專利名稱：生產2－磺酰基吡啶衍生物和生產2－{[(2－吡啶基)甲基]硫基}－1h－苯并咪唑衍生物 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及生產2-磺酰基吡啶衍生物的方法。用本發明的方法生產的2-磺酰基吡啶衍生物可用作藥物、農業化學品等合成的起始原料，例如合成藥物中間體的原料，包括可作為合成氯代煙堿基農藥的中間體的5-氨基甲基-2-氯吡啶、作為合成lazabemide的中間體的2,5-二氯吡啶(該藥物作為治療帕金森病的藥物有很好的前景)和2-羥基吡啶等(參見USP4,897,488，國際專利申請公開號WO96/26188，國際專利申請公開號WO98/11071和日本專利申請公開號9-59254)。
而且，本發明還涉及生產2-{[(2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物的方法。用本發明的方法生產的2-{[(2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物例如可用作2-{[(2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}-1H-苯并咪唑衍生物的中間體，所述化合物涉及作為抗癌劑的奧美拉唑(omeprazole)。
近年來發現了很多具有吡啶骨架的生理活性物質。就合成可用作制備這些化合物的中間體2-磺酰基吡啶衍生物的生產方法而言，已知有諸如下述的方法(1)液磺酰基氰化物與酰氧基丁二烯衍生物進行反應的方法(參見國際專利申請公開號WO96/26188)；(2)使對甲苯磺酰基氰化物與1-乙氧基-2-甲基丁二烯反應的方法(參見Synthesis,p623(1989)和國際專利申請公開號WO98/11071)；(3)使2-鹵代吡啶與硫羥酸堿金屬鹽反應得到亞氧硫基吡啶，然后使亞氧硫基吡啶逐漸氧化的合成方法(參見joumal of the Chemical Society PerkinTransaction 1,p1839(1984))。
但是，上述方法(1)和(2)的問題是需要使用二烯化合物，而該化合物對熱是不穩定的；上述方法(3)的問題是因為有多個步驟，目的產物的產率低，等等，因此，對于生產2-磺酰基吡啶衍生物來說，這些方法都不是工業上實用的方法。
此外，已知2-鹵代甲基吡啶衍生物與2-巰基-1H-苯并咪唑衍生物的金屬鹽反應的方法是生產2-{[(2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物的方法，當使其氧化時，可得到2-{[(2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}-1H-苯并咪唑衍生物(參見USP4,255,431)。作為該方法起始原料的2-鹵代甲基吡啶衍生物是通過多個步驟、用2,3,5-三甲基吡啶作起始原料得到的(參見USP4,544,750和日本專利申請公開號5-70434)。
然而，不認為生產2-{[(2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物的常規方法是有效的方法，因為需要多個步驟生產原料2-鹵代甲基吡啶衍生物。另外，還有一個問題是，2-鹵代甲基吡啶衍生物貯藏期短，因此必須在合成后立即用于下一反應步驟。
本發明的目的是提供一個工業化生產2-磺酰基吡啶衍生物的方法，在一般條件下該方法可以高產率的效率進行生產。
另外，本發明的另一目的是提供以短的生產流程有效地生產2-{[(2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物的新穎方法，該化合物是生產2-{[(2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}-1H-苯并咪唑衍生物的前體。
本發明人發現使磺酰基氰化物的衍生物與α,β-不飽和羰基化合物反應可有效地工業化生產2-磺酰基吡啶衍生物，在有機鋰化合物存在下，使此類2-磺酰基吡啶衍生物與2-甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物反應可以高產率一步得到2-{[(2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑骨架，以此為基礎完成了本發明。
因此，本發明提供了下式(Ⅲ)表示的2-磺酰基吡啶衍生物的生產方法
(Ⅲ)式中，R1是氫原子或可被取代的烷基或芳基基團，R2和R3是氫原子、鹵原子、或可被取代的烷基或芳基基團，R4是氫原子、鹵原子、烷氧基、烷硫基、氰基、酰氧基、烷氧羰基、可被取代的保護氨基、或可被取代的烷基或芳基基團，以及R2和R3或R3和R4一起可表示-(CH)n-基團，n是3或4，以及R5是可被取代的烷基、環烷基、芳基或芳烷基基團。
該方法包括使下述通式(Ⅰ)表示的α,β-不飽和羰基化合物
(式中，R1、R2、R3和R4如上文定義。)與下述通式(Ⅱ)表示的磺酰基氰化物反應R5SO2CN(Ⅱ)(式中，R5如上文定義)，得到通式(Ⅲ)表示的2-磺酰基吡啶衍生物。
而且，本發明還提供了生產2-{[(4-烷氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅶ)的方法
(Ⅶ)(式中，R1、R2和R4如上文定義。X氫原子、鹵原子、或可被取代的烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或烷氧基基團，和R6是烷基基團。)，該方法包括使下述通式(Ⅰ-1)的鹵代-α,β-不飽和羰基化合物
(式中，R1、R2和R4如上文定義，和R31是鹵原子。)與下述通式(Ⅱ)表示的磺酰基氰化物反應R5SO2CN(Ⅱ)(式中，R5如上文定義。)得到通式(Ⅲ-1)表示的4-鹵代-2-磺酰基吡啶衍生物
(Ⅲ-1)(式中，R1、R2、R31、R4和R5如上文定義。)，在有機鋰化合物存在下，使得到的通式(Ⅲ-1)的衍生物與通式(Ⅳ)表示的2-甲硫基1H-苯并咪唑衍生物進行反應
(Ⅳ)(式中，X如上文定義。)得到通式(Ⅴ)表示的2-{[(4-鹵代-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物
(式中，R1、R2、R31、R4和X如上文定義。)，使得到的通式(Ⅴ)衍生物與通式(Ⅵ)表示的金屬烷醇鹽進行反應R6OM(Ⅵ)(式中，R6如上文定義，以及M是堿金屬或堿土金屬。)得到通式(Ⅶ)表示的2-{[(4-烷氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物。
此外，本發明還提供了生產下述通式(Ⅴ)表示的2-{[(4-鹵代-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物的方法
(式中，R1、R2、R31、R4和X如上文定義。)，該方法包括在有機鋰化合物存在下，使下述的通式(Ⅲ-1)表示的4-鹵代-2-磺酰基吡啶衍生物
(Ⅲ-1)(式中，R1、R2、R31、R4和R5如上文定義。)與通式(Ⅳ)表示的2-甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物進行反應
(Ⅳ)(式中，X如上文定義。)，得到通式(Ⅴ)表示的衍生物。
本發明還提供了下式(Ⅲ-1a)表示的4-氯-3,5-二甲基-2-磺酰基吡啶衍生物
(Ⅲ-1a)(式中，R5如上文定義。)。
