專利名稱：用于提高突觸應答的酰基苯并噁嗪的制作方法
技術領域：
本發明涉及預防和治療大腦機能不全，包括在對高級有序行為負責的大腦網絡突觸中提高受體功能。在具體方面，本發明涉及本發明所公開的化合物的用途及其制備方法。
背景技術：
在哺乳動物前腦中在許多位點的突觸釋放谷氨酸鹽刺激兩類突觸后離子移變受體。這些類型受體通常稱為AMPA/使君子氨酸鹽和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體。AMPA/使君子氨酸鹽受體介導與電壓無關的快速興奮性突觸后電流(快速epsc)，而NMDA受體產生依賴于電壓的緩慢刺激電流。在海馬或皮質的薄片中進行的研究顯示在大多數情況下在大多數谷氨酸鹽突觸中AMPA受體介導的快速epsc顯然是主要成分。
AMPA受體不是均勻地分布在大腦中，而是大多數限制于端腦和小腦。據Monaghan等在Brain Research 324:160-164(1984)中報導，在海馬的每個主要突觸區域和在紋狀體復合體中，這些受體以高濃度存在于新皮質的表層中。用動物和人體進行的研究表明這些結構組織復雜的知覺運動學過程，提供用于高級有序行為的物質。因此，AMPA受體介導在那些對認識活動的宿主負責的大腦網絡中的傳播。
由于上述的原因，提高AMPA受體功能的藥物對于認識效能具有明顯的效果。該藥物還應有助于記憶編碼。例如由Arai和Lynch,Brain Research,598:173-184(1992)報導的實驗研究顯示增加AMPA受體介導的突觸應答的大小提高長期增效(LTP)的誘導。隨著在記憶過程中大腦中發生的已知類型的重復生理活動LTP在突觸接觸強度中穩定增加。正如許多范例所測定的那樣，提高谷氨酸受體的AMPA形成功能的化合物有助于LTP的誘導和記憶任務的獲得。Granger等，Synapse 15:326-329(1993)；Staubli等，PNAS 91:777-781(1994)；Arai等，Brain Res.638:343-346(1994)；Staubli等，PNAS 91:11158-11162(1994)；Shors等，Neurosci.Let.186:153-156(1995)；Larson等，J.Neurosci.15:8023-8030(1995)；Grenger等，Synapse22:332-337(1996)；Arai等，JPET 278:627-638(1996)；Lynch等，Internat.Clin.Psychopharm.11:13-19(1996)；Lynch等，Exp.Neurology 145:89-92(1997)；Ingvar等，Exp.l neurology 146:553-559(1997)；Hampson等，J.Neurosci.,18:2740-2747(1998)；Hampson等，J.Neurosci.,18:2748-2763(1998)和國際專利申請公開WO94/02475(PCT/US93/06916)(Lynch和Rogers,Regents ofthe University of California)。
存在許多證據物體顯示LTP是記憶的反應物。例如，如Cerro和Lynch在Neuroscience 49:1-6(1992)中報導，阻斷LTP的化合物干擾動物的記憶形成，某些中斷人記憶的藥物對LTP的穩定性起反作用。對于選擇性地有助于AMPA受體的化合物的可能原型由Ito等在J.Physiol.424:533-543(1990)中公開。這些作者發現精神藥物茴拉西坦(N-甲氧苯甲酰基-2-吡咯烷酮)增加由在非洲蟾蜍屬卵母細胞中表達的大腦AMPA受體介導的電流，而不影響由γ-氨基丁酸(GABA)、海人酸(KA)或NMDA受體產生的應答。茴拉西坦浸漬到海馬的薄片中還顯示明顯增加了快速突觸電位的大小，而不改變休止膜性質，由此證實了茴拉西坦提高在海馬中若干位點的突觸應答，對NMDA受體介導的電位沒有影響。參見例如Staubli,Psychobiology18:377-381(1990)和Xiao,Hippocampus 1:373-380(1991)。茴拉西坦還被發現具有非常迅速的開始和洗出，可重復使用而沒有明顯的持久效果；這些是與行為相關的藥物的有價值的特征。不幸的是，茴拉西坦的外周給藥不能影響大腦受體，該藥物僅在高濃度(約1.0mM)下起作用，Guenzi和Zanetti在J.Chromatogr.530:397-406(1990)中報導，在人外周給藥后約80％的藥物水解成甲氧苯甲酰基-GABA。代謝物，甲氧苯甲酰基-GABA被發現僅具有弱的類似于茴拉西坦的效果。
近來公開了一類未顯示茴拉西坦低效力和內在水解不穩定性特性的化合物。該化合物稱為“Ampakines”，在國際專利申請公開WO94/02457(PCT/US93/06916)(Lynch和Rogers,Regents of the University of California)中公開。Ampakine通常是取代的苯甲酰胺，比茴拉西坦在化學上是更穩定的，由Positron Emission Tomo graphy(PET)進行的實驗判斷顯示改善的生物可利用率[參見例如Staubli等，PNAS91:11158-11162(1994)]。其它的苯甲酰基哌啶和吡咯烷形式的Ampakines還已被發現，是1995年6月2日申請的未審查的US專利申請08/458967的主題。新一類的Ampakines，苯并噁嗪近來已被發現在用于評價產生認識增強的概率的體內和體外模型中具有出乎意料的高活性[Rogers和Lynch“用于提高突觸應答的苯并噁嗪”，US5736543,1998年4月17日授權]。進一步的結構活性研究發現新系列的化合物，酰基苯并噁嗪，它在AMPA受體活化的體外試驗中產生有效的應答，與異構的苯并噁嗪相比顯示明顯改善的生物穩定性。這些化合物在本說明書中公開。
發明概述我們現在發現由AMPA受體介導的突觸應答通過給藥一種新的酰基苯并噁嗪衍生物提高。本發明的新化合物增加AMPA受體介導的應答的能力使得該化合物用于服務于各種用途，包括有助于依賴于AMPA受體的行為的記憶，和作為癥狀的治療藥物，其中MAPA受體或利用這些受體的突觸在數量或效率降低，或在那些提高的興奮性突觸活性是有益的情況下作為治療藥物。我們出乎意料地發現本發明的化合物與現有技術的化合物相比明顯提高生物可利用率和增加代謝穩定性。此外，最初被認為是完全失活的或證實與現有技術的化合物相比明顯降低的活性的本發明的化合物出乎意料地顯示出比現有技術的化合物提高的活性。
