專利名稱：：純化頭孢菌素衍生物的方法
技術領域：
：本發明涉及純化7-[2-[氨基噻唑-4-基]-2-[(羧基甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢-3-烯-4-甲酸，例如式Ⅱ所示頭孢克肟(cefixime)的方法，頭孢克肟，例如頭孢克肟三水合物是具有優良抗菌特性和高度β-內酰胺酶穩定性的頭孢菌素類抗生素(參見例如H.Yamanaka等人，《抗生素雜志》(J.Antibiotics)(1985)，38(12)1738-1751頁)。頭孢克肟可經由7-{2-[(2-氨基噻唑)-4-基]-2-[((芳基或烷基)-氧羰基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基}-3-乙烯基頭孢-3-烯-4-甲酸制得，后一化合物可依據本發明新方法制得。一方面，本發明提供了制備式Ⅴ化合物的方法，其中R代表烷基或芳基，并且連在噻唑基環上的氨基是游離氨基或被保護的氨基，包括使游離、保護或鹽形式的式Ⅲ化合物與式Ⅳ化合物反應，其中R代表烷基或芳基，并且連在噻唑基環上的氨基是游離氨基或被保護的氨基，并且從反應混合物中分離出式Ⅴ化合物，例如可任選在除去保護基之后進行分離和/或將鹽形式的式Ⅴ化合物轉化成游離形式的式Ⅴ化合物。在式Ⅳ和Ⅴ中，R代表烷基，例如(C1-8)烷基，如(C1-4)烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基；例如甲基；或芳基，例如苯基，優選烷基。烷基和芳基可未取代或被取代，例如被在將氨基酰化的適當反應條件下是惰性的基團取代。其中R是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基、并且氨基是游離或被保護的式Ⅳ化合物是新化合物。另一方面，本發明提供了式Ⅳ化合物，其中R是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基并且連在噻唑基環上的氨基是游離或被保護的。可如下所述實施本發明方法例如可通過在膦，例如三苯基膦，或亞磷酸酯，例如亞磷酸三乙酯的存在下，在例如室溫、于有機溶劑，例如二氯甲烷中使2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-((芳基或烷基)-氧羰基甲氧基亞氨基))乙酸與2，2’-苯并噻唑基二硫反應來制備式Ⅳ化合物。連在噻唑基環上的氨基的保護基包括在β-內酰胺化學中常用的保護基，例如在下文中描述連在式Ⅲ化合物環結構7位上的氨基時所述的保護基。可例如通過常規方法將氨基保護。可將式Ⅳ化合物，例如如上所述制備的、例如無需從反應混合物中分離的式Ⅳ化合物與式Ⅲ化合物反應。式Ⅲ化合物可呈游離形式、鹽形式，例如堿金屬鹽，或與下述物質形成的鹽氨，胺，例如叔胺，例如三烷基胺，例如其中烷基分別獨立地代表(C1-8)烷基、如(C1-4)烷基的胺，例如三乙胺或三丁胺，脒，例如DBN或DBU，或胍，例如四甲基胍，優選三乙胺；或者式Ⅲ化合物可呈被保護的形式，例如用保護基將官能團例如在環結構7位上的氨基和/或在環結構4位上的羧基進行N-保護和/或O-保護，所述保護基有，例如β-內酰胺化學中常用的保護基，例如甲硅烷基，例如三烷基甲硅烷基、芳基二烷基甲硅烷基、二芳基烷基甲硅烷基，例如N，O-雙甲硅烷基化的保護形式。所述烷基和芳基可相同或不同。烷基包括(C1-4)烷基，芳基包括(C5-18)芳基，例如(C6-12)芳基，例如苯基。優選的保護基是三烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基。式Ⅲ化合物可優選呈其保護形式或鹽形式，例如鹽形式。鹽形式的式Ⅲ化合物可這樣制得例如采用β-內酰胺化學中的常用方法，例如向式Ⅲ化合物在有機溶劑內的混合物中加入成鹽劑，或者在式Ⅳ化合物和式Ⅲ化合物的混合物中原位形成鹽，例如向式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物和有機溶劑的混合物中加入成鹽劑例如胺或氨。保護形式，例如N，O-雙甲硅烷基化的式Ⅲ化合物可通過，例如常規方法，如類似于β-內酰胺化學中的常規方法制得。式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的反應可在惰性有機溶劑中進行。