本發明還提供了生產通式(Ⅶ)表示的2-{[(4-烷氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物的方法
(Ⅶ)(式中，R1、R2、R4、R6和X如上文定義。)，該方法包括使通式(Ⅴ)表示的2-{[(4-鹵代-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物
(式中，R1、R2、R31、R4和X如上文定義。)與通式(Ⅵ)表示的金屬烷醇鹽進行反應R6OM(Ⅵ)(式中，R6和M如上文定義。)，得到通式(Ⅶ)的衍生物。
本發明還提供了下述通式(Ⅴ-1)表示的2-{[4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物
(Ⅴ-1)(式中，X如上文定義。)。
另外，本發明還提供了生產通式(Ⅶ)表示的2-{[(4-烷氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物的方法
(Ⅶ)(式中，R1、R2、R4、R6和X如上文定義。)，該方法包括在有機鋰存在下，使下述的通式(Ⅷ)表示的4-烷氧基-2-磺酰基吡啶衍生物
(Ⅷ)(式中，R1、R2、R4、R5和R6如上文定義。)與通式(Ⅳ)表示的2-甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物進行反應
(Ⅳ)(式中，X如上文定義。)，得到通式(Ⅶ)表示的衍生物。
本發明還提供了下式(Ⅷ-1)表示的4-甲氧基-3,5-二甲基-2-磺酰基吡啶衍生物
(Ⅷ-1)(式中，R5如上文定義。)。
通過下文的詳細描述，使本發明的這些和其它的目的、特征和優點已經清楚或更加清楚。
參照下述的反應流程圖對本發明進行詳細地描述。反應流程
首先描述上述反應流程中所示通式中的取代基團。
R1、R2、R3、R4、R5和X各自表示的烷基基團的實例包括直鏈或支鏈的烷基基團，如甲基基團、乙基基團、丙基基團、異丙基基團、丁基基團、異丁基基團、叔丁基基團和己基基團。這些烷基基團可被例如下述的基團所取代鹵原子如氯原子、溴原子、碘原子和氟原子；烷氧基基團如甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基；羥基基團；三取代的甲硅烷氧基基團如叔丁基二甲基甲硅烷氧基基團和叔丁基二苯基甲硅烷氧基基團；硝基基團。
R1、R2、R3、R4、R5和X各自表示的芳基基團的實例包括苯基，萘基等。這些芳基基團可被例如下述的基團所取代鹵原子如氯原子、溴原子、碘原子和氟原子；烷氧基基團如甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基；烷基基團如甲基、乙基、丙基和丁基；羥基基團；三取代的甲硅烷氧基基團如叔丁基二甲基甲硅烷氧基基團和叔丁基二苯基甲硅烷氧基基團；硝基基團；和芳基基團如苯基基團和對甲氧基苯基基團。
R4表示的烷氧基基團的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和苯氧基。R4表示的烷硫基基團的實例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基和丁硫基。R4表示的酰氧基基團的實例包括脂族或芳族酰氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、新戊酰氧基和苯甲酰氧基。R4表示的烷氧羰基基團的實例包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丁氧羰基。R4表示的保護的氨基基團的實例包括被例如乙酰基、苯甲酰基、苯磺酰基和叔丁氧羰基保護的氨基，并且可被諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基的烷基所取代。
R5表示的環烷基基團的實例包括環丙基、環戊基和環己基、這些環烷基基團可被例如下述的基團所取代鹵原子如氯原子、溴原子、碘原子和氟原子；烷氧基基團如甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基；羥基基團；三取代的甲硅烷氧基基團如叔丁基二甲基甲硅烷氧基基團和叔丁基二苯基甲硅烷氧基基團；硝基基團；和芳基基團如苯基基團和對甲氧基苯基基團。
R5和X表示的芳烷基基團的實例包括芐基和苯乙基基團。這些芳烷基基團可被例如下述的基團所取代鹵原子如氯原子、溴原子、碘原子和氟原子；烷氧基基團如甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基；烷基基團如甲基、乙基丙基、異丙基和丁基；羥基基團；三取代的甲硅烷氧基基團如叔丁基二甲基甲硅烷氧基基團和叔丁基二苯基甲硅烷氧基基團；硝基基團；和芳基基團如苯基基團和對甲氧基苯基基團。
X表示的鏈烯基基團的實例包括乙烯基、丙烯基、甲基烯丙基、丁烯基、異戊二烯基(prenyl)和辛烯基基團。X表示的烷氧基基團的實例包括甲氧基、乙氧基和異丙氧基。這些鏈烯基和烷氧基基團可被例如下述的基團所取代鹵原子如氯原子、溴原子、碘原子和氟原子；烷氧基基團如甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基；羥基基團；三取代的甲硅烷氧基基團如叔丁基二甲基甲硅烷氧基基團和叔丁基二苯基甲硅烷氧基基團；硝基基團；和芳基基團如苯基基團和對甲氧基苯基基團。
X、R2、R3、R31和R4表示的鹵原子的實例包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
R6表示的烷基基團的實例包括直鏈或支鏈的烷基基團，如甲基基團、乙基基團、丙基基團、異丙基基團、丁基基團、異丁基基團、叔丁基基團和己基基團。
M表示的堿金屬的實例包括鋰、鈉和鉀；M表示的堿土金屬的實例包括鎂和鈣。
其次，本發明將對各個步驟進行詳細地描述步驟(a)使磺酰基氰化物(Ⅱ)和α,β-不飽和羰基化合物(Ⅰ)進行反應可得到2-磺酰基吡啶衍生物(Ⅲ)。
步驟(a)的反應通常在溶劑存在的情況下進行。對所用溶劑沒有特別的限制，只要對反應沒有不利影響即可。所述溶劑的實例包括脂族烴如戊烷、己烷、庚烷、辛烷和石油醚；芳族烴如苯、甲苯、二甲苯和異丙基苯；醚類如乙醚、四氫呋喃、二異丙醚、二甲氧基乙烷和二丁基醚；腈類如乙腈、丙腈和芐腈；鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷和三氯乙烷；二甲亞砜；以及它們的混合物。以重量份數計，相對于磺酰基氰化物(Ⅱ)而言所用溶劑的量優選在0.1至200倍的范圍內。
反應在有或沒有催化劑的情況下進行，酸催化劑或銨鹽等可用作催化劑。酸催化劑的實例包括硼酸和其酯如三乙基硼酸酯和三丁基硼酸酯；磷酸和其酯如三丁基磷酸酯；高氯酸的堿金屬鹽如高氯酸鈉和高氯酸鋰；弱酸型離子交換樹脂如IRC-50(OganoCo.,Ltd.)。另外，銨鹽的實例包括氯化銨和芐基三甲基氯化銨。相對于每當量的磺酰基氰化物(Ⅱ)，催化劑的用量優選在0.01至1當量的范圍內。
另外，反應可在醇存在下進行。醇的實例包括甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇和異戊醇。相對于每當量的磺酰基氰化物(Ⅱ)，醇的用量優選在0.1至200當量的范圍內。
反應優選在溶劑、α,β-不飽和羰基化合物(Ⅰ)和磺酰基氰化物(Ⅱ)混合物的回流溶液中同時進行。相對于α,β-不飽和羰基化合物(Ⅰ)而言，磺酰基氰化物(Ⅱ)的用量沒有特別的限制，但是優選相對于每摩爾α,β-不飽和羰基化合物(Ⅰ)，磺酰基氰化物(Ⅱ)的用量在0.5至1摩爾的范圍內。還有，反應溫度優選在0℃至200℃，更優選在80℃至120℃的范圍內。