本發明的化合物在實施例中說明，由它們在鼠海馬薄片中增加AMPA受體功能的能力證實具有驚人的生理活性、與結構上相關的Ampakines相比明顯是更加代謝穩定的、和促進相關記憶任務的改善，例如在八臂輻射狀迷宮方面的效能。由如下的描述，本發明的這些和其它方面和優點將是顯而易見的。
發明和優選實施方案的詳細描述本發明的化合物是具有下式的酰基苯并噁嗪 其中R1和R2或者分別是單價部分或者連接在一起形成單獨的二價部分。在單價部分時，R1和R2是相同或不同的，分別是H、CH2OR4或OR4，其前提是R1和R2至少一個不是H，其中R4是H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C7-C12芳烷基或C3-C10雜芳烷基。在單獨的二價部分時，R1和R2一起是選自如下的基團 其中R5是(CR2)m、CR2CR2或CR=CR,R是H、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C7-C12芳烷基或C3-C10雜芳烷基，任何R5是相同或不同；R6是H、氰基、OH、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C7-C12芳烷基或C3-C10雜芳烷基或OR4,R4與如上相同；R7是H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C7-C12芳烷基或C3-C10雜芳烷基；R3是H、C1-C6烷基或C1-C6氟代烷基；Q是取代或未取代的低級亞烷基、環烷基、芳基、芳烷基或雜芳烷基；X和Y分別是H或一起形成共價鍵或(CH2)n，將Q連接到苯并噁嗪環；m是1或2；和n是1或2。
如下術語將用于描述本發明。
術語“烷基”用于本文包括直鏈、支鏈烷基和環烷基。術語“氟代烷基”用于本文包括單一和多氟原子取代，以全氟C1-C3烷基是優選的。術語“芳基”包括取代的和未取代的碳環和雜環芳基，例如苯基、甲苯基、吡啶基、咪唑基、亞烷二氧基苯基等。
因此，對于其中R1和R2是單個的一價部分的化合物，優選的化合物是其中兩個部分之一是H而另一個是OR4的化合物，其中R4是C1-C6烷基或C1-C3氟代烷基，R4更優選是C1-C3烷基或C1-C2氟代烷基，更優選是CH(CH3)2或CF3，最優選CH(CH3)2。R3優選是H,Q優選是低級亞烷基，X和Y一起形成共價鍵。
用于整個申請中的術語“有效量”或“治療有效量”是描述一個或多個本發明化合物的用量或濃度，它用于在患者或受治療者中產生所需效果或處理特定癥狀。本發明化合物可用于改善患者對感覺運動原問題的效能，提高受治療者的效能，包括取決于利用AMPA受體的大腦網絡的認識任務、改善記憶編碼的強度或改善在許多興奮性突觸或AMPA受體方面機能不足的受治療者的大腦功能。本發明的化合物可以有效量使用以降低受治療者記憶認識、運動原或知覺任務所需的時間，或降低受治療者在回憶認識、運動原或知覺任務時產生的誤差的數量和/或嚴重程度。本發明的化合物還用于治療人受治療者以提高由AMPA受體介導的突觸應答。此外，本發明的化合物可用于治療人患者或受治療者精神分裂癥或精神分裂癥樣行為或抑郁。在其中使用本發明化合物的每種情況下，它們以在患者中產生所需效果或治療特定癥狀的有效數量或濃度使用。
術語“患者”或“受治療者”用于整個說明書中以描述動物，包括人，向其提供治療或使用本發明的化合物或組合物。對于特定動物(尤其是例如人受治療者或患者)的特定癥狀或疾病狀態的治療或應用，術語患者或受治療者是指該具體的動物。
術語“感覺運動原問題”用于描述在患者或受治療者中存在的問題，該問題是在由五個已知知覺綜合外界信息并由此指導合適的物理應答，包括移動和動作方面的無能產生的。
術語“認識任務”用于描述患者或受治療者的努力，包括思考或認識。占所有人體大腦組織約75％的頂骨，顳和額葉的聯合皮質不同功能負責感覺輸入和運動原輸出之間進行的多次信息加工。聯合皮質的不同功能通常稱為認識，在字面上是指認識世界的過程。選擇性地針對特定的刺激，認識和鑒別這些相關的刺激特征和計劃和經歷應答是某些由與認識有關的人體大腦介導的過程或能力。
術語“大腦網絡”用于描述大腦的解剖學區域，它經神經元細胞的突觸活性彼此傳達。
術語“AMPA受體”是指在某些膜中發現的蛋白質的聚集體，它使得正離子越過膜，對谷氨酸鹽或AMPA(DL-α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸)有反應，但對NMDA無反應。
術語“興奮性突觸”用于描述細胞-細胞接合，此時，由一個細胞釋放的化學信使引起其它細胞的外部膜去極化。興奮性突觸用于描述突觸后神經元，它具有比閾值電位更加陽性的反電位，因而，在該突觸中，神經傳遞質增加概率導致產生興奮性突觸后電位(神經元將激發產生動作電位)。反電位和閾值電位決定突觸后興奮和抑制，如果突觸后電位(“PSP”)的反電位比動作電位閾值更陽性，傳遞質的結果是興奮，并產生興奮性突觸后電位(“EPSP”)和經神經元激發動作電位。如果突觸后電位的反電位比動作電位閾值更陰性，傳遞質是抑制的，會產生抑制突觸后電位(ISPS)，于是降低突觸將激發動作電位的可能性。突觸后動作的一般原則是如果反電位比閾值更陽性，導致興奮；如果反電位比閾值更陰性，發生抑制。參見例如NEUROSCIENCE，第7章，Dale Purves編輯，Sinauer Associates,Inc.,Sunderland,MA 1997。
術語“運動原任務”用于描述患者或受治療者所進行的努力，包括移動或動作。
術語“知覺任務”用于描述患者或受治療者注意感覺輸入的動作。
術語“突觸應答”用于描述在一個細胞中由于與其緊密接觸的另一個細胞釋放化學信使而產生的生理反應。
