR70-,-NR71CS-,-NR72CSNR73-,-NR74CONR75-,-CONR76SO2-,-NR77CONR78SO2-，或-SO2NR79CONR80-(其中R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79和R80各自獨立地為氫，C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基的基團取代)，并且R61選自氫、C1-6烷基、C3-7環烷基、C2-6鏈烯基和C2-6炔基，這些C1-6烷基、C3-7環烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基任選地被一個或多個選自羥基、氨基、鹵素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基和羥基C1-6烷基的基團取代；(c)R1連接在環C中A-B連接基位置的鄰位碳上，并且選自C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、C2-4鏈烯氧基、氰基、硝基、鹵素、三氟甲硫基和羥基；(d)R1連接在環C中A-B連接基位置的鄰位環碳原子上，并且選自下列兩個基團1)-X5-R81，其中X5為直接連鍵，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR82-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR83-,-NR84CO-,-NR85COO-,-SO2NR86-,-NR87SO2-,-CH2-,-SO2NR88CO-,-OCONR89-,-CSNR90-,-NR91CS-,-NR92CSNR93-,-NR94CONR95-,-CONR96SO2-,-NR97CONR98SO2-或-SO2NR99CONR100-(其中R82、R83、R84、R85、R86、R87、R88、R89、R90、R91、R92、R93、R94、R95、R96、R97、R98、R99和R100各自獨立地為氫，C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R81選自氫、C1-6烷基、C3-7環烷基、C2-6鏈烯基和C2-6炔基，這些C1-6烷基、C3-7環烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基任選地被一個或多個選自羥基、氨基、鹵素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基和羥基C1-6烷基的基團取代，條件是R1不為三氟甲硫基，羥基，C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵代C1-4烷氧基或C2-4鏈烯氧基；和2)-X6-R101，其中X6選自直接連鍵，-CO-,-O-,-OCH2-,-S-,-SO-,-SO2-和-NR102-(其中R102為氫或C1-4烷基)，并且R101為任選被1-4個選自氰基、硝基、三氟甲硫基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、鹵素、羥基和氨基的取代基取代的苯基；n為1或2；(e)R2和R3獨立地為任選被1-2k+1個選自氟和氯的原子取代的C1-3烷基，其中k為所述C1-3烷基中的碳原子數，條件是R2和R3不同時為甲基；或者R2和R3與它們所鍵連的碳原子一起形成任選被1至2m-2個氟原子取代的3-5元環烷基環，其中m為所述環的碳原子數；(f)R2和R3都為甲基，或者R2與R3之一為氫或鹵素，而另一個為鹵素或任選被1-2k+1個選自氟和氯的原子取代的C1-3烷基，其中k為所述C1-3烷基中的碳原子數，條件是當R2或R3為鹵素時，R4不為羥基，以及當R2或R3為氫時，R4不為氫；(g)A-B選自-NHCO-、-OCH2-、-SCH2-、-NHCH2-、反式-1,2-亞乙烯基和亞乙炔基；(h)A-B為-NHCS-或-COCH2-；(i)R4為羥基；(j)R4為氫，鹵素，或甲基；但不包括其中環C選自(a)和R1僅選自(c)以及R2和R3選自(e)和A-B選自(g)且R4選自(i)的化合物和其鹽。
本發明又一方面提供了式(Ⅰ′)化合物及其鹽、所述式(Ⅰ)化合物的藥學上可接受的體內可裂解前藥以及所述化合物或所述前藥的可藥用鹽
其中n為1或2；Ra為氯，氟，溴，硝基或甲氧基；Rb為任選被一個或多個選自羥基、氨基、鹵素、C1-4烷氧基羰基、羧基或C1-6烷氧基的基團取代的C1-6烷基，或者Rb為苯基，含有1-2個氮原子的六元碳連接雜芳基環或含有1-3個獨立選自O、N和S雜原子的五元碳連接雜芳基環，其中所述苯基或雜芳基環被一個或多個選自ⅰ)-ⅲ)組的基團取代，并且任選地被選自ⅳ)組的基團進一步取代ⅰ)-Xa-Rc，其中Xa為直接連鍵，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NRd-或-CONRe-(其中Rd和Re各自獨立地為氫或C1-4烷基，該C1-4烷基任選地被一個或多個選自羥基或C1-4烷氧基的基團取代)，并且Rc選自氫或C1-6烷基，該C1-6烷基任選地被一個或多個羥基或C1-4烷氧基取代，但條件是-Xa-Rc不能為C1-4烷基或C1-4烷氧基；ⅱ)含有1-4個獨立選自O、N和S雜原子的4-12元雜環基，該雜環基可以是芳族或非芳族的，并且任選地被一個或多個選自羥基、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷基或氰基的基團取代；ⅲ)-Xa-C1-6烷基-Xb-Rc，其中Xa和Rc如上定義，且Xb為-S-,-SO-或-SO2-；ⅳ)氰基，羥基，鹵素，C1-4烷氧基，C1-4烷基；和其鹽；對式(Ⅰ′)化合物而言，優選的基團如下優選Ra為氯或氟。
更優選Ra為氯。
優選Rb為任選被一個或多個羥基取代的C1-4烷基，或者Rb為苯基、含有1-2個氮原子的六元碳連接雜芳基環或含有1-2個雜原子的五元碳連接雜芳基環，其中所述苯基或雜芳基環被一個或多個選自ⅰ)-ⅲ)組的基團取代ⅰ)-Xa-Rc，其中Xa為-SO-,-SO2-,-NRd-或-CONRe-(其中Rd和Re各自獨立地為氫或C1-4烷基)，并且Rc選自氫或C1-6烷基，該C1-6烷基任選地被一個或多個羥基取代；ⅱ)含有1-4個獨立選自O、N和S雜原子的4-12元雜環基，該雜芳基可以是芳族或非芳族的；ⅲ)-Xa-C1-6烷基-Xb-Rc，其中Xa和Rc如上定義，且Xb為-S-。
更優選Rb為任選被羥基取代的C1-4烷基，或者Rb為苯基，其中所述苯基被一個選自ⅰ)-ⅲ)組的基團取代ⅰ)-Xa-Rc，其中Xa為-SO-,-SO2-,-NRd-或-CONRe-(其中Rd和Re各自獨立地為氫或C1-4烷基)，并且Rc選自氫或C1-6烷基，該C1-6烷基任選地被一個或多個羥基取代；ⅱ)含有1-4個獨立選自O、N和S雜原子的4-12元雜環基，該雜環基可以是芳族或非芳族的；ⅲ)-Xa-C1-6烷基-Xb-Rc，其中Xa和Rc如上定義，且Xb為-S-。
Rb尤為乙基，2-羥基乙基，4-N,N-二甲基氨基甲酰基苯基，4-(2-羥基乙基氨基)苯基，4-甲基亞硫酰基苯基，4-甲磺酰基苯基，4-氨基苯基，4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基和4-(2-甲硫基乙基氨基)苯基。
在本發明的一個方案中，優選n為1。
在本發明的另一個方案中，優選n為2。
在本發明的一個方案中，優選基團Rb-S(O)n-位于-NH-C(O)-基團的對位。
在本發明的另一個方案中，優選基團Rb-S(O)n-位于-NH-C(O)-基團的間位。
優選式(Ⅰ′)的叔中心-C(OH)(CF3)(Me)具有R立體化學。
優選的式(Ⅰ)或(Ⅰ′)化合物為實施例14、43、63、71、74、87、128、144、215和355的化合物及其鹽；和所述式(Ⅰ)化合物的藥學上可接受的體內可分解前藥；以及所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
本發明的化合物包括N-(2,6-二甲基苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2-氰基苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-2-氯-4-[(2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰氨基]苯基-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-2-硝基-4-[(2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰氨基]苯基-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-[2-(4-氯苯甲酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-[2-羧基-4-(苯磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(4-溴-2-氯苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2,4-二氯苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2-氯苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2-氟苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(聯苯-2-基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2-乙酰基苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2-碘代苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2-溴代苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；2-羥基-2-甲基-N-[2-(苯磺酰基)苯基]-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2-甲氧基苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2-羥基苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；(R)-N-(4-溴-2,6-二氯苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；(R)-N-[2-氯-4-(苯硫基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；(S)-N-[2-氯-4-(苯硫基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；(R)-N-[2-氟-4-(苯硫基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；(R)-N-(4-溴-2-甲基苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-[2-氯-4-(苯磺酰基)苯基]-2-羥基丙酰胺；N-(2-氟-4-碘代苯基)-2-羥基丙酰胺；N-{4-[(芐氧基羰基)氨基]-2-氟苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-[2-(羥甲基)-4-碘代苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(4-芐基-2-甲基苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2-氨基甲酰基-4-碘代苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(4-碘-2-甲氧基羰基苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(4-碘-2-硝基苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2-溴-4-甲氧基羰基苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(4-溴-2-甲基苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-[2-氯-4-(苯甲酰基氨基)苯基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺；N-2-氯-4-[(苯磺酰基)氨基]苯基-2-羥基-2-甲基丙酰胺；N-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；2-羥基-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2,3-二甲基苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(3-氯-2-甲基苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(4-氯-2-苯甲酰基苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(4-氯-2-甲基苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-[4-氯-2-(2-氯苯甲酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2-氯-4-甲磺酰基苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2-氯-4-氟磺酰基苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2,4-二碘代苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2-溴-4-甲基苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2-溴-4-丁基苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(2-氯-4-氰硫基苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-[2-氟-4-(烯丙氧基羰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-[2-氟-4-{N-[(1,3-二乙氧基羰基)丙基]氨基甲酰基}苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；N-(4-氨基-2-氯苯基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺；N-[2-氯-4-(4-氨基苯硫基)苯基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺；和實施例106、108、110-113、149、151、171、173、197及205的化合物；以及它們的鹽和所述化合物的藥學上可接受的體內可分解酯或硫化物；和所述化合物或其酯或硫醚的可藥用鹽。
適宜的本發明化合物包括實施例184-186化合物及其鹽和所述化合物的藥學上可接受的體內可分解酯或硫化物；以及所述化合物或酯或硫化物的可藥用鹽。
優選的本發明化合物包括實施例15、114、171、172和182的化合物及其鹽和所述化合物的藥學上可接受的體內可分解酯或硫化物；以及所述化合物或酯或硫化物的可藥用鹽。
更優選的本發明化合物包括實施例14和87的化合物及其鹽和所述化合物的藥學上可接受的體內可分解酯或硫化物；以及所述化合物或酯或硫化物的可藥用鹽。
本發明化合物尤其包括實施例1、2、13、16、54、86、104、212、213和214的化合物及其鹽和所述化合物的藥學上可接受的體內可分解酯或硫化物；以及所述化合物或酯或硫化物的可藥用鹽。
在本發明的另一方案中，本發明的優選化合物為實施例1-428中的任一個化合物及其鹽；所述式(Ⅰ)化合物的藥學上可接受的體內可分解前藥；以及所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
本發明的優選方案涉及本發明化合物或其可藥用鹽。
本說明書中的術語“烷基”不僅包括直鏈烷基，而且還包括支鏈烷基，但對于單獨的烷基基團如“丙基”僅特指直鏈形式。類似的規定也適用于其它類屬術語。除另有說明外，術語“烷基”最好指含1-6個碳原子、優選1-4個碳原子的鏈。
本說明書中的術語“烷氧基”是指連接有氧原子的上述烷基。
本說明書中的術語“環烷基”是指碳原子的環狀非芳族環。
本說明書中的術語“環烷氧基”是指連接有氧原子的上述環烷基。
本說明書中的術語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘，但另有說明除外。
本說明書中的術語“鹵代烷基”包括被一個或多個鹵素取代的上述烷基，例如包括三氟甲基。
本說明書中的術語“羥基烷基”包括被一個或多個羥基取代的上述烷基。
在本說明書中，術語“芳基”包括C5-12芳香基，其中如果需要和另有說明外，它可以帶有一個或多個選自鹵素、烷基、烷氧基、氰基、硝基或三氟甲基的取代基(其中的烷基和烷氧基如上定義)。合適的芳基包括苯基和萘基。
術語“芳氧基”是指連接有氧原子的上述芳基。合適的芳氧基包括苯氧基和萘-1-基氧基。
術語“雜芳基”包括含有一個或多個選自O、N和S雜原子的上述芳基。
“含有1-3個氮原子且其中的一個或多個環氮原子氧化形成N-氧化物的六元碳連接雜芳基”的合適基團包括吡啶基-N-氧化物，嘧啶基-N-氧化物和吡嗪基-N-氧化物。
“含有1-2個氮原子的六元碳連接雜芳基環”的合適基團包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基。
“含有1-2個獨立選自O、N和S雜原子的五元碳連接雜芳基環”的合適基團包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基、咪唑基和吡吡唑基。
“含有3-4個獨立選自O、N和S雜原子的五元碳連接雜芳基環”的合適基團包括噁二唑基、呋咱基、三唑基和噻二唑基。
“含有1-4個獨立選自O、N和S雜原子的5-6元雜芳環”的合適含義包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基和吡唑基、四唑基、咪唑基、噁二唑基、呋咱基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基。
“含有1-2個獨立選自O、N和S雜原子的5-7元非芳族雜環基”的合適基團包括嗎啉代、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基、噁唑烷基、噻唑啉基、噁唑啉基、二氫吡喃基和四氫吡喃基。
“含有1-4獨立選自O、N和S雜原子的五元雜芳基環”的合適基團包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基和四唑基。
“含有1-3個雜原子的五元碳連接雜芳基環”的合適基團包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基和三唑基。
“含有1-4個獨立選自O、N和S雜原子的7-12元芳族雜環基”的合適基團包括吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、嘌呤基、喹啉基和異喹啉基。
“含有1-4個獨立選自O、N和S雜原子的4-12元芳族或非芳族雜環基”為飽和、部分飽和或不飽和(包括芳香性)的單環或二環，除特別指明外，它可以是經碳或經氮連接的，并且除特別指明外，任何(任選)取代基可以是位于環碳或氮上的取代基(當所述環為含有-NH-部分的環時，取代基則置換氫)，其中-CH2-基團可任選地被-C(O)-置換，環氮原子可任選地帶有C1-6烷基，并形成季化合物，或者環氮和/或硫原子可任選地氧化形成N-氧化物或S-氧化物。術語“雜環基”的合適基團實例有嗎啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、異噻唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代嗎啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、四氫吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、異噁唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-異喹啉酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。
“含有1-4獨立選自O、N和S雜原子的4-12元非芳族雜環基”如上段所定義，但不包括全芳性化合物。
本說明書中的“非芳族”包括完全飽和環和部分飽和環，但不包括芳香性不飽和環。
術語“雜環”包括含有一個或多個選自O、N和S雜原子的芳族和非芳族環部分。
在本說明書中，除另有說明外，術語“鏈烯基”包括直鏈或支鏈鏈烯基，但對于單獨的鏈烯基如2-丁烯基則僅僅特指直鏈形式。除另有說明外，本說明書中的術語“炔基”包括直鏈和支鏈炔基，但對于單獨的炔基如2-丁炔基則僅僅特指直鏈形式。
為避免產生疑問，應當理解當X1為例如式-NR8CO-的基團時，是帶有R8基團的氮原子與環C連接，羰基則與R5連接，而當X1為例如式-CONR7-的基團時，則是羰基連接于環C上，帶有R7基團的氮原子與R5連接。
當X1為-NR11SO2-時，是帶有R11的氮原子與環C連接，磺酰基與R6連接。類似的規定適用于同類基團。當X1為-NR6-時，帶有R6基團的氮原子與環C和R5連接。當X1為-OCO-時，第一個氧原子與環C連接，羰基與R5連接。當X1為-COO-時，羰基與環C連接，而另外一個氧原子則與R5連接。類似的規定還適用于同類基團。進一步可以理解，當X1代表-NR6-，且R6為C1-3烷氧基C2-3烷基時，是C2-3烷基部分與X1的氮原子連接，類似的規定也適用于其它基團。
當X3為-OCONR49-時，第一個氧與環Ar2和羰基連接，而氮原子則與羰基、R49和R5連接。
當X3為-NR47SO2-時，是氮原子與Ar2、R47和磺酰基相連、并且是磺酰基與R5連接，類似的規定適用于同類基團。
為避免產生疑問，應當理解當基團C5-6烷基帶有C1-4烷氧基羰基取代基時，是羰基部分與C5-6烷基連接，并且類似的規定還適用于其它基團。
可以理解，在本發明范圍內，式Ⅰ化合物或其鹽可能會顯示出互變異構現象，而本說明書中的結構圖僅表示一種可能的互變形式。因此應當理解，本發明包括能增強PDH活性的任何互變異構體，而不僅僅局限于結構圖中所示的一種互變體。本說明書中的結構圖僅表示一種可能的互變異構形式，應當理解本說明書包括所示化合物的所有可能的互變異構體，而不僅僅是本文中由圖表示的那些形式。
本領域技術人員不難知道，某些式(Ⅰ)化合物包含有不對稱取代的碳和/或硫原子，因而它們可以旋光形式和外消旋形式存在和分離。一些化合物可能會顯示出多晶現象。因此應當理解，本發明包括任何外消旋、旋光、多晶或立體異構形式，或它們的混合物，這些形式在增強PDH活性方面具有有用的性質。本領域技術人員熟知如何制備這些旋光體(例如，通過重結晶技術拆分外消旋體，由光活性原料合成，手性合成，酶促拆分，(例如WO9738214)，生物轉化或采用手性固定相進行色譜分離)，并曉得如何通過下文所述標準試驗測定增強PDH活性的效力。
式(Ⅰ)化合物的體內可分解前藥包括例如含羧基式(Ⅰ)化合物的體內可水解的酯，比如在人或動物體中能水解形成母體酸的可藥用酯，例如與C1-6醇(如甲醇、乙醇、乙二醇、丙醇或丁醇)或與苯酚或芐醇形成的可藥用酯，所述苯酚或芐醇如苯酚或芐醇或取代苯酚或芐醇，其中的取代基例如為鹵素(如氟或氯)，C1-4烷基(如甲基)或C1-4烷氧基(如甲氧基)的基團。
式(Ⅰ)化合物的體內可分解前藥還包括例如含羧基式(Ⅰ)化合物的體內可分解酰胺，比如N-C1-6烷基或N,N-二-C1-6烷基酰胺，如N-甲基、N-乙基、N-丙基，N,N-二-甲基、N-乙基-N-甲基或N,N-二乙基酰胺。
還應當理解，某些式(Ⅰ)化合物及其鹽可以以溶劑化物以及非溶劑化物形式存在，如水合物形式。因此應當理解，本發明包括所有這些能增強PDH活性的溶劑化物形式。