用此方法得到的2-磺酰基吡啶衍生物(Ⅲ)可用分離和純化有機化合物的常規方法進行分離和純化。例如，可使衍生物(Ⅲ)重結晶和使反應混合物濃縮和冷卻進行純化。而且，必要時，可濃縮反應混合物，然后通過蒸餾、色譜等方法純化如此得到的粗產物。
此外，反應過程生成水，但是，在反應的同時除去水就可以高產率得到2-磺酰基吡啶衍生物(Ⅲ)。對除去水的方法沒有特別的限制，通過用可與水形成共沸物的溶劑進行共沸蒸餾可把水有效地排除到系統之外。另外，系統中也可有對反應沒有不利影響的脫水劑如分子篩等。
此外，作為起始原料使用的α,β-不飽和羰基化合物(Ⅰ)和磺酰基氰化物(Ⅱ)均是已知化合物，很容易得到和制備。例如，α,β-不飽和羰基化合物(Ⅰ)可用3-羥基丁醛(akdol)縮合制備(參見日本專利申請公開號9-59201和USP4,873,362)。而且，通過使相應的亞磺酸金屬鹽與鹵代氰反應可得到磺酰基氰化物(Ⅱ)(參見Organic Synthesis,Vol.6,p727(1988))。步驟(a’)使磺酰基氰化物(Ⅱ)和鹵代-α,β-不飽和羰基化合物(Ⅰ-1)進行反應可得到4-鹵代-2-磺酰基吡啶衍生物(Ⅲ-1)，該化合物是生產2-{[(2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑骨架的原料。特別優選的衍生物(Ⅲ-1)是4-氯-3,5-二甲基-2-磺酰基吡啶衍生物(Ⅲ-1a)，其中R1是氫原子，R2和R4均為甲基，和R31是氯原子。
進一步地，步驟(a’)可按照與步驟(a)相同的方法進行，只是α,β-不飽和羰基化合物(Ⅰ)中的R3被限制為鹵原子(R31)。步驟(b)在有機鋰化合物存在下，使2-甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅳ)和4-鹵代-2-磺酰基吡啶衍生物(Ⅲ-1)反應得到2-{[(4-鹵代-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅴ)。
2-{[(4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅴ-1)是特別優選的衍生物(Ⅴ)，其中R1是氫原子，R2和R4均為甲基，和R31是氯原子。
有機鋰化合物的實例包括烷基鋰化合物如甲基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰和叔丁基鋰；芳基鋰化合物如苯基鋰；鏈烯基鋰化合物如乙烯基鋰；以及氨化鋰化合物如二異丙基氨化鋰和雙三甲基甲硅烷基氨化鋰。其中烷基鋰化合物是優選的。有機鋰化合物的用量沒有特別的限制，但是，相對于每摩爾2-甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅳ)，所用有機鋰化合物優選在1摩爾至10摩爾范圍內，為了使反應能平穩地進行，相對于每摩爾2-甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅳ)，所用有機鋰化合物更優選在2摩爾至3摩爾范圍內。
相對于每摩爾2-甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅳ),4-鹵代-2-磺酰基吡啶衍生物(Ⅲ-1)的用量優選在1摩爾至10摩爾范圍內。
反應通常在溶劑存在的情況下進行。對所用溶劑沒有特別的限制，只要對反應沒有不利影響即可。所述溶劑的實例包括脂族烴如戊烷、己烷、庚烷、辛烷和石油醚；芳族烴如苯、甲苯、二甲苯和異丙基苯；醚類如乙醚、四氫呋喃、二異丙醚、二甲氧基乙烷和二丁基醚。這些溶劑可單獨使用，也可將其中的二種或多種混合使用。以重量份數計，相對于2-甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅳ)而言，所用溶劑的量優選在0.5至50倍的范圍內。
另外，在溫和的條件下，為了促進反應在溫和條件下的進行還可在反應系統中加入叔胺，如三乙胺、三丁胺、三辛胺、N,N,N’,N’-四甲基亞乙基二胺、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷和1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯等。其中，優選1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷。在使用叔胺化合物時其用量沒有特別的限制，但是，為了達到上述目的，優選使用1摩爾或1摩爾以上，更優選在1摩爾至2摩爾的叔胺化合物。
反應溫度可根據需要在-100℃至所用溶劑的沸點之間進行選擇，更優選在-50℃至0℃的范圍內。
此反應例如可如下述進行使2-甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅳ)和溶劑混合并達到特定的溫度，在混合物中滴加有機鋰化合物的溶液，然后在特定溫度下滴加溶解于溶劑中的4-鹵代-2-磺酰基吡啶衍生物(Ⅲ-1)，接著在相同溫度下攪拌反應混合物直到2-甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅳ)消失。優選當加入叔胺化合物時，叔胺可在滴加有機鋰化合物之前加入。
用此方法得到的2-{[(4-鹵代-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅴ)可用分離和純化有機化合物的常規方法進行分離和純化。例如，可用下述方法分離和純化衍生物(Ⅴ)在反應混合物中加水，分離出有機層，水層用有機溶劑萃取，合并萃取液和有機層，干燥并濃縮給出目的產物，必要時，產物可用重結晶、色譜等方法進一步純化。而且，此產物可不必純化而直接用于下述步驟(c)。
2-甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅳ)很容易通過下述方法合成在金屬鋅和酸存在下，使下述通式(Ⅸ)表示的苯二胺衍生物
(Ⅸ)(式中X如前述定義。)與二硫化碳反應，得到2-巰基-1H-苯并咪唑衍生物(參見歐洲專利申請號609909A1)，然后使2-巰基-1H-苯并咪唑衍生物甲基化。步驟(c)使2-{[(4-鹵代-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅴ)和金屬醇鹽(Ⅵ)反應可得到2-{[(4-烷氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅶ)。金屬醇鹽(Ⅵ)的實例包括甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、甲醇鋰、異丙醇鈉、叔丁醇鉀、二甲醇鎂和二甲醇鈣，其中甲醇鈉是優選的。相對于每摩爾2-{[(4-鹵代-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅴ)，金屬醇鹽(Ⅵ)的用量優選在0.1摩爾至10摩爾，更優選在1摩爾至2摩爾的范圍內。
