亞胺正離子型多肽縮合劑及其合成的制作方法

專利名稱：亞胺正離子型多肽縮合劑及其合成的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種多肽縮合劑及其合成方法，即亞胺正離子型多肽縮合劑及其合成。
肽合成的最方便的方法是將羧基部分和氨基部分混合，在縮合劑作用下中間體不經分離而直接進行反應，這樣就毋需預先制備混合酸酐和活化酯。特別是在固相合成中，目前真正能實用的仍為縮合劑法。在縮合劑法中，迄今普遍使用，應用最廣的為二環己基碳二亞胺(DCCI)法。DCCI是Sheehan和Hess1955年首先用于肽合成中的，但DCCI作縮合劑會產生很多副反應，如反應過程中會形成N-酰基脲副產，發生消旋。如D.R.Detar，R.Silverstein，F.F.Rogers，.J.Am.Chem.Soc.，1966，88，1024.和D.R.Detar，R.Silverstein，J.Am.Chem.Soc.，1966，88，1020.中報道的DCCI活化Asn和Gln時，還能引起ω-酰胺基脫水形成氰基的副反應。DCCI法的另一個缺點是反應生成的N，N’-二環己基脲DCU在大多數有機溶劑中溶解度很小，有時會混在產物中而很難除盡。為此人們在DCCI的結構上進行了改進，發展了一些水溶性的碳二亞胺，如N-cyclohexyl-N’-(4-diethylaminocyclohexyl)-carbodiimide，N-cyclohexyl-N’-[2-(4-methyl morpholini)-ethyl]carbodiimide tosylate和N-ethyl-N’-(3-dimethyl aminopropyl)-carbodiimide來代替DCCI，但都未得到廣泛的應用。
近年來開發出的磷正離子和碳正離子型縮合劑具有較好的性能。自1975年，Castro等人合成了BOP試劑以來，以1-羥基苯并三唑HOBt為活化酯的磷正離子型和碳正離子型試劑迅速發展，如Coste，J.，Le-Nguyen，D.And Castro，B.，Tetrahedron Lett.，1990，31，205等文獻中報道了PyBOP，HBTU，HBPyU，HBPipU，HBMDU，HBMTU等以HOBt為活化酯的縮合劑。
但在這類試劑中，除BOP和HBTU在合成中已被應用外，其余的試劑都未被普遍使用。而BOP和HBTU也存在一些缺點，如在文獻Rowell，R.M.，Appl.Biochem.Biotechnol，1984，9，447；Oustrin，M.L.，Moisand，C.，Cros，M.L.and Bonnefoux，J.，Ann.Pharm.Fr.，1972，30，685；Moisand，A.，Moisand，C.and Pitet，G.，Ann.Pharm.Fr.，1970，28，575中指出在制備和使用BOP時，會遇到有致癌毒性的六甲基磷酰三胺。HBTU也有同樣的問題，在制備和使用過程中，遇到的四甲基脲素也是具有細胞毒的物質。產生消旋也是這類試劑的一個缺點。在young’s test中，Chen，S.Q.andXu，J.C.，Tetrahedron Lett.，1992，33，647-650用BOP試劑發現有39.8％的消旋產物，而HBTU試劑也有25.4％的消旋產物。Galpin，I.J.，Gordon，P.F.，Ramage，R.and Thorpe，W.D.，Tetrahedron，1976，32，2417中Galpin等人報道在用BOP縮合Z-Gly-Ala-OH和H-Leu-OCH2Ph的過程中有29％的消旋，Steinauer，R.，Chen，F.M.F.and Benoiton，N.L.，Int.J.Peptide Protein Res.，1989，34，295中Steinauer等人認為BOP試劑由于本身的消旋程度而導致在肽的片段縮合中不適合性。