式(Ⅰ)化合物或其鹽以及本發明的其它化合物(如下所述)可采用適于制備化學相關化合物的任何已知方法制備。例如，這些方法包括歐洲專利申請公開0524781、0617010、0625516和GB2278054、WO9323358及WO9738124中所闡述的方法。
本發明的另一方面提供了制備式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或其體內可水解酯的方法，該方法(其中各變量基團如式(Ⅰ)定義，但另有說明除外)包括(a)為制備其中R4為羥基的式(Ⅰ)化合物脫保護式(Ⅱ)化合物 其中Pg為醇保護基；(b)為制備其中Y1、Y2或X1為-C(O)-的式(Ⅰ)化合物氧化相應的式(Ⅲ)醇
其中環D1的定義同上述環C，但其中環C上的可能取代基之一的位置被ArCH(OH)占據，并且Ra1為與Y1、Y2或X1連接的基團(其可能的含義如上所述)；(c)為制備其中Y1、Y2或X1為-CO-的式(Ⅰ)化合物脫保護相應的式(Ⅳ)化合物 其中環D2的定義同上述環C，但其中環C上的可能取代基之一的位置被Ar-C(-O-(CH2)3-O-)-占據，并且Ra1如上定義；(d)為制備其中環C上具有Ra2-CH2-取代基，且其中Ra2為經-CH2-部分與環C連接的基團(其可能的含義如上所述)的式(Ⅰ)化合物還原式(Ⅲ)或(Ⅴ)化合物 其中環D1的定義同環C，但其中環C上的可能取代基之一的位置被ArC(O)-占據；(e)為制備其中環C具有Ra3-C(O)-取代基，且其中Ra3為芳基部分或鏈烯基部分(其可能的含義如上所述)的式(Ⅰ)化合物用一氧化碳和具有式(R6)p1Sn(Ra3)p2的錫化合物(其中R6為C1-4烷基，且p1+p2=4)或具有式(R6)p3Al(Ra3)p4的鋁化合物(其中R6為C1-4烷基，且p3+p4=3)處理式(Ⅵ)化合物 其中環D3的定義同環C，但其中環C上的可能取代基之一的位置被G1占據，而G1為離去基團；(f)為制備如下定義的式(Ⅰ)化合物，其中環C具有Ra4S(O)-或Ra4S(O)2-取代基，Ra4為通過亞砜或砜部分連接的基團(其可能的含義如上所述)，并且A-B不為SCH2或NHCH2氧化其中G1為Ra4S-的式(Ⅵ)化合物；(g)為制備其中A-B為-NHC(O)-的式(Ⅰ)化合物偶聯式(Ⅶ)化合物 其中J為NH2，與式(Ⅷ)酸 其中X為OH；(h)為制備其中A-B為-NHC(O)-的式(Ⅰ)化合物偶聯其中J為-NH2的式(Ⅶ)化合物與式(Ⅷ)的活化酸衍生物；(ⅰ)為制備其中A-B為-NHC(O)-或-NHC(S)-且R4為羥基的式(Ⅰ)化合物使式(Ⅸ)化合物 其中X為O或S，與堿反應，產生二價陰離子，接著在還原劑存在下用氧處理此二價陰離子；或者用過氧酸處理；(j)為制備其中A-B為-NHC(O)-的式(Ⅰ)化合物使其中J為氯或氟的式(Ⅶ)化合物與式(Ⅹ)堿金屬酰胺陰離子反應 其中M為堿金屬；(k)為制備不含羰基部分、且R4為羥基和R2=R3的式(Ⅰ)化合物使式(Ⅺ)化合物 其中R4為C1-4烷基，與式R2MgBr或R2MgCl的格利雅試劑或式LiR2有機鋰試劑反應；(l)為制備不含羰基部分且R4為羥基的式(Ⅰ)化合物使式(Ⅻ)化合物 與式R2M化合物(其中M為堿金屬)或式R2MgBr或R2MgCl的格利雅化合物反應；(m)為制備含有連接在環C上的N-連接磺酰胺、N-連接N-烷基磺酰胺或亞磺酸酯取代基的式(Ⅰ)化合物用磺酰氯處理相應的式(ⅩⅢ)化合物 其中環D3的定義同上述環C，但其中環C上的可能取代基之一的位置被G2占據，其中G2為氨基或羥基；(n)為制備其中A-B為亞乙炔基和R4不為氯，且當R4為羥基時其為保護形式的式(Ⅰ)化合物偶聯其中J為離去基團的相應式(Ⅶ)化合物與相應的式(ⅩⅣ)乙炔 (o)為制備其中A-B為亞乙炔基和R4為羥基的式(Ⅰ)化合物使相應的式(ⅩⅤ)炔 其中Z為氫，與堿反應，接著用式(ⅩⅥ)酮處理 (p)為制備其中A-B為反式-1,2-亞乙烯基的式(Ⅰ)化合物用合適還原劑還原期中A-B為亞乙炔基的相應式(Ⅰ)化合物；(q)為制備期中A-B為反式-1,2-亞乙烯基的式(Ⅰ)化合物脫水式(ⅩⅦ)化合物 (r)為制備其中A-B為反式-1,2-亞乙烯基和R4為羥基的式(Ⅰ)化合物堿催化開環式(ⅩⅧ)環氧化物 (s)為制備其中A-B為-NHCH2-的式(Ⅰ)化合物還原相應的其中A-B為-NHC(O)-的式(Ⅰ)化合物；(t)為制備其中A-B為-OCH2-,-SCH2-或-NHCH2-的式(Ⅰ)化合物使式(ⅩⅨ)的環氧乙烷 與相應的其中J為-OH,-SH或-NH2的式(Ⅶ)化合物反應；(u)為制備其中A-B為-NHC(S)-的式(Ⅰ)化合物使其中A-B為-NHC(O)-的式(Ⅰ)化合物與磺化試劑反應；(v)為制備其中環C被ArC(O)-取代，且其中Ar為芳基(其可能的含義如上式(Ⅰ)中所定義)以及A-B為-NHCO-的式(Ⅰ)化合物酰化式(Ⅰ)化合物；w)為制備其中A-B為-C(O)CH2-且R4為羥基的式(Ⅰ)化合物使式(ⅩⅩ)酮 與強堿反應，進而再與式(ⅩⅥ)酮反應；x)為制備其中A-B為-C(O)CH2-和R4為羥基的式(Ⅰ)化合物使式(ⅩⅪ)化合物 其中R″為C1-6烷基，與式(ⅩⅥ)酮反應；y)為制備其中A-B為-C(O)CH2-的式(Ⅰ)化合物使其中J為Li的式(Ⅶ)化合物與式(ⅩⅫ)化合物反應 z)為制備其中A-B為-C(O)CH2-的式(Ⅰ)化合物使式(ⅩⅩⅢ)化合物 與式(ⅩⅩⅣ)化合物反應 a1)為制備其中環C具有PhS-取代基的式(Ⅰ)化合物在催化劑存在下，用苯硫酚處理其中G1為離去基團的式(Ⅵ)化合物；b1)為制備其中環C具有ArS-取代基(其中Ar如上定義)的式(Ⅰ)化合物在催化劑存在下，用含有可置換基團的芳族化合物處理其中G1為SH的式(Ⅵ)化合物；c1)為制備其中環C具有ArS-取代基(其中Ar如上定義)且A-B不為NHCO的式(Ⅰ)化合物在堿存在下用式ArSH化合物處理其中G1為離去基團的式(Ⅵ)化合物；d1)為制備其中環C具有Ra2-NC(O)-取代基，且其中Ra2為通過酰胺連接基連接的基團(其可能的含義如上所述)的式(Ⅰ)化合物用一氧化碳和具有式-NRa2的胺處理式(Ⅵ)化合物，其中環D3的定義同上環C，但其中環C上的可能取代基之一的位置被G1占據，G1為離去基團；和e1)為制備其中環C具有Ra2-OSO2-取代基，且其中Ra2為通過亞磺酸酯連接基連接的基團(其可能的含義如上所述)的式(Ⅰ)化合物用具有式-ORa2的醇處理式(Ⅵ)化合物，其中環D3的定義同上環C，但其中環C上的可能取代基之一的位置被G1占據，G1為磺酰基氯ClO2S-；并且，隨后如果需要的話ⅰ)將式(Ⅰ)化合物轉化為另一式(Ⅰ)化合物；ⅱ)除去任何保護基；或ⅲ)形成可藥用鹽或體內可水解的酯。
將式(Ⅰ)化合物轉化為另一式(Ⅰ)化合物的反應實例是本領域中已知的。例如這些反應包括(ⅰ)通過裂解相應的烷基醚或酰氧基酯，形成在芳基或雜芳基上作為取代基的羥基。合適的方法包括例如利用三溴化硼裂解甲氧基基團和利用三氟乙酸裂解叔丁氧基基團；以及利用例如氫氧化鋰在低級醇(如甲醇或乙醇)中裂解乙酸酯基；(ⅱ)修飾作為羥基的R4。例如，其中R4為氯的式(Ⅰ)化合物可通過其中R4為羥基的式(Ⅰ)化合物與諸如亞硫酰氯之類試劑在合適溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中反應制得，反應溫度為0-70℃。所述反應可任選地在催化劑如N,N-二甲基甲酰胺存在下進行。
Pg為醇保護基，合適的Pg為諸如芐基、甲硅烷基或乙酰基保護基的基團。
當G1為離去基團時，其合適的基團為溴、碘或三氟甲磺酸酯。
在式(Ⅷ)為活化的酸衍生物情況下，X的合適含義包括鹵素(例如氯或溴)，酸酐和芳氧基(例如苯氧基或五氟苯氧基)。
在式(X)中，M為堿金屬，并且M的合適含義包括鈉或鋰。式(Ⅻ)中M的合適含義包括鋰。
在式(Ⅶ)中，J為離去基團，并且宜為溴、碘或三氟甲磺酸酯。
上述反應的特定條件如下(a)脫保護式(Ⅱ)醇用的合適試劑實例有1)當Pg為芐基時(ⅰ)鈀/碳催化劑存在下的氫，亦即氫解；或(ⅱ)溴化氫或碘化氫；2)當Pg為甲硅烷基保護基時(ⅰ)四丁基氟化銨；或(ⅱ)水合氫氟酸；3)當Pg為乙酰基時，ⅰ)弱堿水溶液，例如氫氧化鋰。
反應可以在適當溶劑如乙醇、甲醇、乙腈、或二甲亞砜中進行，并且可以很方便地于-40至100℃下實施。(b)這些條件是本領域中公知的，例如，可以使用合適的氧化劑(如重鉻酸吡啶鎓)和溶劑(如甲醇或二氯甲烷)。(c)對于這種脫保護，可以很方便地使用飽和含水酸，如草酸或無機酸(如鹽酸或硫酸)。反應宜于0-100℃在溶劑如低級醇(例如甲醇或乙醇)或溶劑對混合物如水/二氯甲烷、水/四氫呋喃或水/丙酮中進行。(d)可以使用還原劑如硼氫化鈉(對式(Ⅴ)化合物形成式(Ⅲ)化合物而言)和三乙基硅烷(對式(Ⅲ)化合物而言)。使用硼氫化鈉的還原反應宜在如低級醇(例如甲醇或乙醇)這類溶劑中進行，而采用三乙基硅烷的還原反應宜在如三氟甲磺酸之類溶劑中進行。(e)與錫化合物進行的這一反應宜在合適的催化劑例如二氯化雙(三苯膦)合鈀存在下，于0-100℃在諸如四氫呋喃、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮、或二甲亞砜之類溶劑中進行。與鋁化合物進行的反應宜在類似的催化劑存在下、于同樣溫度下在例如乙醚、苯基、甲苯或四氫呋喃之類的溶劑中進行。(f)適當的氧化劑包括高錳酸鉀、OXONE、高碘酸鈉、叔丁基過氧化氫(甲苯溶液形式)、過氧酸(例如3-氯過苯甲酸)、過氧化氫、TPAP(四丙基過釕酸銨)或氧。反應在諸如乙醚、二氯甲烷、甲醇、乙醇、水、乙酸之類溶劑，或兩種或更多種這些溶劑的混合物中進行。反應可以很方便地在-40至100℃下實施。(g)反應在合適的偶聯劑存在下進行。本領域已知的標準肽偶聯劑均可用作合適的偶聯劑，例如二環己基碳二亞胺，并任選地存在有催化劑如二甲氨基吡啶或4-吡咯烷子基吡啶，同時還任選地存在有堿例如三乙胺、吡啶、或2,6-二-烷基-吡啶(如2,6-二甲基吡啶或2,6-二叔丁基吡啶)或2,6-二苯基吡啶。適當的溶劑包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氫呋喃、和二甲基甲酰胺。此偶聯反應可以方便地在-40至40℃下進行。(h)此偶聯反應可任選地在堿例如三乙胺、吡啶、2,6-二烷基吡啶(例如2,6-二甲基吡啶或2,6-二叔丁基吡啶)或2,6-二苯基吡啶存在下完成。合適的溶劑包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氫呋喃、和二甲基甲酰胺。該偶聯反應可以很方便地在-40至40℃下進行。(ⅰ)產生二價陰離子的合適堿為強堿，例如二烷基氨基鋰(例如二異丙基氨基鋰)。合適的還原劑包括三苯膦。適宜的過氧酸包括3-氯過苯甲酸。反應可以很方便地于-100至室溫下在合適的溶劑如四氫呋喃或乙醚中進行。(j)反應可以很方便地于-40至100℃下在合適的溶劑如二甲基甲酰胺、DMSO、或四氫呋喃中進行。當R4為羥基時，形成相應的二價陰離子。(k)此反應可以很方便地于-100至20℃(優選-20至20℃)下在合適的溶劑如四氫呋喃或乙醚中進行。(l)此反應可以很方便地于-100至25℃下在溶劑如四氫呋喃、乙醚或1,2-二甲氧基乙烷中進行。(m)此反應可以很方便地在堿(例如吡啶、三乙胺或碳酸鉀)存在下、于0-120℃下在適當溶劑中進行，溶劑如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈。對于N-連接的N-烷基磺酰胺，進而用例如烷基碘或烷基溴烷基化。烷基化反應可以很方便地于0-120℃下在溶劑(如N,N-二甲基甲酰胺或丙酮)和堿如碳酸鉀存在下進行。(n)此反應宜在催化劑如碘化亞銅與二氯化雙(三苯基膦)合鈀或乙酸鈀(Ⅱ)的復合物存在下進行。反應可以在惰性溶劑(如四氫呋喃、苯或甲苯)或在堿性溶劑(如二乙胺(DEA)或三乙胺(TEA))中于-20至110℃下進行。(o)合適的堿包括二異丙基氨化鋰(LDA)、正丁基鋰或叔丁基鋰。反應可以于-100至-40℃(優選-70至-40℃)下在溶劑如四氫呋喃、乙醚或1,2-二甲氧基乙烷中進行。(p)合適的還原劑為例如氫化鋁鋰或雙(甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉。反應可以在適當溶劑如四氫呋喃或乙醚中于0-50℃下進行。(q)此反應可以很方便地在酸催化劑(例如對甲苯磺酸)存在下、在諸如甲苯或二氯甲烷的溶劑中于0-200℃(優選20-100℃)下進行。(r)該開環反應可以在適當有機溶劑(例如醚類或甲苯)中進行。優選醚類(如四氫呋喃)。合適的堿包括叔丁醇鉀或氫化鈉。開環反應可以在-50至100℃、優選0-50℃的溫度下進行。(s)合適的還原劑包括氫化鋁鋰或硼烷。反應可以很方便地于0℃-回流溫度下在溶劑如乙醚、四氫呋喃或1,2-二甲氧基乙烷中進行。(t)當J為-OH或-SH時，反應宜在堿例如氫化鈉或三乙胺存在下進行。此反應可以于0℃-回流溫度下在溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃或乙醚中完成。當J為-NH2時，反應可以很方便地按照JOC(1999),64,p.287-289中所述方法利用三氟甲磺酸銅(Ⅰ)作為催化劑來進行。(u)合適的磺化劑為例如五硫化二磷或Lawesson試劑(2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫雜-2,4-二磷雜丁環-2,4-二硫化物)。反應可任選地在適當堿如吡啶或三乙胺存在下進行。適宜的反應溶劑包括例如甲苯、四氫呋喃、1,3-二噁烷或乙腈。反應很方便地在0℃-回流溫度下進行。(v)酰化劑如羧酸或其衍生物可在適當的活化劑如多磷酸存在下使用。反應可以很方便地在0-200℃下進行，使用諸如N,N-二甲基甲酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮、DMSO或乙二醇之類溶劑，如果需要，接著(2)如前面(g)或(h)所述形成酰胺(Staskum,B.,J.Org.Chem.(1964),29,2856-2860；Ohnmacht C.,J.Med.Chem.(1996),39,4592-4601)。(w)合適的強堿例外為ⅰ)氫化鈉/合適溶劑，如四氫呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。反應宜在-78℃至25℃下方便地進行。ⅱ)二異丙基氨化鋰/合適溶劑，如四氫呋喃。此反應在-78至25℃下方便地進行。(x)R″優選為甲基。這一反應可在路易斯酸如四氯化鈦存在下在適當溶劑如二氯甲烷中進行。該反應宜在-78至50℃下進行。(y)這一反應優選在合適的溶劑如四氫呋喃中于-78至100℃下進行。z)這一反應宜在弗-克反應條件下，例如在三氯化鋁存在下，在溶劑如二氯甲烷或硝基苯中于0-150℃下進行。a1)適宜的催化劑包括四(三苯膦)鈀(O)，氯化亞銅或化學計算量的氧化亞銅。反應宜在惰性溶劑如低級醇、吡啶與喹啉的混合物、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甲苯中，并任選地在堿如甲醇鈉或碳酸鉀存在下進行。b1)合適的可置換基團包括鹵素或三氟甲磺酸酯。適宜的催化劑包括四(三苯膦)鈀(O)，氯化亞銅或化學計算量的氧化亞銅。反應可以很方便地于25-180℃下在適當的惰性溶劑如低級醇或吡啶與喹啉的混合物或N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺中進行，并且如果需要的話，其中存在有堿如甲醇鈉。c1)合適的離去基團為氟。適宜的堿為碳酸鉀。反應可以很方便地于30-200℃下在溶劑中進行，如在N,N-二甲基甲酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮、DMSO、或乙二醇進行。d1)這一與胺的反應宜在適當催化劑如二氯化雙(三苯膦)合鈀或二氯雙(三苯膦)合鈀(Ⅱ)存在下，于0℃-回流溫度下，在溶劑如四氫呋喃、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮、二甲亞砜中進行，或使用胺作為所需溶劑(例如三丁胺)。e2)反應宜在堿(例如吡啶、三乙胺或碳酸鉀)存在下，于0-120℃在合適溶劑如二氯甲烷、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中進行。
上述方法的必需原料如果不能從市場上購得，則可用標準有機合成方法、合成已知類似結構化合物的類似方法、或與上述方法或實施例所述方法類似的方法制備。
例如，不難理解，本發明化合物中的某些任選的芳香取代基可通過標準的芳香取代反應引入，或者通過在上述方法之前或之后隨即進行常規官能團修飾而形成，并且所有這些都包括在本發明的方法中。這些反應和修飾包括例如利用芳香取代反應引入取代基、還原取代基、烷基化取代基和氧化取代基。這些方法用的試劑和反應條件是化學領域公知的。芳香取代反應的具體實例包括使用濃硝酸引入硝基，在弗-克反應條件下使用例如酰鹵和路易斯酸(例如三氯化鋁)引入酰基；在弗-克反應條件下使用烷基鹵和路易斯酸(如三氯化鋁)引入烷基；和引入鹵代基團。修飾反應的具體實例包括通過例如使用鎳催化劑的催化氫化反應，或在加熱下用鐵/鹽酸處理，將硝基還原為氨基；使用例如過氧化氫/乙酸(加熱)或3-氯過苯甲酸將烷硫基氧化為烷基亞硫酰基或烷基磺酰基。
用于制備上述原料的方法的特有實例由下列例子加以說明，但并不局限于此。除另有說明外，其中的各可變基團如式(Ⅰ)所定義。1)式(Ⅱ)化合物的制備a)其中A-B為-OCH2-、-SCH2-或-NHCH2-的式(Ⅱ)化合物可如下制備室溫下，在諸如四氫呋喃、二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺或1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮之類的溶劑中，在堿如堿金屬氫化物(例如氫化鈉)存在下用式(ⅩⅩⅤ)化合物 其中Z為離去基團，例如甲磺酸酯；處理相應的其中J為-OH、-SH或-NH2的式(Ⅶ)化合物。
其中Z為甲磺酸酯的式(ⅩⅩⅤ)化合物則可通過其中Z為OH的式(ⅩⅩⅤ)化合物與甲磺酰氯在堿如三乙胺存在下在溶劑如二氯甲烷中反應制得，其中的反應溫度大約為-78至25℃。
而其中Z為OH的式(ⅩⅩⅤ)化合物制備包括在大約0-大約25℃下，在溶劑如乙醚或四氫呋喃中，用適當還原劑如氫化鋁鋰還原其中X為OH且R4為被護羥基的式(Ⅷ)化合物或還原式(ⅩⅩⅥ)化合物 其中E為羧基保護基(如Me)，并且R4為被護羥基。b)其中A-B為-NHC(O)-的式(Ⅱ)化合物可按照前面式(Ⅰ)化合物的制備方法(g)或(h)所述的類似方式偶聯其中J為-NH2的式(Ⅶ)化合物和式(Ⅷ)化合物而制得，其中式(Ⅷ)中的X為OH,R4為被護羥基。
其中X為OH和R4為被護羥基的式(Ⅷ)化合物可用常規方法制備。例如，在標準條件下例如在弱堿性條件下(例如氫氧化鋰水溶液)裂解其中E為羧基保護基(如Me)的式(ⅩⅩⅥ)化合物的酯基。
其中R4為被護羥基的式(ⅩⅩⅥ)化合物則可如下制得通過與諸如芐基氯或芐基溴之類化合物反應(反應在合適的堿如氫化鈉存在下進行，并任選地使用催化劑如碘化鈉或碘化銨，以提供芐基保護基)，或與已知用于此類目的的常規甲硅烷基化劑反應(如2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯，反應在適當堿如三乙胺存在下進行，并任選地存在有催化劑，如N,N-二甲氨基吡啶)，保護其中R4為羥基的式(ⅩⅩⅥ)化合物。
其中R4為羥基的式(ⅩⅩⅥ)化合物的制備包括用常規酯化法酯化其中X為OH的式(Ⅷ)的酸，如與C1-6醇(如甲醇)在酸催化劑(例如硫酸)存在下反應。c)其中A-B為亞炔基的式(Ⅱ)化合物可如下制得使其中J為離去基團(如溴、碘、或三氟甲磺酸酯)的式(Ⅶ)化合物與式(ⅩⅩⅦ)乙炔反應 其中如果R4為被護羥基，則反應在催化劑如碘化銅(Ⅰ)與二氯化二(三苯膦)鈀或乙酸鈀(Ⅱ)的混合物存在下進行。上述反應可以在惰性溶劑(如四氫呋喃、苯或甲苯)或堿性溶劑(如二乙胺或三乙胺)中于-20℃至110℃下實施。
其中R4為被護羥基的式(ⅩⅩⅦ)化合物可由其中R4為OH的式(ⅩⅩⅦ)化合物與常規羥基保護試劑(如前后文中所述的那些)反應制得。d)其中A-B為反式-1,2-亞乙烯基的式(Ⅱ)化合物可如下制得在催化劑如二氯化二(三苯膦)鈀或四(三苯膦)鈀(O)存在下，由式(ⅩⅩⅧ)化合物 其中M為烷基金屬基團如三烷基錫(例如三丁基-或三甲基-錫)或雙烷氧基硼烷(例如兒茶酚硼烷)和R4為被護羥基，與其中J為離去基團(例如碘化物、溴化物、三氟甲磺酸酯)的式(Ⅶ)化合物反應。該反應可以很方便地在0-150℃、惰性氣氛和合適的溶劑如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中進行。
式(ⅩⅩⅧ)化合物可由式(ⅩⅩⅦ)化合物通過下述反應制得ⅰ)與例如兒茶酚硼烷之類試劑反應，生成其中M為兒茶酚硼烷的式(ⅩⅩⅧ)乙烯基硼烷化合物；或者ⅱ)在催化量自由基鏈引發劑如偶氮二異丁腈存在下或者通過使用強堿(如烷基鋰)預處理過的氫化三烷基錫和氰化銅(Ⅰ)，或通過使用過渡金屬催化劑例如四(三苯膦)鈀(O)，與氫化三烷基錫反應，生成其中M為三烷基錫的式(ⅩⅩⅧ)化合物。
這些反應宜在適當惰性溶劑如四氫呋喃、甲苯或二甲苯中于0-150℃進行，反應氣氛為惰性氣氛。
式(ⅩⅩⅦ)化合物可由式(ⅩⅥ)化合物與堿金屬乙炔化物(例如乙炔化鋰)或堿土金屬乙炔化物(例如乙炔化鎂)反應制得。反應可在如四氫呋喃、乙醚、或1,2-二甲氧基乙烷之類溶劑中于-100至25℃下進行。2)式(Ⅳ)化合物的制備a)其中A-B為亞乙炔基和R4為OH的式(Ⅳ)化合物可如下制備使相應的式(ⅩⅩⅨ)化合物 其中環D5的定義同上述環C，但其中環C上的可能取代基之一的位置被Ar(-C-O-(CH2)3-O-)-占據，與堿如烷基鋰(例如丁基鋰)反應，隨后加入式(ⅩⅥ)的酮。反應可以在大約-100至大約-40℃下在溶劑如四氫呋喃、二甲醚、或1,2-二甲氧基乙烷中進行。
b)其中A-B為反式-1,2-亞乙烯基的式(Ⅳ)化合物可通過在溶劑如四氫呋喃中用合適的還原劑還原相應的其中A-B為亞乙炔基的式(Ⅳ)化合物而制得，所述還原劑如氫化鋁鋰或二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉。反應可在大約-40至大約40℃下進行。
c)式(ⅩⅩⅨ)化合物可通過在酸催化劑如對甲苯磺酸(TsOH)存在下，在回流溶劑如甲苯中用1,3-丙二醇處理相應的酮而制得，其中使用迪安-斯塔克裝置或干燥分子篩。3)式(Ⅵ)化合物的制備
a)其中G1為鹵素(如溴或碘)的式(Ⅵ)化合物可如下制得(1)在含水酸如乙酸存在下，用還原劑如氯化錫(Ⅱ)處理相應的其中G1為硝基的式(Ⅵ)化合物，得到相應的胺，接著(2)用硝酸與硫酸的混合物或亞硝酸叔丁酯處理上述胺，進行重氮化作用，然后(3)用相應的鹵化銅(Ⅰ)如溴化亞銅或碘化鉀處理重氮化化合物。
b)其中G1為SH的式(Ⅵ)化合物可制備如下(1)如Arnould等人在Tet.Let.(1996),37(26),p.4523中所述，在鈀催化劑存在下偶聯其中G1為離去基團(如鹵素或三氟甲磺酸酯)的式(Ⅵ)化合物和三異丙基硅烷硫醇，然后在溶劑如四氫呋喃中于-78至大約25℃下用四丁基氟化銨脫保護；或者(2)如Tet.Let.(1984),25(17),p.1753中所述，Pummerer重排其中G1為CH3S(O)-的式(Ⅵ)化合物，而后者則可按下所述制備使其中G1為離去基團如鹵素或三氟甲磺酸酯的式(Ⅵ)化合物與甲硫醇進行鈀催化偶聯(如Zheng等人在J.Org.Chem.(1998),63，p.9606中所述)，隨后使用例如叔丁基過氧化氫作為氧化劑氧化所形成的硫化物形成相應的亞砜；或者(3)還原其中G1為SO2Cl的式(Ⅵ)化合物在催化劑如二甲基甲酰胺存在下，使用稍微過量的三苯膦在溶劑如二氯甲烷中還原磺酰氯；然后用酸處理。
