專利名稱：羧酸化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種羧酸化合物，及其制備方法和用途。更具體講， 本發明涉及的是一種新穎的咔唑-9-羧酸化合物，及其制備方法方法和用途。
日本公開專利(No.91,251,564)披露了一種制備1，4-二甲基咔唑-9-乙酸的方法。該法用氫化鈉和二甲亞砜的混合物與咔唑和溴乙酸乙酯反應，反應時間為十幾小時。具備專業知識的人都知道，氫化鈉和二甲亞砜混合，有爆炸的危險。文獻(J.org.chem 1959.[24]324)報道了一種制備咔唑-9-丙酸的方法。該法以咔唑為原料，第一步先制成β-(2-腈乙基)咔唑，第二步是把腈基水解為羧基，需兩步反應才能制得咔唑-9-丙酸。該法第一步需要用特殊的季胺鹽做催化劑，才能發生反應。第二步水解要氮氣保護，而且要嚴格控制溫度，反應時間為二十幾小時。可見該法操作步驟多，反應時間長，反應條件苛刻。
本發明的目的是提供一種羧酸化合物。
本發明的另一目的是提供一種羧酸化合物的制備方法。
本發明的又一目的是提供一種羧酸化合物的用途。
本發明通過如下措施來實施一種新穎的咔唑-9-羧酸化合物已被發現，用式(I)化合物表示
其中R1-5，選自Cl，Br，I，CH3，CH2，CH2CH2。本發明涉及通式(I)表示的具體化合物有1.咔唑-9-(2-乙基)乙酸(R1-4＝H，R5＝-CH(C2H5)-)熔點125-126℃.紅外光譜(KBr)ν(cm-1)3050(m)，2900(w)，1770(s)，1650(m)，1540(m)，1510(s)，1400(m)，1280(m)，1260(m)，1210(w)，760(s)，730(m).核磁共振氫譜δ(ppm)0.73(3H，t，J＝7.2Hz(-CH3))，2.06(2H，m，(-CH2-))，5.52(1H，t，J＝7.5Hz，(-CH-))，7.22-8.22(8H，m，(芳環質子)).質譜m/z(相對強度)253(M+，28).2. 3-氯-咔唑-9-乙酸(R1，3，4＝H，R2＝Cl，R5＝-CH2-)熔點185-186℃.紅外光譜(KBr)ν(cm-1)3050(m)，2920(m)，1730(s)，1640(w)，1615(w)，1495(s)，1380(w)，1340(w)，1290(m)，1243(s)，950(w)，900(w)，845(m)，820(m)，755(m)，730(m).核磁共振氫譜δ(ppm)5.22(2H，s，(-CH2-))，7.18-8.16(7H，m，(芳環質子)).質譜m/z(相對強度)259(M+，43).3. 3-溴-咔唑-9-乙酸(R1，3，4＝H，R2＝Br，R5＝-CH2-)熔點194-196℃.紅外光譜(KBr)ν(cm-1)3050(m)，2925(m)，1730(s)，1645(w)，1615(w)，1495(s)，1470(s)，1380(w)，1295(m)，1265(s)，920(w)，900(m)，810(s)，805(s)，760(m)，750(m).核磁共振氫譜δ(ppm)5.23(2H，s，(-CH2-))，7.20-8.18(7H，m，(芳環質子)).質譜m/z(相對強度)303(M+，54).4. 3-溴-咔唑-9-丙酸(R1，3，4＝H，R2＝Br，R5＝-CH2CH-)熔點130-132℃.