所述惰性有機溶劑包括鹵代烴，例如二氯甲烷，羧酸酯例如乙酸乙酯、乙酸丁酯，或酮例如甲基異丁基酮，優選鹵代烴；和惰性有機溶劑的混合物，例如上述溶劑的混合物；任選在共溶劑存在下進行反應，所述共溶劑有例如乙醇或甲醇、水、或酰胺例如二甲基甲酰胺，或共溶劑混合物，例如上述共溶劑的混合物。適當的反應溫度包括-40℃-60℃，例如-15℃-室溫，例如室溫。相對于每當量式Ⅲ化合物，通常可使用1-1.5當量式Ⅳ化合物。可分離出所獲得的式Ⅴ化合物，可除去任選存在的保護基，例如采用與β-內酰胺化學中的常規方法相似的方法除去保護基，和/或可將鹽形式的式Ⅴ化合物轉化成游離形式的式Ⅴ化合物，例如依據常規方法將鹽形式的式Ⅴ化合物轉化成游離形式的式Ⅴ化合物。可以以不純的形式獲得式Ⅴ化合物。式Ⅴ化合物，例如游離形式或水合物形式、例如倍半水合物形式的式Ⅴ化合物還可例如依據常規方法制得。例如用4-鹵代-3-氧代-2-(芳基或烷基)-氧羰基-甲氧基亞氨基丁酸將式Ⅲ化合物，例如游離形式、保護形式或鹽形式的式Ⅲ化合物酰化，其中所述芳基和烷基可具有上述式Ⅳ或Ⅴ中R的含義，鹵素代表鹵素原子，優選溴、氯，例如氯；4-鹵代-3-氧代-2-(芳基或烷基)-氧羰基-甲氧基亞氨基丁酸可以以例如活化形式使用，例如通過Vilsmeier反應活化，或者活化成酰鹵，例如酰溴、酰氯，例如酰氯，例如通過將4-鹵代-3-氧代-2-((芳基或烷基)-氧羰基-甲氧基亞氨基丁酸與羧酸酰鹵形成劑，例如磷酰氯反應，例如無需從反應混合物中分離4-鹵代-3-氧代-2-(芳基或烷基)氧羰基-甲氧基亞氨基丁酰鹵，從而獲得7-(2-(氯甲基羰基)-2-(Z)((芳基或烷基)氧羰基)甲氧基亞氨基)乙酰氨基)-3-乙烯基頭孢-3-烯-4-甲酸，其中環系4位上的羧基是游離、或保護、或鹽形式；使該化合物與硫脲反應、例如無需從反應混合物中分離而直接與硫脲反應，以獲得式V化合物，其中環系4位上的羧基是游離、或保護、或鹽形式，任選除去保護基以獲得式Ⅴ化合物和/或將式Ⅴ化合物的鹽轉化成游離形式的式Ⅴ化合物，例如根據常規或類似的方法進行脫保護和轉化。可以以不純的形式獲得式Ⅴ化合物。式Ⅴ化合物難以純化，這是因為例如其在一般的有機溶劑例如鹵代烴、酮或酯中溶解性很差。我們現在驚奇地發現了通過形成特殊新鹽來純化式Ⅴ化合物的簡單且有效的方法。另一方面，本發明提供了與下式所示叔辛基胺成鹽形式的7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-((芳基或烷基)氧羰基甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢-3-烯-4-甲酸，例如式Ⅴ化合物本發明化合物，即叔辛基胺鹽形式的7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-((芳基或烷基)氧羰基-甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢-3-烯-4-甲酸，例如式Ⅴ化合物可如下所述制得將式Ⅴ化合物與叔辛基胺反應，例如可在叔辛基胺存在下將式Ⅳ化合物溶于有機溶劑，例如醇，如甲醇，例如溶于溶劑與共溶劑的混合物，例如溶于在醇的存在下式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的反應中使用的溶劑。有機溶劑，例如醇的用量應當為足以獲得溶液的量。可將非溶劑，例如酯如乙酸乙酯或乙酸丁酯，酮例如甲基異丁基酮，或鹵代烴例如二氯甲烷，或非溶劑的混合物例如上述非溶劑的混合物加到所得溶液中，本發明化合物可結晶。可通過蒸餾除去(部分)先前加入的醇來促進結晶。叔辛基胺的量不是關鍵。相對于每當量式Ⅴ化合物，可優選使用1-2當量的叔辛基胺。可依據例如常規方法、例如通過過濾、離心來分離本發明化合物。非溶劑是指加到溶劑系統中來降低化合物溶解度的溶劑(系統)。另一方面，本發明提供了制備叔辛基胺鹽形式的7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-((芳基或烷基)-氧羰基甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢-3-烯-4-甲酸，例如式Ⅴ化合物的方法，包括使7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-((芳基或烷基)-氧羰基甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢-3-烯-4-甲酸與叔辛基胺反應，并分離出叔辛基胺鹽形式的7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-((芳基或烷基)-氧羰基甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢-3-烯-4-甲酸，例如式Ⅴ化合物，例如分離出結晶形式的該叔辛基胺鹽。