反應通常在溶劑存在下進行。對所用溶劑沒有特別的限制，只要對反應沒有不利影響即可。所述溶劑的實例包括醇如甲醇、乙醇、異丙醇和正丁醇；脂族烴如戊烷、己烷、庚烷、辛烷和石油醚；芳族烴如苯、甲苯、二甲苯和異丙基苯；醚類如乙醚、四氫呋喃、二異丙醚、二甲氧基乙烷和二丁基醚；非質子傳遞溶劑如二甲亞砜和N,N-二甲基甲酰胺。這些溶劑可單獨使用，或使用二種或多種溶劑的混合物。以重量份數計，相對于2-{[(4-鹵代-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅴ)而言，所用溶劑的量優選在0.5至50倍，更優選在3至10倍的范圍內。
反應溫度可根據需要在20℃至所用溶劑的沸點之間進行選擇，更優選在30℃至100℃的范圍內。
此反應例如可如下述進行在特定的溫度下，將定量的2-{[(4-鹵代-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅴ)、金屬醇鹽(Ⅵ)和溶劑混合并攪拌直到2-{[(4-鹵代-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅴ)消失。
如此得到的2-{[(4-烷氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅶ)可用分離和純化有機化合物的常規方法進行分離和純化。例如，在反應混合物中加水，分離出有機層，水層用有機溶劑萃取，合并萃取液和有機層，干燥并濃縮給出粗制的目的產物，必要時，產物可用重結晶、色譜等方法進一步純化。步驟(d)在有機鋰化合物存在下，使2-甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅳ)和4-烷氧基-2-磺酰基吡啶衍生物(Ⅷ)反應可得到2-{[(4-烷氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅶ)。
此步驟(d)可按照與步驟(b)相同的方法進行，只是除了使用4-烷氧基-2-磺酰基吡啶衍生物(Ⅷ)之外，該化合物是4-鹵代-2-磺酰基吡啶衍生物(Ⅲ-1)的R31被烷氧基(-OR6)取代的化合物。4-烷氧基-3,5-二甲基-2-磺酰基吡啶衍生物(Ⅷ-1)是特別優選的衍生物(Ⅷ)，其中R1是氫，R2、R4和R6均為甲基基團。
用此方法得到的2-{[(4-烷氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅶ)可通過氧化反應很容易地轉化成2-{[(4-烷氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}-1H-苯并咪唑衍生物，具體地說，轉化成奧美拉唑(2-{2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶基)甲基]亞磺酰基}-(5-甲氧基)-1H-苯并咪唑)。
實施例下述實施例將進一步描述本發明，但是這些實施例不以任何形式限制本發明。實施例1首先，在配備有溫度計、磁力攪拌器、迪安-斯塌克(Dean-Stark)分水器型的蒸餾接收器和冷凝器的三頸瓶(50ml體積)中加入8.05g(113mmol)巴豆醛(2-丁烯醛)和9.17g(54.9mmol)苯磺酰基氰化物，加入作為溶劑的甲苯(15ml)和丁醇(1.5ml)，然后加入589mg(5.55mmol)高氯酸鋰。下一步，將混合物回流加熱15小時，同時在內溫為110℃的氮氣氛中進行攪拌，分離并除去生成的水。將溶液冷卻至室溫后，減壓蒸發除去低沸點的組分如溶劑等，在冰浴中冷卻得到的濃縮液直至沉淀出結晶。用玻璃漏斗過濾出結晶，用冷卻至5℃或更低溫度的10ml甲苯洗滌。然后，在真空中干燥結晶2小時，得到10.8g具有下述性質的2-苯磺酰基吡啶無色結晶(純度99％，以苯磺酰基氰化物為基礎計算產率為89％)。熔點90℃-91℃1H-NMR光譜(270MHz,CDCl3,TMS,ppm),δ:7.51-7.62(m,4H),7.93(t,1H,J=7.9Hz),8.04-8.11(m,2H),8.21(d,1H,J=7.9Hz),8.68(d,1H,J=4.0Hz)實施例2首先，在與實施例1相同的反應容器中加入8.20g(115mmol)巴豆醛和9.55g(57.2mmol)苯磺酰基氰化物，加入作為溶劑的甲苯(15ml)和1.33g(5.78mmol)三丁基硼酸酯。然后將混合物回流加熱3小時，同時在內溫為110℃的氮氣氛中進行攪拌，分離并除去生成的水。將溶液冷卻至室溫后，減壓蒸發除去低沸點的組分如溶劑等，在冰浴中冷卻得到的濃縮液直至沉淀出結晶。用玻璃漏斗過濾出結晶，用冷卻至5℃或更低溫度的10ml甲苯洗滌。然后，在真空中干燥結晶2小時，得到10.9g 2-苯磺酰基吡啶無色結晶(純度98％，以苯磺酰基氰化物為基礎計算產率為85％)。實施例3首先，在與實施例1相同的反應容器中加入8.22g(115mmol)巴豆醛和9.22g(55.2mmol)苯磺酰基氰化物，加入作為溶劑的甲苯(15ml)和丁醇(1.5ml)，然后加入677mg(5.55mmol)高氯酸鈉。然后將混合物回流加熱18小時，同時在內溫為110℃的氮氣氛中進行攪拌，分離并除去生成的水。將溶液冷卻至室溫后，減壓蒸發除去低沸點的組分如溶劑等，在冰浴中冷卻得到的濃縮液直至沉淀出結晶。用玻璃漏斗過濾出結晶，用冷卻至5℃或更低溫度的10ml甲苯洗滌。然后，在真空中干燥結晶2小時，得到11.2g 2-苯磺酰基吡啶無色結晶(純度98％，以苯磺酰基氰化物為基礎計算產率為91％)。實施例4首先，在與實施例1相同的反應容器中加入10.16g(145mmol)巴豆醛和10.09g(60.4mmol)苯磺酰基氰化物，加入作為溶劑的甲苯(15ml)，然后將混合物回流加熱15小時，同時在內溫為110℃的氮氣氛中進行攪拌，分離并除去生成的水。將溶液冷卻至室溫后，減壓蒸發除去低沸點的組分如溶劑等，在冰浴中冷卻得到的濃縮液直至沉淀出結晶。用玻璃漏斗過濾出結晶，用冷卻至5℃或更低溫度的10ml甲苯洗滌。然后，在真空中干燥結晶2小時，得到9.11g 2-苯磺酰基吡啶無色結晶(純度90％，以苯磺酰基氰化物為基礎計算產率為60％)。實施例5首先，在與實施例1相同的反應容器中加入8.40g(100mmol)惕各醛(順式-2-甲基-2-丁烯醛)和8.35g(50.0mmol)苯磺酰基氰化物，加入作為溶劑的甲苯(15ml)和丁醇(1.5ml)，然后將混合物回流加熱3小時，同時在內溫為110℃的氮氣氛中進行攪拌，分離并除去生成的水。將溶液冷卻至室溫后，減壓蒸發除去低沸點的組分如溶劑等，在冰浴中冷卻得到的濃縮液直至沉淀出結晶。用玻璃漏斗過濾出結晶，用冷卻至5℃或更低溫度的10ml甲苯洗滌。然后，在真空中干燥結晶2小時，得到10.5g具有下述性質的2-苯磺酰基-5-甲基吡啶無色結晶(純度99％，以苯磺酰基氰化物為基礎計算產率為88％)。熔點117℃-118℃1H-NMR光譜(270MHz,CDCl3,TMS,ppm),δ:2.40(s,3H),7.52-7.60(m,3H),7.70(dd,1H,J=1.8Hz,8.6Hz),8.03-8.07(m,2H),8.09(d,1H,J=8.6Hz),8.50(d,1H,J=1.8Hz)實施例6首先，在與實施例1相同的反應容器中加入8.20g(115mmol)巴豆醛和9.55g(57.2mmol)苯磺酰基氰化物，加入作為溶劑的甲苯(15ml)和丁醇(1.5ml)，再加入1.33g(5.78mmol)三丁基硼酸酯。然后將混合物回流加熱3小時，同時在內溫為110℃的氮氣氛中進行攪拌，分離并除去生成的水。將溶液冷卻至室溫后，減壓蒸發除去低沸點的組分如溶劑等，在冰浴中冷卻得到的濃縮液直至沉淀出結晶。用玻璃漏斗過濾出結晶，用冷卻至5℃或更低溫度的10ml甲苯洗滌。