c)其中G1為SO2Cl的式(Ⅵ)化合物可通過在標準條件下用氯磺酸處理其中G1為H的式(Ⅵ)化合物制得。4)式(Ⅻ)化合物的制備其中A-B為1,2-亞乙烯基的式(Ⅻ)化合物可如下制得用氟化物堿(如四丁基氟化銨(TBAF))和式R3-CO-Cl酰氯處理相應的式(ⅩⅤ)化合物，其中Z為保護基，如三甲基甲硅烷基，由此得到所需化合物。5)式(Ⅶ)化合物的制備其中J為鹵素的式(Ⅶ)化合物可如下制得用(1)氯化錫或(2)鐵粉和濃鹽酸/95％乙醇處理相應的其中J為硝基的式(Ⅶ)化合物以還原硝基，由此生成相應的胺；(2)然后將此胺用例如亞硝酸酯(鹽)(如亞硝酸叔丁酯或亞硝酸鈉/無機酸)處理，形成相應的重氮鹽，進而用銅(Ⅰ)鹽(如溴化銅(Ⅰ)或氯化銅(Ⅰ))或碘化鉀處理。重氮化及置換反應可在溶劑如乙腈中于0-25℃進行。6)式(ⅩⅣ)化合物的制備其中R4為OH的式(ⅩⅣ)化合物可通過相應的式(ⅩⅥ)酮與堿金屬乙炔化物(例如乙炔化鋰)或堿土金屬乙炔化物(例如乙炔化鎂)反應制得。反應可以在溶劑如四氫呋喃、醚、或1,2-二甲氧基乙烷中于大約-100至大約25℃下進行。7)式(ⅩⅢ)化合物的制備其中G2為氨基且A-B為NHCO的式(ⅩⅢ)化合物可按下所述制得在標準條件下，例如用還原劑如氯化錫(Ⅱ)或鐵粉+濃酸處理G2為硝基的式(ⅩⅢ)化合物，或者用負載在碳上的鈀金屬和氫氣在如低級醇(甲醇或乙醇)或乙酸乙酯中處理上述化合物。8)式(Ⅶ)化合物的制備ⅰ)其中R1為鄰位-鹵素或鄰位-羥基、且J為-NH2的式(Ⅶ)化合物可按下所述制得用(1)硝酸與硫酸的混合物或亞硝酸叔丁酯處理式(ⅩⅩⅩ)化合物進行重氮化反應 其中氨基位于硝基的鄰位，然后(2)用相應的鹵化銅(Ⅰ)如溴化亞銅或氯化亞銅處理重氮化化合物、或者將此重氮化化合物在稀硫酸中加熱產生相應的苯酚，接著(3)還原硝基(參見8)ⅱ)或7))。重氮化及置換反應可在溶劑如乙腈中于0-25℃下進行。其中的式(ⅩⅩⅩ)化合物例如可按照J.Med.Chem.,(1975),18,1164所述的類似方法制備。ⅱ)其中J為NH2的式(Ⅶ)化合物可通過在標準條件下還原式(ⅩⅩⅪ)化合物而制得 例如，使用還原劑如氯化錫(Ⅱ)或鐵粉+濃酸，或使用負載在碳上的鈀金屬和氫氣在溶劑如低級醇(甲醇或乙醇)或乙酸乙酯中進行。ⅲ)其中J為NH2、R1為-NO2和環C被ArSO2取代的式(Ⅶ)化合物使式(ⅩⅩⅫ)化合物與硝酸反應 其中環D4的定義同上述環C，但其中環C上的可能取代基之一的位置被ArSO2占據，接著在弱堿性條件下(亦即使用諸如氫氧化鋰之類堿)處理硝化化合物以裂解乙酸酯基，產生胺。ⅳ)其中J為-OH的式(Ⅶ)化合物可通過在標準條件下重氮化其中J為-NH2的式(Ⅶ)化合物、進而在稀硫酸中加熱所產生的化合物而制得。ⅴ)其中J為-SH的式(Ⅶ)化合物可通過式(Ⅶ)化合物(其中J為離去基團，如氟或氯)與過量甲硫醇在氫化鈉存在下反應制得。ⅵ)其中J為Li的式(Ⅶ)化合物可如下制得a)通過鹵素金屬交換。例如，低溫下(例如-100--50℃)，在溶劑如四氫呋喃中用有機鋰試劑(如正丁基鋰或叔丁基鋰)處理其中J為Br或Ⅰ的式(Ⅶ)化合物。b)對于R1為鄰位直接金屬化取代基的化合物，用烷基鋰堿處理式(ⅩⅩⅢ)化合物。有關此類反應的評述見V.Snieckus,Chem.Rev,1990,90,879-933。9)拆分其中X為OH的式(Ⅷ)化合物如果需用拆解酸，它可以用制備旋光體的任何已知方法制備(例如，重結晶手性鹽{例如WO9738124)、酶法拆分、生物轉化、或采用手性固定相的色譜分離)。例如，如果需要(R)-(+)-拆解酸，則可按照世界專利申請公開WO9738124中反應流程2制備S(-)酸的方法制備，亦即采用歐洲專利申請公開EP0524781中所述的制備(S)-(-)酸的經典拆分方法，只是用(1S,2R)降麻黃堿代替(S)-(-)-苯乙胺。10)式(ⅩⅤ)化合物的制備在催化劑如二氯化二(三苯膦)合鈀和碘化銅(Ⅰ)的混合物存在下，使其中J為離去基團(如溴、碘或三氟甲磺酸酯)的式(Ⅶ)化合物與三甲基甲硅烷基乙炔在二乙胺或三乙胺中反應，進而在溶劑C1-6醇(如甲醇)中用堿(例如碳酸鉀)處理，除去三甲基甲硅烷基基團，可制得其中Z為H的式(ⅩⅤ)化合物。11)式(ⅩⅦ)的制備式(ⅩⅦ)化合物可通過在標準條件下還原式(ⅩⅩⅩⅢ)化合物而得，例如，使用氫化物(如硼氫化鈉)還原 其中的式(ⅩⅩⅩⅢ)化合物則可如下制備-78至100℃下，在有機溶劑如四氫呋喃中用強堿(例如二異丙基氨化鋰)對其中J為Me的式(Ⅶ)化合物進行脫質子化，然后加入式(ⅩⅩⅩⅣ)酰胺 其中R19和R20各自獨立地為C1-6烷基(優選甲基)，或者與它們所鍵連的原子一起形成5-7元環。
式(ⅩⅩⅩⅣ)酰胺可由式(Ⅷ)的酸或其活性衍生物與式R19(R20O)NH的羥胺在標準條件下反應制得，所述標準條件見上面制備式(Ⅰ)化合物的方法(g)或(h)中所述。12)式(ⅩⅧ)化合物的制備式(ⅩⅧ)化合物可利用合適的脫水劑，例如雙[α,α-二(三氟甲基)苯甲醇根]二苯基硫，處理式(ⅩⅩⅩⅤ)化合物而制得 13)式(ⅩⅨ)化合物的制備通過在溶劑如二氯甲烷中用三甲基锍鹽(如碘化三甲基锍)和堿(如堿金屬氫氧化物)處理式(ⅩⅥ)化合物，可制得式(ⅩⅨ)化合物。14)式(ⅩⅩ)化合物的制備式(ⅩⅩ)化合物可利用本領域公知的合成反應制得，例如ⅰ)在例如上述(z)中所述條件下，使乙酰氯與式(ⅩⅩⅢ)化合物進行弗-克酰化反應。ⅱ)在例如上述8)ⅵ)b)中所述條件下，使其中J為Li的式(Ⅶ)化合物同式(ⅩⅩⅩⅥ)的酰胺反應 ⅲ)氧化式(ⅩⅩⅩⅦ)化合物 15)式(ⅩⅪ)化合物的制備用堿(如二異丙基氨化鋰或三乙胺)與甲硅烷基化劑(如三甲基甲硅烷基氯)在諸如四氫呋喃之類溶劑中或與三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯在諸如二氯甲烷之類溶劑中處理式(ⅩⅩ)化合物，可制得式(ⅩⅪ)化合物。反應宜在-78至70℃下進行。16)式(ⅩⅫ)化合物的制備在標準條件下，如上面制備式(Ⅰ)化合物的方法(g)或(h)所述，使式(ⅩⅩⅩⅧ)酸 或其活性衍生物與式R19(R20O)NH羥胺反應，能夠制得所述式(ⅩⅫ)化合物。
本發明的再一方面提供了采用上述方法a)、f)、g)、h)、i)或l)中的任一種制備式(Ⅰ′)化合物的方法；并且，隨后如果需要的話ⅰ)將式(Ⅰ′)化合物轉化為另一式(Ⅰ′)化合物；ⅱ)除去任何保護基；或ⅲ)形成可藥用鹽或體內可水解的酯。
應當指出，上述合成方法中的許多原料都為市售品和/或在科學文獻中廣泛報道過的，或者可利用改進的科學文獻方法由市售化合物制得。
還應當理解，在本發明所述的某些反應中，可能需要/必需對化合物中的敏感基團加以保護。對于這種需要或必需加以保護的情形，合適的保護方法是本領域技術人員所知的。例如，當反應物包含有諸如氨基、羧基或羥基之類基團時，在本發明所述的某些反應中最好將這些基團加以保護。
對氨基或烷基氨基基團來講，合適的保護基例如為酰基，例如鏈烷酰(如乙酰基)，烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)，芳基甲氧基羰基(例如芐氧基羰基)，或芳酰基，例如苯甲酰基。上述保護基的脫保護條件必然隨所選擇的保護基而變。例如，酰基(如鏈烷酰基或烷氧基羰基)或芳酰基可通過例如用合適的堿(如堿金屬氫氧化物，比如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解除去。另一方面，酰基如叔丁氧羰基也可以通過例如用合適的酸(如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)處理而除去，而芳基甲氧基羰基如芐氧基羰基則可以通過例如在催化劑(如鈀-碳)上氫化或用路易斯酸(例如三(三氟乙酸)硼)處理來除去。對伯氨基而言，另一類合適保護基為例如鄰苯二甲酰基。這種基團可通過用烷基胺(例如二甲氨基丙胺)或用肼處理而除去。
羥基的合適保護基例如為酰基，如鏈烷酰基(如乙酰基)，芳酰基(例如苯甲酰基)，或芳甲基(例如芐基)。上述保護基的脫保護條件自然隨所選擇的保護基而變。例如，酰基如鏈烷酰基或芳酰基可通過例如用適當堿(如堿金屬氫氧化物，比如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解除去。另一方面，芳甲基如芐基則可以通過例如在催化劑(如鈀-碳)上氫化除去。
苯酚的合適保護基例如為烷基醚(如甲基)，甲硅烷基醚(例如三甲基甲硅烷基醚或叔丁基二甲基甲硅烷基醚)，含氧烷基醚(如甲氧基甲基醚或甲氧基乙氧基甲基醚)或酯(例如乙酸酯或苯甲酸酯)。上述保護基的脫保護條件必然隨所選擇的保護基而變。例如，烷基醚可用合適試劑如三甲基碘硅烷或合適的路易斯酸如三溴化硼處理而除去。另一方面，甲硅烷基醚可通過酸-或氟離子-催化水解除去。另一方面，含氧烷基醚可通過用合適的酸(如乙酸或鹽酸)處理除去。再一方面，酯可通過用合適的酸或合適的堿水解除去。
羧基的適宜保護基例如為酯化基團，例如可通過例如用堿(如氫氧化鈉)水解除去的甲基或乙基，或例如為可通過例如酸(例如有機酸，如三氟乙酸)處理除去的叔丁基，或例如為可通過例如在催化劑(如鈀-碳)上氫化除去的芐基。
保護基可以在合成過程中的任何適宜階段用本領域技術人員公知的常規技術除去。
如果式(Ⅰ)化合物具有足夠強的堿性或酸性，能形成穩定的酸或堿加成鹽，則化合物宜以鹽形式施用，而且可藥用鹽可以用如下文所述的常規方法制備。合適的可藥用鹽的實例是與能形成生理上可接受陰離子的酸生成的有機酸加成鹽，例如甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽和α-甘油磷酸鹽。還可以形成適當的無機酸鹽，例如硫酸鹽、硝酸鹽和鹽酸鹽。
可藥用鹽可采用本領域公知的標準方法制備，例如，將具有足夠強堿性的式(Ⅰ)化合物(或其酯)與能提供生理上可接受陰離子的合適酸反應。通過在含水介質中用1當量堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或醇鹽(如乙醇鹽或甲醇鹽)處理式(Ⅰ)化合物(有時為酯形式)，然后再用常規純化技術處理，還可以使本發明的大部分化合物形成相應的堿金屬(如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(如鈣)鹽。
本發明化合物的體內可分解酯可以通過與可藥用羧酸或其活化衍生物進行偶聯而制得。例如，偶聯可以通過在適當堿如三乙胺存在下用合適酰氯(例如乙酰氯、丙酰氯或苯甲酰氯)或酸酐(例如乙酸酐、丙酸酐或苯甲酸酐)處理式(Ⅰ)化合物來進行。本領域技術人員應當理解，用于形成體內可分解酯的其它適宜羧酸(包括其活化衍生物)也是本領域已知的，并且它們均包括在本發明的范圍之內。較有利的是還可以使用催化劑，如4-二甲氨基吡啶。
本文所述的許多中間體為新化合物，這些化合物構成了本發明的另一特征。
確定本發明化合物增強PDH活性的特性是本發明的主題。例如，這些性質可采用一種或多種下述方法評價(a)體外增強PDH活性本試驗測定受試化合物增強PHD活性的能力。利用聚合酶鏈反應(PCR)和隨后的克隆技術可以獲得編碼PDH激酶的cDNA，然后將其在適當表達體系中表達以獲得具有PDH激酶活性的多肽。例如，已經發現在大腸桿菌(E.Coli)中表達重組蛋白獲得的大鼠PDH激酶Ⅱ(rPDHKⅡ)能顯示出PDH激酶活性。
對于rPDHKⅡ(基因文庫登記號U10357)，人們已經通過PCR從大鼠肝臟cDNA中分離出編碼蛋白的1.3kb片段，并克隆入載體(例如pQE32-Quiagen有限公司)。將重組體轉化到大腸桿菌內(例如M15pRep4-Quiagen有限公司)。鑒定重組克隆，分離質粒DNA，進行DNA序列分析。選擇一個具有預期核酸序列的克隆進行表達工作。有關重組DNA分子的裝配及重組蛋白在細菌體系中表達的方法細節可見標準教科書，例如Sambrook等人，1989，分子克隆-實驗室手冊，第二版，Cold Spring Harbour Press。對于試驗中使用的其它已知的PDH激酶，可用類似方法克隆和表達。
為表達rPDHKⅡ活性，將大腸桿菌菌株M15PRep4細胞用含rPDHKⅡ cDNA的pQE32載體轉化。該載體在蛋白的N端上插入6-His標記物。在大腸桿菌生長至0.6光密度(600nM)后，加入10μM異丙硫基-β-半乳糖苷酶誘導蛋白表達。細胞在18℃生長18小時，濃縮收獲。通過勻漿裂解再懸浮細胞糊，然后以24000xg濃縮1小時除去不溶物。利用鎳螯合次氮基三乙酸樹脂(Ni-NTA:Quiagen有限公司)從上清中除去6-His標記蛋白，但在用含20mM三(羥甲基)氨基甲烷-氯化氫、200mM咪唑、0.15M氯化鈉溶液(pH8.0)的緩沖液()洗脫結合蛋白之前先用20mM三(羥甲基)氨基甲基-氯化氫，20mM咪唑，0.5M氯化鈉pH8.0洗滌。收集含6-His蛋白的洗脫部分，以在10％甘油中的等分部分形式貯存。
在試驗中滴定每批新制酶貯存液，以確定試驗條件下產生大約90％抑制的濃度。對于典型批樣，將酶貯存液稀釋至7.5μg/ml。
為測定新化合物的活性，將化合物用10％二甲亞砜(DMSO)稀釋，并取10μl轉移到96孔測定板的各孔內。對照孔含20μl 10％DMSO來代替化合物。在PDH激酶存在下，室溫溫育40μl含如下組分的緩沖液45分鐘50mM磷酸鉀(pH7.0),10mM乙二醇-雙(β-氨基乙基醚)-N,N,N,N-四乙酸(EGTA)，1mM芐脒，1mM苯甲基磺酰分(PMSF)，0.3mM甲苯磺酰基-L-賴氨酸氯甲基酮(TLCK),2mM二硫蘇糖醇(DTT)，重組rPDHKII和化合物。為了測定PDH反應的最大速率，另外包括一系列含10％替代化合物的DMSO和不含rPDHKII的對照孔。然后加入5μM ATP,2mM氯化鎂和0.04 U/ml PDH(豬心PDH,SigmaP7032)，總體積50μl，引發PDH激酶活性，并將板在室溫下進一步溫育45分鐘。然后加入底物(2.5mM輔酶A,2.5mM硫胺素焦磷酸(輔羧酸酶)，2.5mM丙酮酸鈉，6mM NAD，重體積80μl)，室溫溫育滴定板90分鐘，測定PDH的殘留活性。通過使用平板讀數分光光度計測量340nm處的光密度，確定還原NAD(NADH)的產量。利用12種濃度化合物的試驗結果，以常規方法測定試驗化合物的ED50。(b)體外增強PDH在離體原代細胞中的活性本試驗測定化合物在原代大鼠肝細胞中激勵丙酮酸氧化的能力。
用Seglen(Methods Cell Biol.(1976)13,29-33)所述的兩步膠原酶消化法分離肝細胞，并以在Dulbecco改進的Eagles培養基(DMEM,Gibco BRL)[含10％胎牛血清(FCS),10％青霉素/鏈霉素(Gibco BRL)和10％非必需氨基酸(NEAA,Gibco BRL)]中的形式平鋪到6孔培養板內(Falcon Primaria)，每孔600000活細胞。37℃/5％CO2下溫育4小時后，培養基用含如上所述NEAA和青霉素/鏈霉素以及10nM地塞米松和10nM胰島素的極限必需培養基(MEM,Gibco BRL)替換。
第二天，用磷酸緩沖鹽溶液(PBS)洗滌細胞，并將培養基用含有需要濃度受試化合物(在0.1％DMSO內)的1ml HEPES-緩沖克氏溶液(25mM HEPES,0.15M氯化鈉，25mM碳酸氫鈉，5mM氯化鉀，2mM氯化鈣，1mM硫酸鎂，1mM磷酸二氫鉀)替換。對照孔僅含0.1％DMSO，采用10μM已知活性化合物的處理物測定最大相應。在37℃和5％CO2下預溫育40分鐘后，將細胞用丙酮酸鈉脈沖12分鐘至最終濃度為0.5mM(含1-14C丙酮酸鈉(Amersham產品CFA85)0.18Ci/mmol)。然后移出培養物，轉入到試管內，并立刻用含懸掛式中心腔的塞子密封。中心腔內的吸收劑用50％苯乙胺飽和，加入0.2μl 60％(w/v)高氯酸(PCA)釋出培養基內的CO2。利用液體閃爍計數法測定吸附劑中所捕獲的釋放14CO2。利用7種濃度化合物所得結果，以常規方法測定試驗化合物的ED50。(c)體內增強PDH活性化合物在大鼠相關組織中增強PDH活性的能力可用下述試驗測定。通常，在單次給藥活性化合物后可能會在肌肉、心臟、肝臟和脂肪組織中檢測到活性、非磷酸化形式的PDH含量增高。由此可以預料在重復給藥活性化合物后會導致血糖減少。例如，單次腹膜內給藥150mg/kg DCA[一種能夠通過抑制PDH激酶而激活PDH的已知化合物(Whitehouse,Cooper和Randle(1974)Biochem.J.141,761-774)]能夠提高活性形式的PDH含量(Vary等，(1988),Circ.Shock24,3-18)，而重復給藥后會導致血漿葡萄糖顯著減少(Evans和Stacpoole(1982)Biochem.Pharmacol.31,1295-1300)。
利用經食管飼法，將數組大鼠(體重140-180g)用單劑量或多劑量試驗化合物/適當賦形劑處理。對照組大鼠僅用賦形劑處理。在最后給藥化合物后的一定時刻，末梢麻醉動物，取出組織并在液氮中冷凍。為測定PDH活性，先在液氮下破碎肌樣，然后在4體積緩沖液[含40mM磷酸鉀(pH 7.0),5mM EDTA,2mM DTT,1％曲通X-100,10mM丙酮酸鈉，10μM苯甲基磺酰氯(PMST)和各為2μg/ml的亮抑蛋白酶肽、抑胃酶肽A和抑蛋白酶肽]中用Polytron勻漿器通過1/4秒脈沖勻漿。測定前先濃縮提取物。取部分提取物用按照Siess和Wieland的方法(Eur.J.Biochem(1972)26,96)由豬心臟制得的PDH磷酸酶處理20μl提取物，40μl磷酸酶(1∶20倍稀釋)，最終體積125μl，其中含25mM氯化鎂，1mM氯化鈣。比較未處理樣品和如此制備的去磷酸提取物的活性。PDH活性用Stansbie等人的方法測定(Biochem.J.(1976)154,225)。在20μg/ml對(對-氨基苯基偶氮)苯磺酸(AABS)和50mU/ml芳胺轉移酶(AAT)存在下，在含100mM三(羥甲基)氨基甲烷、0.5mM EDTA、50mM氟化鈉、5mM 2-巰基乙醇和1mM氯化鎂的緩沖液(pH7.8)中一同溫育50μl提取物與0.75mM NAD、0.2mMCoA、1.5mM硫胺素焦磷酸(TPP)和1.5mM丙酮酸鈉。ATT系用Tabor等人的方法(J.Biol.Chem.(1953)204,127)從雞肝臟中獲得。根據460nm處光密度的減少而表現出的AABS的還原速率測定乙酰CoA的形成速率。
肝臟樣品用基本類似的方法制備，但提取緩沖液中不含丙酮酸鈉，而將丙酮酸鈉加入到磷酸酶培養液中，最終濃度為5mM。
用活性化合物處理動物引起組織中PDH復合體的活性增強，這可以由活性PDH的量增高給以說明(根據未處理提取物的活性占同樣提取物經磷酸酶處理后的總PDH活性的百分比確定)。
本發明的另一方面提供了包括上述式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽以及可藥用賦形劑或載體的藥物組合物。
本發明的再一方面提供了包括上述式(Ⅰ′)化合物或其可藥用鹽以及可藥用的賦形劑或載體的藥物組合物。
本發明組合物可以為適合口服給藥的形式(例如片劑或膠囊)、適合非腸道注射(包括靜脈，皮下，肌內，血管內或輸注)的形式(例如無菌溶液，懸浮液或乳液)、適合局部給藥的形式(例如軟膏劑或霜劑)，或為適合直腸給藥的形式(例如栓劑)。一般來講，上述組合物可采用常規賦形劑以常規方法制備。
本發明組合物宜以單位劑量形式存在。通常，化合物以每平方米動物體表面積5-5000mg，即大約0.1-100mg/kg的單位劑量施予溫血動物。希望的單位劑量為例如1-100mg/kg，優選1-50mg/kg，通常這也構成了治療有效劑量。諸如片劑或膠囊之類的單位劑型通常含有1-250mg活性成分。
本發明的再一方面提供了在人或動物體的治療方法中使用的上述式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。
本發明的又一方面提供了在人或動物體的治療方法中使用的上述式(Ⅰ′)化合物或其可藥用鹽。
我們發現本發明化合物能夠增強PDH活性，因此它們具有有價值的降血糖作用。
本發明的另一特征是用作藥物的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽，特別是用作在溫血動物如人體中產生PDH活性增強作用的藥物的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。
本發明的又一特征是用作藥物的式(Ⅰ′)化合物或其可藥用鹽， 特別是用作在溫血動物如人體中產生PDH活性增強作用的藥物的式(Ⅰ′)化合物或其可藥用鹽。
因此，本發明的再一方面提供了式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽在生產用于在溫血動物如人體中產生PDH活性增強作用的藥物中的應用。
因此，本發明的又一方面提供了式(Ⅰ′)化合物或其可藥用鹽在生產用于在溫血動物如人體中產生PDH活性增強作用的藥物中的應用。
本發明的再一方面是提供了在需要這種治療的溫血動物如人體中產生PDH活性增強作用的方法，該方法包括對所述動物施用有效量的上述式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。
如上所述，治療或預防性治療具體疾病所需劑量的大小必然隨所治療的宿主，給藥途徑和所治療疾病的嚴重程度而變化。優選使用的日劑量為1-50mg/kg。然而，日劑量也必然根據治療的宿主，具體的給藥途徑和所治療疾病的嚴重程度而變。因此，最佳劑量應由主治醫師決定。
本文所述的PDH活性的提高可由單一治療物實現，或者除本發明化合物之外還可使用一種或多種其它物質和/或治療物。這種聯合治療可通過同時、順序或分別施用各治療組分來實現。例如，就糖尿病的治療而言，化學療法可包括下列主要類型治療藥物ⅰ)胰島素；ⅱ)用來刺激胰島素分泌的胰島素促分泌劑(例如優降糖、甲糖寧、其它磺酰脲類)；ⅲ)口服低血糖劑，如二甲雙胍、噻唑烷二酮類；ⅳ)用來降低腸內葡萄糖吸收的藥劑(例如阿卡糖)；ⅴ)用來治療持續性高血糖并發癥的藥劑；ⅵ)用于治療乳酸酸血癥的其它藥劑；ⅶ)脂肪酸氧化抑制劑；ⅷ)降脂劑；ⅸ)用于治療冠心病和外周血管疾病的藥劑，如阿斯匹林、己酮可可堿、西洛他唑；和/或ⅹ)硫胺素。
如上所述，本發明化合物的重要性在于它們具有增強PDH活性的能力。因此，本發明這些化合物對包括糖尿病、外周血管病(包括間歇性跛行在內)、心力衰竭、心肌缺血、大腦缺血和再灌注、肌無力、高脂血癥、Alzheimer病和動脈粥樣硬化在內的各種疾病都十分有效。
除它們在治療藥物中的應用外，式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽還可以在評估PDH活性增強劑在實驗室動物體中效應的體外及體內試驗系統的開發和標準化方面用作藥理工具，作為開發新治療劑的一部分，其中所述的實驗室動物如貓，狗，兔，猴，大鼠以及小鼠。
應當理解，本說明書中使用的術語“醚”指乙醚。
現在，用下列非限制性實施例進一步說明本發明，但另有說明除外(ⅰ)所給出的溫度均為攝氏度(℃)；操作在室溫即18-25℃、于惰性氣體如氬氣氛圍中進行；(ⅱ)有機溶液用無水硫酸鎂干燥；溶劑的蒸發是在減壓(600-4000帕斯卡；4.5-300mmHg)下利用旋轉蒸發儀進行，浴溫最高達60℃；(ⅲ)色譜指硅膠快速色譜；薄層色譜(TLC)在硅膠板上進行；其中所述的硅膠Mega Bond Elut柱是指含有10g或20g 40目粒度硅膠的柱，所述硅膠裝在60ml的一次性注射器內，堆積在多孔片上，這種柱購自Varian,Harbor City,Californi,USA，商品名“MegaBond Elut SI”；商標“Mega Bond Elut”；(ⅳ)當提到Chem Elut柱時，它是指用于吸附含水物質的“Hydromatrix”萃取柱柱體；亦即含有特殊級別熱堿處理過的高純度惰性硅藻土(預緩沖至pH4.5或9.0，并且摻有相分離過濾材料)的聚丙烯管，用法參見廠商提供的使用說明，它們購自Varian,HarborCity,California,USA，商品名為“Extube,Chem Elut”；“Extube”為International Sorbent Technology Limited的注冊商標；(ⅴ)當提到ISOLUTE柱時，是指用于吸附堿性或酸性物質的“離子交換”萃取柱柱體，亦即含有特殊級別的離子交換吸附劑(高純度，表面pH-7，摻有相分離過濾材料)的聚丙烯管，其用法參照廠商提供的使用說明，它們購自Varian,Harbor City,California,USA，商品名為“Extube,Chem Elut,ISOLUTE”；“Extube”為International sorbent Technology Limited的注冊商標；(ⅵ)通常，反應進程用TLC跟蹤，所給出的反應時間僅為說明性的；(ⅶ)熔點未經校正，并且(dec)表示分解；所給出的熔點是如其中所述制得的化合物的熔點；在某些制備中，同質多晶現象可能會導致分離出熔點不同的物質；(ⅷ)最終產物具有滿意的核磁共振(NMR)譜和/或質譜數據；(ⅸ)所給產率僅為說明性的，而不一定是對方法辛苦研制所能獲得的最好收率；需要大量物質時可重復制備；(ⅹ)給出有NMR數據的，對于大部分鑒定質子而言它為δ值形式，以相對于內標四甲基硅烷(TMS)的百萬分之幾(ppm)給出，測定在300MHz下進行，使用氘代二甲亞砜(DMSO-δ6)作溶劑，但另有說明外；(說明書中所注明的)其它溶劑包括氘代氯仿-CDCl3和氘代乙酸AcOH-δ4；偶合常數以Hz給出；Ar表示芳香質子(當使用這種標記時)；(ⅹⅰ)化學符號具有其通常含義，使用SI單位和符號；(ⅹⅱ)減壓以絕對壓力帕斯卡(Pa)給出；高壓以計示壓力巴給出；(ⅹⅲ)所給的溶劑比指體積體積(v/v)比；(ⅹⅳ)質譜(MS)采用直接曝射探針以化學電離(CI)方式進行，電子能為70電子伏；當另有注明時，電離通過電子碰撞(EI)、快原子轟擊(FAB)或電子噴射(ESP)進行；給出m/z值，通常僅報道表示母體質量的離子，除非另有說明時所述值為(M-H)-；(ⅹⅴ)Oxone為E.I.du Pont de Nemours & Co.,Inc.的商標，并且是指過硫酸氫鉀；(ⅹⅵ)使用下列縮寫EA元素分析；DMF N,N-二甲基甲酰胺；
DMA N,N-二甲基乙酰胺；TFA 三氟乙酸；NMP N-甲基吡咯烷-2-酮SM 原料；DCM 二氯甲烷；和THF 四氫呋喃；(ⅹⅶ) 本文所述的HPLC方法如下方法a和bLC/MS法儀器型號 HP1100柱4.6mm×10cm Hichrom RPB 100A波長 254nm注射量10μl流速 1ml/分鐘溶劑A 0.1％甲酸/水溶劑B 0.1％甲酸/乙腈。方法a的溶劑梯度