近年來，人們又開發了一些基于7-氮雜-1-羥基苯并三唑HOAt的磷正離子型和碳正離子型縮合劑，如Albericio，F.，Cases，M.，Alsina，J.，Triolo，S.A.，Carpino，L.A.and Kates，S.A.，Tetrahedron Lett.，1997，38，4853；Carpino，L.A.，El-Faham，A.，Minor，C.A.and Albericio，F.，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1994，201；Angell，Y.M.，Thomas，T.L.and Rich，D.H.，PeptidesChemistry，structure and Biology，Pravin，T.P.，Kaumaya andHodges，R.S.(Eds)，MayflowerScientific Ltd.，1996，p88；等中公開的AOP，PyAOP，HATU，HAPipU，HAPyU，HAMDU，HAMTU等試劑。此類試劑雖較相應的基于HOBt的縮合劑具有較高的活性和較小的消旋，但制備較困難，穩定性較差，價格也比較昂貴，因此亦未被廣泛應用。Carpino，L.A.，J.Am.Chem.Soc，1993，115，4397；Raman，P.，Stokes，S.S.，Angll，Y.M.，Flentke，G.R.and Rich，D.H.，J.Org.Chem.，1998，63，5734；Angll，Y.M.，Thomas，T.L.，Flentke，G.R.and Rich，D.H.，Am.Chem.Soc.，1995，117，7279中主要是將HOAt作為添加劑與DIPCDI，DCC等縮合劑聯合使用。
Carpino，L.A.，El-Faham，A.，Minor，C.A.and Albericio，F.，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1994，201中證明了碳正離子型縮合劑與相應的磷正離子型縮合劑相比具有更高的活性。目前基于HOBt或HOAt的碳正離子型縮合劑均為脲正離子類型，其結構通式如下
A＝PF6-，BF4-；X＝C，N；R1，R2＝alkyl由于碳正離子鄰位兩個含有孤對電子的氮原子的存在，對此碳正離子具有極大的穩定作用，并且分子主要氮正離子形式存在，但由于碳正離子是此類縮合劑參與形成酰胺鍵的反應時的反應中心，因此人們習慣稱此類縮合劑為碳正離子型縮合劑。
由于兩個氨基取代基造成的兩個等價的共振結構導致此類化合物的穩定，也可以說是鈍化Wijkmans，J.C.H.M.，Blo k，F.A.A.，van derMarel，G.A.，van Boom，J.H.and Bloemhoff，W.，Tetrahedron Lett.，1995，36，4643；Wijkmans，J.C.H.M.，Kruijtzer，A.W.，van derMarel，G.A.，van Boom，J.H.and Bloemhoff，W.，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，1994，113，394中在活化酯部分引入三氟甲基，硝基等吸電子取代基來提高縮合劑的活性。我們試探將脲正離子縮合劑中的一個氨基用烷基、芳基甚至氫取代來進一步提高縮合劑的活性，為此，設計并合成了一類新型的亞胺正離子型縮合劑。
本發明的目的就是提供一類新型的亞胺正離子型多肽縮合劑，其分子通式為
其中R1，R2，R3＝H，CnH2n+1(n＝1-5)，苯基，取代苯基。R4＝
其中R5，R6＝CF3，NO2，X＝CH，N；
其中R7，R8＝H，CnH2n+1，COOEt，COOR，CF，NO2；
R9、R10＝NO2、CF3；
A＝SbCl6，SbF6，CF3SO3，PF6，BPh4，BF4。
本發明還提供了此類縮合劑的合成方法，即由相應的酰胺首先在-30℃-0℃下與氯化試劑反應，然后在-10℃--50℃下滴加穩定劑的有機溶劑反應后，再進一步與活化組分反應得到相應的縮合劑，反應式如下
其中氯化試劑為Cl3COCOOCCl3，POCl3，SOCl2，ClCOCl，ClCOCOCl；穩定劑為SbCl5，AgSbF6，KPF6，NaBPh4，AgBF4，CF3SO3Na；有機溶劑為極性非質子性溶劑；活化組分為含有羥基的活性組分，即KR4或HR4+有機堿，其中R4
其中R5，R6＝CF3，NO2，X＝CH，N；
其中R7，R8＝H，CnH2n+1，COOEt，COOR，CF3，NO2；
R9、R10＝NO2、CF3；
