專利名稱：制備烷基苯基乙基氨基丙二醇的方法以及其中制得的中間產物的制作方法
技術領域：
本發明涉及烷基苯基乙基氨基丙二醇的制備方法，更具體而言是涉及以下結構式(I)化合物的制備方法，以及在該制備方法中制得的中間產物。
以下結構式的化合物簡稱為FTY-720，其化學名稱為2-氨基-2-[2-(4-辛苯基)乙基]-1，3-丙二醇鹽酸鹽。
R＝n-C6H17該化合物最初在PCT/JP93/01515中公開，具有免疫抑制活性，有望成為新的免疫抑制劑用于臨床(參見PCT/JP93/01515)。
上述PCT申請中公開的方法是以保護的苯乙醇為起始原料，整個合成路線共經歷10步反應。該方法的主要不足之處在于，由于苯乙醇乙酸酯化合物本身的不穩定性，苯乙醇乙酸酯與辛酰氯的Friedle-Crafts酰化反應收率低，并由此導致其總收率較低，不適合大量制備。
因此，本發明的目的是提供一種經改進的制備烷基苯基乙基氨基丙二醇的方法，該方法克服了現有技術的缺陷，具有反應成本低、收率高的優點。
本發明的再一個目的是提供在本發明方法中制得的中間產物。
根據一個方面，本發明包括制備以下通式(I)之烷基苯基乙基氨基丙二醇的方法
式中R為C1-10的烷基；所述方法包括以下步驟1、烷基苯(II)與乙酰氯在Lewis酸存在下反應，生成對烷基苯乙酮(III)；2、產物(III)在少量Lewis酸存在下按常規方法形成對烷基α-鹵代苯乙酮(IV)；3、產物(IV)與2-酰胺基丙二酸酯(V)在堿性條件下縮合形成2-酰胺基-2-[2-對烷基苯基-2-氧-乙基]丙二酸酯(VI)；4、產物(VI)還原為2-酰胺基-2-[2-對烷基苯基-2-羥基-乙基]丙二醇(VII)；5、產物(VII)經水解形成2-氨基-2-[2-對烷基苯基-2-羥基-乙基]丙二醇(VIII)；然后6、產物(VIII)經氫解形成化合物(I)。
根據另一個方面，本發明包括上述制備方法中制得的中間產物(VI)、(VII)和(VIII)。
根據本發明的制備烷基苯基乙基氨基丙二醇的方法可簡單表示如下
本發明的制備方法是以烷基苯II為起始原料，其中的烷基R1為C1-10的直鏈或支鏈烷基，優選為正辛基。II與乙酰氯的Friedel-Crafts反應在Lewis酸、優選AlCl3催化下進行，生成產物(III)。III具有足夠的純度，不需精制即可用于以下的反應。
化合物IV可通過III的α-鹵化來制備，反應按本領域技術人員已知的常規方法進行，用少量Lewis酸、優選AlCl3作為反應的催化劑。X為Br或Cl，其中優選Br。
IV與V在堿性條件下縮合得到本發明的關鍵中間體VI，其中R1如以上所述；R2是C1-4的酰基，優選為乙酰基；而R3是C1-4的烷基，優選為甲基和乙基。常用的堿如乙醇鈉、甲醇鈉、氫化鈉和叔丁醇鉀等，其中優選乙醇鈉和甲醇鈉。反應物IV與V的摩爾比為1∶1-1∶2，Na與IV的比例為1-1.5∶1。
式VI化合物經復氫化合物還原制得本發明的另一個關鍵中間體VII，其中R1和R2如以上所述。所用的還原劑為鋁或硼的復氫化物及其衍生物，優選為LiAlH4、NaBH4、KBH4和LiBH4，最優選為NaBH4。該步反應中所用的溶劑為使用復氫化合物時的常用溶劑，例如水、甲醇或乙醇。該步驟的反應還需硼酸鹽或磷酸鹽的緩沖液參與，這對本領域技術人員是顯而易見的。
中間體VII水解得到本發明的再一個重要中間體VIII，其中R與上述R1相同。該步驟中可用強堿如NaOH、KOH、LiOH或強酸如HCl、H2SO4在水或醇(例如甲醇、乙醇)中進行。