方法b的溶劑梯度
方法c柱7.5mm×25cm Dynamax-60A C18 83-201-C流速 1ml/分鐘方法c的溶劑梯度
方法d柱4.5mm×10cm HIRPB流速 1ml/分鐘溶劑梯度 50-70％MeOH/水+0.1％TFA,10分鐘內(ⅹⅷ) 名稱前標有(R)或(S)立體化學的，除有進一步說明外，所述立體化學應理解為是指式(Ⅰ)所示的A-B-C*(R2)(R3)(R4)中心。實施例1(R)-N-[2-氯-4-(2-甲硫基苯基磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺在(R)-N-[2-氯-4-(2-氟苯磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(方法63)(0.15g)的NMP(1.5ml)溶液內加入甲硫醇鈉(49.5mg)，于120℃加熱所得混合物18硝酸，爾后加以冷卻。加入氯化銨飽和水溶液(15ml)，混合物用乙酸乙酯(2x50ml)提取。合并有機提取液，鹽水洗滌后干燥。蒸發除去揮發性物質，殘留物在硅膠Mega Bond Elur柱上層析純化，使用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物固體(0.10g)。NMR:(CDCl3):1.75(s,3H),2.4(s,3H),3.6(brs,1H),7.3(t,1H),7.35(t,1H),7.55(m,1H),7.9(dd,1H),8.05(d,1H),8.25(dd,1H),8.6(d,1H),9.25(brs,1H)；MS(ESP):452。實施例2-12按照實施例1的方法，采用合適原料制備下列化合物。
1加入三當量甲硫醇鈉。實施例13(R)-N-{2-氯-4-[2-(甲基亞硫酰基)苯磺酰基]苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺在(R)-N-[2-氯-4-(2-甲硫基苯磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(實施例1)(0.384g)的DCM(40ml)溶液中加入間-氯過苯甲酸(50％,0.293g)。室溫下攪拌混合物6小時，然后用碳酸氫鈉飽和水溶液(3x100ml)、水(100ml)和鹽水洗滌，爾后干燥。蒸發除去揮發物，然后在硅膠Mega Bond Elur柱上層析純化殘留物，用50-70％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物固體(0.26g)。Mp118-120℃；NMR(CDCl3):1.70(s,3H),3.0(m,3H),4.85(brs,lH),7.75(t,IH),7.85(m,2H),8.0(m,1H),8.15(d,lH),8.3(d,1H),8.65(dd,1H),9.40(brs,1H)；MS(ESP-):468；EA實測值C,44.3；H,3.7；N,2.6％；C17H15ClF3NO5S2·0.125C4H8O2·0.3C4H10O的計算值C.44.64；H,3.81；N,2.78％。實施例14-15按照實施例13的方法，采用合適的原料可制得下列化合物。
14小時后加入另一當量間-氯過苯甲酸，并在室溫下進一步反應18小時。2層析采用30-50％乙酸乙酯／己烷進行，并用乙醚研制所得物質。實施例16(R)-N-[2-氯-4-(2-甲磺酰基苯磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺在(R)-N-[2-氯-4-(2-甲硫基苯磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(實施例1)(1.39)的DCM(100ml)溶液中加入間-氯過苯甲酸(50％,2.39g)，并在室溫下攪拌此混合物34小時。然后再加入另一份間-氯過苯甲酸(0.82g)，攪拌化合物24小時，爾后用碳酸氫鈉飽和水溶液(3×70ml)、水(50ml)和鹽水洗滌，隨后干燥。蒸除易揮發物，并將殘留物通過快速色譜純化(以50乙酸乙酯/己烷洗脫)，從而得到固體標題化合物(0.606g)。Mp 114-116℃；NMR(CDCl3)1.75(s,3H),3.45(s,3H),3.65(brs,1H),7.8-7.95(m,3H),8.10(d,1H),8.35(dd,1H),8.55(dd,1H),8.60(d,1H),9.30(brs,1H)；MS(ESP)484；EA實測值C,42.3；H,3.3；N,2.6％；C17H15ClF3NO6S2的計算值C,42.02；H,3.11；N,2.88％。實施例17-53按照實施例16的方法，利用合適原料可制得下列化合物。
實施例54(R)-N-{2-氯-4-[2-(2-羥乙基氨基)苯磺酰基]苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺在(R)-N-[2-氯-4-(2-氟苯基磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(方法63)(0.10g)的NMP(1.5ml)溶液內加入乙醇胺(0.014ml)，并于120℃加熱所得溶液18小時，然后加以冷卻。加入飽和氯化銨水溶液(10ml)，混合物用乙酸乙酯(2x20ml)提取。合并有機提取液，鹽水洗滌后干燥。蒸除揮發物，殘留物通過硅膠MegaBond Elut柱色譜純化，使用0-5％乙酸乙酯/己烷洗脫，從而得到固體標題化合物(0.074g)。Mp68-70℃；NMR(CDCl3):1.75(s,3H),3.3(q,2H),3.90(m,2H),3.95(brs,1H),6.50(brt,1H),6.70(d,1H),6.80(m,1H),7.4(m,1H),7.85(m,2H),8.00(d,1H),8.55(d,1H),9.25(brs,1H)；MS(ESP-):465；EA:實測值C,46.6；H,4.0；N,5.8％；C18H18ClF3N2O5S的計算值C,46.31；H,3.89；N,6.00％。實施例55-85按照實施例54的方法，利用合適原料制備下列化合物。
1反應在密封管內進行實施例86(R)-N-{2-氯-4-[4-(甲基亞硫酰基)苯磺酰基]苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺在(R)-N-{2-氯-4-[4-(甲硫基)苯磺酰基]苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(實施例2)(0.247g)和d-10-樟腦磺酸(0.012g)在氯仿(5ml)中的溶液內加入叔丁基過氧化氫(0.36ml,3M甲苯溶液)，并在室溫下攪拌所得混合物64小時。然后將反應混合物直接轉移到硅膠Mega Bond Elut柱內，用0-80％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到泡沫狀標題化合物(0.237g)。NMR(CDCl3):1.74(s,3H),2.74(s,3H),4.2(brs,1H),7.79(d,2H),7.89(dd,1H),8.0(m,1H),8.1(d,2H),8.65(d,1H),9.38(brs,1H)；MS(ESP):468；EA實測值C,43.3；H,3.1；N,2.98％；C17H15ClF3NO5S3的計算值C,43.3；H,3.1；N,2.8％。實施例87-103按照實施例86的方法，采用合適原料制備下列化合物。
118小時后再加入另一摩爾當量叔丁基過氧化氫溶液，并且純化過程中使用的洗脫劑為0-100％乙酸乙酯/己烷。實施例104(R)-N-[4-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-2-氯苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺攪拌下，向(R)-(+)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酸(方法9)(0.077g)在含1滴DMF的DCM(2.5ml)溶液內加入草酰氯。室溫攪拌混合物2小時，然后加到4-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-2-氯苯胺(方法10)(0.160g)的DCM(2.5ml)溶液內，進一步攪拌2小時。加入乙醚(50ml)，所得混合物用水(2x50ml)及鹽水洗滌，然后干燥。蒸除揮發物后，將殘留物在硅膠Mega Bond Elut柱上層析純化，使用0-70％乙酸乙酯/甲苯洗脫，得到標題化合物固體(0.025g)。NMR:1.6(s,3H),2.05(s,3H),7.1-7.3(brm,1H),7.8(d,2H),7.9(m,3H),7.97-8.05(brs,2H),8.25(d,1H),10.36(brs,1H)；MS(ESP-):463；EA實測值C,47.8；H,3.6；N,5.4％；C18H16ClF3N2O5S·0.2C7H8的計算值C,48.2；H,3.7；N,5.8％。實施例105-112按照實施例104的方法，采用合適原料制備下列化合物
1使用外消旋2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酸實施例114N-(2-氟-4-苯磺酰基苯基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺在N-(2-氟-4-苯硫基苯基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺(實施例205)(0.34g)的冰乙酸(1.1ml)溶液中加入過氧化氫(0.45ml,30wt.％水溶液)，并在100℃加熱攪拌所得混合物2小時，然后冷卻。向所得沉淀物中加入2ml水，收集所得固體物，并用水(2x5ml)進一步洗滌，然后在60℃真空干燥，從而標題化合物固體(0.347g)。Mp155.5-156.5℃；NMR:1.34(s,6H),6.08(brs,1H),7.56-7.7(m,3H),7.8(d,1H),7.9(d,1H),7.96(d,2H),8.31(t,1H),9.5(s,1H)；MS(ESP-):336；EA實測值C,57.1；H,4.7；N,4.1％；C16H16FNO4S的計算值C,57.0；H,4.8；N,9.5％。實施例115-170按照實施例114的方法，采用合適原料制備下列化合物，如有必要，在層析后利用提取方式分離并純化所得產物。
1原料采用方法23的方法，通過用合適的酰氯酰化2-氯-4-苯硫基苯胺(方法5)制得。溶劑在氬蒸汽下除去，并且所得中間體無需進一步純化而直接使用。實施例171N-[2-氯-4-(4-乙酰氨基苯磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺攪拌下，在N-[2-氯-4-(4-乙酰氨基苯磺酰基)苯基]-2-乙酰氧基-2-甲基丙酰胺(方法16)(0.230g)的甲醇(2ml)溶液內加入氫氧化鋰一水合物(0.106g)的水(1ml)溶液，然后室溫攪拌混合物2小時。加入5ml水后用1M鹽酸酸化所得溶液的pH至2-3，將有機層用水(20ml)和鹽水洗滌，爾后干燥。蒸除揮發物，用乙醚洗滌剩余的灰白色固體，從而得到標題化合物固體(0.150g).NMR(CDCl3):1.3(s,6H),2.2(s,3H),7.4(s,1H),7.7(d,2H),7.8(m,3H),7.9(s,1H),8.7(d,1H),9.6(s,1H)；MS(ESP-):409。實施例172-181按照實施例171的方法，采用合適的原料可制得下列化合物。
實施例182N-[2-氯-4-(4-甲磺酰基氨基苯磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺向N-[2-氯-4-(4-甲磺酰基氨基苯硫基)苯基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺(實施例207)(0.22g)的DCM(5ml)溶液內加入間-氯過苯甲酸(50％,0.55g)，室溫攪拌此混合物15小時。然后依次加入DCM(10ml)和碳酸鈉飽和水溶液(20ml)，并將混合物倒入Varian Chem Elut柱內。3分鐘后，將此柱用DCM(20ml)充分洗滌，并濃縮有機餾份。殘留物用快速色譜純化，以40-70％乙酸乙酯/己烷洗脫，從而得到泡沫狀標題化合物(0.159)。NMR(CDCl3):1.8(s,6H),7.3(m,3H),7.9(m,4H),9.6(m,2H)；MS(ESP-):445；EA:實測值C,45.1；H,4.4；N,6.2％；C17H19ClN2O6S2·0.3H2O的計算值C,45.1；H,4.4；N,6.2％。實施例183按照實施例182的方法，采用合適的原料可制得下列化合物。
實施例184N-[2-氨基-4-(苯磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺氬氣氛及攪拌下，向10％鈀-碳(0.03g)的甲醇(2ml)懸浮液內加入N-[2-硝基-4-(苯磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(J.Med.Chem.1996,39,4592)(0.293g)的甲醇(5ml)懸液。然后加入甲酸銨(0.176g)的水(2ml)溶液，加熱回流所得混合物2小時，隨后冷卻。加入乙酸乙酯(20ml)，將混合物通過硅藻土過濾。濾器用乙酸乙酯(2x1ml)洗滌，合并所得濾液并用水和鹽水洗滌，爾后干燥。蒸除揮發物，得到標題化合物固體(0.261g).NMR:1.55(s,3H),5.3(s,2H),7.1(dd,1H),7.3(d,1H),7.4(m,2H),7.5-7.7(m,3H),7.85(d,2H),9.6(s,1H)；MS(ESP-):387。實施例185N-[2-乙酰氨基-4-(苯磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺在N-[2-氨基-4-(苯磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(實施例184)(0.097g)的吡啶(1ml)冰冷溶液內加入乙酰氯(0.018ml)，2小時內溫熱所形成的溶液至室溫。加入水，并用乙酸乙酯提取所得混合物。合并有機提取液，在鹽水洗滌后加以干燥。蒸除揮發物，殘留物通過硅膠Mega Bond Elut柱層析純化，以10-40％乙酸乙酯/己烷洗脫，從而得到固體標題化合物(0.89g).Mp205-207℃；NMR:1.5(s,3H),2.1(s,3H),7.57-7.75(m,4H),7.8-7.9(m,2H),7.9-8.05(m,3H),9.8(brs,1H),10.1(brs,1H)；MS(ESP-):429。實施例186按照實施例185的方法，用甲磺酰氯代替乙酰氯，可制得下列化合物。
實施例187(R)-N-[2-氯-4-(2-氟苯硫基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺在(R)-N-(2-氯-4-碘代苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(實施例197)(1.0g)、2-氟苯硫酚(0.263ml)和甲醇鈉(0.288g)在乙醇(50ml)的脫氧混合物內加入四(三苯膦)鈀(O)(0.147g)。然后通過抽空和再注入氬氣(重復三次)進一步脫氧混合物，隨后于攪拌下在氬氣氛中加熱回流18小時。混合物用另一份四(三苯膦)鈀(0)(0.147g)處理，進一步加熱24小時，爾后冷卻、過濾。蒸除揮發物，殘留物通過快速色譜純化，以20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到油狀標題化合物(0.906g)。NMR(CDCl3):1.75(s,3H),3.58(s,1H),7.1(t,2H),7/2-7.35(m,3H),7.37(d,1H),8.3(d,1H),8.82(brs,1H)；MS(ESP-):392。實施例188-196按照實施例187的方法，采用合適的原料可制得下列化合物。
1原料硫醇為4-巰基苯甲酸甲酯。2使用甲硫醇鈉代替硫醇作為原料。實施例197(R)-N-2-氯-4-碘代苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺攪拌下，向(R)-(+)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酸(方法9)(1.95g)在DCM(42ml)和DMF(0.8ml)的溶液中加入草酰氯(1.07ml)。室溫下攪拌混合物2小時，然后在35分鐘內加入2-氯-4-碘代苯胺(2.5g)和2,6-二叔丁基吡啶(2.94ml)在DCM(40ml)中的溶液，并進一步攪拌18小時。蒸除揮發物，殘留物用硅膠快速色譜純化，以DCM洗脫，得到固體標題化合物(2.85g)。NMR:1.6(s,3H),7.7(m,2H),7.8(d,1H),7.9(brs,1H)；MS(ESP-):392。實施例198-201按照實施例197的方法，利用合適的原料可制得下列化合物。
1使用2-二氟甲基-2-羥基-3,3-二氟丙酸(按W.J.Middleton和R.V.Lindsey Jnr,J.Am.Chem.Soc.,1964,86,4948所述制得)替代(R)-(+)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酸。2使用2,6-二苯基吡啶替代2,6-二叔丁基吡啶。實施例202(R)-N-{2-氯-4-([5-乙氧基羰基-3-吡啶基]硫基)苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺氬氣氛下，向(R)-N-(2-氯-4-(三異丙基甲硅烷硫基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(0.74g)(方法28)的無水DMA(5ml)溶液內加入氟化銫(0.26g)，攪拌所得混合物17小時。然后依次加入氯化銅(Ⅰ)(0.17g)和3-溴-5-乙氧基羰基吡啶(0.37g)，加熱混合物至155℃反應4小時，爾后冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(20ml)和鹽水(20ml)，將混合物通過硅藻土墊過濾，并用乙酸乙酯(3x50ml)洗滌。合并濾液，用鹽水(3x50ml)洗滌，隨后干燥。蒸除揮發物后，殘留物通過硅膠MegaBond Elut柱純化，使用10-40％乙酸乙酯/異己烷洗脫，從而得到泡沫狀標題化合物(53％收率).NMR(CDCl3):1.39(t,3H),1.57(s,3H),4.00(s,1H),4.40(q,2H),7.34-7.37(m,1H),7.46(d,1H),8.18(s,1H),8.42(d,1H),8.62(s,1H),9.03(s,1H),9.04(s,1H)；MS(ESP-):447。實施例203按照實施例202的方法,利用合適的原料可制得下述化合物。
實施例204按照實施例22的方法(見下文),使用實施例197的化合物作為原料可制得下述化合物。
實施例205N-(2-氟-4-苯硫基苯基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺向2-氟-4-苯硫基苯胺(方法7)(0.64g)和吡啶(0.28ml)在DCM(10ml)的溶液內加入2-乙酰氧基-2-甲基丙酰氯(0.47ml)。室溫攪拌所形成的溶液90分鐘，然后蒸除揮發物。將殘留物溶于甲醇(20ml)，加入氫氧化鋰一水合物(0.378g)的水(2.5ml)溶液。繼續攪拌1小時，然后用2M鹽酸酸化混合物至pH1，并蒸發濃縮至大約5ml。加入10ml水，產物用乙酸乙酯提取。有機層用鹽水洗滌，爾后合并并干燥。蒸除揮發物后，將殘留物在硅膠Mega Bond Elut柱上進行層析純化，使用10-20％乙酸乙酯/己烷洗脫，從而得到固體狀標題化合物(0.784g).Mp91-92.5℃；NMR:1.34(s,6H),5.96(s,1H),7.15(d,1H),7.23(dd,1H),7.27-7.4(m,5H),8.02(t,1H),9.3(s,1H)；MS(ESP-):304；EA實測值C,62.8；H,5.3；N,4.5；S,10.5％；C16H16FNO2S的計算值C,62.9；H,5.3；N,4.6；S,10.5％。實施例206按照實施例205的方法，使用合適原料制備下述化合物。
實施例207N-[2-氯-4-(4-甲磺酰氨基苯硫基)苯基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺攪拌下，向N-{2-氯-4-[4-(N,N-二甲磺酰基氨基)苯硫基]苯基}-2-乙酰氧基-2-甲基丙酰胺(方法26)(0.45g)的甲醇(3.5ml)溶液內加入氫氧化鋰一水合物(0.177g)的水(1.8ml)溶液，并室溫攪拌此混合物4小時。然后加入3ml水，用1M鹽酸酸化所得溶液至pH2-3。加入20ml DCM,將有機層用水(20ml)和鹽水洗滌，爾后干燥。蒸除揮發物后，將殘留物通過快速色譜純化，使用30-70％乙酸乙酯/己烷洗脫，從而得到固體標題化合物(0.30g)。Mp138-140℃；NMR(CDCl3):1.5(s,6H),3.0(s,3H),7.1-7.4(m,7H),8.4(d,1H),9.3(s,1H)；MS(ESP-):413；EA實測值C,48.9；H,4.4；N,6.5％；C17H19ClN2O4S2的計算值C,48.9；H,4.4；N,6.8％。實施例208-209按照實施例30的方法(見下文)，利用合適原料可制得下列化合物。
實施例210(R)-N-(2-氯-4-巰基苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺向(R)-N-(2-氯-4-甲亞硫酰基苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(實施例92)(0.188g)中加入三氟乙酸酐(5ml)。攪拌并加熱回流此混合物45分鐘，然后冷卻并蒸發至干。向殘留物中加入三乙胺(5ml)與甲醇(5ml)的混合液。進一步攪拌此混合物45分鐘，然后蒸發至干。將殘留物再溶于氯仿(50ml)，用氯化銨飽和水溶液(50ml)洗滌，干燥并蒸發濃縮，得到樹膠狀標題化合物(0.177g)，該產物無需進一步純化。MS(ESP-):298。實施例211采用實施例250的方法，使指定原料與合適的硫醇或鹵化物偶聯，然后再利用實施例197的方法進行酰化。
實施例212按照實施例63的方法(見下文)，采用合適原料可制得下述化合物。
15當量間-氯過苯甲酸實施例213-214按照實施例13的方法(見下文)，利用合適的原料可制得下列化合物。
實施例215(R)-N-{2-氯-4-[4-(N,N-二甲基氨基甲酰基)苯磺酰基]苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺在(R)-N-[2-氯-4-(4-羧基苯磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(實施例121)(1.81g)在含10滴DMF的DCM(100ml)中的攪拌懸浮液內加入草酰氯(0.45ml)。攪拌混合物5小時，然后加入二甲胺(4.2ml,2M甲醇溶液)，攪拌溶液過夜。用稀鹽酸溶液(2x25ml)洗滌反應混合物，爾后干燥。蒸除揮發物后，將殘留物在硅膠MegaBond Elut柱上進行層析純化，用01-0％甲醇/DCM純化，得到固體標題化合物(0.68g).M.p.120.5℃(FP62型熔點儀)；NMR(CDCl3):1.70(s,3H),2.90(s,3H),3.10(s,3H),5.20(s,1H),7.55(d,2H),7.85(d,1H),7.90-8.00(m,3H),8.60(d,1H),9.40(s,1H)；MS(ESP-):477。實施例216-249按照實施例215的方法，采用合適原料可制得下列化合物。
實施例250(R)-N-{2-氯-4-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯硫基]苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺向(R)-N-(2-氯-4-巰基苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(實施例210)(0.21g)、N-(4-碘代苯磺酰基)吡咯烷(0.258g)和甲醇鈉(0.042g)在DMA(5ml)中的混合物內加入氯化銅(Ⅰ)(0.038g)。攪拌下，將混合物在150℃加熱4小時，然后冷卻，蒸除DMA。加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)，過濾混合物。水層用乙酸乙酯(3x20ml)提取，然后合并有機層并干燥。蒸除揮發物后，將殘留物通過硅膠Mega Bond Elut柱純化，使用甲醇/DCM 0-10％洗脫，得到固體標題化合物(0.16g).NMR(CDCl3):1.75(s,3H),1.75-1.85(m,4H),3.2-3.3(m,4H),4.0(s,1H),7.2-7.3(m,2H),7.4-7.5(m,1H),7.6(s,1H),7.7(d,2H),8.45(d,1H),9.15(s,1H)；MS(ESP-):507。實施例251-279按照實施例250的方法，采用合適的原料可制得下列化合物。