有機堿是三乙胺、二異丙基乙基胺，吡啶，N-甲基嗎啡啉，N-甲基咪唑。
本發明所提供的新型亞胺正離子型多肽縮合劑無論在反應活性方面，還是在用于肽的合成時產品的消旋程度方面都遠遠優于目前已開發出的脲正離子和磷正離子型縮合劑。既能用于液相合成中也能用于固相合成中。此外這類縮合劑還具有合成簡便，原料廉價易得，室溫下穩定，使用方便等諸多優點，是一類新型的反應性能和應用性能均十分優良的，值得進一步研究開發與廣泛應用的縮合劑。
以下實施例有助于理解本發明，但不限于本發明的內容實施例1在0℃下，向N-甲基吡咯烷酮(0.96ml，10mmol)的10mlCH2Cl2溶液中滴加三光氣(0.989g，3.333mmol)的5ml CH2Cl2溶液，室溫反應后，冷卻至-20℃滴加SbCl5(1.22ml，9.524mmol)的10mlCHCl3溶液，低溫反應1-3小時，過濾，得中間體。
將中間體(3.9g，8.605mmol)溶于30ml干燥乙腈中，攪拌冷卻至-30℃，加入1-羥基苯并三唑鉀鹽(1.49g，8.605mmol)，低溫反應后，撤去冷浴，室溫反應2-4小時，過濾，濾液濃縮至結晶狀固體析出，產品為黃色結晶狀固體BOMP。總得率為80％。
M.p.165-166℃(dec.)；1H NMR(300MHz，[D6]acetone，25℃，TMS)δ＝7.34-7.95(m，4H，aryl)，3.48(t，3J(H，H)＝7Hz，2H，α-CH2)，2.83(s，3H，CH3)，2.39(t，3J(H，H)＝8Hz，2H，γ-CH2)，1.98-2.09(m，2H，β-CH2)；IR(KBr)ν＝1655，1496，1479，1445，1165，1066，763，640cm-1；FABMS217[M-SbCl6-]；elemental aralysis calad for C5H9Cl7NSbC 23.94，H 2.36，N 10.15；foundC 23.83，H 2.13，N 10.24.
實施例2首先將N，N-二甲基甲酰胺與三光氣或POCl3作用得到一亞胺正離子的氯離子鹽，再直接向反應體系中滴加五氯化銻的氯仿溶液即得到亞胺正離子的六氯化銻鹽MCMI(Dimethylchloromethaniminiumhexachloroantimonate)。然后，MCMI再與等當量的1-羥基苯并三唑鉀鹽反應而得到產物BOMI(benzotriazol-1-yloxy-N，N-dimethylmethaniminium hexachloroantimonate)，總得率為76％。
mp 152-153℃(dec.).
1H-NMR(CD3COCD3)δ7.99(1H，s α-H)，7.95-7.45(4H，m，aryl)，2.97(3H，s，CH3)，2.81(3H，s，CH3).
Anal.Calcd.for C9H11Cl6N4OSbC，20.54；H，2.09；N，10.65.FoundC，20.78，H，2.12；N，10.63.
實施例3合成路線同實施例1，反應試劑和反應條件及合成示意圖如下，反應產物為BPMP(1H-Benzotriazol-1-yloxy)phenylmethylenepyrrolidinium hexachloroantimonate)，反應總得率為80％。
反應試劑及反應條件i.PhCOCl，NEt3，CH2Cl2，-50℃→r.t.，1hr.；ii.a.Cl3COCOOCCl3，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.SbCl5/CHCl3，-30℃，1.5hr.；iii.KOBt，CH3CN，-30℃→r.t.，3hr.
BPMP的數據M.p.93-94℃(dec.)；1H NMR(300MHz，[D6]acetone，25℃，TMS)δ＝7.34-7.97(m，9H，aryl)，3.57(m，4H，α-CH2)，1.95(m，4H，β-CH2)；IR(KBr)ν＝1616，1494，1467，1446，1417，1331，1309，1151，1065，752，741，705，638cm-1；FABMS293[M-SbCl6-]；C17H17Cl6N4OSbC 32.52，H 2.71，N 8.92；foundC 32.23，H 2.75，N 8.84.