然后，在真空中干燥結晶2小時，得到11.3g 2-苯磺酰基吡啶無色結晶(純度99％，以苯磺酰基氰化物為基礎計算產率為89％)。實施例7首先，在與實施例1相同的反應容器中加入8.20g(115mmol)巴豆醛和9.55g(57.2mmol)苯磺酰基氰化物，加入作為溶劑的二異丙醚(15ml)和丁醇(1.5ml)，再加入1.33g(5.78mmol)三丁基硼酸酯。然后將混合物回流加熱20小時，同時在內溫為83℃的氮氣氛中進行攪拌，分離并除去生成的水。將溶液冷卻至室溫后，減壓蒸發除去低沸點的組分如溶劑等，在冰浴中冷卻得到的濃縮液直至沉淀出結晶。用玻璃漏斗過濾出結晶，用冷卻至5℃或更低溫度的10ml異丙醚洗滌。然后，在真空中干燥結晶2小時，得到11.9g 2-苯磺酰基吡啶無色結晶(純度99％，以苯磺酰基氰化物為基礎計算產率為94％)。實施例8首先，在與實施例1相同的反應容器中加入8.40g(100mmol)惕各醛和8.35g(50.0mmol)苯磺酰基氰化物，加入作為溶劑的丁醇(15ml)和1.15g(5.00mmol)三丁基硼酸酯。然后將混合物回流加熱4小時，同時在內溫為118℃的氮氣氛中進行攪拌，分離并除去生成的水。將溶液冷卻至室溫后，減壓蒸發除去低沸點的組分如溶劑等，在冰浴中冷卻得到的濃縮液直至沉淀出結晶。用玻璃漏斗過濾出結晶，用冷卻至5℃或更低溫度的10ml甲苯洗滌。然后，在真空中干燥結晶2小時，得到9.81g 2-苯磺酰基-5-甲基吡啶無色結晶(純度99％，以苯磺酰基氰化物為基礎計算產率為83％)。實施例9首先，在與實施例1相同的反應容器中加入8.07g(113mmol)巴豆醛和9.69g(58.0mmol)苯磺酰基氰化物，加入作為溶劑的甲苯(15ml)和丁醇(1.5ml)，再加入1.45g(5.80mmol)三丁基磷酸酯。然后將混合物回流加熱4小時，同時在內溫為116℃的氮氣氛中進行攪拌，分離并除去生成的水。將溶液冷卻至室溫后，減壓蒸發除去低沸點的組分如溶劑等，在冰浴中冷卻得到的濃縮液直至沉淀出結晶。用玻璃漏斗過濾出結晶，用冷卻至5℃或更低溫度的10ml甲苯洗滌。然后，在真空中干燥結晶2小時，得到11.3g 2-苯磺酰基吡啶無色結晶(純度99％，以苯磺酰基氰化物為基礎計算產率為88％)。實施例10首先，在與實施例1相同的反應容器中加入9.00g(107mmol)惕各醛和8.35g(50.0mmol)苯磺酰基氰化物，加入作為溶劑的甲苯(15ml)和丁醇(1.5ml)，再加入0.30g(4.85mmol)硼酸。然后將混合物回流加熱4小時，同時在內溫為119℃的氮氣氛中進行攪拌，分離并除去生成的水。將溶液冷卻至室溫后，減壓蒸發除去低沸點的組分如溶劑等，在冰浴中冷卻得到的濃縮液直至沉淀出結晶。用玻璃漏斗過濾出結晶，用冷卻至5℃或更低溫度的10ml甲苯洗滌。然后，在真空中干燥結晶2小時，得到11.1g 2-苯磺酰基-5-甲基吡啶無色結晶(純度99％，以苯磺酰基氰化物為基礎計算產率為94％)。實施例11首先，在與實施例1相同的反應容器中加入4.29g(51.1mmol)惕各醛和8.35g(50.0mmol)苯磺酰基氰化物，加入作為溶劑的甲苯(15ml)和丁醇(1.5ml)，再加入1.15g(5.00mmol)三丁基硼酸酯。然后將混合物回流加熱6小時，同時在內溫為119℃的氮氣氛中進行攪拌，分離并除去生成的水。將溶液冷卻至室溫后，減壓蒸發除去低沸點的組分如溶劑等，在冰浴中冷卻得到的濃縮液直至沉淀出結晶。用玻璃漏斗過濾出結晶，用冷卻至5℃或更低溫度的10ml甲苯洗滌。然后，在真空中干燥結晶2小時，得到10.5g 2-苯磺酰基5-甲基吡啶無色結晶(純度99％，以苯磺酰基氰化物為基礎計算產率為89％)。實施例12首先，在與實施例1相同的反應容器中加入9.00g(107mmol)異戊烯醛(3-甲基-2-丁烯醛)和8.35g(50.0mmol)苯磺酰基氰化物，加入作為溶劑的甲苯(15ml)和丁醇(1.5ml)，再加入0.30g(4.85mmol)硼酸。然后將混合物回流加熱3小時，同時在內溫為119℃的氮氣氛中進行攪拌，分離并除去生成的水。將溶液冷卻至室溫后，減壓蒸發除去低沸點的組分如溶劑等，在冰浴中冷卻得到的濃縮液直至沉淀出結晶。用玻璃漏斗過濾出結晶，用冷卻至5℃或更低溫度的10ml甲苯洗滌。然后，在真空中干燥結晶2小時，得到8.50g 2-苯磺酰基-4-甲基吡啶無色結晶(純度99％，以苯磺酰基氰化物為基礎計算產率為72％)。熔點128℃-129℃1H-NMR光譜(270MHz,CDCl3,TMS,ppm),δ:2.47(s,3H),7.25(dd,1H,J=1.6Hz,4.8Hz),7.53-7.62(m,3H),8.04-8.08(m,2H),8.10(d,1H,J=1.6Hz),8.52(d,1H,J=4.8Hz)實施例13首先，在與實施例1相同的反應容器中加入9.00g(107mmol)惕各醛和8.35g(50.0mmol)苯磺酰基氰化物，加入作為溶劑的甲苯(15ml)和丁醇(1.5ml)，再加入0.57g(2.48mmol)三丁基硼酸酯。然后將混合物回流加熱7小時，同時在內溫為119℃的氮氣氛中進行攪拌，分離并除去生成的水。將溶液冷卻至室溫后，減壓蒸發除去低沸點的組分如溶劑等，在冰浴中冷卻得到的濃縮液直至沉淀出結晶。用玻璃漏斗過濾出結晶，用冷卻至5℃或更低溫度的10ml甲苯洗滌。然后，在真空中干燥結晶2小時，得到8.50g 2-苯磺酰基5-甲基吡啶無色結晶(純度99％，以苯磺酰基氰化物為基礎計算產率為72％)。實施例14首先，在與實施例1相同的反應容器中加入9.80g(100mmol)異亞丙基丙酮(4-甲基-3-戊烯-2-酮)和8.35g(50.0mmol)苯磺酰基氰化物，加入作為溶劑的甲苯(15ml)和丁醇(1.5ml)，再加入1.15g(5.00mmol)三丁基硼酸酯。然后將混合物回流加熱10小時，同時在內溫為116℃的氮氣氛中進行攪拌，分離并除去生成的水。將溶液冷卻至室溫后，減壓蒸發除去低沸點的組分如溶劑等，在冰浴中冷卻得到的濃縮液直至沉淀出結晶。用玻璃漏斗過濾出結晶，用冷卻至5℃或更低溫度的10ml甲苯洗滌。然后，在真空中干燥結晶2小時，得到6.14g具有下述性質的2-苯磺酰基-4,6-二甲基吡啶無色結晶(純度99％，以苯磺酰基氰化物為基礎計算產率為49％)。熔點106℃-107℃1H-NMR光譜(270MHz,CDCl3,TMS,ppm),δ:2.41(s,3H),2.50(s,3H),7.09(s,1H),7.49-7.62(m,3H),7.83(s,1H),8.08(m,2H)實施例15首先，在與實施例1相同的反應容器中加入11.2g(107mmol)2-氯-2-丁烯醛和8.35g(50.0mmol)苯磺酰基氰化物，加入作為溶劑的甲苯(15ml)和丁醇(1.5ml)，再加入1.30g(5.65mmol)三丁基硼酸酯。然后將混合物回流加熱7小時，同時在內溫為121℃的氮氣氛中進行攪拌，分離并除去生成的水。將溶液冷卻至室溫后，減壓蒸發除去低沸點的組分如溶劑等，在冰浴中冷卻得到的濃縮液直至沉淀出結晶。用玻璃漏斗過濾出結晶，用冷卻至5℃或更低溫度的10ml甲苯洗滌。然后，在真空中干燥結晶2小時，得到8.87g具有下述性質的2-苯磺酰基5-氯吡啶無色結晶(純度98％，以苯磺酰基氰化物為基礎計算產率為69％)。熔點154℃-155℃1H-NMR光譜(270MHz,CDCl3,TMS,ppm),δ:7.50-7.68(m,4H),7.89(dd,1H,J=2.3Hz,8.0Hz),8.02-8.09(m,1H),8.16(d,1H,J=8.0Hz),8.60(d,1H,J=2.3Hz)實施例16首先，在配備有溫度計、機械攪拌器和滴液漏斗的三頸瓶(500ml體積)中加入磷酰氯(100ml,164.5g,1.07mol)并冷卻至0℃。用1小時時間滴加120mlN,N-二甲基甲酰胺，同時進行攪拌。攪拌混合物2小時，同時使內溫保持0℃，然后用1小時時間在混合物中滴加100ml(85.3g,0.99mol)3-戊酮。滴加完成后將混合物的內溫提高到室溫并進一步攪拌2小時。然后把混合物滴加到500g冰中。由混合物中分離出有機層，水層用200ml乙酸乙酯萃取二次，合并萃取液和上述有機層，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑得到3-氯-2-甲基2-戊烯醛(131.2g，產率大約為100％)。