1使用碳酸鉀或DMF替代甲醇鈉和DMA2用作原料的6-碘-3-甲基-2(3H)-苯并噁唑酮按歐洲專利申請EP90-401759,CA116:128665,RN139487-06-2所述制得.3用作原料的1,3-二氫-5-碘-1,3-二甲基-2H-苯并咪唑-2-酮如歐洲專利申請EP90-401759,CA116:128665,RN139487-04-0所述制備。4用作原料的1-(4-碘代苯基)-2-吡咯烷酮如歐洲專利申請EP89-402046,CA115:183096,RN7661-34-9所述制備。5用作原料的噁二唑基苯基碘如英國專利申請gb92-18334所述制備。實施例280(R)-N-[2-氯-4-(4-羧基苯亞硫酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺將Oxone(1.47g)[以1M乙酸鈉溶液形式，12ml]加到(R)-N-[2-氯-4-(4-羧基苯硫基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(實施例291)(1g)在甲醇(25ml)中的混合物內，并攪拌2小時。過濾反應混合物，水洗所得固體，真空干燥后得到標題化合物固體(1.02g)，其中含9％相應的砜。NMR:1.6(s,3H),7.75(d,1H),7.8-7.9(m,3H),7.95(d,1H),8.0-8.5(m,3H),8.15(d,1H),9.8(s,1H):MS(ESP-):434。實施例281-283按照實施例280的方法(但產物要進行色譜純化，所用洗脫劑為乙酸乙酯/己烷)，利用合適的原料制備下列化合物。
實施例284(R)-N-{2-氯-4-[4-(2-羥基乙硫基)苯磺酰基]苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺向氫化鈉(0.205g)在NMP(6ml)的冰水冷卻懸浮液內逐滴加入2-巰基乙醇(0.358ml)。待泡騰平息后，移去冷卻浴，進一步攪拌15分鐘。加入(R)-N-[2-氯-4-(4-氟苯磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(方法69)(1.556g)，混合物于118℃加熱2小時，然后冷卻，倒入氯化銨飽和水溶液內(60ml)。混合物用乙酸乙酯(2×200ml)提取，并將有機提取液用鹽水(300ml)洗滌，爾后干燥。蒸除揮發物后，將殘留物通過色譜純化，以60％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物固體。NMR(CDCl3):1.74(s,3H),1.91(t,1H),3.19(t,2H),3.62(s,1H),3.82(q,21H),7.4(d,2H),7.8(d,2H),7.83(dd,1H),7.97(d,1H),8.59(d,2H),9.25(brs,1H)；MS(ESP-):482；EA:實測值C,44.6；H,3.6；N,2.7％；C18H17ClF3NO5S2的計算值C,44.7；H,3.5；N,2.9％。實施例285-290按照實施例284的方法,利用合適原料制備下列化合物。
使用2當量氫化鈉和4-巰基吡啶.實施例291(R)-N-[2-氯-4-(4-羧基苯硫基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺攪拌下，將4-巰基苯甲酸(0.308g)、(R)-N-(2-氯-4-碘苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(實施例l97)(0.786g)和氧化銅(Ⅰ)(0.143g)在DMF(5ml)中的混合物加熱回流1小時。再加入4-巰基苯甲酸(0.308g)，繼續加熱2小時。冷卻混合物，過濾，并將濾器用DMF(5ml)洗滌。蒸發濃縮濾液，然后用沸騰的乙酸乙酯(2x60ml)提取殘留固體。將提取液吸附到去活化硅膠上(硅膠通過用10％水處理去活化)進行色譜純化，使用5％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物固體(0.803g)。NMR:1.63(s,3H),7.31(d,2H),7.5(dd,1H),7.68(d,1H),7.89(d,2H),8.22(d,1H),9.8(brs,1H)；MS(ESP-):418；EA實測值C,48.2；H,3.1；N,3.2％；C17H13NClF3O4S的計算值C,48.6；H,3.1；N,3.3％。實施例292-293按照實施例291的方法，采用合適原料制備下列化合物。
實施例294(R)-N-{2-氯-4-[4-(N-2-羥基乙基氨基甲酰基)苯磺酰基]苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺將1,1-二羰基二咪唑(0.169g)和(R)-N-[2-氯-4-(4-羧基苯磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(實施例121)(0.30g)在DMF(1ml)/乙酸乙酯(9ml)中的溶液50℃加熱30分鐘。加入乙醇胺(0.055ml)，并進一步加熱攪拌混合物17小時。然后冷卻混合物，用乙酸乙酯(50ml)稀釋，接著用稀鹽酸(25ml)、水(25ml)、碳酸氫鈉飽和水溶液(25ml)和鹽水洗滌，爾后干燥。蒸除揮發物后，將殘留物通過色譜法純化，用2.5％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物固體(0.25g)。NMR(CDCl3+DMSO-δ6):1.58(s,3H),3.44(m,2H),3.62(m,2H),4.26(t,1H),7.05(s,1H),7.76(dd,1H),7.83-8.01(m,6H),8.56(d,1H),9.73(brs,1H)；MS(ESP-):495。實施例295-303按照實施例294的方法，采用合適原料制備下列化合物。

實施例304(R)-N-[2-氯-4-(4-苯胺基羰基苯磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺向4-(二甲氨基)吡啶(0.25g)、(R)-N-[2-氯-4-(4-羧基苯磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(實施例121)(0.317g)和苯胺(0.075ml)在DCM(30ml)中的溶液內加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.195g)，并攪拌所得混合物6天。然后蒸除溶劑，將殘留物分配在乙酸乙酯(50ml)和含水稀鹽酸(25ml)之間。水層進一步用乙酸乙酯(50ml)提取。合并有機提取液，用鹽水洗滌后干燥。蒸除揮發物，殘留物通過色譜純化，使用40％乙酸乙酯/己烷洗脫，從而得到標題化合物固體(0.179g)。NMR(CDCl3+DMSO-δ6):1.59(s,3H),7.03(t,1H),7.25(t,2H),7.48(brs,1H),7.64(d,2H),7.78(dd,1H),7.92(m,3H),8.06(d,2H),8.56(d,1H),9.72(s,1H),9.9(s,1H)；MS(ESP-):525。實施例305-306按照實施例304的方法，采用實施例125化合物作為起始原料，制備下列化合物。
1將最初形成的產物用氯化氫(1M乙酸乙酯溶液)處理。實施例307(R)-N-[2-氯-4-(噻吩-2-基甲磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺在(R)-N-[2-氯-4-(噻吩-2-基甲硫基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(實施例418)(0.085g)的脫氧乙腈(10ml)溶液內加入N-甲基嗎啉-N-氧化物(0.75g)和4分子篩(0.215g)，并攪拌此混合物5分鐘。然后加入四丁基過釕酸銨(0.037g)，并在45℃加熱混合物2.5小時，隨后冷卻。加入乙酸乙酯(50ml)后過濾混合物，并蒸除揮發物。殘留物通過硅膠Mega Bond Elut柱色譜純化，使用20-50％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到標題化合物(0.034g)，為黃色固體。NMR(CDCl3):1.61(s,3H),5.05(s,2H),6.94(s,1H),6.98-7.0(m,1H),7.53(d,1H),7.91(s,1H),8.28(d,1H),9.94(s,1H)；MS(ESP-):426。實施例308(R)-N-{2-氟-4-[4-(N-甲基氨基甲酰基甲硫基)苯磺酰基]苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺在巰基乙酰胺(0.14ml)和甲醇鈉(0.08g)在無水NMP(2ml)中的脫氧混合物內加入(R)-N-[2-氟-4-(4-氟苯磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(0.65g)(方法71)。加熱反應混合物至140℃保持6小時，然后冷卻、用乙醚(80ml)稀釋、以氯化銨飽和水溶液(100ml)洗滌并干燥。蒸除揮發物，并將殘留物通過硅膠Mega Bond Elut柱色譜純化，用10-60％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到樹膠狀標題化合物(0.46g).NMR(CDCl3)1.75(s,3H),2.8(d,3H),3.69(s,2H),7.3(d,2H),7.69-7.75(m,2H),7.83(d,1H),8.8-8.85(m,1H),9.0(s,1H)；MS(ESP-):493。實施例309-311按照實施例308的方法，利用合適原料制備下列化合物
實施例312(R)-N-[2-氯-4-(N,N-二甲氨基乙磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺向(R)-N-[2-氯-4-(乙烯基磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(實施例283)(0.044g)在無水THF(1ml)中的脫氧溶液內加入二甲胺的無水甲醇溶液(2M,0.06ml)。在氫氣氛下室溫攪拌混合物2小時，然后蒸除揮發物，得到標題化合物固體(89％收率)。NMR:1.69(s,3H),2.65(s,6H),2.55(t,2H),3.55(t,2H),7.9(d,1H),8.08(s,1H),8.34(d,1H)；MS(ESP-):403。實施例313(R)-N-[2-乙烯基-4-(4-甲磺酰基苯磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺向(R)-N-[2-溴-4-(4-甲磺酰基苯磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(實施例140)(0.50g)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(0.05g)在無水甲苯(10ml)中的脫氧懸浮液內加入三丁基乙烯錫(0.28ml)。攪拌下加熱回流混合物。14小時后，再加入另一份三(二異芐基丙酮)二鈀(O)(0.05g)和三丁基乙烯基錫(0.28ml)，繼續加熱7小時。冷卻反應混合物，然后蒸除揮發物。將殘留物通過硅膠Mega Bond Elut柱純化，使用5-50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物固體(0.146g).NMR(CDCl3)1.74(s,3H),3.06(s,3H),5.65-5.82(dd,2H),6.67-6.77(dd,1H),7.86-7.89(dd,1H),7.95(s,1H),8.06-8.16(m,4H),8.35(d,1H),8.79(s,1H)；MS(ESP-):477。實施例314(R)-N-[2-氯-4-(羧甲基磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺攪拌下,向(R)-N-[2-氯-4-(甲氧基羰基甲磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(實施例142)(0.36g)的甲醇(6ml)溶液內加入氫氧化鈉(2.5ml,2M水溶液)，攪拌混合物1小時。然后加入鹽酸(3ml,2M水溶液)，并蒸除揮發物。隨后加入乙酸乙酯(80ml)，將混合物用鹽水(50ml)洗滌，干燥并蒸除揮發物。殘留物溶于DCM(50ml)，用碳酸氫鈉飽和溶液(100ml)洗滌。水層用鹽酸(25ml,10％v/v)處理，并用乙酸乙酯(2x100ml)提取，爾后干燥。蒸除揮發物后得到泡沫狀標題化合物(0.28g).NMR:1.62(s,3H),4.57(s,2H),7.9(d,2H),8.02(s,1H),8.06(s,1H),8.32(d,1H),9.92(s,1H)；MS(ESP-):388。實施例315(R)-N-[2-氯-4-(N,N-二甲氨基丙磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺攪拌下，在(R)-N-[2-氯-4-(N,N-二甲氨基丙硫基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(實施例404)(0.198g)的冰乙酸(10ml)溶液中加入高錳酸鉀(0.12g)的水(8ml)溶液。攪拌反應混合物30分鐘，然后加亞硫酸鈉直至反應混合物變得清亮無色為止。加入乙酸乙酯(100ml)，將混合物用鹽水(2x50ml)、碳酸氫鈉飽和水溶液(150ml)洗滌，爾后干燥。蒸除揮發物，將殘留物在硅膠Mega Bond Elut柱上層析提純，用0-15％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物固體(33％收率)。NMR:1.61(s,3H),1.61-1.68(m,2H),2.05(s,6H),2.23(t,2H),3.28-3.36(m,2H),7.89(d,1H),8.04(s,1H),8.33(d,1H)；MS(ESP-):415。實施例316-326按照實施例315的方法，利用合適原料制備下列化合物。
實施例327(R)-N-[2-氯-4-(乙硫基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺向(R)-N-(2-氯-4-碘苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(實施例197)(2.0g)在喹啉(6ml)和吡啶(1.5ml)中的脫氧溶液內順序加入氯化銅(Ⅰ)(0.5g)和乙硫醇鈉(0.54g)。混合物在氬氣氛圍中于200℃加熱18小時，冷卻，然后溶于乙酸乙酯(200ml)，接著用稀鹽酸(2x100ml)和鹽水(2x50ml)洗滌，隨后干燥。蒸除揮發物，并將殘留物通過硅膠色譜純化，使用10-40％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到樹膠狀標題化合物(1.4g).NMR(CDCl3):1.29(t,3H),1.57(s,3H),2.91(q,2H),3.69(s,1H),7.24(d,1H),7.35(s,1H),8.24(d,1H),8.77(s,1H)；MS(ESP-):326。實施例328按照實施例327的方法，利用合適原料制備下述化合物。
1用合適的硫醇替代乙硫醇鈉，并向反應混合物中加入甲醇鈉。實施例329(R)-N-{2-氯-4-[4-(N-甲基氨基甲酰基甲基亞硫酰基)苯磺酰基]苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺將(R)-N-{2-氯-4-[4-(N-甲基氨基甲酰基甲硫基)苯基磺酰基]苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(實施例288)樣品在空氣中放置大約1周，然后用硅膠色譜純化，使用0-5％甲醇/DCM洗脫，得到標題化合物固體(收率10％)。NMR(CDCl3):1.7(s,3H),2.8(d,3H),3.4(d,1H),3.75(d,1H),3.9(s,1H),6.6(m,1H),7.75(d,2H),7.85(m,1H),8.0(dd,1H),8.1(d,2H),8.65(d,1H),9.35(brs,1H)；MS(ESP-):525。實施例330按照實施例329的方法，利用合適原料制備下述化合物。
1色譜洗脫劑為25-100％DCM/己烷實施例331(R)-N-[2-氯-4-(3-硝基苯硫基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺將3-硝基苯基二硫(0.176g)和(R)-N-(2-氯-4-碘苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(實施例197)(0.15g)在二苯基醚(5ml)中的混合物于250℃加熱攪拌2天。冷卻反應混合物，加異己烷(5ml)稀釋，然后通過色譜純化，使用10-100％DCM/己烷洗脫，得到油狀標題化合物(0.05g)。NMR(CDCl3):1.8(s,3H),3.6(s,1H),7.4-7.55(m,4H),8.1(brs,2H),8.45(d,1H),9.05(brs,1H)；MS(ESP-):421(M+H)+。實施例332(R)-N-[2-氯-4-(N-苯基氨基甲酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺一氧化碳氣氛下，將(R)-N-(2-氯-4-碘苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(實施例197)(0.35g)、苯胺(0.117ml)、三丁胺(0.232ml)和二氯二(三苯膦)鈀(Ⅱ)(0.009g)的混合物100℃加熱4小時。加入乙酸乙酯(10ml)，混合物用水和鹽水洗滌，爾后干燥。蒸除揮發物，并將殘留物用硅膠Mega Bond Elut柱層析純化，以5-50％乙酸乙酯/己烷洗脫，進而再通過Varian Isolute SCX柱，得到標題化合物固體(0.17g).NMR:1.6(s,3H),7.1(t,1H),7.35(t,2H),7.75(d,2H),7.92(s,1H),7.98(dd,1H),8.12(s,1H),8.2(d,1H),9.8(s,1H),10.26(brs,1H)；MS(ESP-):386。實施例333-334按照實施例332的方法，采用實施例197化合物作原料制備下列化合物。
買施例3353-羥基-3-甲基-1-(2-氟-4-苯磺酰基苯基)丁-1-炔向2-甲基-3-丁炔-2-醇(0.11ml)和2-氟-4-苯磺酰基溴苯(方法1)(0.548g)在三乙胺(3ml)和DMF(1ml)中的溶液內加入氯化二(三苯膦)合鈀(Ⅱ)(0.034g),70℃加熱此混合物18小時。將混合物倒入水中(50ml)，用乙酸乙酯(2x50ml)提取。提取液用鹽水洗滌，爾后干燥。蒸除揮發物，將殘留物通過硅膠Mega Bond Elut柱層析純化(以40-100％乙酸乙酯/己烷洗脫)，然后再用己烷研制，從而得到標題化合物固體(0.1129)。NMR(CDCl3):1.6(s,6H),7.5-7.7(m,6H),7.9(d,2H)；MS(EI):318(M+)。實施例336(R)-N-{2-氯-4-[2-(異丙基氨基羰基)苯磺酰基]苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺0℃下，向(R)-N-[2-氯-4-(2-羧基苯磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(實施例125)(0.10g)和2-丙胺(0.024ml)在DCM(20ml)中的溶液內加入N-甲基嗎啉(1.22ml)和o-苯并三唑-1-基-N,N,N′,N′-四甲基六氟磷酸脲鎓(0.092g)。在此溫度下攪拌反應混合物30分鐘，然后溫熱至室溫，進一步攪拌3小時，接著蒸發至干。殘留物用硅膠Mega Bond Elut柱色譜純化，以50％乙酸乙酯/己烷洗脫，然后用乙醚/己烷研制，得到標題化合物固體(0.05g)。NMR(CDCl3):1.3(d,6H),1.6(s,3H),4.2-4.32(m,1H),5.8(brd,1H),7.4(d,1H),7.5-7.7(m,3H),7.9(dd,1H),8.05-8.13(m,2H),8.6(d,1H),9.3(brs,1H)；MS(ESP-):491。實施例337-349將苯胺原料按照方法17的方法用合適酰氯酰化，或者按照方法26的方法用合適磺酰氯加以酰化，然后再按照實施例171的方法進行水解，由此可制得下列化合物。
1磺酰化反應使用2-氯乙基磺酰氯；HCl在水解步驟消除。實施例350-352按照方法10的方法，利用合適原料制備下列化合物。
實施例353(R)-N-[2-氯-4-(4-二甲氨基乙酰氨基苯硫基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺在(R)-N-{2-氯-4-[4-(2-氯乙酰氨基)苯硫基]苯基}-2-乙酰氧基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(方法19)(0.25g)的丙酮(1.5ml)溶液內加入二甲胺(0.17ml,40％水溶液)。24小時后，蒸除揮發物，并將殘留物溶于乙酸乙酯、水洗，然后把有機層倒入Varian Chem.Elut柱內，用乙酸乙酯洗脫，得到泡沫狀標題化合物(0.25g)。NMR:1.6(s,3H),3.1(s,2H),3.3(s,6H),7.2(d,1H),7.3(s,1H),7.4(d,2H),7.7(m,3H),7.9(d,1H),9.7(s,1H),9.9(s,1H)；MS(ESP-):474。實施例354(R)-N-{2-氯-4-[4-(3-乙基脲基)苯磺酰基]苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺按照方法63的步驟氧化(R)-2,3,4,5-H4-3-{2-氯-4-[4-(3-乙基脲基)苯硫基]苯基}-2,4-二氧代-5-甲基-5-三氟甲基噁唑(方法42),然后根據實施例171的方法進行水解，從而得到標題化合物。NMR:1.0(s,3H),1.6(s,3H),3.1(s,2H),6.2(s,1H),7.6(d,2H),7.9(m,5H),8.2(d,1H),9.0(s,1H),9.8(s,1H)；MS(ESP-):492。實施例355按照實施例354的方法，利用合適原料制備下述化合物。
實施例356-380苯胺原料按照方法17的步驟用合適酰氯酰化,或按照方法26的步驟用合適磺酰氯磺酰環。由此制得下列化合物。
1產物以沉淀物形式形成，然后收集并用DCM洗滌。實施例381(R)-N-[2-氯-4-(3-苯脲基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺攪拌(R)-N-[2-氯-4-氨基苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(實施例208)(0.198g)和異氰酸苯酯(0.09ml)在乙醚(10ml)中的混合物22小時，然后蒸發至干。將殘留物分配到水(25ml)和乙酸乙酯(50ml)之內，用鹽水(25ml)洗滌有機相，干燥并蒸發濃縮，從而得到泡沫狀標題化合物(170mg)。NMR:1.66(s,3H),7.04(t,lH),7.35(m,3H),7.52(d,1H),7.71(s,1H),7.86(m,2H),8.77(s,1H),8.92(s,1H),9.63(s,1H)；MS(ESP-):400。實施例382(R)-N-{2-氯-4-[N-(4-甲基苯磺酰基)(N-甲基)氨基]苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺攪拌(R)-N-[2-氯-4-(4-甲基苯磺酰氨基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(實施例356)(0.137g)、無水碳酸鉀(0.043mg)和碘甲烷(0.038ml)在丙酮(8ml)中的混合物64小時。蒸除揮發物，將殘留物溶于乙酸乙酯，用水及鹽水洗滌，然后干燥。通過蒸發除去揮發物，然后將殘留物通過Varian Isolute硅膠(10g)柱洗脫純化，使用30％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑。從而得到標題化合物(0.079g)。NMR:1.60(s,3H),2.38(s,3H),3.11(s,3H),7.11(d,3H),7.32(s,1H),7.43(m,4H),7.94(d,1H),9.67(brs,lH)；MS(ESP-):449。實施例383-387按照實施例382的方法，利用合適原料制備下列化合物。