術語“精神分裂癥”用于描述通常類型的精神病癥狀，其特征為在思想過程中的疾病，例如妄想和幻覺，和對其它人和外部世界的個體興趣的廣泛戒除，將其包埋在他或她自己中。精神分裂癥現在被認為是一組精神疾病而不是單個實體，區別在于反應性和進行性精神分裂癥。用于本說明書的術語精神分裂癥或精神分裂癥樣病癥包括所有類型的精神分裂癥，包括逍遙型精神分裂癥、緊張型精神分裂癥、青春型精神分裂癥、潛隱型精神分裂癥、進行性精神分裂癥、假神經癥型精神分裂癥、反應性精神分裂癥、單純型精神分裂癥和類似于精神分裂癥但又不必診斷為精神分裂癥本身的相關疾病。精神分裂癥和其它精神病疾病可用在例如Diagnostic andStatistical Manual of Mental Diaorders,4th Edition(DSM IV)Sections293.81、293.82、295.10、295.20、295.30、295.40、295.60、295.70、295.90、297.1、297.3、298.8中確定的標準診斷。
術語“大腦功能”用于描述感覺、綜合、過濾和應答外部刺激和內部促動過程的結合任務。
本發明的化合物可以各種方式，用常規的合成化學技術合成。用于制備本發明的化合物的一種方法包括采用本領域技術人員已知的合適催化劑，例如芳基或烷基磺酸或其它路易斯酸催化劑通過使合適取代的苯酚與羥基甲基鄰苯二甲酰基亞胺在惰性溶劑中接觸制備鄰位羥基取代的芐胺。在通過用乙醇中的肼處理釋放芐胺后，它用合適活化的羧酸酰化以產生酰胺。環閉合成酰基苯并噁嗪可通過用甲醛處理或合適取代的高級醛處理進行以得到如下所示類型的結構 其中每個R1和R2是如上定義的，此外可以是芳香碳環、芳香雜環或芐基，其任何一個可帶有結構不同的可變取代基。
制備本發明的化合物的另一種方法包括使芐胺與活化酸接觸，所述酸含有一個縮醛或縮酮或可氧化醇形式的初期醛或酮。產生醛或酮并由強酸在低堿性溶劑中催化以使酰胺氮和苯酚環化以得到如下所示類型的轉動限制的結構 其中每個R1和R2是如上定義的，此外可以是芳香碳環、芳香雜環或芐基，其任何一個可帶有結構不同的可變取代基。
本申請與1998年4月7日頒布的US5736543和1993年7月23日申請的專利申請PCT/US93/06916，公開號為WO94/02475(1994年2月3日)有關，其相關技術在本說明書中以參考文獻引用。
上述化合物可加入各種對于向患者給藥的各種制劑(例如膠囊、片劑、定時釋放的膠囊、糖漿、栓劑、注射劑、經皮貼劑等)中，優選與可藥用的載體、賦形劑或添加劑混合。同樣，可采用各種給藥方式(例如口服、鼻腔、直腸、腸胃外的、腹膜內的、皮膚的等)。所采用的劑量水平可廣泛地變化，本領域技術人員可容易地確定，通常可采用毫克至分克的數量。口服給藥(每天1-4次)明顯是優選的。由于出乎意料的有利的生物可利用率和穩定性，本發明的化合物可每天少至兩次或至少一次給藥。用本發明化合物治療的患者包括人、家畜、實驗動物等。
本發明的化合物可用作例如研究工具用于研究AMPA受體的生理和生化性質，和選擇性地提高神經元電路操作的興奮介導的結果。由于本發明的化合物達到中央突觸，它們將用于測試提高AMPA受體電流的行為效果。
作為AMPA電流的正調節劑的代謝穩定的化合物在人體中有許多潛在的用途。例如，增加興奮性突觸的強度可補償與老化和大腦疾病(例如早老性癡呆)有關的突觸或受體損失。提高AMPA受體通過在高級大腦區域中發現的多次突觸電流可導致更迅速地處理，因此可產生增加的知覺運動原和認識效能。作為另一個實例，由于增加的AMPA受體介導的應答有助于這類被認為編碼記憶的突觸變化，代謝穩定的AMPA調節劑被預期用作記憶增強劑。
本發明化合物所預期的其它應用包括如上所述的改善患者的依賴于利用AMPA受體的大腦網絡的感覺運動原問題的效能；改善在依賴于利用AMPA受體的大腦網絡的認識任務方面受損害的患者的效能；改善具有記憶機能不全的患者的效能等。
本發明化合物其它所預期的用途包括校正負責與精神病學疾病例如精神分裂癥有關的行為的大腦區域之間和之中次優系統水平傳達。
因此，在合適制劑中，本發明的化合物可用于降低記憶認識、運動原或知覺任務所需的時間量。此外，在合適的制劑中，本發明的化合物可用于增加保持認識、運動原或知覺任務的時間。另一方面，在合適制劑中本發明的化合物可用于降低在回憶認識、運動原或知覺任務中所產生的誤差的數量和/或嚴重程度。該治療可證實尤其有利于神經系統受到損傷的個體，或神經系統具有持久疾病的個體，尤其是影響神經系統中AMPA受體數量的損傷或疾病。本發明的化合物可向受影響的個體給藥，隨后向個體提供認識、運動原或知覺任務。在每個情況下，可向需要治療的患者或受治療者給藥有效量的本發明的化合物。
已經一般描述了本發明，現在參考如下實施例，實施例用于舉例說明某些優選的實施方案和比較。所包括的實施例不構成對發明范圍的限制，本發明的范圍在本說明書中和所附的權利要求書中更廣泛地說明。化學合成在氬氣中將N-(2-羥基-4,5-亞甲二氧基芐基)-鄰苯二甲酰基亞胺(2.0g；6.7mmol)溶解在20ml四氫呋喃(THF)中。向攪拌的溶液中分批加入作為在礦物油中的60％分散液的氫化鈉(0.27g；6.78mmol)，30分鐘后，加入0.65ml(7.01mmol)氯甲基乙基醚。使混合物靜置過夜，加入另外等量的氫化鈉和氯甲基乙基醚，使其再反應4小時。在旋轉蒸發器中減少溶液的體積，殘余物在水和二氯甲烷中分配。水相進一步用二氯甲烷萃取(三次)，合并有機層，用10％氫氧化鈉洗滌(3次)和飽和鹽水溶液洗滌，隨后用硫酸鈉干燥。蒸發溶劑，并將得到的棕色液體溶解在乙醚中得到結晶，通過過濾收集結晶，用乙醚/石油醚(1∶1)洗滌。合并上清液和洗滌溶液，用硅膠色譜法(10％-20％乙酸乙酯/己烷)分離另外的產物，總產量1.70gN-(2-乙氧基甲氧基-4,5-亞甲二氧基芐基)鄰苯二甲酰基亞胺(71％)。IR(薄膜)1770和1709cm-1。1HNMR(200Mhz):δ7.80-7.90(2H,m)；7.67-7.77(2H,m)；6.77(2H,s)；5.88(2H,s)；5.19(2H,s)；4.86(2H,s)；3.73(2H,q,J=7.04Hz)；和1.21ppm(3H,t,J=7.15Hz)。