可在不將式Ⅴ化合物從其制備反應混合物中分離出來的情況下制備叔辛基胺鹽形式的式Ⅴ化合物，例如以一鍋法反應(onepotreaction)進行制備。在通過，例如如上所述的使式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物反應來制備式Ⅴ化合物的過程中，可通過2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-((芳基或烷基)-氧羰基)甲氧基亞氨基)乙酸的不同于上述酯的活化酯或酰胺，例如下式所示酯替代式Ⅳ化合物，其中R1是-O-P+(Ph)3Cl-、-O-P(S)(OR4)2、-O-苯并三唑-1-基、-S-(2-甲基-噻二唑-5-基)、-S-O-CH=N+(CH3)2Cl-或苯并三唑-1-基-3-氧化物。這些酯是已知的，或者可通過常規方法或與常規方法類似的方法制得。另一方面，本發明提供了制備叔辛基胺鹽形式的式Ⅴ化合物的方法，其中包括下述步驟(ⅰ)使游離形式、保護形式或鹽形式的式Ⅲ化合物與2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-((芳基或烷基)-氧羰基)甲氧基亞氨基)乙酸的活化酯反應，例如任選除去保護基，并任選將鹽形式的式Ⅴ化合物轉化成游離形式的式Ⅴ化合物，和(ⅱ)將在步驟(ⅰ)中獲得的游離形式的式Ⅴ化合物與叔辛基胺反應；例如其中在步驟(ⅰ)中，2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-((芳基或烷基)氧羰基)甲氧基亞氨基)乙酸的活化酯是在不把它從其制備過程中分離出來的情況下使用的，例如其中步驟(ⅰ)和(ⅱ)是在一鍋反應中進行的。另一方面，本發明提供了制備叔辛基胺鹽形式的式Ⅴ化合物的方法，其中包括下述步驟(ⅰ)用活化形式的4-鹵代-3-氧代-2-(芳基或烷基)-氧羰基-甲氧基亞氨基丁酸將式Ⅲ化合物，例如游離形式、保護形式或鹽形式的式Ⅲ化合物酰化，其中鹵素代表鹵素原子，以獲得例如游離形式或鹽形式的7-(2-(氯甲基羰基)-2-((Z)(芳基或烷基)-氧羰基)甲氧基亞氨基)-乙酰氨基)-3-乙烯基-頭孢-3-烯-4-甲酸，其中環系4位上的羧基是保護或未保護形式，(ⅱ)使在步驟(ⅰ)中獲得的7-(2-(氯甲基羰基)-2-((Z)(芳基-或烷基)-氧羰基)甲氧基亞氨基)乙酰氨基)-3-乙烯基-頭孢-3-烯-4-甲酸與硫脲反應，并例如任選除去保護基以獲得例如游離形式或鹽形式的式Ⅴ化合物，并任選將鹽形式的式Ⅴ化合物轉化成游離形式的式Ⅴ化合物，和(ⅲ)使在步驟(ⅱ)中獲得的游離形式的式Ⅴ化合物與叔辛基胺反應；例如其中在步驟(ⅰ)中，4-鹵代-3-氧代-2-(芳基或烷基)-氧羰基甲氧基亞氨基丁酸是在不把它從其活化制備過程中分離出來的情況下使用的，例如其中步驟(ⅰ)、(ⅱ)和(ⅲ)是在一鍋反應中進行的。本發明化合物可以以高純度獲得，例如純度為98.9％以上，例如98.9％-99.5％和更高，例如99.3％和更高，例如可直接從式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的反應混合物中獲得，或者直接從7-(2-(氯甲基羰基)-2-(Z)(芳基或烷基)-氧羰基)甲氧基亞氨基)-乙酰氨基)-3-乙烯基-頭孢-3-烯-4-甲酸和硫脲的反應混合物中獲得，例如不用分離式Ⅴ化合物。因此可以用式Ⅲ化合物作為原料在一鍋反應中以高純度和高產率制得式Ⅴ化合物。可例如通過下述方法將本發明化合物轉化成式Ⅴ化合物調節本發明化合物的溶液例如水溶液的pH，例如按常規方法調節，例如通過加入酸，來以高純度形式獲得式Ⅴ化合物(例如相當于本發明化合物的純度，或甚至更高)。可將式Ⅴ化合物轉化成7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羧基甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢-3-烯-4-甲酸，例如頭孢克肟，例如游離形式、例如三水合物形式的所述化合物，所述轉化可采用例如常規方法，例如通過將連在羰基亞氨基甲氧基上的酯基皂化來進行轉化，皂化可按照例如常規方法進行。