紅外光譜(KBr)ν(cm-1)3050(m)，2925(m)，1725(s)，1640(w)，1610(m)，1495(m)，1470(s)，1360(m)，1290(m)，1260(m)，940(m)，900(m)，810(s)，805(s)，750(s)，730(s).核磁共振氫譜δ(ppm)2.88(2H，t，J＝7Hz，(-CH2-))，4.72(2H，t，J＝7.2Hz，(N-CH2))7.18-8.32，(7H，m，(芳環質子)).質譜m/z(相對強度)317(M+，51).5. 3，6-二溴-咔唑-9-丙酸(R1，3＝H，R2，4＝Br，R5＝-CH2CH-)熔點185-187℃.紅外光譜(KBr)ν(cm-1)3050(m)，2925(m)，1730(s)，1605(w)，1490(s)，1450(m)，1370(m)，1310(m)，1290(m)，1260(m)，940(m)，880(m)，815(s)，750(w)，730(w).核磁共振氫譜δ(ppm)2.89(2H，t，J＝7.2Hz，(-CH2-))，4.72(2H，t，J＝7.2Hz，(N-CH2))7.65-8.37，(6H，m，(芳環質子)).質譜m/z(相對強度)381(M+，17).6. 1，3，6-三溴-咔唑-9-乙酸(R3＝H，R1，2，4＝Br，R5＝-CH2-)熔點177-178℃.紅外光譜(KBr)ν(cm-1)3050(m)，2920(m)，1730(s)，1 650(w)，1595(w)，1490(m)，1460(m)，1390(w)，1310(m)，1260(m)，1225(m)，960(w)，890(w)，850(w)，810(m)，805(w)，760(w)，730(w).核磁共振氫譜δ(ppm)5.62(2H，s，(-CH2-)).7..66-8.43，(5H，m，(芳環質子)).質譜m/z(相對強度)459(M+，9).7. 1，3，6-三溴-咔唑-9-丙酸(R3＝H，R1，2，4＝Br，R5＝-CH2CH-)熔點185-186℃.紅外光譜(KBr)ν(cm-1)3050(m)，2930(m)，1735(s)，1610(w)，1595(w)，1490(m)，1455(m)，1395(w)，1305(m)，1260(m)，1240(m)，940(w)，890(w)，840(w)，810(m)，800(w)，750(w)，730(w).核磁共振氫譜δ(ppm)2.06(2H，t，J＝2.4Hz，(-CH2-))，4.72(2H，t，J＝6.4Hz，(N-CH2))7.64-8.37，(6H，m，(芳環質子)).質譜m/z(相對強度)473(M+，5).8. 1，4-二甲基-咔唑-9-丙酸(R2，4＝H，R1，3＝CH3，R5＝-CH2CH-)熔點175-177℃.紅外光譜(KBr)ν(cm-1)3050(m)，2910(m)，1723(s)，1630(w)，1595(w)，1530(m)，1490(m)，1450(m)，1380(w)，1310(m)，1250(m)，1160(m)，960(w)，940(w)，820(m)，760(m)，740(m).核磁共振氫譜δ(ppm)2.75-2.95(8H，m，(-CH2-)，(CH3))，4.91(2H，t，J＝8.0Hz，(N-CH2))7.07-8.25，(6H，m，(芳環質子)).質譜m/z(相對強度)267(M+，43).