VIII在酸性條件下加氫氫解可直接得到目的化合物I，其中可使用本領域技術人員已知的催化量的氫解催化劑，例如Pd-C，而氫壓為1-5kg。
對本領域技術人員顯而易見的是，也可以將化合物VII先氫解然后水解N-酰基，由此制得目的化合物I。
根據本發明的另一種實施方案，產物VI也可如以上所述進行氫解，形成2-酰胺基-2-[2-對烷基苯基-乙基]丙二酸酯，其結構式如下，
式中R1、R2和R3如上所述，然后該酯再如以上所述進行還原和水解，最終制得化合物I。
化合物I還可進一步與酸形成鹽。所述酸可以是HCl、H2SO4、HClO4、HBr、HOAc等。
與現有技術的方法相比，其總收率約為5％(以成鹽后的物質計)，根據本發明的方法不僅具有合成路線短、操作簡便的特點，而且各步反應收率較高，總收率可達到約20-25％(以成鹽后的物質計)。因此，本發明的方法是一種更經濟、更快捷、更有效的制備烷基苯基乙基氨基丙二醇的方法。
以下將通過實施例進一步描述本發明，但這些實施例僅是用于說明本發明，而不是對本發明范圍的限制。實施例14-辛基-苯乙酮的制備將辛基苯(9.1g，48mmol)和乙酰氯(4.7g，60mmol)的混合物冰浴冷卻，攪拌下在1小時內分次加入無水AlCl3(8.9g，67mmol)。繼續攪拌1小時，傾入冰水中，乙酸乙酯提取。有機層分別用1N HCl洗，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，濃縮得9.2g油狀物。1HNMR(300Mhz，CDCl3)δ7.88(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，2.65(t，J＝7.2Hz，2H)，2.60(s，3H)，1.62(m，2H)，1.26(m，10H)，0.87(t，J＝6.3Hz，3H)實施例24-辛基-α-溴代苯乙酮的制備將4-辛基-苯乙酮(4.2g，18mmol)溶于5ml乙醚中，冰浴冷卻下加入AlCl3(50mg)攪拌下，在1小時內滴加Br2(2.9g，18mmol)，繼續攪拌30分鐘，減壓濃縮，所得固體分別用冰水洗，冰冷的95％乙醇洗，減壓干燥得4.8g 4-辛基-α-溴代苯乙酮。實施例32-乙酰胺基-2-[2-(4-辛苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯將Na(0.4g，17.2mmol)溶于16ml乙醇中，加入乙酰胺基丙二酸二乙酯(4.7g，21.6mmol)，冰浴冷卻下，40分鐘內滴加4-辛基-α-溴代苯乙酮(4.8g，15.4mmol)的無水乙醚溶液。0℃攪拌2小時，減壓濃縮，殘余物以乙酸乙酯提取，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，濃縮，粗品經柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得6.2g油狀物，收率95％(自辛基苯計)。1HNMR(300Mhz，CDCl3)δ7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，7.10(s，1H)，4.35-4.20(m，6H)，2.64(t，J＝7.8Hz，2H)，1.93(s，3H)，1.60(m，2H)，1.40-1.18(m，16H)，0.86(t，J＝6.6Hz，3H)；EI-MSm/z 