然后，在與實施例1相同的反應容器中加入13.25g(100mmol)上文得到的3-氯-2-甲基-2-戊烯醛和8.35g(50.0mmol)苯磺酰基氰化物，加入作為溶劑的甲苯(15ml)和丁醇(0.7ml)，再加入1.15g(5.00mmol)三丁基硼酸酯。然后將混合物回流加熱4小時，同時在內溫為122℃的氮氣氛中進行攪拌，分離并除去生成的水。將溶液冷卻至室溫后，減壓蒸發除去低沸點的組分如溶劑等，在冰浴中冷卻得到的濃縮液直至沉淀出結晶。用玻璃漏斗過濾出結晶，用冷卻至5℃或更低溫度的10ml甲苯洗滌。然后，在真空中干燥結晶2小時，得到13.09g具有下述性質的2-苯磺酰基-4-氯-3,5-二甲基吡啶淺黃色結晶(純度99％，以苯磺酰基氰化物為基礎計算產率為93％)。熔點91℃-92℃1H-NMR光譜(270MHz,CDCl3,TMS,ppm),δ:2.38(s,3H),2.79(s,3H),7.53-7.68(m,3H),7.97-8.00(m,2H)。8.20(s,1H)實施例17首先，在配備有溫度計、磁力攪拌器、Dean-Stank分水器型的蒸餾接收器和冷凝器的三頸瓶(25ml體積)中加入0.96g(6.00mmol)3-甲基1-苯基-2-丁烯-1-酮和0.84g(5.00mmol)苯磺酰基氰化物，加入作為溶劑的甲苯(5ml)和丁醇(0.5ml)，再加入0.12g(0.50mmol)三丁基硼酸酯。然后將混合物回流加熱8小時，同時在內溫為112℃的氮氣氛中進行攪拌，分離并除去生成的水。將溶液冷卻至室溫后，減壓蒸發除去低沸點的組分如溶劑等，得到粗制的目的產物。將粗制的目的產物用5ml乙酸乙酯重結晶得到0.42g具有下述性質的2-苯磺酰基-4-甲基-6-苯基吡啶無色結晶(純度99％，以苯磺酰基氰化物為基礎計算產率為28％)。熔點170℃-171℃1H-NMR光譜(270MHz,CDCl3,TMS,ppm),δ:2.54(s,3H),7.42-7.46(m,3H),7.51-7.61(m,3H),7.67(s,1H),7.90-7.95(m,3H),8.14(dd,2H,J=1.7Hz,8.4Hz)實施例18首先，在配備有溫度計、磁力攪拌器、Dean-Stark分水器型的蒸餾接收器和冷凝器的三頸瓶(25ml體積)中加入0.93g(6.36mmol)3-苯基2-丁烯醛(brutenal)和0.99g(5.91mmol)苯磺酰基氰化物，加入作為溶劑的甲苯(5ml)和丁醇(0.5ml)，再加入0.14g(0.59mmol)三丁基硼酸酯。然后將混合物回流加熱2小時，同時在內溫為112℃的氮氣氛中進行攪拌，分離并除去生成的水。將溶液冷卻至室溫后，減壓蒸發除去低沸點的組分如溶劑等，得到粗制的目的產物。將粗制的目的產物用硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑乙酸乙酯/己烷=1/4)，得到1.20g具有下述性質的2-苯磺酰基-4-苯基吡啶無色結晶(純度99％，以苯磺酰基氰化物為基礎計算產率為71％)。熔點145℃-146℃1H-NMR光譜(270MHz,CDCl3,TMS,ppm),δ:7.49-7.70(m,9H),8.11(m,2H),8.43(d,1H,J=2.0Hz),8.69(d,1H,J=5.0Hz)實施例19首先，在燒瓶(5ml體積)中加入106mg(純度84％,0.72mmol)亞環己基乙醛、120mg(0.72mmol)苯磺酰基氰化物、17mg(0.72mmol)三丁基硼酸酯、11mg(0.14mmol)1-丁醇和作為脫水劑的分子篩4A(310mg)。加入作為溶劑的甲苯(1.5ml)，將混合物在內溫為110℃加熱14小時。溶液冷卻至室溫后，過濾出分子篩，減壓蒸發除去低沸點的組分如溶劑等，得到粗制的目的產物。將粗制的目的產物用硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑乙酸乙酯/己烷=1/3)，得到31mg具有下述性質的1-苯磺酰基-5,6,7,8-四氫異喹啉黃色結晶(以苯磺酰基氰化物為基礎計算產率為16％)。熔點109℃-112℃1H-NMR光譜(270MHz,CDCl3,TMS,ppm),δ:1.80-1.86(m,4H),2.80-2.84(m,2H),3.26-3.31(m,2H),7.10(d,1H,J=4.7Hz),7.55-7.64(m,3H),7.97-8.01(m,2H),8.17(d,1H,J=4.7Hz)實施例20首先，在配備有溫度計、磁力攪拌器、Dean-Stark分水器型的蒸餾接收器和冷凝器的三頸瓶(100ml體積)中加入5.0g(39.6mmol)4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛、7.05g(39.6mmol)苯磺酰基氰化物、0.91g(4.0mmol)三丁基硼酸酯和1-丁醇(0.59g,7.9mmol)，加入作為溶劑的甲苯(20ml)，然后將混合物回流加熱22小時，同時在內溫為108℃的氮氣氛中進行攪拌，分離并除去生成的水。將溶液冷卻至室溫后，減壓蒸發除去低沸點的組分如溶劑等，得到粗制的目的產物。將粗制的目的產物用硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑乙酸乙酯/己烷=1/3)，得到2.62g具有下述性質的3-乙酰氧基-2-苯磺酰基-5-甲基吡啶，為棕色油狀物質(以苯磺酰基氰化物為基礎計算產率為24％)。
1H-NMR光譜(270MHz,CDCl3,TMS,ppm),δ:2.40(s,3H),2.42(s,3H),7.36(d,1H,J=1.0Hz),7.50-7.65(m,3H),8.00-8.03(m,2H),8.33(d,1H,J=1.0Hz)由上述實施例清楚地看出，按照本發明可在緩和條件下有效地以高產率工業化生產2-磺酰基吡啶衍生物。參考實施例1首先，在配備有溫度計、機械攪拌器和滴液漏斗的三頸瓶(300ml體積)中加入18.00g(100mmol)2-巰基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑、16.83g(300mmol)氫氧化鉀、75ml乙醇和50ml水，將其冷卻至5℃。然后，用30分鐘時間在此溶液中滴加15.00g(105mmol)碘甲烷，同時使內溫保持在10℃或更低。然后，在10℃或更低的溫度下攪拌此溶液2小時。反應溶液用2N鹽酸水溶液中和，減壓蒸發除去乙醇，沉淀出無色固體。過濾和減壓干燥此固體得到19.19g 2-甲硫基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑(產率98.9％)。參考實施例2首先，在配備有溫度計、機械攪拌器和滴液漏斗的三頸瓶(300ml體積)中加入43.11g(50.1mmol)3-戊酮、43.11g(1.35mmol)甲醇和、0.43g(2.26mmol)對甲苯磺酸一水合物，將其冷卻至5℃。然后，用90分鐘時間，在此溶液中滴加63.03g(525mmol)原乙酸三甲酯，同時使內溫保持在10℃或更低。然后，將反應溫度提高到室溫，并攪拌反應昆合物2小時。反應溶液用1.0g(4.63mmol)25％甲醇鈉/甲醇溶液中和，然后減壓蒸發得到59.34g 3.3-二甲氧基戊烷(沸點55-57℃/50托，產率大約為100％)。