N-(2-乙氧基甲氧基-4,5-亞甲二氧基芐基)鄰苯二甲酰基亞胺(1.70g,4.77mmol)在90ml回流乙醇中用0.5ml(16mmol)肼處理3小時。將反應混合物冷卻，通過過濾除去鄰苯二甲酰肼，用乙醚洗滌3次。合并有機溶液，用旋轉蒸發器蒸發至干得到殘余物，將其溶解在二氯甲烷中。有機溶液用10％氫氧化鈉洗滌3次，合并的水溶液用二氯甲烷反萃取2次。合并的有機溶液用鹽水洗滌，用硫酸鈉/碳酸鉀干燥。蒸發溶劑得到2-乙氧基甲氧基-4,5-亞甲二氧基芐胺，為淺黃色液體(0.98g，收率92％)，它在靜置時固化。IR:3298cm-1,1H NMR(200MHz):δ6.77(1H,s)；6.75(1H,s)；5.91(2H,s)；5.18(2H,s)；3.74(2H,q,J=7.1Hz)；3.73(2H,s)；1.45(2H,br s)；和1.24ppm(3H,t,J=7.1Hz)。
4,4-二乙氧基丁酸(716mg,4.06mmol)通過加入613mg(3.78mmol)羰基二咪唑在10ml二氯甲烷中的溶液活化。將溶液攪拌2小時，隨后加入978mg(4.35mmol)2-乙氧基甲氧基-4,5-亞甲二氧基芐胺在15ml的二氯甲烷中的溶液，使其靜置3天。溶液用磷酸緩沖液(0.1M,pH6.8)洗滌3次，用鹽水洗滌1次，隨后用硫酸鈉干燥。蒸發溶劑得到1.42g(收率98％)黃色液體。IR:1644cm-1。1HNMR(200Mhz):δ6.78(1H,s)；6.75(1H,s)；5.95-6.08(1H,br t)；5.91(2H,s)；5.17(2H,s)；4.49(1H,t,J=5.5Hz)；4.34(2H,d,J=5.8Hz)；3.78-3.89(6H,m)；2.26(2H,t,J=5.8Hz)；1.94(2H,dt,J=7.5＆5.4Hz)；和1.13-1.30ppm(9H,t,J=7.0Hz)。
將如上得到的酰胺/縮醛(1.20g,3.12mmol)與4ml2-丙醇和200微升濃鹽酸在20mlTHF中混合，使其在室溫下靜置過夜。將通過蒸發產生的殘余物在水和二氯甲烷之間分配。水層用二氯甲烷萃取3次，合并的有機餾分用10％鹽酸洗滌2次，用10％氫氧化鈉洗滌3次，用鹽水洗滌1次，隨后用硫酸鈉干燥。除去溶劑得到灰白色固體，它用硅膠色譜(20％乙酸乙酯/己烷)純化，由二氯甲烷/乙醚中結晶得到301mg(收率41％)酰基苯并噁嗪，熔點=163-164℃。IR:1697cm-1。1HNMR(200Mhz):δ6.51(1H,s)；6.40(1H,s)；5.91(2H,s)；5.31(1H,dd,J=5.3＆1.6Hz)；4.85(1H,d,J=16.5Hz)；4.20(1H,d,J=16.4Hz)；和2.14-2.69ppm(4H,m)。
將如上得到的固體(1.4g,4.5mmol)溶解在15mlTHF中，在氬氣中用0.7g(7.4mmol)氯甲基乙基醚和0.3g(7.5mmol)氫化鈉(在礦物油中的60％分散液)處理1小時。加入水，分離的水相用二氯甲烷萃取3次。合并的有機相用10％氫氧化鈉洗滌3次，用鹽水洗滌1次，隨后用硫酸鈉干燥。蒸發溶劑得到油狀物，將其溶解在乙醚中，結晶得到0.63g(38％)白色結晶。熔點=97-98.5℃。IR:1771和1709cm-1。1HNMR(200Mhz):δ7.6-7.9(4H,m)；6.70(1H,s)；6.69(1H,s)；5.17(2H,s)；4.82(2H,s)；4.18(4H,m)；3.71(2H,q,J=7.2Hz)；和1.2ppm(3H,t,J=7.1Hz)。
N-(2-乙氧基甲氧基-4,5-亞甲二氧基芐基)鄰苯二甲酰基亞胺(625mg,1.69mmol)與0.2ml(6.4mmol)肼在30ml乙醇中混合，回流3小時。冷卻反應混合物，向混合物中加入30ml乙酸乙酯，用過濾除去白色沉淀物。濾餅用乙醚洗滌3次，蒸發合并的有機溶液得到殘余物，將其在乙醚和10％氫氧化鈉之間分配。有機相用10％氫氧化鈉洗滌3次，合并含水洗滌液并用二氯甲烷反萃取2次。合并有機溶液，用鹽水洗滌，用硫酸鈉/碳酸鉀干燥。隨后蒸發溶劑得到2-乙氧基甲氧基-4,5-亞甲二氧基芐胺，為淺黃色油狀物(346g,86％粗產物)，它在靜置時固化。IR:3375cm-1。
4,4-二乙氧基丁酸(270mg,1.53mmol)通過加入213mg(1.31mmol)羰基二咪唑在5ml二氯甲烷中的溶液中活化。將溶液攪拌30分鐘，隨后加入347mg(1.45mmol)2-乙氧基甲氧基-4,5-亞甲二氧基芐胺在1ml的二氯甲烷中的溶液，使其靜置過夜。溶液用磷酸緩沖液(0.1M,pH6.8)洗滌3次，用鹽水洗滌1次，隨后用硫酸鈉干燥。溶液用硅膠小填料過濾，蒸發得到436mg(84％，粗產物)油狀物。IR:3293和1644cm-1。
將如上得到的酰胺/縮醛(436mg,1.1mmol)與2ml2-丙醇和100微升濃鹽酸在10mlTHF中混合，使其在室溫下靜置過夜。將通過蒸發得到的殘余物溶解在二氯甲烷中，用10％鹽酸洗滌3次，用10％氫氧化鈉洗滌3次，用鹽水洗滌1次，隨后用硫酸鈉干燥。除去溶劑得到灰白色固體，它由二氯甲烷/乙醚中結晶，用乙醚/石油醚洗滌2次得到123mg(45％)酰基苯并噁嗪，熔點=151-152℃。IR:1708和1689(sh)cm-1。1HNMR(200Mhz):δ6.58(1H,s)；6.41(1H,s)；5.32(1H,dd)；4.86(1H,d,J=16.7Hz)；4.22(4H,m)；4.20(1H,d,J=16.3Hz)；和2.12-2.70ppm(4H,m)。
實施例36a,7,8,9-四氫-1,4-二噁烷[2,3-g]吡啶并[2,1-b][1,3]苯并噁嗪-10(10H,12H)-二酮將三乙基鋁以在甲苯中的2M溶液(2.3ml,4.6mmol)在氬氣中加入兩頸燒瓶中,冷卻到-5-10℃。將在5ml無水氯仿中的2-乙氧基甲氧基-4,5-亞甲二氧基芐胺(1.0g,4.18mmol；異構體的混合物)加入燒瓶中，得到的溶液在相同的溫度下保持20分鐘。在使溶液加熱至室溫后，加入0.81g(4.6mmol)5,5-二甲氧基戊酸甲酯，將得到的溶液回流過夜。用甲醇和磷酸緩沖液(0.1M,pH6.8)中止反應，用二氯甲烷萃取3次。合并的有機相用磷酸緩沖液洗滌三次，用鹽水洗滌1次，用硫酸鈉干燥。酰胺用硅膠柱純化為淺黃色油狀物，用二氯甲烷/乙醚(4∶1)作為洗脫液，證實(經NMR)為游離和保護的酚化合物的混合物，其直接使用無需進一步純化。IR:3279和1632cm-1。