還可通過下述方法將本發明化合物直接轉化成7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羧基甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢-3-烯-4-甲酸，例如頭孢克肟，例如游離形式、例如三水合物形式的所述化合物在一鍋反應中，將連在羰基亞氨基甲氧基上的酯基皂化以獲得游離羧酸，并調節該反應混合物的pH。轉化可如下所述進行可將本發明化合物溶于水中。可通過例如加入堿，例如堿性氫氧化物、碳酸鹽將所得溶液的pH調節至堿性值，例如調節至pH為8以上。皂化可在短時間內結束。可通過例如加入酸、例如無機酸或有機酸或二者來將所得溶液的pH調節至7左右。通過例如加入非溶劑、例如醇如乙醇，7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羧基甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢-3-烯-4-甲酸，例如頭孢克肟，例如游離形式、例如三水合物形式的所述化合物可發生結晶，并可通過例如常規方法、例如通過過濾、離心將其分離出來。由此獲得的7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羧基甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢-3-烯-4-甲酸的純度可相當于本發明化合物的純度或者甚至更高，例如為98.9％以上，例如98.9-99.5％，例如99.3％。另一方面，本發明提供了制備頭孢克肟的方法，包括將叔辛基胺鹽形式的式Ⅴ化合物轉化成7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-(Z)(羧基甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢-3-烯-4-甲酸，例如式Ⅱ化合物，例如頭孢克肟，例如水合物形式的所述化合物，例如三水合物形式的所述化合物，例如其中式Ⅴ化合物是如本說明書所述制得的。形成可以是結晶的本發明化合物非常有用，例如對于式Ⅴ化合物的純度來說具有高度純化作用。令人驚奇的是，依據例如通過式Ⅳ新化合物制備式Ⅴ化合物的新方法，或依據制備式Ⅴ化合物的已知方法，可在一鍋反應中由式Ⅲ化合物制得叔辛基胺鹽形式的式Ⅴ化合物。可將式Ⅴ化合物轉化成純度高達99％和更高的頭孢克肟。另一方面，本發明提供了下式所示7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-((芳基或烷基)-氧羰基甲氧基亞氨基)-乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢-3-烯-4-甲酸的叔辛基胺鹽，另一方面，本發明提供了本發明化合物在制備頭孢克肟中的應用。下述實施例用以舉例說明本發明，但不是對本發明范圍的限制。所有溫度都是指攝氏度。實施例1將2g7-{2-[(2-氨基噻唑)-4-基]-2-[(Z)(甲氧羰基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基}-3-乙烯基-頭孢-3-烯-4-甲酸和0.7g叔辛基胺溶于50ml甲醇中，并將所得混合物用0.2g活性炭處理。濾除活性炭。向所得濾液中加入0.7g叔辛基胺和200ml二氯甲烷。將溶劑從所得混合物中蒸發出。同時向該混合物中加入400ml新鮮二氯甲烷，使得該混合物的體積大體未變。叔辛基胺鹽形式的7-{2-[(2-氨基噻唑)-4-基]-2-[(Z)(甲氧羰基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基}-3-乙烯基-頭孢-3-烯-4-甲酸結晶出來，將其濾出并干燥。產量2g含量(HPLC)98.0％(鹽)水含量(KF)1.8％熔點160℃(分解)1H-NMRBrukerAC300(300MHz)；10mg樣品溶在0.6mlDMSO-d6中，以0.2Hz/點的數位分辨率進行32次掃描<tablesid="table1"num="001"><table>No.