448(M+1)，217實施例4(還原)2-乙酰胺基-2-[2-(4-辛苯基)-2-羥基-乙基]-1，3-丙二醇將2-乙酰胺基-2-[2-(對-辛苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.68g，3.8mmol)溶于30ml 95％乙醇中，加入K2HPO4·3H2O水溶液(6.84g，30mmol)，然后加入NaBH4的10％NaOH水溶液(0.74g NaBH4/5ml H2O/0.5ml 10％NaOH)，室溫下攪拌6小時后減壓抽去乙醇，乙酸乙酯提取，有機層分別用1N HCl，飽和NaHCO3，飽和NaCl洗滌，無水NaSO4干燥，濃縮得白色固體1.29g，乙酸乙酯重結晶得940mg，收率68％。1HNMR(300Mhz，DMSO)δ7.18(d，J＝7.8Hz，2H)，7.09(d，J＝7.8Hz，2H)，4.67(d，J＝9.6Hz，1H)，3.65-3.45(m，4H)，2.60-2.40(m，2H)，2.00(d，J＝15Hz，1H)，1.71(dd，J＝15，9.6Hz)，1.60-1.40(m，2H)，1.30-1.15(m，10H)，0.81(t，J＝6.9Hz，3H)實施例5(水解氫化)2-氨基-2-[2-(4-辛苯基)乙基]-1，3-丙二醇將2-乙酰胺基-2-[2-(4-辛苯基)-2-羥基-乙基]-1，3-丙二醇(1.6 g，4.38mmol)溶于15ml甲醇中，加入NaOH(0.18g，4.5mmol)，加熱回流2小時后，將反應液冷卻之室溫，滴加濃鹽酸0.4ml，使反應液的pH值為5-6。過濾后將反應液轉移至氫化瓶中，加10％Pd-C(160mg)、濃鹽酸0.4ml，在20-40℃的溫度下，于3kg的氫氣壓力下震搖20小時。反應完全后，過濾除去催化劑。添加氫氧化鈉進行堿化，然后減壓濃縮，殘留物用乙酸乙酯提取，干燥濃縮后得白色固體。乙酸乙酯重結晶，得到白色片狀晶體0.94g，收率70％。1HNMR(300Mhz，DMSO，D2O exchange)δ7.07(d，J＝9.3Hz，2H)，7.03(d，J＝7.3Hz，2H)，3.27(d，J＝10.5Hz，2H)，3.22(d，J＝10.5Hz，2H)，2.55-2.40(m，4H)，1.55-1.40(m，4H)，1.30-1.10(m，10H)，0.80(t，J＝6.9Hz，3H)EI-MS m/z 308(M+1)，276實施例6(成鹽)2-氨基-2-[2-(4-辛苯基)乙基]-1，3-丙二醇鹽酸鹽將2-氨基-2-[2-(4-辛苯基)乙基]-1，3-丙二醇(0.9g，2.9mmol)加到10ml乙醇中，不全溶，滴加濃鹽酸飽和的乙醚直至pH到4。減壓濃縮，粗品用乙醇重結晶，得到白色片狀晶體0.5g，收率50％。1HNMR(300Mhz，DMSO)δ7.08(s，4H)，3.49(s，4H)，2.60-2.40(m，4H)，1.80-1.70(m，2H)，1.60-1.45(m，2H)，1.30-1.20(m，10H)，0.83(t，J＝6.6Hz，3H)實施例7(先進行氫解)2-乙酰胺基-2-[2-(4-辛苯基)乙基]-1，3-丙二酸二乙酯將實施例3中制得的2-乙酰胺基-2-[2-(4-辛苯基)-2-氧-乙基]-1，3-丙二酸二乙酯(1.76g，4.0mmol)溶于30ml甲醇中，加入100mg 10％Pd-C、HClO4(0.8g，5.5mmol)。在30℃、2kg/cm2氫壓下振搖16小時，反應液過濾，濾液以NaHCO3中和，減壓濃縮，乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯3∶1)，得1.1g，收率63％。1HNMR(300Mhz，CDCl3)δ7.05(2d，J＝8.4Hz，4H)，4.20(m，4H)，2.69(m，2H)，2.55(t，J＝8.1Hz，2H)，2.46(m，2H)，1.95(s，3H)，1.58(m，2H)，1.40-1.20(m，16H)，0.88(t，J＝6.6Hz，3H)