將如上得到的油狀物溶解在10mlTHF、2ml2-丙醇和100微升濃鹽酸中，使其靜置24小時。真空除去溶劑，將殘余物溶解在二氯甲烷中，用10％鹽酸洗滌3次，用10％氫氧化鈉洗滌3次，用鹽水洗滌1次，隨后用硫酸鈉干燥。蒸發溶劑得到白色固體，它由二氯甲烷/乙醚中結晶得到141mgε-內酰胺。隨著加熱產物結晶，在147℃發生轉變，得到在163℃下熔化的新形式。IR:1647和1639cm-1(未解析的雙峰)。1HNMR(200Mhz):δ6.58(1H,s)；6.39(1H,s)；5.31(1H,d,J=16.4Hz)；5.16(1H,t,J=3.4Hz)；4.22(4H,m)；4.12(1H,d,J=16.7Hz)；2.30-2.60(2H,m)；1.00-2.20(3H,m)；和1.70-1.90ppm(1H,m)。
實施例45a,6,7,8-四氫-1,3-二氧雜環戊烯并[4,5-g]吡咯并[2,1-b][1,3]苯并噁嗪-8,10(10H)-二酮將4,5-亞甲二氧基水楊酰胺(496mg；2.74mmol)溶解在10ml三氟乙酸中，向其中加入491mg(2.79mmol)4,4-二乙氧基丁酸。在24小時后，在旋轉蒸發器中將反應溶液減少到5ml，加入另外的526mg4,4-二乙氧基丁酸產生白色沉淀物。通過蒸發除去三氟乙酸，固體隨后溶解在乙酸乙酯和乙醇中，再次通過蒸發溶劑分離。最后，將固體進行高真空處理。IR:1720,1657,1617,1470,1260,和1177cm-1。1HNMR(200MHz；d6DMSO/CDCl3):δ8.32(1H,br s)；7.17(1H,s)；6.47(1H,s)；6.02(2H,s)；5.25(1H,t,J=4.5Hz)；2.48-2.6(2H,m)；和2.06-2.2ppm(2H,m)。
將中間體酸加入1.09g(6.17mmol)羰基二咪唑在20ml二氯乙烷中的溶液中，在24小時后觀察到乳白色懸浮液。TLC分析指出殘余某些起始物料，隨后向懸浮液中加入另外的474mgCDI。觀察到不再反應，通過過濾分離白色固體，用二氯甲烷洗滌。UV和IR光譜顯示該中間體(310mg)是酰基咪唑，因此，將其懸浮在10ml二氯甲烷中，用105mg三乙胺處理4天，此時，反應溶液是均勻的。溶液用10％鹽酸洗滌(3次)和鹽水洗滌(1次)，最后用Na2SO4干燥。通過蒸發除去溶劑得到205.6mg白色固體。將固體溶解在三氟乙酸中，但在幾天內未發生變化(用TLC)。將產物重新分離，由CHCl3/Et2O中結晶得到產物，熔點=224-225℃。IR:1750(s),1673(m)，和1625(m)cm-1。1HNMR(500Mhz)δ7.4(1H,s)；6.47(1H,s)；6.05(2H,s)；5.77(1H,dd,J=5.0＆7.1Hz)；2.69-2.78(1H,m)；2.53-2.64(2H,m)；和2.29-2.39ppm(1H,m)。FAB MS:m/z=248(P+1)。
生物學數據實施例5體外生理試驗本發明化合物的生理學效果可根據如下方法用大鼠海馬的薄片進行體外試驗。興奮應答(EPSP區)在海馬薄片中測定，它保持在用人造腦脊髓流體(ACSF)連續灌注的記錄室中。在15-30分鐘間隔中，灌注介質切換到含有不同濃度試驗化合物的室中。將藥物灌注之前和結束時收集的應答疊加以計算EPSP幅度的增加百分數和在峰高度一半處的應答寬度(半寬度)的增加百分數。
為進行這些試驗，由麻醉的2月齡斯普雷格-道利鼠取出海馬，制備體外薄片(400微米厚)，在35℃用常規技術保持在介面室(interface chamber)中[參見例如Dunwid die and Lynch,J.Physiol.276:353-367(1978)]。該室用含有(mM):氯化鈉124、氯化鉀3、磷酸二氫鉀1.25、硫酸鎂2.5、氯化鈣3.4、碳酸氫鈉26、葡萄糖10和L-抗壞血酸鹽2的ACSF以0.5ml/min恒定灌注。雙極鎳鉻合金刺激電極放置在接近于子區域CA3邊緣的海馬子區域CA1的樹狀層(輻射層)。
通過刺激電極的電流脈沖(0.1msec)活化由子區域CA3中的神經元產生的Schaffer連合(SC)纖維的總體，在CA1神經元的樹突的突觸中停止。這些突觸的活化導致它們釋放傳遞質谷氨酸鹽。谷氨酸鹽結合突觸后AMPA受體，它隨后短暫地打開聯合的離子通道，允許鈉電流進入突觸后細胞。該電流在細胞外空間(區域興奮性突觸后電位或區域“EPSP”)產生電壓，電壓由位于CA1輻射層中部的高阻抗記錄電極記錄。
對于表1中所總結的實驗，調節刺激電流的強度以產生半數最大EPSP(通常約1.5-2.0mV)。每40秒給出一對刺激脈沖，脈沖間隔為200毫秒(參見下文)。第二應答的區域EPSP被數字化和分析以確定幅度、半寬度和應答面積。如果應答穩定15-30分鐘(基線)，向灌注管線中加入試驗化合物約15分鐘，灌注隨后改回正常ACSF。
使用對脈沖是因為SC纖維的刺激部分地活化了中間神經元，它在CA1的錐體細胞中產生抑制突觸后電位(IPSP)。該前饋IPSP通常在EPSP達到其峰值后確定。它加速再極化和縮短EPSP的衰變期，于是能部分掩蓋試驗化合物的效果。前饋IPSP的相關特征之一是它不能夠在刺激脈沖后的幾百毫秒內再次活化。通過以200毫秒的間隔提供對脈沖和使用數據分析的秒(“最初”)應答，可利用該現象有利地消除IPSP。
在CA3軸突的刺激后在區域CA1中記錄的區域EPSP已知由AMPA受體介導該受體存在于突觸中[Kessler等，Brain Res.560:337-341(1991)]，選擇性地阻斷受體的藥物選擇性地阻斷區域EPSP[Muller等，Science，同上]。茴拉西坦增加AMPA受體通道的平均打開時間，由此被預期增加突觸電流的幅度和延長其持續時間[Tang等，Science，同上]。如文獻中報導，這些效果反映在區域EPSP中[參見例如Staubli等，Psychobiology，同上；Xiao等，Hippocampus同上；Staubli等，Hippocampus 2:49-58(1992)]。對于如上所述的茴拉西坦的穩定芐酰胺衍生物已報導了類似的結果[國際專利申請公開WO94/02475(PCT/US93/06916)(Lynch和Rogers,Regents of theUniversity of California)]。