δ[ppm]數目多重度J[Hz]歸屬19.501br(d)NH28.203brNH337.282sNH247.101dd11.18-CH=CH256.771sS-CH=65.601brmH(7)75.161d17-CH=CH285.071d5H(6)94.931d11-CH=CH2104.672sO-CH2113.663sCH3123.541ABd17H(2)133.471ABd17H(2)141.602sCH2151.306sCH3160.969st-Bu</table></tables>實施例22.1.A向32.3g2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(甲氧羰基甲氧基亞氨基)乙酸與1250ml二氯甲烷的混合物中加入39.5g三苯基膦和50g2，2'-苯并噻唑基二硫，將該混合物在20℃下攪拌5分鐘。向所得混合物中滴加25g三乙胺。2.1.B向步驟2.1.A所得混合物中加入22g7-氨基-3-乙烯基-頭孢-3-烯-4-甲酸、12.5ml水和10g三乙胺，將所得混合物在30-35℃攪拌約2小時。反應完全(HPLC確定)后，向所得混合物中滴加25g叔辛基胺在50ml二氯甲烷中的溶液。叔辛基胺鹽形式的7-{2-[(2-氨基噻唑)-4-基]-2-[(Z)(甲氧基-羰基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基}-3-乙烯基-頭孢-3-烯-4-甲酸從所得溶液中結晶出來，將其濾出并干燥。產量36g含量(HPLC)98.6％(鹽)∑副產物(HPLC)1.2％面積2.2將5g叔辛基胺鹽形式的7-{2-[(2-氨基噻唑)-4-基]-2-[(Z)(甲氧羰基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基}-3-乙烯基-頭孢-3-烯-4-甲酸溶于100ml水中并冷卻至0℃。向該渾濁溶液中加入7.7ml5M氫氧化鈉溶液。用濃鹽酸將所得澄清溶液中和，在攪拌下加入0.08g抗壞血酸和1.75g活性炭。濾除活性炭，向所得濾液中加入50ml水和100ml乙醇，用6N鹽酸將所得濾液的pH調節至3.0.7-{2-[(2-氨基噻唑)-4-基]-2-[(Z)(甲氧羰基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基}-3-乙烯基-頭孢-3-烯-4-甲酸發生結晶，將所得懸浮液的pH調節至3.5，把該懸浮液在冰浴中再冷卻1小時。濾出三水合物形式的7-{2-[(2-氨基噻唑)-4-基]-2-[(Z)(甲氧羰基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基}-3-乙烯基-頭孢-3-烯-4-甲酸結晶并干燥。產量3.59g白色結晶粉末含量HPLC(無水)98.2％HPLC純度98.9％面積實施例33.1.A在-10℃，將3.44g磷酰氯滴加到3.28g二甲基甲酰胺在16ml四氫呋喃內的溶液中，將所得混合物攪拌約30分鐘。向所得混合物中加入5.32g4-氯-2-(甲氧羰基)甲氧基亞氨基]-3-氧代丁酸，把所得混合物在-10℃攪拌約1小時。3.1.B向4.40g7-氨基-3-乙烯基-頭孢-3-烯-4-甲酸在40ml二氯甲烷中的混合物內加入8.0gN，0-雙三甲基甲硅烷基乙酰胺，把所得混合物在20℃攪拌約4小時，并冷卻至-10℃。在-10℃，滴加依據3.1.A.制得的混合物，把所得混合物在-10℃攪拌約90分鐘。把所得混合物加到5.92g硫脲在30ml水中的溶液內，用固體碳酸氫鈉將pH調節至5.5。將所得混合物在20℃攪拌約2小時，同時通過加入固體碳酸氫鈉將pH維持在5.5，并用100ml水處理。獲得了雙相系統，分離各相。將水相與200ml二氯甲烷和160ml甲醇混合，并用6N鹽酸將該混合物的pH調節至2.5。獲得了雙相系統，分離各相。用二氯甲烷萃取水相。將有機相真空濃縮，把3.2g叔辛基胺在10ml二氯甲烷中的溶液滴加到所得殘余物中。向所得混合物中加入200ml二氯甲烷。叔辛基胺鹽形式的7-{2-[(2-氨基噻唑)-4-基]-2-[(Z)(甲氧羰基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基}-3-乙烯基-頭孢-3-烯-4-甲酸從所得溶液中結晶出來，將其濾出并干燥。產量5.38g含量90.8％HPLC純度95.3％面積3.2.類似于實施例2.2所述，由如3.1.B所述制得的2.0g叔辛基胺鹽形式的7-{2-[(2-氨基噻唑)-4-基]-2-[(Z)(甲氧羰基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基}-3-乙烯基-頭孢-3-烯-4-甲酸制得1.24g三水合物形式的7-{2-[(2-氨基噻唑)-4-基]-2-[(Z)(甲氧羰基)甲氧基亞氨基]乙酰氨基}-3-乙烯基-頭孢-3-烯-4-甲酸。