然后，在配備有溫度計、機械攪拌器和滴液漏斗的三頸瓶(300ml體積)中加入150.58g(2.06mol)N,N-二甲基甲酰胺，先向其中滴加77ml(0.83mol)磷酰氯，同時使溫度保持在20℃，再向其中滴加50.00g(0.38mol)上文得到的3,3-二甲氧基戊烷，同時使溫度保持在30℃或更低。滴加完成后，在40℃攪拌混合物30分鐘并冷卻至室溫，然后再向其中滴加1500ml 15％碳酸氫鈉水溶液，同時使內溫保持在10℃或更低，然后，在室溫攪拌1小時。用500ml乙酸乙酯萃取此混合物三次，合并萃取液，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑得到粗制的目的產物。將此粗制的產物再減壓蒸餾得到29.32g(E,Z)-3-甲氧基-2-甲基-2-戊醛(沸點75-80℃/12托，以3,3-二甲氧基戊烷為基礎計算產率為61.2％)。
然后，在配備有溫度計、機械攪拌器和滴液漏斗的三頸瓶(300ml體積)中加入18.16g(141.9mmol)上文得到的(E,Z)-3-甲氧基-2-甲基-2-戊醛、44.55g(436.8mmol)乙酸酐、3.61g(44.0mmol)乙酸鈉和1.80g(14.7mmol)N,N-二甲氨基吡啶，混合物在90℃攪拌7小時。將反應溶液滴加到600ml 9％碳酸氫鈉水溶液中進行中和，用200ml乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑和進一步減壓蒸餾得到的濃縮夜，得到14.40g 1-乙酰氧基-3-甲氧基-2-甲基-1,3-戊二烯(沸點36℃/0.15托，以(E,Z)-3-甲氧基-2-甲基-2-戊醛為基礎計算產率為59.7％)。參考實施例3首先，在配備有溫度計、機械攪拌器和滴液漏斗的三頸瓶(50ml體積)中加入10.0g(58.8mmol)參考實施例2得到的1-乙酰氧基-3-甲氧基-2-甲基-1,3-戊二烯、9.82g(100mmol)苯磺酰基氰化物和0.1g氫醌，混合物在110℃攪拌3小時。將反應溶液冷卻至室溫，減壓除去溶劑，得到的濃縮液用硅膠柱色譜純化(洗脫溶劑乙酸乙酯/己烷=1/3)，得到7.77g具有下述性質的2-苯磺酰基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶(以苯磺酰基氰化物為基礎計算產率為47.8％)。
1H-NMR光譜(270MHz,CDCl3,TMS,ppm),δ:2.27(s,3H),2.62(s,3H),3.78(s,3H),7.55(dd,2H,J=6.9Hz,7.4Hz),7.63(dd,2H,J=6.9Hz,7.4Hz),7.99(d,2H,J=7.4Hz),8.20(s,1H)實施例21首先，在氮氣氛中，于配備有溫度計和磁力攪拌器的三頸瓶(50ml體積)中加入0.970(5mmol)參考實施例1得到的2-甲硫基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑、1.12g(10mmol)1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷和5ml作為溶劑的四氫呋喃，冷卻至0℃。然后在混合物中滴加6.1ml正丁基鋰(1.66mol/l,10.1mmol)的己烷溶液，同時使內溫保持在5℃或更低。混合物于5℃攪拌1小時，然后冷卻至-40℃。在混合物中滴加1.41g(5mmol)實施例16得到的2-苯磺酰基-4-氯-3,5-二甲基吡啶，同時使內溫保持在-40℃或更低。滴加完成后，混合物在內溫為-40℃的情況下攪拌1小時，并加入10ml水。由混合物中分離出有機層，水層用10ml乙酸乙酯萃取二次。合并萃取液和上述有機層，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑后得到1.39g具有下述性質的5-甲氧基-2-{[(4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑(產率為92％)。
1H-NMR光譜(270MHz,DMSO-d6,TMS,ppm),δ:2.31(s,3H),2.44(s,3H),3.77(s,3H),4.71(s,2H),6.74(dd,1H,J=2.5Hz,8.9Hz),6.96(bs,1H),7.33(d,1H,J=8.9Hz),8.27(s,1H),12.40(bs,1H)實施例22首先，于配備有溫度計、磁力攪拌器和冷凝管的三頸瓶(30ml體積)中加入277mg(0.92mmol)實施例21得到的5-甲氧基-2-{[(4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和1.00g(5.20mmol)28％甲醇鈉的甲醇溶液，攪拌混合物10小時，同時緩慢地回流。然后，混合物用稀鹽酸中和，向其中加入乙酸乙酯(10ml)，分離出有機層，水層用10ml乙酸乙酯萃取二次，將萃取液和上述有機層合并和用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑后得到232mg具有下述性質的5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑(產率85％)。
1H-NMR光譜(270MHz,DMSO-d6,TMS,ppm),δ:2.26(s,3H),2.42(s,3H),3.59(s,3H),3.77(s,3H),4.62(s,2H),6.70(dd,1H,J=3.0Hz,8.9Hz),6.90(bs,1H),7.27(d,1H,J=8.9Hz),8.07(s,1H),12.30(bs,1H)實施例23首先，在氮氣氛中，于配備有溫度計和磁力攪拌器的三頸瓶(50ml體積)中加入0.582(3.0mmol)參考實施例1得到的5-甲氧基-2-甲硫基-1H-苯并咪唑、0.672g(6.0mmol)1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷和20ml作為溶劑的四氫呋喃，冷卻至60℃。然后，在混合物中滴加6.2ml仲丁基鋰(1.01mol/l,6.3mmol)的環己烷溶液，同時使內溫保持在-50℃或更低。混合物于-50℃攪拌1小時，然后在混合物中滴加0.831g(3.0mmol)參考實施例3制備的2-苯磺酰基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶的四氫呋喃(THF)(5ml)溶液，同時使內溫保持在-50℃或更低。混合物在-50℃攪拌30分鐘后，加入10ml水。由混合物中分離出有機層，水層用20ml乙酸乙酯萃取二次。合并萃取液和上述有機層，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑后得到0.924g 5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑(產率為94％)。
