專利名稱：α－維生素E環丙烷羧酸酯、新的維生素E衍生物及其制備方法
技術領域：
本發明總體上涉及新的α-維生素E環丙烷羧酸酯、新的維生素E衍生物及其制備方法，更具體地說，本發明涉及脂溶性維生素E的飽和環烴羧酸酯(即用下式I表示的新的α-維生素E環丙烷羧酸酯，它包括帶環丙基官能團的環烴羧酸)及其制備方法。
式中，R1、R2、R2’、R3和R3’可相同或不相同，分別是氫、直鏈或支鏈的C1-C10烷基、苯基、乙酰基或鹵素。
環丙烷羧酸衍生物一般可用下式表示
式中，R1、R2、R2’、R3和R3’可相同或不相同，分別是氫原子、直鏈或支鏈的C1-C10烷基、苯基、乙酰基或鹵素。
用式II表示的化合物作為具有特定活性的官能團被廣泛地用于近來用于各種藥物和農藥的化合物中。它的各種衍生物(如環丙烷羧酸及其酯衍生物、環丙烷甲醇)被廣泛地用于擬除蟲菊系(pyrenoids)殺蟲劑和抗菌素，各種形態的衍生物在醫藥/農藥領域中起很重要的作用。
另外，在各種維生素(如維生素A、C、D、K、β-胡蘿卜素等)中，用下式III表示的維生素E(DL-α-維生素E)是生理上必不可少的。維生素E的結構相對復雜，它被廣泛地用作營養素、藥物、催產藥、抗氧劑等。
盡管維生素E很重要，但是由于是苯環上帶羥基的化合物，維生素E是不穩定的，它本身容易氧化。維生素E醌(一種維生素E的氧化產物)不再具有維生素E的生物活性。由于儲存和處理維生素E本身較困難，因此進行了許多嘗試，旨在將其轉化成其衍生物形態來增加維生素E的穩定性。
所述衍生物的代表性例子是酯，通過將酚環上的羥基轉化成酯的形態使之具有增強的穩定性，尤其是難以氧化。在上述方法中，制得了各種維生素E，這種衍生物的例子包括維生素E乙酸酯、維生素E丁二酸酯、維生素E磷酸酯鈉+鹽等，它們可用下式IV表示
除非常容易加工以外，由于這些酯具有藥學上可接受的穩定性。因此它們能有效地代替維生素E。
通過口服給藥，維生素E酯在腸道內被吸收并完全水解，即被胰酶和腸道酶分解成游離的維生素E和酸。從而使維生素E酯以游離維生素E的形態被身體吸收。換句話說，當在體內用這種酯代替維生素E時，該酯被轉化成游離維生素E并被身體吸收，使得這種酯在體內的生物效應與維生素E的生物效應實際相等。
用下式V表示的維生素E已由本申請人在1997年4月28日在韓國提出專利申請，申請號為97-15961
式中，R4和R5可相同或不同，分別是氫原子或C1-C4的直鏈或支鏈烷基。
因此，本發明的一個目的是提供一種新的藥物活性的化合物，它的生物活性與維生素E相當，但在體內具有更有利的效果。
本發明的另一個目的是提供一種這種化合物的制備方法。
本發明的一個實例提供一種由下式I表示的化合物
式中，R1、R2、R2’、R3和R3’可相同或不相同，分別是氫、直鏈或支鏈的C1-C10烷基、苯基、乙酰基或鹵素。
本發明的另一個實例是提供一種式I化合物的制造方法，它包括在溶劑中在堿催化劑的存在下使環丙烷羧酸酰鹵與用下式III表示的α-維生素E反應
所述羧酸酰鹵是用式II表示的環丙烷羧酸作為原料制得的，
式中，R1、R2、R2’、 R3和R3’如上所定義。
圖1是實施例1制得的化合物的紅外吸收光譜；圖2是實施例1制得的化合物的1H-NMR光譜；圖3是實施例1制得的化合物的14C-NMR光譜；圖4是實施例1制得的化合物的質譜。
由環丙烷羧酸和α-維生素E組成的式I化合物是一種代表性的酯，但是據我們所知是至今為止未報道過的新化合物。
這些新的化合物可用環丙烷羧酸酰鹵對α-維生素E進行酯化而制得。適用的羧酸酰鹵可由亞硫酰氯與環丙烷羧酸反應制得，如下面反應流程I所示
(反應流程I)式中， R1、R2、R2’、R3和R3’可相同或不相同，分別是氫、直鏈或支鏈的C1-C10烷基、苯基、乙酰基或鹵素。
環丙烷羧酸酰鹵是用現有文獻中描述的方法加以改進而制得的。無需使用特別的溶劑就可進行該反應亞硫酰氯兼作反應試劑和溶劑。反應完成后，根據制得的環丙烷羧酸酰鹵的不同，可通過加熱和分餾除去未反應的亞硫酰氯和鹽酸(一種副產品)，在真空中蒸餾殘余物以獲得環丙烷羧酸酰鹵。