實施例4反應步驟同實施例1，所不同的反應條件和反應試劑如下圖，反應產物為FPMP(5-Pentafluorophenoxy-3，4-dihydro-1-methyl 2H-pyrrolium hexachloro-antimonate)，總得率為
FPMP的數據M.p.182-183℃(dec.)；1H NMR(300MHz，[D6]acetone，25℃，TMS)δ＝3.46(t，3J(H，H)＝7Hz，2H，α-CH2)，2.81(s，3H，CH3)，2.35(t，3J(H，H)＝8Hz，2H，γ-CH2)，1.97-2.07(m，2H，β-CH2)；19FNMR(300MHz，[D6]acetone，25℃，CF3COOH)δ＝-76.35~-77.08(m，2F)，-80.15~-80.33(m，2F)，-85.84~-86.02(m，1F)；IR(KBr)ν＝1705，1530，1520，1480，1398，1034，1001，954cm-1；FABMS266[M-SbCl6-]，267[M-SbCl6-+1]；C11H9Cl6F5NOSbC 21.97，H 1.50，N 2.33；foundC 21.50，H 1.34，N 2.16.
實施例5反應步驟同實施例1，所不同的是酰胺為
反應試劑及反應條件1、a.POCl3，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.AgSbF6/CHCl3，-30℃，1.5hr.；2、含有羥基的活性組分為
CH3CN，-30℃→r.t.，3hr.
反應產物為
，產物數據為1H NMRδ＝7.34-7.97(m，4H，aryl)，3.48(t，3J(H，H)＝7Hz，2H，α-CH2)，2.85(s，3H，CH3)，2.39(t，3J(H，H)＝8Hz，2H，γ-CH2)，1.99-2.10(m，2H，β-CH2)；IR(KBr)ν＝1651，1497，1446，1160，1067cm-1；FABMS217[M-SbCl6-]；C11H13F6N4OSbC 29.17，H 2.87，N 12.37；foundC 29.23，H 2.85，N 12.31.
實施例6反應步驟同實施例1，所不同的是酰胺為
反應試劑及反應條件1、a.SOCl2，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.SbCl5/CHCl3，-30℃，1.5hr.；2、含有羥基的活性組分為
CH3CN，-30℃→r.t.，3hr.
反應產物為
產物數據如下1H NMRδ＝8.01-8.92(m，3H，aryl)，3.49(t，3J(H，H)＝7Hz，2H，α-CH2)，2.86(s，3H，CH3)，2.39(t，3J(H，H)＝8Hz，2H，γ-CH2)，2.00-2.11(m，2H，β-CH2)；IR(KBr)ν＝1650，1490，1446，1065，760，630cm-1；
FABMS218[M-SbCl6-]；C10H12Cl6N5OSbC 21.73，H 2.17，N 12.66；foundC 21.56，H 2.07，N 12.71.
實施例7反應步驟同實施例1，所不同的是酰胺為
，反應試劑及反應條件1、a.ClCOCl，CHCl3，r.t.，1hr.；b.SbCl5/CH2Cl2，-30℃，2hr.；2、含有羥基的活性組分為
CH3CN，-35℃→r.t.，2hr.反應產物為
產物數據如下1H NMRδ＝2.00-2.11(m，2H，β-H)，2.39-2.40(m，2H，γ-H)，2.83(m，4H，2CH2)，2.87(s，3H，CH3)，3.49-3.59(m，2H，α-CH2)；FABMS197[M-SbCl6-]；C9H13Cl6N2O3SbC 20.33，H 2.44，N 5.26；foundC 20.19，H 2.45，N 5.39.
實施例8反應步驟同實施例1，所不同的是酰胺為
反應試劑及反應條件1、a.ClCOCOCl，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.SbCl5/CHCl3，-15℃，3hr.；2、含有羥基的活性組分為
CH3CN，-25℃→r.t.，2.5hr.