本發明的化合物在上述生理試驗系統中進行試驗以得到如下表1中列出的數據。此外，缺乏本發明的苯并噁嗪的剛性的化合物也作為第5項中給出。它用作比較以說明通過脫除在非剛性芐基吡咯烷酮中固有的旋轉自由的兩度得到活性的明顯增加(將在化合物在300μM應答增加20％與芐基吡咯烷酮在2mM增加20％比較)。
重要的是認識到化合物4的二酰亞胺(imide)結構，它被認為是茴拉西坦的剛性模型，在300μM時在薄片模型中失活。考慮到其中單個羰基部分連接于芳環上的芐酰胺說明的生理學活性(Rogers等，US5650409)，人們會預計本發明的酰基苯并噁嗪有較小或沒有活性。然而，現在明顯的是當在剛性苯并噁嗪結構中存在兩個羰基時(得到二酰亞胺)不利于生物學活性，在任一位置中的一個羰基是足夠的。此外，出乎意料的是在氮的α位置和芳環的γ位置上的羰基產生顯著較大的生物可利用率和提高的活性。
表1的最初兩個數據欄顯示實施例1化合物在小鼠中的血漿清除率的半衰期(58分鐘)和生物可利用率(100％)。這些數據可與相應芐酰胺的數據(1998年4月17日頒布的US5736543的實施例1)相比，該化合物顯示的半衰期和生物可利用率分別為31分鐘和35％。第三個數據欄報道了在產生明顯增加的最低濃度下EPSP幅度增加的數量。化合物產生EPSP應答增加的特征是改善在8-臂輻射狀迷宮任務中記憶的能力的可信預測值。表1的最后一欄描述了對于大多數有效化合物改善大鼠記憶的閾值劑量，它是如Staubli等，PNAS91:11158-11162(1994)中所述用八-臂輻射狀迷宮在記憶范例中測定。 表1化合物 mnR半衰期* 生物可利用率#EPSP應答+迷宮MEDt(min) (％) (conc.) (mg/kg)1 11 CH258 100 25(300μM) NT2 21 CH2NT NT 20(30μM) 0.13 22 CH2NT NT 10(30μM) NT4 11 C=O NT NT 0(300μM) NT NT NT 20(2mM)NT*在大鼠中靜脈內給藥后的血漿清除率#口服給藥的AUC占靜脈給藥的AUC的百分數EPSP應答面積的增加百分數改善大鼠在八臂輻射狀迷宮中表現的最小有效劑量NT=未測參考具體實施方案詳細描述了本發明，然而應理解在如下的權利要求定義的本發明的精神和范圍中可進行變化和改進。
權利要求
1．具有如下結構的化合物 其中X1和X2分別選自H、-NR22、-OR3和-CH2OR3；或X1和X2一起是-OCR42O-、-OC2R4O-、-OC2R42O-、-N=CR52CR52=N-、-OCR6=N-、=N-O-N=或=N-S-N=；在(CR2)部分中每個R分別是H、鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C3氟代烷氧基、硫羥基、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、C6-C12芳基、C3-C12雜芳基、C7-C12芳烷基、C4-C12雜芳烷基、C6-C12芳氧基、C7-C12芳氧基烷基、C7-C12芳基烷氧基、C4-C12雜芳基烷氧基、羧基烷基或兩個R基團一起是=O；每個R1分別是H、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；每個R2分別是H、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C6-C12芳基、C3-C12雜芳基、C7-C12芳烷基、C4-C12雜芳烷基或兩個R2基團一起形成包括氮原子的羧酸環；每個R3分別是H、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、C7-C12芳氧基烷基、C7-C12芳烷基或C4-C12雜芳烷基；每個R4分別是H、鹵素、氰基、羧基烷基、羧酰氨基、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、C7-C12芳氧基烷基、C7-C12芳烷基或C4-C12雜芳烷基；每個R5分別是H、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、或C7-C12芳烷基、C4-C12雜芳烷基、C6-C12芳氧基、C7-C12芳氧基烷基、C7-C12芳基烷氧基或C4-C12雜芳基烷氧基；每個R6分別是H、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C7-C12芳烷基或C4-C12雜芳烷基；和n是1、2、3或4。
2．權利要求1的化合物，其中兩個X1和X2一起是-OCR42O-、-OC2R44O-或-OC2R42O；n是2或3。
3．權利要求1的化合物，其中兩個X1和X2一起是-N=CR52CR52=N-；n是2或3。
4．權利要求1的化合物，其中兩個X1和X2一起是-OCR6=N-；n是2或3。
5．權利要求1的化合物，其中兩個X1和X2一起是=N-O-N=或=N-S-N=；n是2或3。
6．權利要求1或5的化合物，其中兩個X1和X2一起是=N-O-N=。
7．權利要求1或2的化合物，其中在(CR2)部分中每個R分別是H、氟、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C3氟代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、C3-C12雜芳基、C7-C12芳烷基、C4-C12雜芳烷基、C6-C12芳氧基、C7-C12芳氧基烷基、C7-C12芳基烷氧基、C4-C12雜芳基烷氧基或兩個R基團一起是=O；和每個R1分別是H、芳烷基或雜芳烷基；和每個R4分別是H、氟、氰基、羧基烷基、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、C7-C12芳氧基烷基、C7-C12芳烷基或C4-C12雜芳烷基。
8．權利要求3的化合物，其中每個R分別是H、氟、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C3氟代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、C3-C12雜芳基、C7-C12芳烷基、C4-C12雜芳烷基、C6-C12芳氧基、C7-C12芳氧基烷基、C7-C12芳基烷氧基、C4-C12雜芳基烷氧基或兩個R基團一起是=O；和每個R1分別是H、芳烷基或雜芳烷基。