實施例388-389按照方法30的步驟(見下文),利用合適原料制備下列化合物。
實施例390(R)-N-[2-氯-4-(3-甲硫基丙基氨基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺向3-甲硫基丙醛(0.1ml)和(R)-N-(2-氯-4-氨基苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(實施例208)(0.282g)在1,2-二氯乙烷(6ml)中的溶液內加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.297g)。攪拌此混合物16小時。加入碳酸氫鈉飽和水溶液(25ml)，然后用乙酸乙酯(40ml)提取混合物。鹽水洗滌提取液(15ml)，爾后干燥。蒸除揮發物后，將殘留物通過Varian Isolute硅膠柱色譜純化，用25％乙酸乙酯/己烷洗脫。將所得固體用乙醚研制，從而得到固體標題化合物(0.089g)。NMR:1.54(s,3H),1.78(m,2H),2.05(s,3H),2.55(q,2H),3.09(q,2H),5.93(t,1H),6.54(dd,1H),6.65(s,1H),7.46(m,2H),9.33(s,1H)；MS(ESP-):369。實施例391-393按照實施例390的方法，利用合適原料制備下列化合物。
1首先形成的產物為西夫堿，進而按照方法30的步驟還原，得到所述化合物。實施例394(R)-N-[2-氯-4-(苯磺酰基)苯基]-2-氨基丙酰胺向(R)-N-[2-氯-4-(苯磺酰基)苯基]-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰胺(方法2)(0.090g)在無水DCM(5ml)中的溶液內逐滴加入TFA(0.5ml)。室溫攪拌所得混合物3小時。通過蒸發除去揮發物。將所得殘留物再溶于DCM(10ml)，然后再蒸除揮發物。重復此操作，然后將所得殘留物在高真空管內干燥30分鐘。隨后將殘留物溶于DCM，通過含堿性殘留物(basic residues)的Varian Isolute SPE柱，使用DCM作為洗脫劑，從而得到樹膠狀標題化合物(0.067g).NMR(CDCl3):1.32-1.40(d,3H),1.52(brs,2H),3.51-3.64(q,1H),7.40-7.55(m,3H),7.71-7.80(m,1H),7.81-7.95(m,3H),8.58-8.65(m,1H),10.46(brs,1H)。MS(ESP+)339.3(M+H)+。實施例395-396按照實施例394的方法，利用合適原料制備下列化合物。
實施例397(R)-N-[2-氯-4-(4-{3-羥基丙氧基}苯亞硫酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺0℃下，向(R)-N-[2-氯-4-(4-羥基苯亞硫酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(實施例89)(0.5g)的DMF(5ml)溶液內加入氫化鈉(0.06g,60％油分散物)。攪拌混合物15分鐘，然后加入3-溴丙醇(0.12ml)的DMF(3ml)溶液。室溫攪拌混合物16小時。然后蒸除揮發物，殘留物通過硅膠Mega Bond Elut柱色譜純化，使用0-10％甲醇/DCM純化，得到樹膠狀標題化合物(0.34g)。NMR(CDCl3):1.25(dd,2H),1.7(s,3H),1.8(s,1H)；3.8-3.9(m,2H),4.1-4.2(m,2H),5.1(s,1H),6.95(d,2H),7.4(d,1H),7.5(d,2H),7.6-7.65(m,1H),8.45-8.55(m,1H),9.3(s,1H)；MS(ESP-): 464。實施例398-400按照實施例397的方法，采用實施例89的化合物作為原料制備下列化合物。
1使用附加摩爾當量氫化鈉。鹵化物為3-氨基丙基溴氫溴酸鹽。實施例401按照方法26的步驟(見下文)，采用實施例396的化合物作為原料制備下述化合物。
實施例402(R)-N-[2-氯-4-(N,N-二甲氨基甲酰基甲硫基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺-70℃下，向(R)-N-[2-氯-4-(三異丙基甲硅烷硫基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(方法28)(0.50g)/無水THF(5ml)中加入四丁基氟化銨(1.1ml,1M THF溶液)。15分鐘后，加入2-氯二甲基乙酰胺(0.17ml)，然后溫熱混合物至室溫并攪拌45分鐘。加入乙酸乙酯(80ml)，混合物用鹽水(100ml)洗滌，干燥并通過蒸發除去揮發物。殘留物通過硅膠Mega Bond Elut柱純化，使用10-50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到固體標題化合物(0.30g)。NMR(CDCl3)1.72(s,3H),2.97(s,3H),3.08(s,3H),3.71(s,2H),4.76(s,1H),7.32-7.36(m,1H),7.53(d,1H),8.32(d,1H),9.05(s,1H)；MS(ESP-):383。實施例403-412按照實施例402的方法，采用合適原料制備下列化合物。
1烷基化反應在加熱回流下進行，并且加入碘化鈉。2烷基化反應加熱回流進行，使用1,2-環氧丁烷代替烷基鹵。3烷基化反應加熱回流進行，使用1,2-環氧-2-甲基丙烷。4分離硫醇中間體并加以提純；對于后續的烷基化步驟，使用甲醇鈉作為堿。5只進行脫甲硅烷基化步驟。實施例413(R)-N-[2-氟-4-(4-甲硫基苯硫基)苯基]-2-羥基-2-三氟甲基-3,3,3-三氟丙酰胺-78℃及攪拌下，在氬氣氛中向N-[2-氟-4-(4-甲硫基苯硫基)苯基]-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-三氟甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(0.278g)(方法55)的無水THF(5ml)溶液內加入四正丁基氟化銨(0.48ml,1M THF溶液)。30分鐘后，加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用鹽酸(2M,30ml)和鹽水(30ml)洗滌，爾后干燥。蒸除揮發物，將殘留物通過硅膠Mega Bond Elut柱純化，以10-30％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到標題化合物(0.199g)，為淺黃色固體。NMR(CDCl3):2.50(s,3H),5.12(s,1H),6.98(d,1H),7.05(d,1H),7.23(d,2H),7.35(d,2H),8.05-8.08(m,1H)；MS UESP):458。實施例414(R)-N-{2-氯-4-(2-丙烯基磺酰基)苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺向(R)-N-{2-氯-4-(2-丙烯硫基)苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(實施例407)(0.389g)的甲醇(15ml)溶液中加入Oxone(1.44g)的水溶液(15ml)。攪拌混合物1.5小時。加入50ml水，并將混合物提取到乙酸乙酯內(100ml)，爾后干燥。蒸除揮發物，殘留物通過硅膠MegaBond Elut柱純化，以20-30％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到泡沫狀標題化合物(0.180g).NMR:1.61(s,3H),4.18(d,2H),5.18-5.32(m,2H),5.61-5.75(m,1H),7.82-7.85(m,1H),7.98(s,1H),8.01(s,1H),8.33(d,1H),9.91(s,1H)；MS(ESP-):370。實施例415(R)-N-[2-氯-4-(2-羥基乙硫基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺向2-巰基乙醇(0.18ml)、甲醇鈉(0.14g)和氯化銅(Ⅰ)(0.2g)在喹啉(2ml)和吡啶(2ml)中的脫氧溶液內(R)-N-[2-氯-4-碘代苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(實施例197)(0.8g)的吡啶(1ml)溶液。在氬氣氛下加熱混合物至190℃持續18小時。然后冷卻混合物至室溫，溶于乙酸乙酯(100ml)，隨后用稀鹽酸(2x50ml)和鹽水(2x50ml)洗滌并加以干燥。蒸除揮發物，將殘留物用硅膠Mega Bond ELut柱色譜純化，以10-60％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到樹膠狀標題化合物。NMR(CDCl3):1.76(s,3H),3.10(t,2H),3.75-3.80(m,2H),7.31-7.34(m,1H),7.47(s,1H),8.31(d,1H),8.86(s,1H)；MS(ESP-):342。實施例416-427按照實施例415的方法，采用合適原料制備下列化合物。
1使用乙硫醇鈉替代硫醇和甲醇鈉。實施例428(R)-N-(2-氯-4-{(4-乙酰氨基苯氧基)磺酰基}苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺攪拌下，向4-乙酰氨基苯酚(151mg,1.00mmol)、二甲氨基吡啶(10mg,0.08mmol)和吡啶(0.45ml,2.0mmol)在DCM(25ml)中的溶液內加入(R)-{2-氯-4-[4-氯磺酰基]苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(方法73)(366mg,1.00mmol)的DCM(25ml)溶液。室溫攪拌所得混合物過夜，爾后蒸發至干，并將殘留物用1M鹽酸(25ml)處理。水溶液用乙酸乙酯提取，接著用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌乙酸乙酯提取液，干燥并蒸發，得到泡沫狀標題化合物(450mg,0.94mmol)；NMR1.6(s,3H),2.0(s,3H),7.00(d,2H),7.55(d,2H),7.8(dd,1H),8.0(d,1H),8.1(s,1H),8.4(d,1H),9.9(s,1H),10.03(s,1H)；MS:m/z479。原料的制備上述各實施例所用原料或者為市售品，或者可以很容易地按照制備已知物質的標準方法制得。例如，下列反應說明了上述反應中所用一些原料的制備，但它們并非是限制性的。方法1-2按照方法63的步驟(參見下文)，采用合適原料制備下列化合物。
1粗產物通過含堿性殘留物(basic residues)的ISOLUTE SPE柱純化，使用DCM洗脫。方法3-8按照實施例187的方法，采用合適原料(SM1和SM2)制備下列化合物。
1用甲醇代替乙醇作為反應溶劑2使用兩倍量鈀催化劑。產物未經純化直接使用。方法9(R)-(+)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酸按照歐洲專利申請EP524781所述的拆分方法(用于制備(S)-(-)酸)拆分標題化合物，但其中用(1S,2R)-降麻黃堿代替(1R,2S)-降麻黃堿或(S)-(-)-1-苯基乙胺。在(R)-(+)-1-苯乙胺存在下NMR分析所述酸，發現其對映體純度＞98％；NMR(CDCl3):1.27(s,3H)[(R)-對映體]，1.21(s,3H)[(S)-對映體]。方法104-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-2-氯苯胺攪拌下，向4-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-2-氯-硝基苯(方法13)(0.67g)、水(2ml)、濃鹽酸(0.5ml)和乙醇(10ml)的混合物中加入鐵粉(2.5g)。加熱回流所得混合物1小時，然后蒸發至干，分配到乙酸乙酯和水之間。分離有機層，水層用乙酸乙酯(3x15ml)提取。合并有機提取液并干燥。蒸除揮發物，殘留物通過硅膠Mega Bond Elut柱色譜純化，以0-20％甲醇/DCM洗脫，得到固體標題化合物(0.18g)。NMR:2.05(s,3H),6.4(s,2H),6.8(d,1H),7.5(d,1H),7.6(d,1H),7.8(q,4H),10.3(brs,1H)；MS(ESP-):323。方法11-12按照方法10的步驟，利用合適原料制備標題化合物。
方法134-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-2-氯硝基苯在4-(4-乙酰氨基苯硫基)-2-氯硝基苯(方法14)(0.78g)的冰乙酸(5ml)溶液內加入過氧化氫(0.9ml,30wt.％水溶液)，將所得混合物在95℃加熱攪拌75分鐘，然后倒入水中(15ml)，用乙酸乙酯(3x1Oml)提取。合并有機提取液，鹽水洗滌后干燥。蒸除揮發物，殘留物通過硅膠Mega Bond ELut柱色譜純化，以0-50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(0.689).NMR:2.05(s,3H),7.8(d,2H),7.98(d,2H),8.2-8.3(m,2H),8.35-8.45(m,1H),10.4(brs,1H)；MS(ESP-):353。方法144-(4-乙酰氨基苯硫基)-2-氯硝基苯將2-氨基-4-(4-乙酰氨基苯硫基)硝基苯(方法15)(2.4g)在溫熱冰乙酸(15ml)中的溶液倒入冰(24ml)內。加入濃鹽酸(4.5ml)后攪拌混合物并冷卻至＜5℃。在7分鐘內加入亞硝酸鈉(0.601g)的水(5ml)溶液，混合物在0-5℃攪拌2小時。加氨基磺酸水溶液(10％w/v)至淀粉碘化物試驗呈陰性為止。在另一燒瓶內，向氯化亞銅(0.852g)的水(1.2ml)和濃鹽酸(1.3ml)中的溶液內加入甲苯，冷卻混合物至＜0℃。5分鐘內將最初制備物(重氮鹽)加到冰冷的氯化亞銅混合物內，室溫攪拌所得混合物18小時。分離有機層，水層用甲苯(3x1Oml)提取。合并有機提取液，經水和鹽水洗滌后干燥。蒸除揮發物，將殘留物通過硅膠Mega BondElut柱色譜純化，以0-15％乙酸乙酯/己烷洗脫，得標題化合物(0.7899)。NMR:2.1(s,3H),7.1(dd,1H),7.3(d,1H),7.5(d.2H),7.7(d,2H),7.95(d,1H),10.2(brs,1H)。方法152-氨基-4-(4-乙酰氧基苯硫基)硝基苯向乙醇(20ml)中加入鈉(0.269g)，然后冷卻所形成的溶液至室溫，加入4-乙酰氨基苯硫酚(1.94g)。攪拌混合物5分鐘，加入5-氯-2-硝基苯胺(2g)。然后在氬氣氛下加熱回流混合物3小時，爾后冷卻。過濾收集所產生的固體物，乙醇洗滌后干燥，得到固體標題化合物(2.46g).NMR:2.05(s,3H),6.3(dd,1H),6.6(s,1H),7.4(brs,2H),7.5(d,2H),7.7(d,2H),7.9(d,1H)；MS(ESP+):304(M+H)+。方法16N-[2-氯-4-(4-乙酰氨基苯磺酰基)苯基]-2-乙酰氧基-2-甲基丙酰胺向N-[2-氯-4-(4-乙酰氨基苯硫基)苯基]-2-乙酰氧基-2-甲基丙酰胺(方法17)(0.30g)的DCM(10ml)溶液中加入間氯過苯甲酸(50％,0.735g)，室溫攪拌所得混合物15小時。加入乙酸乙酯(20ml)，將所得溶液用飽和碳酸鈉水溶液(10ml)和鹽水洗滌，爾后干燥。蒸除揮發物，殘留物通過快速色譜純化，以50-80％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到固體標題化合物(0.29g).NMR(CDCl3):1.7(s,6H),2.2(2xs,2x3H),7.5(s,1H),7.7(d,2H),7.8(m,3H),8.0(m,1H),8.6(m,2H)；MS(ESP)-:451；元素分析實測值C,52.9；H,4.4；N,6.1％,C20H21Cl2N2O6S的計算值C,53.0；H,4.6；N,6.2％。方法17N-[2-氯-4-(4-乙酰氨基苯硫基)苯基]-2-乙酰氧基-2-甲基丙酰胺將N-[2-氯-4-(4-氨基苯硫基)苯基]-2-乙酰氧基-2-甲基丙酰胺(方法22)(0.50g)溶于DCM(10ml)，在冰浴中冷卻至0-5℃。加入三乙胺(0.46ml)，接著再逐滴加入乙酰氯(0.1ml)，然后在2小時內溫熱混合物至室溫。加入乙酸乙酯(20ml)，并將所得溶液用水(2x10ml)和鹽水洗滌，然后干燥。蒸除揮發物，殘留物用快速色譜純化，以40-80％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到固體標題化合物(0.470g).NMR(CDCl3):1.8(s,6H),2.2(d,6H),7.2-7.3(m,5H),7.5(d,2H),8.3(d,1H),8.4(s,1H)；MS(ESP)-:419；元素分析實測值C,56.7；H,5.0；N,6.O％,C20H21ClN2O4S·0.4EtOAc的計算值C,56.9；H,5.3；N,6.1％。方法18-21按照方法17的步驟，采用合適原料制備下列標題化合物。
1酰化劑為二碳酸二叔丁酯；2使用額外當量三乙胺。方法22N-[2-氯-4-(4-氨基苯硫基)苯基]-2-乙酰氧基-2-甲基丙酰胺向N-[2-氯-4-碘代苯基]-2-乙酰氧基-3-甲基丙酰胺(方法23)(8.3g)、4-氨基苯硫酚(1.07ml)和碳酸鉀(9.1g)在DMF(100ml)中的混合物內加入氯化銅(Ⅰ)(0.90g)。在氬氣氛圍和攪拌下，135℃加熱上述混合物3小時，冷卻后通過硅藻土過濾。濾器用乙酸乙酯(3x20ml)洗滌，合并濾液，用水(50ml)、鹽水洗滌，爾后干燥。蒸除揮發物，粗產物通過快速色譜純化，以20-40％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到固體標題化合物(4.99g).Mp130-132℃；NMR(CDCl3):1.7(s,6H),2.1(s,3H),3.8(s,2H),6.6(d,2H),7.1(m,2H),7.2(m,2H),8.2(d,1H),8.4(s,1H)；MS(ESP-):377。方法23N-[2-氯-4-碘代苯基]-2-乙酰氧基-2-甲基丙酰胺將2-氯-4-碘代苯胺(5g)溶于DCM(100ml)，在冰浴中冷卻至0-5℃。加入吡啶(2.1ml)，接著再逐滴加入2-乙酰氧基-2-甲基丙酰氯(3.44ml)，15小時內溫熱混合物至室溫。蒸除溶劑，將殘留物通過快速色譜純化，以10-50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到固體標題化合物(7.5g)。Mp156-158℃；NMR(CDCl3):1.7(s,6H),2.2(s,3H),7.6(d,1H),7.7(d,1H),8.2(d,1H),8.4(s,1H)；MS(ESP):380。方法24按照方法23的步驟，采用合適原料制備下述化合物。
方法25按照方法23、22、17和16的步驟，采用合適原料制備下述化合物。
1原料為2-氯-4-碘代苯胺；方法17使用2,2-二甲基丙酰硫醇代替乙酰氯。方法26N-[2-氯-4-{4-(N,N-二甲磺酰基氨基)苯硫基}苯基]-2-乙酰氧基-2-甲基丙酰胺將N-[2-氯-4-(4-氨基苯硫基)苯基]-2-乙酰氧基-2-甲基丙酰胺(方法22)(0.50g)溶于DCM(10ml)，在冰浴中冷卻至0-5℃。先加入三乙胺(0.55ml)，接著再逐滴加入甲磺酰氯(0.11ml)，然后2小時內溫熱混合物至室溫。濃縮所得溶液，然后將所得固體溶于DCM(5ml)中，加入5ml水。將此溶液裝入Varian Chem Elut柱內，3分鐘后用DCM(20ml)充分洗滌。然后濃縮DCM層，固體物用乙醚洗滌，過濾后得到固體標題化合物(0.58g).NMR(CDCl3):1.7(s,6H),2.2(s,3H),3.4(s,6H),7.2(s,4H),7.4(d,1H),7.5(d,1H),8.4(d,1H),8.5(d,1H)；MS(ESP)-:533；元素分析實測值C,44.4；H,4.5；N,5.1％,C20H23ClN2O7S3的計算值C,44.9；H,4.3；N,5.2％。方法272-溴-4-(4-甲硫基苯硫基)硝基苯0℃下，在溴化銅(Ⅱ)(4.4g)的乙腈(85ml)漿狀液內加入亞硝酸叔丁酯(3.1ml)。5分鐘內逐滴加入2-氨基-4-(4-甲硫基苯硫基)硝基苯(5.09g)，(按照J.Med.Chem.,1975,18,1164中制備2-硝基-5-苯硫基苯胺所述的方法制備，但其中用4-甲硫基苯硫酚代替苯硫酚)，混合物在0℃下進一步攪拌2小時，然后溫熱至室溫，再攪拌16小時。蒸除揮發物，殘留物通過硅膠快速色譜純化，以10-30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到固體標題化合物(4.5g).NMR(CDCl3)2.52(s,3H),7.03-7.08(m,1H),7.3(d,2H),7.36-7.38(m,1H),7.44(d,2H),7.77(d,1H)。方法28(R)-N-(2-氯-4-(三異丙基甲硅烷硫基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺氫氣氛及攪拌下，向冷卻至0℃的氫化鈉(60％礦物油分散物，0.53g)/無水THF(40ml)懸浮液內加入三異丙基硅烷硫醇(2.8ml)。在此溫度下反應15分鐘后加入四(三苯膦)鈀(O)(1.21g)，并將所得的這一溶液加到(R)-N-(2-氯-4-碘代苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(實施例197)(5.2g)/無水甲苯(40ml)內，然后加熱混合物至85℃保持2小時。冷卻反應混合物至室溫，加入乙酸乙酯(200ml)，將混合物用鹽水(100ml)洗滌，然后干燥。蒸除揮發物，殘留物通過硅膠快速色譜純化，以1-20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到樹膠狀標題化合物(6.51g).NMR(CDCl3)1.07-1.1(d,18H),1.20-1.28(m,3H),1.74(s,3H),3.64(s,1H),7.39-7.42(m,1H),7.53(s,1H),8.23(d,1H),8.81(s,1H)；MS(ESP-):454。方法292-氯-4-芐基硝基苯向3-氯-4-硝基二苯酮(2.0g)(按照P.B.Davis和J.D.Benigni所述制得J.Org.Chem.1962,27,1605)的乙醇溶液內加入硼氫化鈉(1.45g)，攪拌所得混合物18小時。蒸除揮發物，將殘留物懸浮在水中(100ml)，用稀鹽酸(50ml)小心酸化，并進一步攪拌2小時。反應混合物用2M氫氧化鈉水溶液堿化，接著用DCM提取。合并提取液，干燥并蒸發濃縮，得到一油狀物。然后在冰浴冷卻下將此油狀物溶于TFA(12.1ml)，然后滴加三乙基硅烷(5.05ml)處理，并且攪拌過夜。將反應混合物倒入碳酸鈉水溶液內，用DCM提取。合并提取液，干燥并蒸發，得到一油狀物，進而通過色譜純化，用20-50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(0.60g)，為一油狀物。NMR(CDCl3):4.0(s,3H),7.1-7.4(m,8H)；MS(CI):247(M+)。方法302-氯-4-芐基苯胺氬氣氛下，用10％Pd/C(0.06g)處理2-氯-4-芐基硝基苯(方法29)(0.60g)的乙酸乙酯溶液。然后將混合物在氫氣氛中攪拌10小時。混合物在氬氣氛下過濾，并用鹽酸水溶液(50％v/v,50ml)提取。分出水層，用2M氫氧化鈉水溶液堿化，進而用乙酸乙酯提取，得到油狀標題化合物(0.237g).NMR:3.6(s,2H),5.1(brs,2H),6.7(d,1H),6.9(dd,1H),7.0(d,1H),7.1-7.3(m,5H)；MS(CI):218(M+)。方法31-32按照方法30的步驟，采用合適原料制備下列化合物。