1H NMRδ＝1.89-2.00(m，2H，β-H)，2.19(t，2H，γ-H)，2.89(s，3H，N-CH3)，2.87(s，3H，CH3)，3.38-3.48(t，2H，α-H)，7.58-8.46(m，3H，aryl)；反應產物為
產物數據如下FABMS285[M-SbCl6-]；C12H12F3Cl6N4OSbC 23.25，H 1.94，N 9.03；foundC 23.06，H 1.90，N 9.21.
實施例9反應步驟同實施例1，所不同的是酰胺為
反應試劑及反應條件1、a.Cl3COCOCCl3，CH2Cl2，r.t.，0.5hr.；b.SbCl5/CHCl3，-30℃，2.5hr.；
2、含有羥基的活性組分為
CH3CN，-30℃→r.t.，2hr.反應產物為
產物數據如下1H NMRδ＝4.19-4.29(m，4H，α-H)，3.34-3.44(m，4H，β-H)，1.14(s，3H，CH3)；FABMS280[M-SbCl6-]；C12H11F5Cl6NOSbC 23.44，H 1.79，N 2.28；foundC 23.49，H 1.64，N 2.38.
實施例10反應步驟同實施例1，所不同的是酰胺為
反應試劑及反應條件1、a.POCl3，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.SbCl5/CHCl3，-25℃，2hr.；2、含有羥基的活性組分為
CH3CN，-25℃→r.t.，1hr.反應產物為
產物數據如下1H NMRδ＝6.59-8.39(m，14H，aryl)，1.22(s，3H，CH3)；FABMS333[M-SbCl6-]；C20H17Cl6N2O3SbC 35.98，H 2.55，N 4.19；foundC 35.81，H 2.66，N 4.35.
實施例11反應步驟同實施例1，所不同的是酰胺為
反應試劑及反應條件1、a.ClCOCl，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.SbCl5/CHCl3，-30℃，1.5hr.；2、含有羥基的活性組分為
吡啶，CH3CN，-30℃→r.t.，3hr.反應產物為
產物數據為1H NMRδ＝4.50-4.60(m，4H，α-H)，2.41(m，4H，β-H)，1.74(m，2Hγ-H)，7.42-7.73(m，3H，aryl)；FABMS374[M-SbCl6-]，376[M+2-SbCl6-]；C15H15F6Cl7NOSbC 25.41，H 2.12，N 1.97；foundC 25.33，H 2.05，N 2.11.
實施例12反應步驟同實施例1，所不同的是酰胺為
反應試劑及反應條件1、a.ClCOCOCl，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.NaBPh4/CHCl3，-35℃，1.5hr.；2、含有羥基的活性組分為
NEt3CH3CN，-35℃→r.t.，3hr.反應產物為
產物數據如下1H NMRδ＝3.81(q，4H，α-H)，1.29(t，6H，β-H)，7.20-8.06(m，9H，aryl)；FABMS323[M-BPh4-]；C42H39N4O2BC 52.26， H 4.04，N 5.80；
foundC 52.03，H 3.94，N 5.99.
實施例13反應步驟同實施例1，所不同的是酰胺為
反應試劑及反應條件1、a.Cl3COCOCCl3，CH2Cl2，r.t.，.；b.(CF2SO2)2O或CF3SO3Na/CHCl3，-30℃，2.5hr.；2、含有羥基的活性組分為
CH3CN，-30℃→r.t.，3hr.反應產物為
產物數據如下1H NMRδ＝7.51-8.63(m，2H，aryl)，，4.95(m，2H，α-H)，2.61(m，2H，β-H)，1.72(m，2H，γ-H)，2.01(m，2H，δ-H)；FABMS408(M-CF3SO3-)實施例14反應步驟同實施例1，所不同的是酰胺為
反應試劑及反應條件1、a.POCl3，CH2Cl2，r.t.，1hr.；
b.AgSbF6/CHCl3，-25℃，3hr.；2、含有羥基的活性組分為
CH3CN，二異丙基乙基胺，-35℃→r.t.，2hr.反應產物為
產物數據如下1H NMRδ＝4.28(q，2H，CH2-CH3)，1.30(t，3H，CH2-CH3)，1.85(m，4H，α-H)，1.86(m，4H，β-H)，1.60(m，4H，γ-H)，7.37-7.52(m，4H，aryl)，6.19(s，1H)；FABMS411[M-SbF6-]；C19H22F9N4O3SbC 35.27，H 3.40，N 8.66；foundC 35.31，H 3.33，N 8.74.