由式I表示的α-維生素E環丙烷羧酸酯的制備可用下列反應流程II表示
(反應流程II)式中，R1、R2、R2’、R3和R3’如上面所定義。
可在非質子傳遞溶劑或芳香烴溶劑中，在堿(如叔胺)的存在下進行所述反應。
非質子傳遞溶劑可選自乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷等。芳香烴溶劑可選自苯、甲苯等，但是從反應速度和產率的觀點出發，較好是乙腈。
此外，對于堿，它可選自吡啶、吡啶/4-(二甲基氨基)吡啶和三乙胺。前兩種相互之間表現出相似的反應速率和產率，三乙胺的反應速率和產率相對較差。
一般來說，反應試劑和堿的比例，如α-維生素E環己烷羧酸酰鹵∶堿的摩爾比，為1.0∶1.5-8.0∶1.2-5.0，較好為1.0∶4.0-7.0∶1.5-2.5。
該反應是在0-溶劑的沸點(約120℃)，較好在室溫至35℃的溫度下進行的。
反應開始后在5小時結束，該反應最好進行4-5小時。
目標產物可通過溶劑萃取、柱色譜法和/或重結晶從反應混合物中分離并純化。當反應混合物中存在不溶產物時，可先過濾除去之，隨后用相同的技術進行純化以得到最終產物。
從下面的實施例可更好地理解本發明。這些實施例是說明性的，不對本發明構成限制。
實施例1在一個1升的圓底燒瓶中，在氮氣氛中邊攪拌邊將α-維生素E(20g，46mM)溶解在無水乙腈(300ml)中。加入吡啶(8ml，103mM)并攪拌10分鐘。隨后在氮氣中用滴液漏斗緩慢地加入用環丙烷羧酸酰氯(29.5ml，245mM)溶解在乙腈中制得的環丙烷羧酸酰氯溶液(150ml)(各反應試劑的摩爾比，α-維生素∶環丙烷羧酸酰氯∶吡啶為1.0∶5.3∶2.2)。
加樣完成1小時后，在室溫攪拌該混合物。用薄層色譜法或氣相色譜法監測反應進程。隨時觀察結果，發現自攪拌后4小時，反應即告完成。接著，用旋轉蒸發器除去反應混合物中的乙腈溶劑。
將殘余物溶解在乙醚(200ml)中并將溶液倒入分液漏斗。隨后依次用蒸餾水(200ml×1)、1N鹽酸水溶液(150ml×2)和蒸餾水(150ml×2)洗滌有機層。得到的有機層用硫酸鎂(MgSO4)干燥并過濾，用旋轉蒸發器從有機層中除去溶劑。
HPLC分離得到95％純度的α-維生素E環丙烷羧酸酯，用硅膠柱色譜法分離純化，用己烷/乙酸乙酯混合液(10∶1，v/v)洗脫，得到淺黃色油狀的純α-維生素E環丙烷羧酸酯(20.1g)產率87％。
其結果通過紅外光譜法(圖1)、質子核磁共振光譜法(1H-NMR，圖2)、碳核磁共振光譜法(圖3)和質譜法(圖4)得到確認。
實施例2用與實施例1相似的方法，在吡啶存在下使α-維生素E與環丙烷羧酸酰氯反應，但是α-維生素E、環丙烷羧酸酰氯和吡啶的量分別為11.6mM、23.1mM和20.0mM(摩爾比＝1.0∶2.0∶1.7)。用與實施例1相同的方法進行該反應，得到純α-維生素E環丙烷羧酸酯(3.47g，產率60％)。
實施例3用與實施例1相似的方法制備α-維生素E環丙烷羧酸酯，但是使用二氯甲烷代替乙腈，α-維生素E、環丙烷羧酸酰氯和吡啶的摩爾比為1.0∶5.3∶2.2)。該反應在室溫進行4小時。
氣相色譜法表明，所使用的α-維生素E中76％未發生反應，其余的方法與實施例1相似，制得α-維生素E環丙烷羧酸酯(產率20％)。
實施例4重復實施例2的步驟，但是使用二氯甲烷作為溶劑，重復其余的實施例1步驟，制得α-維生素E環丙烷羧酸酯(產率50％)。
實施例5重復實施例3的步驟，但是使用四氫呋喃作為溶劑，重復其余的實施例1步驟，制得α-維生素E環丙烷羧酸酯(產率29％)。
實施例6重復實施例3的步驟，但是使用苯作為溶劑，重復其余的實施例1步驟，制得α-維生素E環丙烷羧酸酯(產率5％)。