本發明的羧酸化合物的制備方法，其特征在于將咔唑原料與氫氧化鉀及溴酸酯混合，并以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，常壓下，用微波誘導反應發生，中間產物不經分離，只經一步反應就可得到最終產物。不需使用催化劑，后處理簡單，產率高。
下面，對本發明的制備方法做更詳細的描述。
將原料咔唑與氫氧化鉀混合，加入N，N-二甲基甲酰胺，隨后，滴加溴酸酯，放入微波爐中加熱，待反應完成后，加入水，冷卻，然后過濾，濾液用鹽酸調至酸性，過濾析出的沉淀，真空干燥后，用氯仿和乙醇的混合溶劑或乙腈和水的混合液重結晶。原料咔唑與氫氧化鉀、溴酸酯和N，N-二甲基甲酰胺的配比(摩爾比)為1∶5-12∶1.1-1.5∶8-30。微波功率在225-525W范圍內。微波爐中加熱時間為2-15分鐘。氯仿和乙醇的配比(體積比)為70-90∶30-10。乙腈和水的配比(體積比)為70-95∶30-5。
本發明的化合物可用于高效液相色譜和毛細管電泳中，作為柱前衍生化試劑，用熒光和紫外檢測氨基酸、胺和脂肪醇。
和現有技術相比本發明有實質性的優點1.反應不需催化劑，反應條件溫和，中間產物不經分離，操做步驟少。2.反應速度快，產率高。3.反應原料易得，反應成本低。
實施例1合成1，4-二甲基-咔唑-9-丙酸。把6.0g(0.03mol)1，4-二甲基-咔唑、12.8g(0.225mol)KOH于一圓底燒瓶中混合，加入30毫升N，N-二甲基甲酰胺，然后滴加β-溴丙酸乙酯6.7g(0.036mol)。把反應容器放入微波爐中，在微波功率450W下，加熱7分鐘。取出反應容器，加入水，過濾，濾液用6N的鹽酸調pH值至1-2。把沉淀過濾，真空干燥。粗產品用氯仿和乙醇(90∶10)的混合溶劑重結晶，得到白色晶體。無水產品重6.4g，產率78.5％。元素分析C17H17NO2理論值(％)C，76.38；H，6.41；N，5.24.；實測值C，75.75；H，6.34；N，5.34。
實施例2合成1，3，6-三溴-咔唑-9-丙酸。把4.0g(0.01mol)1，3，6-三溴-咔唑、5.7g(0.1mol)KOH于一圓底燒瓶中混合，加入20毫升N，N-二甲基甲酰胺，然后滴加β-溴丙酸乙酯2.2g(0.013mol)。把反應容器放入微波爐中，在微波功率375W下，加熱6分鐘。取出反應容器，加入水，過濾，濾液用6N的鹽酸調pH值至1-2。把沉淀過濾，真空干燥。粗產品用乙腈和水(95∶5)的混合溶劑重結晶，得到白色晶體。無水產品重4.0g，產率84％。元素分析C15H10NO2Br3理論值(％)C，39.51；H，2.21；N，3.07；實測值C，39.26；H，2.01；N，2.83。
實施例3合成咔唑-9-(2-乙基)乙酸。把5.0g(0.03mol)咔唑、9.7g(0.17mol)KOH于一圓底燒瓶中混合，加入25毫升N，N-二甲基甲酰胺，然后滴加α-溴丁酸甲酯7.1g(0.039mol)。在微波功率450w下，加熱8分鐘。其余操作同實施例1。無水產品重4.2g，產率56％。元素分析C16H15NO2理論值(％)C，75.87；H，5.97；N，5.53；實測值C，75.80；H，5.84；N，5.50。
實施例4合成3-氯-咔唑-9-乙酸。把2.4g(0.012mol)3-氯-咔唑、4.8g(0.084mol)KOH于一圓底燒瓶中混合，加入15毫升N，N-二甲基甲酰胺，然后滴加溴乙酸乙酯2.4g(0.014mol)。在微波功率450w下，加熱5分鐘。其余操作同實施例1。無水產品重2.7g，產率87％。元素分析C16H10NO2Cl理論值(％)C，64.75；H，3.88；N，5.39；實測值C，64.66；H，3.91；N，5.52。
實施例5合成3-溴-咔唑-9-乙酸。把4.9g(0.02mol)3-溴-咔唑、5.7g(0.1mol)KOH于一圓底燒瓶中混合，加入20毫升N，N-二甲基甲酰胺，然后滴加溴乙酸乙酯4.3g(0.026mol)。在微波功率375W下，加熱7.5分鐘。其余操作同實施例1。無水產品重5.2g，產率85％。元素分析C14H10NO2Br理論值(％)C，55.29；H，3.31；N，4.61；實測值C，55.24；H，3.18；N，4.63。