權利要求
1.制備以下通式(I)之烷基苯基乙基氨基丙二醇的方法
式中R為C1-10的烷基；所述方法包括以下步驟1)、烷基苯(II)與乙酰氯在Lewis酸存在下反應，生成對烷基苯乙酮(III)；2)、產物(III)在少量Lewis酸存在下按常規方法形成對烷基α-鹵代苯乙酮(IV)；3)、產物(IV)與2-酰胺基丙二酸酯(V)在堿性條件下縮合形成2-酰胺基-2-[2-對烷基苯基-2-氧-乙基]丙二酸酯(VI)；4)、產物(VI)還原為2-酰胺基-2-[2-對烷基苯基-2-羥基-乙基]丙二醇(VII)；5)、產物(VII)經水解形成2-氨基-2-[2-對烷基苯基-2-羥基-乙基]丙二醇(VIII)；然后6)、產物(VIII)經氫解形成化合物(I)。
2.根據權利要求1的方法，其中，R為正辛基。
3.根據權利要求1的方法，其中，步驟4)中所用還原劑為鋁或硼的復氫化物。
4.根據權利要求3的方法，其中，所述復氫化物為LiAlH4、NaBH4、KBH4和LiBH4。
5.根據權利要求1-4之一的方法，其中，步驟4)中所用的溶劑為水、甲醇或乙醇，且還需硼酸鹽或磷酸鹽緩沖液參與。
6.根據權利要求1的方法，其中，步驟3)中所用的堿為乙醇鈉、甲醇鈉、氫化鈉和叔丁醇鉀。
7.根據權利要求6的方法，其中，反應物IV與V的摩爾比為1∶1-1∶2，Na與IV的比例為1-1.5∶1。
8.根據權利要求1的方法，其中，步驟6)中所用的氫壓為1-5kg。
9.根據權利要求1的方法，其中，產物(VII)也可先經氫解、再經水解，最后形成化合物(I)。
10.根據權利要求1的方法，其中，產物(VI)可先經氫解成2-酰胺基-2-[2-對烷基苯基-乙基]丙二酸酯，然后進行還原和水解。
11.式VI化合物
其中R1為C1-10的烷烴；R2為C1-4的酰基；R3為C1-4的烷基。
12.式VII化合物
其中R1是C1-10的烷烴；R2是C1-4的酰基。
13.根據權利要求11或12的化合物，其中，R1是正辛基，R2是乙酰基。
14.式VIII化合物
其中R是C1-10的烷烴。
15.根據權利要求14的化合物，其中，R是正辛基。
全文摘要
本發明提供制備以下通式(Ⅰ)之烷基苯基乙基氨基丙二醇的方法:式中:R為C1—10的烷基,優選為正辛基:所述方法包括以下步驟:烷基苯(Ⅱ)與乙酰氯在Lewis酸存在下反應,然后在少量Lewis酸存在下按常規方法形成對烷基α－鹵代苯乙酮(Ⅳ);產物(Ⅳ)與2－酰胺基丙二酸酯在堿性條件下縮合形成2－酰胺基－2－[2－對烷基苯基－2－氧－乙基]丙二酸酯(Ⅵ);產物(Ⅵ)還原為2－酰胺基－2－[2－對烷基苯基－2－羥基－乙基]丙二醇(Ⅶ);產物(Ⅶ)再經水解、氫解形成化合物(Ⅰ)。本發明方法具有合成路線短、操作簡便的特點,而且總反應收率較高。本發明還提供在上述制備方法中制得的中間體。
文檔編號C07C215/28GK1266844SQ99102879
公開日2000年9月20日 申請日期1999年3月11日 優先權日1999年3月11日
發明者尹大力, 王東輝, 張泳華 申請人:杭州中美華東制藥有限公司, 中國醫學科學院藥物研究所