實施例7重復實施例3的步驟，但是使用甲苯作為溶劑，重復其余的實施例1步驟，制得α-維生素E環丙烷羧酸酯(產率5.5％)。
實施例8用與實施例1相同的方法，在乙腈的存在下進行反應，但是α-維生素E、環丙烷羧酸酰氯和吡啶的摩爾比為1.0∶1.9∶2.1。該反應在室溫進行4小時。
氣相色譜法表明用于反應的α-維生素E中有30％未發生反應。重復其余的實施例1的步驟，制得α-維生素E環丙烷羧酸酯(產率66％)。
實施例9用與實施例1相同的方法，在乙腈的存在下進行反應，但是α-維生素E、環丙烷羧酸酰氯和吡啶的摩爾比為1.0∶3.8∶2.1。該反立在室溫進行4小時。
氣相色譜法表明用于反應的α-維生素E中有12％未發生反應。重復其余的實施例1的步驟，制得α-維生素E環丙烷羧酸酯(產率83％)。
實施例10用與實施例1相同的方法，在乙腈的存在下進行反應，但是α-維生素E、環丙烷羧酸酰氯和吡啶的摩爾比為1.0∶6.5∶2.1。該反應在室溫進行4小時。
氣相色譜法表明用于反應的α-維生素E完全轉化。重復其余的實施例1的步驟，制得α-維生素E環丙烷羧酸酯(產率95％)。
如上所述，本發明化合物是一種新的維生素E酯，它是由α-維生素E與環丙烷羧酸反應制得的。α-維生素E(一種重要的脂溶性維生素E)被廣泛地用作抗氧劑、營養素、催產藥等，環丙烷羧酸近來被用作體內具有特定活性的官能團，并被廣泛地用于擬除蟲菊系殺蟲劑和抗菌素。本發明化合物具有維生素E和環丙烷羧酸的雙重作用，對外部因素，尤其是氧化具有良好的穩定性。最后，如上所述，本發明化合物是脂溶性維生素E前體(與環丙烷羧酸相連接的新的維生素E酯)，因此可以預料到它具有新的生物活性。
根據前面的描述可對本發明進行許多改進和變化。因此，應理解，在所附權利要求的范圍內，可使用與上面描述不同的方法來實施本發明。
權利要求
1.一種由下式I表示的α-維生素E環丙烷羧酸酯
式中，R1、R2、R2’、R3和R3’可相同或不相同，分別是氫、直鏈或支鏈的C1-C10烷基、苯基、乙酰基或鹵素。
2.如權利要求1所述的α-維生素E環丙烷羧酸酯，其特征在于R1、R2、R2’、R3和R3’分別是氫原子。
3.如權利要求1所述的α-維生素E環丙烷羧酸酯，其特征在于R1是氫原子，R2、R2’、R3和R3’可相同或不相同，分別是氫、直鏈或支鏈的C1-C10烷基、苯基、乙酰基或鹵素。
4.一種由下式I表示的α-維生素E環丙烷羧酸酯的制造方法，它包括在溶劑中，在堿的存在下使環丙烷羧酸酰鹵與用下式III表示的α-維生素E反應；所述羧酸酰鹵是用下式II表示的環丙烷羧酸作為原料根據下面反應流程I制得的。
(反應流程I)式中，R1、R2、R2’、R3和R3’可相同或不相同，分別是氫、直鏈或支鏈的C1-C10烷基、苯基、乙酰基或鹵素。
5.如權利要求4所述的方法，其特征在于所述溶劑選自乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃、苯或甲苯。
6.如權利要求4所述的方法，其特征在于所述堿選自吡啶、吡啶/4-(二甲基氨基)吡啶或三乙胺。
7.如權利要求4所述的方法，其特征在于所述α-維生素E、環丙烷羧酸酰鹵和堿的摩爾比為1.0∶1.5-8.0∶1.2-5.0。
8.如權利要求7所述的方法，其特征在于所述α-維生素E、環丙烷羧酸酰鹵和堿的摩爾比為1.0∶4.0-7.0∶1.5-2.5。
9.如權利要求4所述的方法，其特征在于該反應是在0-120℃的溫度下進行的。
10.如權利要求9所述的方法，其特征在于該反應是在室溫至35℃的溫度下進行的。
11.如權利要求4所述的方法，其特征在于所述反應進行4-5小時。
全文摘要
本發明涉及一種由下式Ⅰ表示的α－維生素E環丙烷羧酸酯,式中,R
文檔編號C07D311/72GK1266851SQ9910410
公開日2000年9月20日 申請日期1999年3月16日 優先權日1999年3月16日
發明者李時俊, 鄭熙泳 申請人:Sk株式會社