含量(HPLC)無水96.5％白色結晶粉末HPLC純度99.34％面積權利要求1．制備式Ⅴ化合物的方法，其中R代表烷基或芳基，并且連在噻唑基環上的氨基是游離氨基或被保護的氨基，包括使游離、保護或鹽形式的式Ⅲ化合物與式Ⅳ化合物反應，其中R的定義同上，并且連在噻唑基環上的氨基是游離氨基或被保護的氨基，并且從反應混合物中分離出式Ⅴ化合物。2．式Ⅳ化合物其中R代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基，并且連在噻唑基環上的氨基是游離氨基或被保護的氨基。3．叔辛基胺鹽形式的7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-((芳基或烷基)-氧羰基甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢-3-烯-4-甲酸。4．叔辛基胺鹽形式的式Ⅴ化合物，其中R代表烷基或芳基，并且連在噻唑基環上的氨基是游離氨基或被保護的氨基。5．制備叔辛基胺鹽形式的7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-((芳基或烷基)-氧羰基甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢-3-烯-4-甲酸的方法，包括使7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-((芳基-或烷基)-氧羰基甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢-3-烯-4-甲酸與叔辛基胺反應，并分離出叔辛基胺鹽形式的7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-((芳基或烷基)-氧羰基甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢-3-烯-4-甲酸。6．制備叔辛基胺鹽形式的如權利要求1所定義的式Ⅴ化合物的方法，包括下述步驟(ⅰ)使游離形式、保護形式或鹽形式的如權利要求1所定義的式Ⅲ化合物與2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-((芳基-或烷基)-氧羰基-甲氧基亞氨基)乙酸的活化酯反應，得到游離的式Ⅴ化合物，和(ⅱ)使在步驟(ⅰ)中獲得的游離形式的式Ⅴ化合物與叔辛基胺反應。7．權利要求8的方法，其中所述2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-((芳基-或烷基)-氧羰基)-甲氧基亞氨基)乙酸的活化酯是在不把它從其制備過程中分離出來的情況下使用的。8．制備叔辛基胺鹽形式的如權利要求1所述的式Ⅴ化合物的方法，包括下述步驟(ⅰ)酰化活化形式的式Ⅲ化合物，以獲得7-(2-(氯甲基羰基)-2-((Z)(芳基-或烷基)氧羰基)甲氧基亞氨基)乙酰氨基)-3-乙烯基-頭孢-3-烯-4-甲酸，其中環系4位上的羧基是被保護或未被保護的，(ⅱ)將在步驟(ⅰ)中獲得的7-(2-(氯甲基羰基)-2-((Z)((芳基-或烷基)-氧羰基)甲氧基亞氨基)-乙酰氨基)-3-乙烯基-頭孢-3-烯-4-甲酸與硫脲反應，獲得游離形式的式Ⅴ化合物，和(ⅲ)使在步驟(ⅱ)中獲得的式Ⅴ化合物與叔辛基胺反應。9．權利要求8的方法，其中在步驟(ⅰ)中所述活化形式的4-鹵代-3-氧代-2-(芳基-或烷基)-氧羰基-甲氧基亞氨基丁酸是在不把它從其活化制備過程中分離出來的情況下使用的。10．制備頭孢克肟的方法，包括將叔辛基胺鹽形式的如權利要求5所述的式Ⅴ化合物轉化成頭孢克肟。11．下式所示7-[2-(氨基噻唑-4-基)-2-((芳基-或烷基)氧羰基甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-乙烯基-3-頭孢-3-烯-4-甲酸的叔辛基胺鹽，全文摘要通過新的頭孢克肟叔辛基胺鹽中間體純化頭孢克肟的方法,其中所述中間體可以結晶,并且可在一鍋反應中由7－氨基－3－乙烯基－頭孢－3－烯－4－甲酸制得。文檔編號C07D501/14GK1295576SQ99804620公開日2001年5月16日申請日期1999年3月31日優先權日1998年4月2日發明者M·德克瑞斯托弗羅,J·路德斯克,H·斯特姆,W·威特申請人:生物化學有限公司