實施例15反應步驟同實旋例1，所不同的是酰胺為
反應試劑及反應條件1、a.SOCl2，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.SbCl5/CHCl3，-30℃，1.5hr
2、含有羥基的活性組分為
CH3CN，-30℃→r.t.，3hr.反應產物為
產物數據如下1H NMRδ＝3.77(q，2H，CH2CH3)，1.29(t，3H，CH2CH3)，5.10(m，2H，α-H)，2.20(m，2H，δ-H)，1.86-2.28(s，6H，CH3)；FABMS407[M-BF4-]，409[M-BF4-+2]，411[M-BF4-+4]，413[M-BF4-+6]；C15H15F4C14N4OBC 36.33，H 3.02，N 11.29；foundC 36.21，H 3.03，N 11.19.
實施例16反應步驟同實施例1，所不同的是酰胺為
反應試劑及反應條件1、a.ClCOCOCl，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.SbCl5/CHCl3，-20℃，1.5hr.；
2、含有羥基的活性組分為
N-甲基嗎啡啉，CH3CN，-30℃→r.t.，3hr.反應產物為
產物數據如下1H NMR＝2.20-2.72(m，2H，δ-H)，5.74(m，1H，γ-H)，6.28(m，1H，β-H)，4.32-4.42(m，2H，α-H)，3.55(s，3H，N-CH3)，7.89-7.99(m，4H，aryl)；FABMS257[M-SbCl6-]C13H13Cl6N2O3SbC 26.93，H 2.24，N 4.83；foundC 26.88，H 2.26，N 4.98.
實施例17反應步驟同實施例1，所不同的是酰胺為
反應試劑及反應條件1、a.ClCOCl，CH2Cl2，r.t.，1hr.；
b.SbCl5/CHCl3，-30℃，1.5hr.；2、含有羥基的活性組分為
CH3CN，-30℃→r.t.，3hr.反應產物為
產物數據如下1H NMRδ＝6.72-9.09(m，5H，aryl)，3.58(s，3H，CH3)，3.44(s，3H，CH3)；FABMS426[M-SbCl6-]；C16H11F5Cl6N3O5SbC 25.26，H 1.45，N 5.52；foundC 25.11，H 1.39，N 5.53.
實施例18反應步驟同實施例1，所不同的是酰胺為
反應試劑及反應條件1、a.POCl3，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.SbCl5/CHCl3，-10℃，1.5hr.；
2、含有羥基的活性組分為
CH3CN，-30℃→r.t.，3hr.反應產物為
產物數據如下1H NMRδ＝3.32-3.42(m，4H，β-H)，4.13-4.23(m，4H，α-H)，8.56(s，1H)；FABMS346[M-SbCL6-]，348[M-SbCL6-+2]，350[M-SbCL6-+4]，352[M-SbCL6-+6]，354[M-SbCL6-+8]；C11H9Cl11NOSbC 19.33，H 1.32，N 2.05；foundC 19.30，H 1.33，N 2.11.
實施例19反應步驟同實施例1，所不同的是酰胺為
反應試劑及反應條件1、a.POCl3，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.SbCl5/CHCl3，-30℃，1.5hr.；
2、含有羥基的活性組分為
N-甲基吡唑，CH3CN，-50℃→r.t.，2-5hr.反應產物為
，產物數據如下1H NMRδ＝3.56(q，2H，CH2CH3)，1.29(t，3H，CH2CH3)，1.24(m，4H，α-H)，1.01(m，4H，β-H)，0.65(m，2H，γ-H)，7.25-7.64(m，3H，aryl)；FABMS354[M-SbCL6-]C16H18F6Cl6NOSbC 27.90，H 2.61，N 2.03；foundC 27.99，H 2.54，N 1.92.