方法33N-[2-氯-4-苯磺酰基苯基]-2-乙酰氧基-2-甲基丙酰胺按照方法23的步驟，用2-乙酰氧基-2-甲基丙酰氯酰化2-氯-4-苯硫基苯胺(方法5)，然后將所得粗產物按照實施例114的方法進行氧化，從而得到樹膠狀固體標題化合物(91％收率)。NMR 1.57(s,6H),2.05(s,3H),7.6-7.75(m,4H),7.8(d,1H),7.92(dd,1H),8.O(表觀雙峰，2H)，8.08(d,1H),9.4(s,1H)。方法34(R)-N-[2-氯-4-{4-脲基苯硫基}苯基]-2-乙酰氧基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺向(R)-N-[2-氯-4-{4-氨基苯硫基)苯基]-2-乙酰氧基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(0.4329)(方法22)的THF(0.8ml)溶液內加入水(0.34ml)、乙酸(0,54ml)和氰酸鈉(0.104g，溶在0.3ml水中)。攪拌此混合物2小時，然后加水(5ml)稀釋，并用乙酸乙酯(2x20ml)提取。將提取液倒入Varian chem Elut柱內，用乙酸乙酯洗脫。蒸除揮發物，將殘留物用乙醚研制，從而得到固體標題化合物(0.319).NMR:1.8(s,3H),2.2(s,3H),5.9(s,2H),7.1(s,3H),7.4(d,2H),7.5(d,2H),8.8(s,1H),9.9(s,1H)；MS(ESP-):474。方法35按照方法34的步驟，采用合適原料制備下述化合物。
方法36-40利用實施例250的方法偶聯所注原料與合適的硫醇或鹵化物，接著按照方法17的步驟加以酰化，隨后再按照方法10的步驟進行還原，從而得到下列化合物。
1酰化按照實施例197的方法采用(S)-2-乙酰氧基-2-甲基-3,3,3-三氟甲基丙酰氯(方法49)進行2略去還原步驟3硫醇偶聯根據方法22的步驟采用4-巰基苯胺進行，酰化則采用氯甲酸烯丙酯進行。方法41(R)-N-[2-氯-4-{4-(2-嗎啉代乙酰氨基)苯硫基}苯基]-2-乙酰氧基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺按照實施例353的方法，但用嗎啉替代二甲胺水溶液，制得泡沫狀標題化合物(0.25g).NMR:1.8(s,3H),2.2(s,3H),3.1(s,2H),3.3(s,4H),3.6(m,4H),7.1(s,2H),7.2(s,1H),7.4(d,2H),7.7(d,2H),9.9(s,2H)；MS(ESP-):558。方法42(R)-2,3,4,5-H4-3-{2-氯-4-[4-(3-乙基脲基)苯硫基]苯基}-2,4-二氧代-5-甲基-5-三氟甲基噁唑向(R)-2,3,4,5-H4-3-[2-氯-4-(氨基苯硫基)苯基]-2,4-二氧代-5-甲基-5-三氟甲基噁唑(方法40)(0.3g)在無水乙醚(0.5ml)和THF(2ml)中的溶液內加入異氰酸乙酯(0.062ml)，并攪拌混合物24小時。蒸除揮發物，殘留物通過硅膠Mega Bond Elut柱層析純化，用5-60％乙酸乙酯/己烷洗脫，從而得到膠狀固體標題化合物(0.29g)。NMR:1.8(q,2H),2.0(s,3H),3.1(m,3H),6.1(t,1H),7.2(d,2H),7.5(d,2H),7.6(d,2H),7.6(d,1H),8.7(s,1H)；MS(ESP-):486。方法43-44按照方法42的步驟，采用合適原料制備下列化合物。
方法45N,N-二-(叔丁氧羰基)-2-氯-4-硝基苯胺向二碳酸二叔丁酯(2.401g)在THF(50ml)中的冰冷溶液內加入2-氯-4-硝基苯胺(1.726g)。溫熱混合物至室溫，加入4-二甲氨基吡啶(0.01g)，進一步攪拌所得溶液19小時，然后60℃加熱26小時。蒸除揮發物，將殘留物分配在水(100ml)和DCM(200ml)之間。有機層用鹽水洗滌，爾后干燥并再濃縮。殘留物通過硅膠色譜純化，從而得到固體標題化合物(1.261g).NMR:1.35(s,18H),7.78(d,1H),8.22(dd,1H),8.42(s,1H)；MS:372(M+)。方法463-氯-4-[二-(叔丁氧羰基)氨基]-1-(2-硝基苯胺基)苯基氬氣氛下，將1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵(0.19)和乙酸鈀(Ⅱ)(0.028g)在甲苯(4ml)中的混合物100℃攪拌1小時。然后將此混合物加入到含干燥碳酸銫(0.912g)、3-氯-4-[二-(叔丁氧羰基)氨基]苯胺(方法31)(0.822g)和2-溴-1-硝基苯(0.404g)以及甲苯(7ml)的混合物內。所得混合物在氬氣氛中于100℃攪拌23小時，爾后冷卻，過濾并蒸發濃縮。將殘留物溶于乙酸乙酯(75ml)，用1M鹽酸(2x5ml)、水(25ml)和鹽水(25ml)洗滌，隨后干燥。蒸除揮發物，殘留物通過硅膠Mega Bond Elut柱色譜純化，以10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到樹膠狀標題化合物(0.8899)。NMR:1.40(s,18H),7.00(t,1H),7.27(m,2H),7.36(d,1H),7.45(s,1H),7.58(t,1H),8.10(d,1H),9.28(s,1H)；MS(ESP-):462。方法472-氯-4-(2-硝基苯胺基)苯胺向3-氯-4-[二-(叔丁氧羰基)氨基]-1-(2-硝基苯胺基)苯基(方法46)(0.889)的DCM(15ml)溶液內加入TFA(3ml)。2小時后，蒸發溶液至干。將殘留物溶于乙酸乙酯(100ml)，用1M氫氧化鈉水溶液(50ml)、水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，爾后干燥和再濃縮，由此得到固體標題化合物(0.459)；MS(ESP+):264(M+H)+。方法48(R)-N-[2-氯-4-(苯硫基)苯基]-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰胺(基于villeneuve,G.B.等人的方法Tetrahedron Letters(1997),38(37),6489)氫氣氛下，向冷卻到-78℃的六氯丙酮(0.18ml)和N-叔丁氧羰基-2-甲基丙氨酸(0.441g)在無水DCM(15ml)中的溶液內加入三苯膦(0.0612g)。低溫攪拌所得混合物20小時。然后加入2-氯-4-(苯硫基)苯胺(0.5g)(方法5)和無水三乙胺(0.33ml)。在氬氣氛中緩慢溫熱所得混合物至室溫，然后室溫攪拌1小時。加入飽和氯化銨水溶液(15ml)，混合物用DCM(2x50ml)提取。合并有機提取液，鹽水洗滌后干燥。然后蒸除揮發物，殘留物通過硅膠柱色譜純化，以2％乙酸乙酯/DCM洗脫，從而得到標題化合物。NMR(CDCl3):1.40-1.45(m,12H),4.29-4.40(m,1H),4.86-4.95(m,1H),7.20-7.40(m,7H),8.30-8.38(m,1H),8.64(brs,1H)；MS(ESP-):405。方法49(S)-2-乙酰氧基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰氯冰浴冷卻及攪拌下，向(R)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酸(10g)(方法9)的甲苯(100ml)溶液內逐滴加入乙酰氯(11.7ml)。然后加熱混合物至80℃，懸浮物溶解形成清澈溶液。2小時后，冷卻反應混合物，爾后濃縮得到一油狀物。隨后將此油狀物再溶于DCM(140ml)，順序加入DMF(4滴)和草酰氯(6ml)。溶液劇烈冒泡，攪拌反應混合物15小時。所得標題化合物的溶液無需進一步純化而直接使用。方法50(R)-N-(2-氯-4-{3-叔丁氧基-2-羥基丙基氨基}苯基)-2-乙酰氧基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺在(R)-N-(2-氯-4-氨基苯基)-2-乙酰氧基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(0.325g)(方法32)的乙醚(5ml)溶液內加入叔丁基縮水甘油醚(0.19ml)和三氟甲磺酸銅(Ⅱ)(0.018g)。攪拌混合物40小時，然后蒸除揮發物，將殘留物通過色譜法純化，從而得到泡沫狀標題化合物(0.141g)；MS(ESP-):453。方法513,4-二氟苯硫酚用冰浴維持三苯膦(37.0g)和DMF(2ml)在DCM(100ml)中的溶液溫度為20℃，加入3,4-二氟苯磺酰氯(10g)。室溫攪拌混合物2小時，然后加入鹽酸(50ml,1M水溶液)。進一步攪拌混合物1小時。然后分出有機層，干燥并蒸除溶劑，得到油狀標題化合物，該產物無需純化直接使用。方法522-(4-三異丙基甲硅烷硫基)嘧啶向2-(4-溴苯基)嘧啶(1.751g)(根據美國專利申請US96-602960(CA129:136175)所述制得)的甲苯(40ml)溶液中加入四(三苯膦)鈀(0)(0.28g)，在氬氣氛中80℃加熱所得混合物1小時。在冰水冷卻及攪拌下，向氫化鈉(0.4g,60％油分散物)的無水THF(20ml)懸浮液內逐滴加入三異丙基硅烷硫醇(2.14ml)。移去冷卻浴，攪拌混合物10分鐘得到一清澈透明溶液。將此溶液加到上述處于甲苯中的反應試劑內，并回流攪拌所得混合物16小時，爾后冷卻。加入50ml水，接著用乙酸乙酯(3x50ml)提取混合物。合并提取液，鹽水(100ml)洗滌并干燥。蒸除揮發物，殘留物通過色譜法純化，以20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到固體標題化合物(1.49g)；NMR(343K):0.86-1.07(m,21H),7.4(t,1H),7.7(m,2H),8.39(m,2H),8.87(m,2H)；MS(EI):344(M+)。方法536-碘代喹唑啉二酮將2-氨基-5-碘代苯甲酸(3.5g)和脲(1.56g)在NMP(15ml)中的混合物于160℃加熱6小時，然后冷卻。加入200ml水，收集受產生的沉淀物，水洗后干燥，從而得到固體標題化合物(3.35g)。MS(CI+):289(M+H)+。方法541,3-二甲基-6-碘代喹唑啉二酮攪拌下，向6-碘代喹唑啉二酮(0.58g)(方法53)和碘甲烷(0.63ml)在DMF(10ml)中的溶液內分批加入氫化鈉(0.24g,60％油分散物)。攪拌混合物1小時，然后小心加入氯化銨飽和水溶液(200ml)。用乙酸乙酯提取，接著用乙醇+少量氯仿重結晶，從而得到固體標題化合物。MS(CI+):317(M+H)+。方法55N-[2-氟-4-(4-甲硫基苯硫基)苯基]-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-三氟甲基-3,3,3-三氟丙酰胺攪拌下，向2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-三氟甲基-3,3,3-三氟丙酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(方法56)(1.05g)的DCM(10ml)溶液內加入DMF(2滴)和草酰氯(0.23ml)。攪拌反應混合物17小時，然后加到2-氟-4-(4-甲硫基苯硫基)苯胺(方法6)(0.63g)在DCM(5ml)和吡啶(0.22ml)中的溶液內。室溫攪拌反應混合物48小時，然后減壓蒸發，殘留物通過硅膠Mega Bond Elut柱色譜純化，以5-20％乙酸乙酯/異己烷洗脫，從而得到標題化合物(0.278g)，為黃色樹膠物。NMR(CDCl3):0.29(s,6H),0.98(s,9H),2.48(s,3H),6.96-7.0(m,1H),7.06(d,1H),7.2(d,2H),7.31(d,2H),8.23(t,1H),8.62(brs,1H)。方法562-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-三氟甲基-3,3,3-三氟丙酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯氬氣氛及攪拌下，依次用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.37g)和咪唑(3.02g)處理2-羥基-2-三氟甲基-3,3,3-三氟丙酸(2.26g)的無水DMF(11ml)溶液。攪拌反應混合物17小時，然后用異己烷(3x100ml)提取，有機相用碳酸氫鈉水溶液(2x200ml)洗滌后干燥。蒸除揮發物，得到油狀標題化合物(3.09g).NMR(CDCl3):0.01(s,6H),0.87(s,9H)；MS(EI+)383(M-C4H9)。方法57(R)-N-[2-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-4-(4-甲磺酰基苯磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺氬氣氛下，向(R)-N-[2-溴-4-(4-甲磺酰基苯磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(實施例140)(0.311g)的無水THF(10ml)溶液內加入氯化二(三苯膦)合鈀(Ⅱ)(0.01g)、三苯膦(0.0038g)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.17ml)、三乙胺(0.16ml)和碘化銅(Ⅰ)(0.0013g)。混合物于50℃加熱3小時，然后再加入氯化二(三苯膦)合鈀(Ⅱ)(0.01g)和三甲基甲硅烷基乙炔(0.17ml)，繼續加熱3小時。冷卻反應混合物，加入乙酸乙酯(50ml)，然后通過硅藻土墊過濾混合物，進而將硅藻土墊用乙酸乙酯(3x20ml)洗滌、合并濾液并通過蒸發除去揮發物。殘留物通過色譜純化，以10-40％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到固體標題化合物(89％收率)。NMR(CDCl3):0.29(s,9H),1.74(s,3H),3.05(s,3H),3.69(s,1H),7.88-7.92(m,1H),8.02(d,1H),8.05-8.13(m,4H),8.61(d,1H),9.46(s,1H)；MS(ESP-):546。方法585-碘-2H-苯并咪唑-2-酮將一氯化碘和2H-苯并咪唑-2-酮(0.67g)(方法59)在冰乙酸(8ml)中的混合物加熱至80℃反應1小時，然后冷卻。將混合物分配到亞硫酸鈉飽和水溶液和DCM之間。蒸發有機層至干，然后再溶于乙酸乙酯。水層用乙酸乙酯提取，爾后合并所有乙酸乙酯提取液，用碳酸氫鈉飽和水溶液、水和鹽水洗滌。將有機提取液通過Varian Chem.ELut柱，用乙酸乙酯充分洗滌。蒸除揮發物，得到固體標題化合物(0.36g)，該產物無需進一步純化而直接使用。MS(ESP+):261(M+H)+。方法592H-苯并咪唑-2-酮將苯二胺(6.48g)的無水THF(150ml)溶液冷卻至5℃。15分鐘內向此溶液中加入1,1-二羰基二咪唑(10.7g)的THF(100ml)懸浮液，加料期間保持溫度低于10℃。攪拌混合物16小時，然后收集所產生的固體，干燥后得到標題化合物(4.5g)；NMR:6.9(s,4H),10.5(s,2H)；MS(ESP+):135(M+H)+。方法60-62按照實施例197的方法，采用合適原料制備下列化合物。
方法63(R)-N-[2-氯-4-(2-氟苯磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺向(R)-N-[2-氯-4-(2-氟苯硫基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(實施例187)(0.906g)的DCM(60ml)溶液內加入間-氯過苯甲酸(55％,2.39g)，室溫攪拌所得混合物6小時。混合物然后用碳酸氫鈉飽和水溶液(3x100ml)、水(100ml)和鹽水洗滌，爾后干燥。蒸除揮發物，殘留物用己烷研制，從而得到固體標題化合物(0.808g).Mp 90-92℃；NMR(CDCl3):1.75(s,3H),3.65(brs,1H),7.15(t,1H),7.35(t,1H),7.60(m,1H),7.95(d,1H),8.10(m,2H),8.60(d,1H),9.30(brs,1H)；MS(ESP-):424。方法64-66按照方法63的步驟，利用合適原料制備下列化合物。
方法67-68按照方法16的步驟，利用合適原料制備下列化合物。
方法69(R)-N-[2-氯-4-(4-氟苯磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺在(R)-N-[2-氯-4-(4-氟苯硫基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(實施例188)(0.283g)的冰乙酸(1.0ml)溶液內加入過氧化氫(0.3ml,30wt.％水溶液)，并于100℃加熱攪拌混合物80分鐘，然后冷卻。加入乙酸乙酯(40ml)，將所得溶液用水(20ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和鹽水洗滌，爾后干燥。蒸除揮發物，殘留物在硅膠Mega BondElut柱上層析純化，以0-25％乙酸乙酯/己烷洗脫，從而得到固體標題化合物(0.261g；72％).Mp131-133℃；NMR:1.6(s,3H),7.46(t,2H),8.0(dd,1H),8.08(m,2H),8.15(d,1H),8.3(d,1H),9.85(brs,1H)；MS(ESP):426(M+H)+。方法70-72按照方法69的方法,利用合適原料制備下列化合物。
方法73(R)-N-(2-氯-4-氯磺酰基苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺15分鐘內，將(R)-N-(2-氯苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺(方法74)(13.8g,52mmol)分批加到氯磺酸(25ml)的冷(0℃)溶液內，然后加熱混合物至85℃。4.5小時后，在冰浴中冷卻反應混合物，然后非常緩慢地倒入攪拌著的冰水混合物內。攪拌15分鐘后，將混合物用乙酸乙酯(2x100ml)提取，合并的有機層用鹽水洗滌，干燥和濃縮之后得到一棕色油狀物。然后用快速色譜純化此油狀物，以10∶1，異己烷乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物，為淺黃色固體(11g,30 mmol).NMR:1.6(s,3H),7.55(dd,1H),7.6(d,1H),7.95(d,1H),9.7(brs,1H)；MS:364。方法74(R)-N-(2-氯苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺在攪拌及冰浴冷卻下，向(R)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酸(方法9)(10g,63mmol)的甲苯(100ml)溶液內逐滴加入乙酰氯(11.7ml,164 mmol)。然后加熱混合物到80℃，此時懸浮物溶解形成清亮溶液。2小時后，冷卻反應混合物，然后濃縮得到淺棕色油狀物。隨后將此油狀物溶于DCM(140ml)，依次加入DMF(4滴)和草酰氯(6ml,69mmol)。溶液劇烈冒泡但繼續攪拌反應混合物。15小時后，將此反應混合物緩慢加到2-氯苯胺(8.7g,68mmol)和吡啶(5.5ml,68mmol)在DCM(150ml)中的攪拌溶液內。室溫攪拌15小時后，濃縮所得混合物，將殘留物溶于甲醇(500ml)。然后加入氫氧化鋰一水合物(7.8g,0.19mol)的水(120ml)溶液內，攪拌混合物4小時。隨后濃縮混合物，加濃鹽酸酸化殘留物至pH2。加入乙酸乙酯(150ml)，將混合物用水(2x100ml)和鹽水洗滌，干燥并蒸發至干。殘留物用快速柱色譜純化，使用6∶1的異己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到白色固體標題化合物(13.8g,52mmol)。NMR:1.6(s,3H),7.1-7.25(m,1H),7.3-7.4(m,1H),7.55(dd,1H),7.8(s,1H),8.0(dd,1H),9.7(brs,1H)；MS:266。方法75按照方法63的步驟，利用合適原料制備下述化合物。
實施例429下面舉例說明用于治療或預防人類疾病的包含式Ⅰ化合物或其可藥用鹽(下文中的化合物X)的代表性藥物劑型。(a)片劑Ⅰ mg/片化合物X--------------------------100乳糖(歐洲藥典)-------------------182.75微晶纖維素鈉----------------------12.0玉米淀粉糊(5％w/v糊)---------------2.25硬脂酸鎂---------------------------3.0(b)片劑Ⅱ mg/片化合物X-------------------------50乳糖(歐洲藥典)-----------------223.75微晶纖維素鈉---------------------6.0玉米淀粉------------------------15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊)---------2.25硬脂酸鎂-------------------------3.0(c)片劑Ⅲ mg/片化合物X---------------------------1.0乳糖(歐洲藥典)-------------------93.25微晶纖維素鈉----------------------4.0玉米淀粉糊(5％w/v糊)--------------0.75硬脂酸鎂--------------------------1.0(d)膠囊劑 mg/膠囊化合物X----------------------------10乳糖(歐洲藥典)--------------------488.5硬脂酸鎂----------------------------1.5(e)注射劑Ⅰ (50mg/ml)化合物X----------------------------5.0％w/v1N氫氧化鈉溶液--------------------15.0％v/v0.1N鹽酸 (調節至pH 7.6)聚乙二醇400-----------------------4.5％w/v注射水----------------------------加至100％(f)注射劑Ⅱ (10mg/ml)化合物X-------------------------1.0％w/v磷酸鈉BP------------------------3.6％w/v0.1N氫氧化鈉溶液----------------15.0％v/v注射用水-------------------------加至100％(g)注射劑Ⅲ (1mg/ml，緩沖至pH6)化合物X-------------------------0.1％w/v磷酸鈉BP-------------------------2.26％w/v檸檬酸---------------------------0.38％w/v聚乙二醇400----------------------3.5％w/v注射用水-------------------加至100％附注上述制劑可采用制藥領域中公知的常規方法制得。片劑(a)-(c)可采用常規方法包衣，例如形成乙酸鄰苯二甲酸纖維素包衣。
權利要求