實施例6合成3-溴-咔唑-9-丙酸。把7.95g(0.025mol)3-溴-咔唑、11.4g(0.2mol)KOH于一圓底燒瓶中混合，加入30毫升N，N-二甲基甲酰胺，然后滴加β-溴乙酸乙酯5.97g(0.033mol)。在微波功率375W下，加熱9分鐘。其余操作同實施例1。無水產品重6.4g，產率80％。元素分析C15H12NO2Br理論值(％)C，56.62；H，3.80；N，4.40；實測值C，56.35；H，3.53；N，4.32。
實施例7合成3，6-二溴-咔唑-9-丙酸。把3.25g(0.01mol)3，6-二溴-咔唑、5.7g(0.1mol)KOH于一圓底燒瓶中混合，加入20毫升N，N-二甲基甲酰胺，然后滴加β-溴丙酸乙酯2.35g(0.013mol)。在微波功率450w下，加熱6分鐘。其余操作同實施例2。無水產品重3.1g，產率83％。元素分析C15H11NO2Br2理論值(％)C，47.78；H，2.94；N，3.71；實測值C，47.40；H，2.58；N，3.59。
實施例8合成1，3，6-三溴-咔唑-乙酸。把4.0g(0.01mol)1，3，6-三溴-咔唑、5.7g(0.1mol)KOH于一圓底燒瓶中混合，加入20毫升N，N-二甲基甲酰胺，然后滴加溴乙酸乙酯2.35g(0.013mol)。在微波功率450W下，加熱10分鐘。其余操作同實施例2。無水產品重2.2g，產率47％。元素分析C14H8NO2Br3理論值(％)C，36.40；H，1.75；N，3.03；實測值C，35.96；H，1.62；N，2.87。
權利要求
1.一種羧酸化合物，其特征在于用式(I)化合物表示
其中R1-5，選自Cl，Br，I，CH3，CH2，CH2CH2。
2.如權利要求1所說的化合物，其特征在于化合物為咔唑-9-(2-乙基)乙酸。
3.如權利要求1所說的化合物，其特征在于化合物為3-氯-咔唑-9-乙酸。
4.如權利要求1所說的化合物，其特征在于化合物為3-溴-咔唑-9-乙酸。
5.如權利要求1所說的化合物，其特征在于化合物為3-溴-咔唑-9-丙酸。
6.如權利要求1所說的化合物，其特征在于化合物為3，6-二溴-咔唑-9-丙酸。
7.如權利要求1所說的化合物，其特征在于化合物為1，3，6-三溴-咔唑-9-乙酸。
8.如權利要求1所說的化合物，其特征在于化合物為1，3，6-三溴-咔唑-9-丙酸。
9.如權利要求1所說的化合物，其特征在于化合物為1，4-二甲基-咔唑-9-丙酸。
10.一種制備式(I)化合物的方法，
其中R1-5，選自Cl，Br，I，CH3，CH2，CH2CH2，其特征在于將咔唑原料與氫氧化鉀混合，加入溶劑N，N-二甲基甲酰胺，然后滴加溴酸酯，其中咔唑原料與氫氧化鉀、溴酸酯和N，N-二甲基甲酰胺的摩爾比為1∶5-12∶1.1-1.5∶8-30，放入微波爐中加熱，功率控制在225-525瓦，常壓反應2-15分鐘。
11.一種式(I)羧酸化合物，
其中R1-5，選自Cl，Br，I，CH3，CH2，CH2CH2，可用于高效液相色譜和毛細管電泳中，作為柱前衍生化試劑，用熒光和紫外檢測氨基酸、胺和脂肪醇。
全文摘要
本發明公開了一種羧酸化合物及其制備方法和用途。化合物的制備方法是:將咔唑原料與氫氧化鉀及溴酸酯按一定比例混合,摩爾比為:1∶5—12∶1.1—1.5。以N,N－二甲基甲酰胺為溶劑,常壓下,用微波加熱2—15分鐘。本發明的化合物可作為高效液相色譜及毛細管電泳柱前衍生化試劑,用于熒光和紫外檢測氨基酸、胺和脂肪醇。
文檔編號C07D209/86GK1263092SQ9912307
公開日2000年8月16日 申請日期1999年11月17日 優先權日1999年11月17日
發明者勞文劍, 尤進茂, 游靜, 王國俊, 歐慶瑜 申請人:中國科學院蘭州化學物理研究所