實施例20反應步驟同實施例1，所不同的是酰胺為
反應試劑及反應條件1、a.POCl3，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.CF3SO3Na/CHCl3，-30℃，1.5hr.；
2、含有羥基的活性組分為
CH3CN，-40℃→r.t.，3hr.反應產物為
產物數據如下1H NMRδ＝2.79(m，2H，γ-H)，6.23(m，1H，β-H)，6.21(m，1H，α-H)，3.65(s，3H，N-CH3)，9.10-9.51(m，2H，aryl)；FABMS305[M-CF3SO3-]C12H9F3N6O8SC 31.74，H 1.98，N 18.50；foundC 31.75，H 1.99，N 18.37.
實施例21反應步驟同實施例1，所不同的是酰胺為
反應試劑及反應條件1、a.三光氣，CH2Cl2，r.t.，.；b.SbCl5/CHCl3，-20℃，1.5hr.；2、含有羥基的活性組分為
NEt3，CH3CN，-30℃→r.t.，3hr.反應產物為
產物數據如下1H NMRδ＝3.99(s，3H，-CH3)，1.26(s，3H，-CH3)，3.53(s，3H，-CH3)，3.39(s，3H，-CH3)，2.63(s，3H，-CH3)；FABMS227[M-SbCl6-]C9H15Cl6N4O3SbC 19.24，H 2.67，N 9.97；foundC 19.36，H 2.64，N 9.88
權利要求
1.一種亞胺正離子型多肽縮合劑，其特征在于分子通式為
其中R1，R2，R3＝H，CnH2n+1(n＝1-5)，苯基，取代苯基。R4＝
其中R5，R6＝CF3，NO2，X＝CH，N；
其中R7，R8＝H，CnH2n+1，COOEt，COOR，CF3，NO2；
R9、R10＝NO2、CF3；
A＝SbCl6，SbF6，CF3SO3，PF6，BPh4，BF4。
2.一種亞胺正離子型多肽縮合劑的合成方法，其特征在于由相應的酰胺首先在-30℃-0℃下與氯化試劑反應，然后在-10℃--50℃下滴加穩定劑的有機溶劑反應后，再進一步與活化組分反應得列相應的縮合劑，反應式如下
其中氯化試劑為Cl3COCOOCCl3，POCl3，SOCl2，ClCOCl，ClCOCOCl；穩定劑為SbCl5，AgSbF6，KPF6，NaBPh4，AgBF4，CF3SO3Na；有機溶劑為極性非質子性溶劑；活化組分為含有羥基的活性組分。
3.如權利要求2所述的亞胺正離子型多肽縮合劑的合成方法，其特征在于含有羥基的活性組分為KR4或HR4+有機堿，其中R4為
其R5，R6＝CF3，NO2，X＝CH，N；
其中R7，R8＝H，CnH2n+1，COOEt，COOR，CF3，NO2；
R9、R10＝NO2、
有機堿是三乙胺、二異丙基乙基胺等胺類，吡啶，N-甲基嗎啡啉，N-甲基咪唑。
全文摘要
本發明涉及一種亞胺正離子型多肽縮合劑及其合成。其分子通式為右式，其是由相應的酰胺首先在－30℃－0℃下與氯化試劑反應,然后在－10℃－－50℃下滴加穩定劑的有機溶劑后,再進一步與活化組分反應得到;該縮合劑無論在反應活性方面,還是在用于肽的合成時產品的消旋程度方面都遠遠優于目前已開發出的脲正離子和磷正離子型縮合劑,既能用于液相合成中也能用于固相合成中,而且合成簡便,原料廉價易得,在室溫下穩定,使用方便等諸多優點,可廣泛應用于多肽酰胺、酯及活化酯的合成。
文檔編號C07D249/00GK1267672SQ9911354
公開日2000年9月27日 申請日期1999年3月18日 優先權日1999年3月18日
發明者李鵬, 徐杰誠 申請人:中國科學院上海有機化學研究所