由上述實施例清楚地看出，按照本發明可以較短的工藝流程有效地生產2-{[(2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑，該化合物可用作合成2-{[(2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}-1H-苯并咪唑衍生物的中間體。
日本專利申請公開號10-12554,10-323653和10-323654的權利要求書和說明書的全部內容都被引用作為參考。
權利要求
1．下式(Ⅲ)表示的2-磺酰基吡啶衍生物的生產方法
(Ⅲ)式中，R1是氫原子或可被取代的烷基或芳基基團，R7和R3是氫原子、鹵原子、或可被取代的烷基或芳基基團，R4是氫原子、鹵原子、烷氧基、烷硫基、氰基、酰氧基、烷氧羰基、可被取代的保護氨基、或可被取代的烷基或芳基基團，以及R2和R3或R3和R4可一起表示-(CH)n-基團，n是3或4，以及R5是可被取代的烷基、環烷基、芳基或芳烷基基團，該方法包括使下述通式(Ⅰ)表示的α,β-不飽和羰基化合物
式中，R1、R2、R3或R4如上文定義，與下述通式(Ⅱ)表示的磺酰基氰化物反應R5SO2CN(Ⅱ)式中，R5如上文定義，得到通式(Ⅲ)表示的2-磺酰基吡啶衍生物。
2．生產2-{[(4-烷氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅶ)的方法
(Ⅶ)式中，R1是氫原子或可被取代的烷基或芳基基團，R2是氫原子、鹵原子、或可被取代的烷基或芳基基團，R4是氫原子、鹵原子、烷氧基、烷硫基、氰基、酰氧基、烷氧羰基、可被取代的保護氨基、或可被取代的烷基或芳基基團，R6是烷基基團，X是氫原子、鹵原子、或可被取代的烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或烷氧基基團，該方法包括使下述通式(I-1)表示的鹵代-α,β-不飽和羰基化合物
式中，R1、R2和R4如上文定義，和R31是鹵原子，與下述通式(Ⅱ)表示的磺酰基氰化物反應R5SO2CN(Ⅱ)式中，R5是可被取代的烷基、環烷基、芳基或芳烷基基團，得到通式(Ⅲ-1)表示的4-鹵代-2-磺酰基吡啶衍生物
(Ⅲ-1)式中，R1、R2、R31、R4和R5如上文定義，在有機鋰化合物存在下，使得到的通式(Ⅲ-1)的衍生物與通式(Ⅳ)表示的2-甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物進行反應
(Ⅳ)式中，X如上文定義，得到通式(Ⅴ)表示的2-{[(4-鹵代-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物
式中，R1、R2、R31、R4和X如上文定義，使得到的通式(Ⅴ)衍生物與通式(Ⅵ)表示的金屬烷醇鹽進行反應R6OM(Ⅵ)式中，R6如上文定義，以及M是堿金屬或堿土金屬，得到通式(Ⅶ)表示的2-{[(4-烷氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物。
3．生產下述通式(Ⅴ)表示的2-{[(4-鹵代-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物的方法
式中，R1是氫原子或可被取代的烷基或芳基基團，R2是氫原子、鹵原子、或可被取代的烷基或芳基基團，R31是鹵原子，R4是氫原子、鹵原子、烷氧基、烷硫基、氰基、酰氧基、烷氧羰基、可被取代的保護氨基、或可被取代的烷基或芳基基團，R5是可被取代的烷基、環烷基、芳基或芳烷基基團，X是氫原子、鹵原子、或可被取代的烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或烷氧基基團，該方法包括在有機鋰化合物存在下，使下述通式(Ⅲ-1)表示的4-鹵代-2-磺酰基吡啶衍生物
(Ⅲ-1)式中，R1、R2、R31、R4和R5如上文定義，與通式(Ⅳ)表示的2-甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物進行反應
(Ⅳ)式中，X如上文定義，得到通式(Ⅴ)表示的衍生物。
4．下式(Ⅲ-1a)表示的4-氯-3,5-二甲基-2-磺酰基吡啶衍生物
(Ⅲ-1a)式中，R5是可被取代的烷基、環烷基、芳基或芳烷基基團。
5．生產通式(Ⅶ)表示的2-{[(4-烷氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物的方法
(Ⅶ)式中，R1是氫原子或可被取代的烷基或芳基基團，R2是氫原子、鹵原子、或可被取代的烷基或芳基基團，R4是氫原子、鹵原子、烷氧基、烷硫基、氰基、酰氧基、烷氧羰基、可被取代的保護氨基、或可被取代的烷基或芳基基團，R6是烷基基團，X是氫原子、鹵原子、或可被取代的烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或烷氧基基團，該方法包括使通式(Ⅴ)表示的2-{[(4-鹵代-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物
式中，R1、R2、R4和X如上文定義，R31是鹵原子，與通式(Ⅵ)表示的金屬烷醇鹽進行反應R6OM(Ⅵ)式中，R6如上文定義，和M是堿金屬或堿土金屬，得到通式(Ⅶ)的衍生物。
6．下述通式(Ⅴ-1)表示的2-{[4-氯-3,5-甲基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物
(Ⅴ-1)式中，X是氫原子、鹵原子、或可被取代的烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或烷氧基基團。
7．生產通式(Ⅶ)表示的2-{[(4-烷氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物的方法
(Ⅶ)式中，R1是氫原子或可被取代的烷基或芳基基團，R2是氫原子、鹵原子、或可被取代的烷基或芳基基團，R4是氫原子、鹵原子、烷氧基、烷硫基、氰基、酰氧基、烷氧羰基、可被取代的保護氨基、或可被取代的烷基或芳基基團，R6是烷基基團，X是氫原子、鹵原子、或可被取代的烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基或烷氧基基團，該方法包括在有機鋰化合物存在下，使下述通式(Ⅷ)表示的4-烷氧基-2-磺酰基吡啶衍生物
(Ⅷ)式中，R1、R2、R4和R6如上文定義，和R5是可被取代的烷基、環烷基、芳基或芳烷基基團，與通式(Ⅳ)表示的2-甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物進行反應
(Ⅳ)式中，X如上文定義，得到通式(Ⅶ)表示的衍生物。
8．下式(Ⅷ-1)表示的4-甲氧基-3,5-二甲基-2-磺酰基吡啶衍生物
(Ⅷ-1)式中，R5是可被取代的烷基、環烷基、芳基或芳烷基基團。
全文摘要
使磺酰基氰化物與α,β－不飽和羰基化合物反應可有效地工業化生產2－磺酰基吡啶衍生物,在有機鋰化合物存在下,使此類2－磺酰基吡啶衍生物與2－甲硫基－1H－苯并咪唑衍生物反應可以高產率一步得到2－{[(2－吡啶基)甲基]硫基}－1H－苯并咪唑骨架。
文檔編號C07D213/71GK1233613SQ9910271
公開日1999年11月3日 申請日期1999年1月26日 優先權日1998年1月26日
發明者小役丸健一, 杉岡尚, 桑山知也, 淺沼五朗 申請人:可樂麗股份有限公司