1．式(Ⅰ)化合物及其鹽、所述式(Ⅰ)化合物的藥學上可接受的體內可分解前藥、以及所述化合物或所述前藥的可藥用鹽在制備用于增強溫血動物如人體中PDH活性的藥物方面的應用； 其中環C如(a)或(b)中所定義；R1如(c)或(d)中所定義；n為1或2；R2和R3如(e)或(f)中所定義；A-B如(g)或(h)中所定義，和R4如(i)或(j)中所定義，其中(a)環C為苯基或選自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基的碳連接雜芳基；其中所述苯基或雜芳基在A-B連接基位置的一個或兩個間位碳上或在A-B連接基位置的對位碳上被P1或P2取代(其中P1和P2如下定義)，并且進一步地，其中所述苯基或雜芳基在任何剩余的間位或對位碳上任選地被P1或P3取代，(其中P1和P3如下定義)；(b)環C選自下列五組基團(ⅰ)苯基或選自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基的碳連接雜芳基，其中所述苯基或雜芳基除(R1)n取代基外是未取代的，其中R1和n如下文定義；(ⅱ)在A-B連接基的間位或對位環碳上任選地被1個選自P1、P2、P3和P4的取代基取代的碳連接三嗪，其中P1、P2、P3和P4如下定義；(ⅲ)含有1-3個氮原子、并且其中的一個或多個環氮原子氧化形成N-氧化物的6元碳連接雜芳基，該雜芳基在A-B連接基的間位或對位上任選地被1-3個選自P1、P2、P3和P4的取代基取代，其中P1、P2、P3和P4如下定義；(ⅳ)苯基或選自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基的碳連接雜芳基，其中所述苯基或雜芳基在A-B連接基的間位或對位上被1個選自P3和P4的取代基取代，其中P3和P4如下定義；和(ⅴ)苯基或選自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基的碳連接雜芳基，其中所述苯基或雜芳基在A-B連接基的間位或對位的任何位置上被2-3個選自P1、P2、P3和P4的取代基取代，條件是如果一個或多個取代基為P1或P2，則至少一個其它取代基為P4，其中P1、P2、P3和P4如下定義；P1為氰基，三氟甲基，硝基，三氟甲氧基或三氟甲硫基；P2為-Y1Ar1，其中Ar1選自苯基、含有1-2個氮原子的六元碳連接雜芳基環和含有1-2個獨立選自O、N和S雜原子的五元碳連接雜芳基環，其中所述苯基或雜芳基環在碳上任選地被1-4個選自Q1的取代基取代，其中Q1如下定義；并且Y1選自-CO-，-SO-和-SO2-；P3為C1-4烷基，鹵代C2-4烷基，C1-4烷氧基，鹵代C2-4烷氧基，C2-4鏈烯氧基，鹵素或羥基；P4選自下列八組基團1)鹵磺酰基，氰基硫基；2)-X1-R5，其中X1為直接連鍵，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-OSO2-,-SO2O-,-NR6-,-N+O-R6-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR7-,-NR8CO-,-OCONR9-,-CONR10SO2-,-NR11SO2-,-CH2-,-NR12COO-,-CSNR13-,-NR14CS-,-NR15CSNR16-,NR17CONR18-或-NR19CONR20SO2-(其中R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自獨立地為氫或C1-4烷基，該C1-4烷基可以任選地被一個或多個選自羥基、氨基、鹵素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基或C1-3烷硫基的基團取代)，并且R5選自氫，C1-6烷基，C3-7環烷基，C2-6鏈烯基和C2-6炔基，而且其中的C1-6烷基，C3-7環烷基，C2-6鏈烯基或C2-6炔基任選地被一個或多個選自羥基、氨基、鹵素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基和羥基C1-6烷基的基團取代，條件是P4不能為三氟甲硫基，羥基，C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵代C1-4烷氧基或C2-4鏈烯氧基；3)-X1-C1-6烷基-X2-R21，其中X1如上定義，X2為直接連鍵，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-OSO2-,-SO2O-,-NR22-,-N+O-R22-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR23-,-NR24CO-,-NR25COO-,-SO2NR26-,-NR27SO2-,-CH2-,-SO2NR28CO-,-OCONR29-,-CSNR30-,-NR31CS-,-NR32CSNR33-,-NR34CONR35-,-CONR36SO2-,-NR37CONR38SO2-,-SO2NR39CONR40-或-SO2NR39CNNR40-(其中R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39和R40各自獨立地為氫或C1-4烷基，該C1-4烷基可以任選地被一個或多個選自羥基、氨基、鹵素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基或C1-3烷硫基的基團取代)，并且R21為氫或C1-4烷基，該C1-4烷基任選地被一個或多個選自羥基、氨基、鹵素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基和羥基C1-6烷基的基團取代，或者R21為R41，其中R41為苯基或含有1-4個獨立選自O、N和S的雜原子的4-12元雜環基，該雜環基可以是芳族或非芳族的，而且所述苯基或雜環基任選地被1-6個選自Q3的取代基取代，其中Q3如下定義，條件是P4不能為C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C1-4烷氧基或鹵代C1-4烷氧基；4)-X1-C2-6鏈烯基-X2-R21，其中X1、X2和R21如上定義，但條件是P4不為C2-4鏈烯氧基；5)-X1-C2-6炔基-X2-R21，其中X1、X2和R21如上定義；6)-X1-C3-7環烷基-X2-R21，其中X1、X2和R21如上定義；7)-X1-C1-6烷基C3-7環烷基-X2-R21，其中X1、X2和R21如上定義；和8)-Y2Ar2，其中Y2為X1，而X1則如上定義，并且Ar2選自下述六組基團(ⅰ)苯基，含有1-2個氮原子的六元碳連接雜芳基環和含有1-2個獨立選自O、N和S雜原子的五元碳連接雜芳基環，其中所述苯基或雜芳基環在碳上被1-4個選自Q1和Q2的取代基取代，但至少一個取代基選自Q2，其中Q1和Q2如下定義；(ⅱ)經碳連接的三嗪或含有3-4個獨立選自O、N和S雜原子的五元碳連接雜芳基環；其中所述雜芳基環任選地被1-4個選自Q1和Q2的取代基取代，其中Q1和Q2如下定義；(ⅲ)含有1-4個獨立選自O、N和S雜原子的4-12元非芳族雜環基，其中所述雜環基任選地被1-6個選自Q3的取代基取代，其中Q3如下定義，條件是當Ar2為氮連接雜環時，Y2不能為-SO2-；(ⅳ)含有1-4個獨立選自O、N和S雜原子的五元雜芳基環，該雜芳基環含有至少一個被選自下述基團取代的氮原子C1-6烷基、C1-6鏈烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N,N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、苯甲酰基或苯磺酰基，并且該雜芳基環任選地被1-3個選自Q3的取代基取代，其中Q3如下定義；(ⅴ)含有1-4個獨立選自O、N和S雜原子的7-12元碳連接芳族雜環基，其中所述雜環基任選地被1-6個選自Q3的取代基取代，其中Q3如下定義；和(ⅵ)Ar1，條件是當Ar2為Ar1時，則Y2不為-CO-,-SO-或-SO2-；Q1為C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵代C1-4烷氧基，C2-4鏈烯氧基，氰基，硝基，鹵素或三氟甲硫基；Q2選自下列10組基團1)氧(當連接在環碳上時形成氧代基團，而當環氮被氧化時形成N-氧化物)；2)鹵代磺酰基，氰基硫基；3)-X3-R5，其中X3為直接連鍵，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-OSO2-,-SO2O-,-NR42-,-N+O-R42-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR43-,-NR44CO-,-NR45COO-,-SO2NR46-,-NR47SO2-,-CH2-,-SO2NR48CO-,-OCONR49-,-CSNR50-,-NR51CS-,-NR52CSNR53-,-NR54CONR55-,-CONR56SO2-,-NR57CONR58SO2-,-SO2NR57CNNR58-或-SO2NR59CONR60-(其中R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59和R60各自獨立地為氫或C1-4烷基，該C1-4烷基可以任選地被一個或多個選自羥基、氨基、鹵素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基或C1-3烷硫基的基團取代)，并且R5如上定義，但條件是Q2不能為三氟甲硫基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基或C2-4鏈烯氧基；4)R41，其中R41如上定義；5)-X3-C1-6烷基-X2-R21，其中X3、X2和R21如上定義，但條件是Q2不為C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵代C1-4烷氧基；6)-X3-C2-6鏈烯基-X2-R21，其中X3、X2和R21如上定義，但條件是Q2為C2-4鏈烯氧基；7)-X3-C2-6炔基-X2-R21，其中X3、X2和R21如上定義8)-X3-C3-7環烷基-X2-R21，其中X3、X2和R21如上定義；9)-X3-C1-6烷基C3-7環烷基-X2-R21，其中X3、X2和R21如上定義；和10)-X3-R41，其中R41和X3如上定義；Q3選自下列四組基團1)氧(當連接在環碳上時形成氧代基團，而當環氮被氧化時形成N-氧化物)；2)氰基，硝基或鹵素；3)鹵代磺酰基，氰基硫基；和4)-X4-R61，其中X4為直接連鍵，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-OSO2-,-SO2O-,-NR62-,-N+O-R62-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR63-,-NR64CO-,-NR65COO-,-SO2NR66-,-NR67SO2-,-CH2-,-SO2NR68CO-,-OCONR69-,-CSNR70-,-NR71CS-,-NR72CSNR73-,-NR74CONR75-,-CONR76SO2-,-NR77CONR78SO2-,-SO2NR79CNNR80-或-SO2NR79CONR80-(其中R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79和R80各自獨立地為氫或C1-4烷基，該C1-4烷基可任選地被一個或多個選自羥基、氨基、鹵素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基或C1-3烷硫基的基團取代)，并且R61選自氫、C1-6烷基、C3-7環烷基、C2-6鏈烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C3-7環烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基任選地被一個或多個選自羥基、氨基、鹵素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基和羥基C1-6烷基的基團取代；(c)R1連接在環C中A-B連接基位置的鄰位碳上，并且選自C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、C2-4鏈烯氧基、氰基、硝基、鹵素、三氟甲硫基和羥基；(d)R1連接在環C中A-B連接基位置的鄰位環碳原子上，并且選自下列兩個基團1)-X5-R81，其中X5為直接連鍵，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-OSO2-,-SO2O-,-NR82-,-CO-,-COO-,-OCO-,-CONR83-,-NR84CO-,-NR85COO-,-SO2NR86-,-NR87SO2-,-CH2-,-SO2NR88CO-,-OCONR89-,-CSNR90-,-NR91CS-,-NR92CSNR93-,-NR94CONR95-,-CONR96SO2-,-NR97CONR98SO2-,-SO2NR99CNNR100-或-SO2NR99CONR100-(其中R82、R83、R84、R85、R86、R87、R88、R89、R90、R91、R92、R93、R94、R95、R96、R97、R98、R99和R100各自獨立地為氫或C1-4烷基，該C1-4烷基可任選地被一個或多個選自羥基、氨基、鹵素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基或C1-3烷硫基的基團取代)，并且R81選自氫、C1-6烷基、C3-7環烷基、C2-6鏈烯基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C3-7環烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基任選地被一個或多個選自羥基、氨基、鹵素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基和羥基C1-6烷基的基團取代，但條件是R1不為三氟甲硫基、羥基、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基或C2-4鏈烯氧基；和2)-X6-R101，其中X6選自直接連鍵，-CO-,-O-,-OCH2-,-S-,-SO-,-SO2-和-NR102-(其中R102為氫或C1-4烷基，該C1-4烷基可任選地被一個或多個選自羥基、氨基、鹵素、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-6烷氧基或C1-3烷硫基的基團取代)，并且R101為任選被1-4個選自氰基、硝基、三氟甲硫基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、鹵素、羥基和氨基的取代基取代的苯基；n為1或2；(e)R2和R3獨立地為任選被1-2k+1個選自氟和氯的原子取代的C1-3烷基，其中k為所述C1-3烷基中的碳原子數，條件是R2和R3不能同時為甲基；或者R2和R3與它們所鍵連的碳原子一起形成任選被1至2m-2個氟原子取代的3-5元環烷基環，其中m為所述環的碳原子數；(f)R2和R3都為甲基，或者R2與R3之一為氫或鹵素，而另一個為鹵素或任選被1-2k+1個選自氟和氯的原子取代的C1-3烷基，其中k為所述C1-3烷基中的碳原子數，條件是當R2或R3為鹵素時，R4不為羥基，以及當R2或R3為氫時，R4不為氫；(g)A-B選自-NHCO-、-OCH2-、-SCH2-、-NHCH2-、反式-1,2-亞乙烯基和亞乙炔基；(h)A-B為-NHCS-或-COCH2-；(i)R4為羥基；(j)R4為氫，鹵素，氨基或甲基；但不包括其中環C選自(a)和R1僅選自(c)以及R2和R3選自(e)和A-B選自(g)且R4選自(i)的化合物。
2．權利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的用途，其中R1選自C1-4烷氧基、鹵素、硝基或者R1為X5-R81，其中X5為直接連鍵，-NH-,-NHCO-,-SO-,-SO2-,-NHSO2-和R81為H,C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基或者R1為-X6-R101，其中-X6為-CO-，且R101為鹵代苯基。
3．權利要求1或2所述的式(Ⅰ)化合物的用途，其中R1選自氟和氯。
4．權利要求1、2或3所述的式(Ⅰ)化合物的用途，其中R2和R3獨立地為任選被1-2k+1個選自氟和氯的原子取代的Ck烷基，其中k為1-3，或者R2和R3與它們所鍵連的碳原子一起形成3元環烷基環。
5．權利要求1、2、3或4所述的式(Ⅰ)化合物的用途，其中R2和R3之一為甲基，而另一個為三氟甲基。
6．權利要求1、2、3、4或5所述的式(Ⅰ)化合物的用途，其中R4為羥基、氫或甲基。
7．權利要求1、2、3、4、5或6所述的式(Ⅰ)化合物的用途，其中R4為羥基。
8．權利要求1、2、3、4、5、6或7所述的式(Ⅰ)化合物的用途，其中n為1。
9．權利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述的式(Ⅰ)化合物的用途，其中環C為被一個選自P4的基團取代的苯基，其中P4如權利要求1中定義。
10．權利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的式(Ⅰ)化合物的用途，其中環C為在A-B連接基的對位上被選自如下的基團取代的苯基1)-X1-R5，其中X1為直接連鍵，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR6-或-CONR7-(其中R6和R7各自獨立地為氫或C1-4烷基，該C1-4烷基可任選地被一個或多個選自羥基或C1-6烷氧基的基團取代)，并且R5選自氫和C1-6烷基，該C1-6烷基任選地被一個或多個選自羥基、C1-6烷氧基和羥基C1-6烷基的基團取代，條件是-X1-R5不能為羥基，C1-4烷基或C1-4烷氧基；2)-X1-C1-6烷基-X2-R21，其中X1為直接連鍵，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR6-或-CONR7-(其中R6和R7各自獨立地為氫或C1-4烷基，該C1-4烷基可任選地被一個或多個選自羥基或C1-6烷氧基的基團取代)，X2為直接連鍵，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR22-或-CONR23-(其中R22和R23各自獨立地為氫或C1-4烷基，該C1-4烷基可任選地被一個或多個選自羥基或C1-6烷氧基的基團取代)，并且R21為氫或C1-4烷基，該C1-4烷基任選地被一個或多個選自羥基或C1-6烷氧基的基團取代，或者R21為R41，其中R41如權利要求1中定義，條件是-X1-C1-6烷基-X2-R21不能為C1-4烷基或C1-4烷氧基；3)-Y2Ar2，其中Y2為X1，所述X1為直接連鍵，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NR6-或-CONR7-(其中R6和R7各自獨立地為氫或C1-4烷基，該C1-4烷基可任選地被一個或多個選自羥基或C1-6烷氧基的基團取代)，并且Ar2如權利要求1中定義。
11．權利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的式(Ⅰ)化合物的用途，其中A-B為-NHC(O)-。
12．式(Ⅰ′)化合物及其鹽、所述式(Ⅰ)化合物的藥學上可接受的體內可分解前藥以及所述化合物或所述前藥的可藥用鹽 其中n為1或2；Ra為氯，氟，溴，硝基或甲氧基；Rb為任選被一個或多個選自羥基、氨基、鹵素、C1-4烷氧基羰基、羧基或C1-6烷氧基的基團取代的C1-6烷基，或者Rb為苯基，含有1-2個氮原子的六元碳連接雜芳基環或含有1-3個獨立選自O、N和S雜原子的五元碳連接雜芳基環，其中所述苯基或雜芳基環被一個或多個選自ⅰ)-ⅲ)組的基團取代，并且任選地被選自ⅳ)組的基團進一步取代ⅰ)-Xa-Rc，其中Xa為直接連鍵，-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-NRd-或-CONRe-(其中Rd和Re各自獨立地為氫或C1-4烷基，該C1-4烷基任選地被一個或多個選自羥基或C1-4烷氧基的基團取代)，并且Rc選自氫或C1-6烷基，該C1-6烷基任選地被一個或多個羥基或C1-4烷氧基取代，條件是-Xa-Rc不能為C1-4烷基或C1-4烷氧基；ⅱ)含有1-4個獨立選自O、N和S雜原子的4-12元雜環基，該雜環基可以是芳族或非芳族的，并且任選地被一個或多個選自羥基、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷基或氰基的基團取代；ⅲ)-Xa-C1-6烷基-Xb-Rc，其中Xa和Rc如上定義，且Xb為-S-,-SO-或-SO2-；ⅳ)氰基，羥基，鹵素，C1-4烷氧基，C1-4烷基。
13．權利要求12所述的式(Ⅰ′)化合物，其中Ra為氯或氟。
14．權利要求12或13所述的式(Ⅰ′)化合物，其中Rb為任選被羥基取代的C1-4烷基，或者Rb為苯基，其中所述苯基被一個選自ⅰ)-ⅲ)組的基團取代ⅰ)-Xa-Rc，其中Xa為-SO-,-SO2-,-NRd-或-CONRe-(其中Rd和Re各自獨立地為氫或C1-4烷基)，并且Rc選自氫或C1-6烷基，該C1-6烷基任選地被一個或多個羥基取代；ⅱ)含有1-4個獨立選自O、N和S雜原子的4-12元雜環基，該雜環基可以是芳族或非芳族的；ⅲ)-Xa-C1-6烷基-Xb-Rc，其中Xa和Rc如上定義，且Xb為-S-。
15．權利要求12、13或14所述的式(Ⅰ′)化合物，所述化合物選自(R)-N-[2-氯-4-(4-甲磺酰基苯基亞硫酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；(R)-N-{2-氯-4-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)苯磺酰基]苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；(R)-N-{2-氟-4-[4-(2-羥基乙基氨基)苯磺酰基]苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；(R)-N-{2-氯-4-[4-(2-羥基乙基氨基)苯磺酰基]苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；(R)-N-{2-氯-4-[4-(2-甲硫基乙基氨基)苯磺酰基]苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；(R)-N-{2-氯-4-[4-(甲基亞硫酰基)苯基亞硫酰基]苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；(R)-N-[2-氯-4-(2-羥基乙磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；(R)-N-(-氯-4-乙磺酰基苯基)-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；(R)-N-{2-氯-4-[4-(N,N-二甲基氨基甲酰基)苯磺酰基]苯基}-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；(R)-N-[2-氯-4-(4-氨基苯磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基-3,3,3-三氟丙酰胺；和它們的鹽；和所述式(Ⅰ)化合物的藥學上可接受的體內可分解前藥；以及所述化合物或所述前藥的可藥用鹽。
16．一種藥物組合物，它包括權利要求12、13、14或15中所述的式(Ⅰ′)化合物或其可藥用鹽，以及可藥用賦形劑或載體。
17．一種制備權利要求12、13、14或15所述式(Ⅰ′)化合物或其可藥用鹽或體內可水解酯的方法，該方法(其中各可變基團如式(Ⅰ′)定義，但另有說明除外)包括(a)脫保護式(Ⅱ′)化合物 其中Pg為醇保護基；(b)氧化式(Ⅵ′)化合物 (c)偶聯式(Ⅶ′)化合物 其中J為NH2，與式(Ⅷ′)酸 其中X為OH；(d)偶聯其中J為-NH2的式(Ⅶ′)苯胺與式(Ⅷ′)的活化酸衍生物；(e)使式(Ⅸ′)化合物 與堿反應，產生二價陰離子，接著在還原劑存在下用氧處理此二價陰離子；或者用過氧酸處理；(f)使式(Ⅻ′)化合物 與式RyM化合物反應，其中M為堿金屬，或者與式RyMgBr或RyMgCl的格利雅化合物反應，其中Rx和Ry之一為CF3，而另一個為Me；并且，隨后如果需要的話ⅰ) 將式(Ⅰ′)化合物轉化為另一式(Ⅰ′)化合物；ⅱ) 除去任何保護基；或ⅲ) 形成可藥用鹽或體內可水解的酯。
全文摘要
本發明描述了式(Ⅰ)化合物及其鹽;以及所述式(Ⅰ)化合物的藥學上可接受的體內可分解前藥;和所述化合物或所述前藥的可藥用鹽在制備用于增強溫血動物如人體中PDH活性的藥物中的應用;其中式(Ⅰ)中的環C為如說明書所述被取代的苯基或經碳連接的雜芳基環;R
文檔編號C07D233/84GK1303281SQ9980675
公開日2001年7月11日 申請日期1999年5月26日 優先權日1998年5月29日
發明者R·J·布特林, T·諾瓦克, J·N·布爾羅斯, M·H·布洛克 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司