9．權利要求4的化合物，其中每個R分別是H、氟、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C3氟代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、C3-C12雜芳基、C7-C12芳烷基、C4-C12雜芳烷基、C6-C12芳氧基、C7-C12芳氧基烷基、C7-C12芳基烷氧基、C4-C12雜芳基烷氧基或兩個R基團一起是=O；和每個R1分別是H、芳烷基或雜芳烷基。
10．權利要求6的化合物，其中每個R分別是H、氟、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C3氟代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、C3-C12雜芳基、C7-C12芳烷基、C4-C12雜芳烷基、C6-C12芳氧基、C7-C12芳氧基烷基、C7-C12芳基烷氧基、C4-C12雜芳基烷氧基或兩個R基團一起是=O；和每個R1分別是H、芳烷基或雜芳烷基。
11．權利要求1的化合物，它是5a,6,7,8-四氫-1,3-二氧雜環戊烯并[4,5-g]吡咯并[2,1-b][1,3]苯并噁嗪-8(10H)-酮。
12．權利要求1的化合物，它是6a,7,8,9-四氫-1,4-二噁英[2,3-g]吡咯并[2,1-b][1,3]苯并噁嗪-9(11H)-酮。
13．權利要求1的化合物，它是6a,7,8,9-四氫-1,4-二噁烷[2,3-g]吡啶并[2,1-b][1,3]苯并噁嗪-10(10H,12H)-二酮。
14．一種改善受治療者在與利用AMPA受體的大腦網絡有關的感覺運動原問題或認識任務的效能的方法，其中所述受治療者的記憶編碼的強度被改善或其中興奮性突觸或AMPA受體的數目不足的受治療者大腦功能被改善，所述方法包括向受治療者給藥有效量的具有如下結構的化合物 其中X1和X2分別選自H、-NR22、-OR3和-CH2OR3；或X1和X2一起是-OCR42O-、-OC2R44O-、-OC2R42O-、-N=CR52CR52=N-、-OCR6=N-、=N-O-N=或=N-S-N=；每個R分別是H、鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C3氟代烷氧基、硫羥基、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、C6-C12芳基、C3-C12雜芳基、C7-C12芳烷基、C4-C12雜芳烷基、C6-C12芳氧基、C7-C12芳氧基烷基、C7-C12芳基烷氧基、C4-C12雜芳基烷氧基、羧基烷基或兩個R基團一起是=O；每個R1分別是H、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；每個R2分別是H、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C6-C12芳基、C3-C12雜芳基、C7-C12芳烷基、C4-C12雜芳烷基或兩個R2基團一起形成包括氮原子的羧酸環；每個R3分別是H、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、C7-C12芳氧基烷基、C7-C12芳烷基或C4-C12雜芳烷基；每個R4分別是H、鹵素、氰基、羧基烷基、羧酰氨基、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、C7-C12芳氧基烷基、C7-C12芳烷基或C4-C12雜芳烷基；每個R5分別是H、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、或C7-C12芳烷基、C4-C12雜芳烷基、C6-C12芳氧基、C7-C12芳氧基烷基、C7-C12芳基烷氧基或C4-C12雜芳基烷氧基；每個R6分別是H、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C7-C12芳烷基或C4-C12雜芳烷基；和n是1、2、3或4。
15．一種降低受治療者記憶認識、運動原或知覺任務所需的時間量，或增加所述受治療者保持認識、運動原或知覺任務的時間，或用于降低受治療者在回憶認識、運動原或知覺任務中所產生的誤差的數量和/或嚴重程度的方法，所述方法包括向受治療者給藥有效量的具有如下結構的化合物 其中X1和X2分別選自H、-NR22、-OR3和-CH2OR3；或X1和X2一起是-OCR42O-、-OC2R44O-、-OC2R42O-、-N=CR52CR52=N-、-OCR6=N-、=N-O-N=或=N-S-N=；每個R分別是H、鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C3氟代烷氧基、硫羥基、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、C6-C12芳基、C3-C12雜芳基、C7-C12芳烷基、C4-C12雜芳烷基、C6-C12芳氧基、C7-C12芳氧基烷基、C7-C12芳基烷氧基、C4-C12雜芳基烷氧基、羧基烷基或兩個R基團一起是=O；每個R1分別是H、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；每個R2分別是H、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C6-C12芳基、C3-C12雜芳基、C7-C12芳烷基、C4-C12雜芳烷基或兩個R2基團一起形成包括氮原子的羧酸環；每個R3分別是H、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、C7-C12芳氧基烷基、C7-C12芳烷基或C4-C12雜芳烷基；每個R4分別是H、鹵素、氰基、羧基烷基、羧酰氨基、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、C7-C12芳氧基烷基、C7-C12芳烷基或C4-C12雜芳烷基；每個R5分別是H、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、或C7-C12芳烷基、C4-C12雜芳烷基、C6-C12芳氧基、C7-C12芳氧基烷基、C7-C12芳基烷氧基或C4-C12雜芳基烷氧基；每個R6分別是H、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C7-C12芳烷基或C4-C12雜芳烷基；和n是1、2、3或4。
16．一種治療人受治療者提高由AMPA受體介導的突觸應答的方法，所述方法包括向受治療者給藥有效量的具有如下結構的化合物 其中X1和X2分別選自H、-NR22、-OR3和-CH2OR3；或X1和X2一起是-OCR42O-、-OC2R44O-、-OC2R42O-、-N=CR52CR52=N-、-OCR6=N-、=N-O-N=或=N-S-N=；每個R分別是H、鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C3氟代烷氧基、硫羥基、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、C6-C12芳基、C3-C12雜芳基、C7-C12芳烷基、C4-C12雜芳烷基、C6-C12芳氧基、C7-C12芳氧基烷基、C7-C12芳基烷氧基、C4-C12雜芳基烷氧基、羧基烷基或兩個R基團一起是=O；每個R1分別是H、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；每個R2分別是H、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C6-C12芳基、C3-C12雜芳基、C7-C12芳烷基、C4-C12雜芳烷基或兩個R2基團一起形成包括氮原子的羧酸環；每個R3分別是H、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、C7-C12芳氧基烷基、C7-C12芳烷基或C4-C12雜芳烷基；每個R4分別是H、鹵素、氰基、羧基烷基、羧酰氨基、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、C7-C12芳氧基烷基、C7-C12芳烷基或C4-C12雜芳烷基；每個R5分別是H、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、或C7-C12芳烷基、C4-C12雜芳烷基、C6-C12芳氧基、C7-C12芳氧基烷基、C7-C12芳基烷氧基或C4-C12雜芳基烷氧基；每個R6分別是H、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C7-C12芳烷基或C4-C12雜芳烷基；和n是1、2、3或4。
17．一種治療人受治療者精神分裂癥、精神分裂癥樣行為或抑郁的方法，所述方法包括向需要這種治療的人受治療者給藥有效量的具有如下結構的化合物 其中X1和X2分別選自H、-NR22、-OR3和-CH2OR3；或X1和X2一起是-OCR42O-、-OC2R44O-、-OC2R42O-、-N=CR52CR52=N-、-OCR6=N-、=N-O-N=或=N-S-N=；每個R分別是H、鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C3氟代烷氧基、硫羥基、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、C6-C12芳基、C3-C12雜芳基、C7-C12芳烷基、C4-C12雜芳烷基、C6-C12芳氧基、C7-C12芳氧基烷基、C7-C12芳基烷氧基、C4-C12雜芳基烷氧基、羧基烷基或兩個R基團一起是=O；每個R1分別是H、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；每個R2分別是H、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C6-C12芳基、C3-C12雜芳基、C7-C12芳烷基、C4-C12雜芳烷基或兩個R2基團一起形成包括氮原子的羧酸環；每個R3分別是H、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、C7-C12芳氧基烷基、C7-C12芳烷基或C4-C12雜芳烷基；每個R4分別是H、鹵素、氰基、羧基烷基、羧酰氨基、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、C7-C12芳氧基烷基、C7-C12芳烷基或C4-C12雜芳烷基；每個R5分別是H、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C2-C6烷氧基烷基、或C7-C12芳烷基、C4-C12雜芳烷基、C6-C12芳氧基、C7-C12芳氧基烷基、C7-C12芳基烷氧基或C4-C12雜芳基烷氧基；每個R6分別是H、C1-C6烷基、C1-C3氟代烷基、C7-C12芳烷基或C4-C12雜芳烷基；和n是1、2、3或4。
18．含有有效量的至少一種權利要求1-13的任一的化合物的藥物組合物。
19．權利要求18的組合物，其還含有可藥用的載體、賦形劑或添加劑。
20．適用于口服或腸胃外給藥的權利要求18或19的組合物。
21．適用于口服給藥的權利要求18或19的組合物。
全文摘要
本發明公開了基于苯并噁嗪環系的化合物,它比相應的苯甲酰基哌啶在提高由AMPA受體介導的突觸應答方面更有效,及它們的制備方法和它們用于治療由于興奮性突觸的數量或AMPA受體的數量不足引起的損傷的神經或智力功能的患者的方法。本發明的化合物還用于治療未損傷的患者以在取決于利用AMPA受體的大腦網絡的感覺運動原和認識任務方面提高效能和改善記憶編碼。
文檔編號C07D498/14GK1306427SQ99804694
公開日2001年8月1日 申請日期1999年4月2日 優先權日1998年4月3日
發明者加里·A·羅杰斯, 彼得·約翰斯特羅姆 申請人:加利福尼亞大學董事會