專利名稱：藥用有效的原小檗堿鹽類衍生物,以及原小檗堿衍生物及其鹽的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥用有效的原小檗堿鹽類衍生物，并涉及原小檗堿衍生物及其鹽。更具體地說，本發明涉及具有下列化學式(Ⅰ)的原小檗堿鹽的衍生物及其還原產物，即7，8-二氫原小檗堿衍生物及其鹽， 其中R1、R2和R4可以相同或不同，并代表C1-C5烷氧基，R3代表氫或C1-C10烷基，A-代表無機酸離子、有機酸離子或鹵素離子，R5代表氫、吡啶甲基、取代的吡啶甲基或一種具有下列化學式(Ⅺ)的基團， 其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5可以相同或不同，并各自分別代表氫、鹵素、C1-C5烷基、三氟甲基、苯基、取代的苯基、硝基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、羥基、苯氧基、乙烯基、甲氧基羰基。
背景技術：
黃連，黃連屬spp.(Huanglian,Coptis spp.)，一種亞洲地區的傳統藥物，是小檗屬灌木植物的根，從古代起就已用作治療結膜炎、腹瀉等的藥物。本發明提供具有抗生素活性的，與小檗堿，即黃連，黃連屬spp.的生物堿組分有關的新化合物。
小檗堿氯化物對格蘭氏陰性或格蘭氏陽性細菌，如金黃色釀膿葡萄球菌、溶血葡萄球菌、傷寒沙門氏菌、痢疾志賀氏菌、副痢疾志賀氏菌、大腸桿菌、淋病奈瑟氏菌或肺炎雙球菌，表現出抗菌活性[UkitaT,Mizuno D,Tamura T,Jpn J Exp Med 20，103(1949)]。已報道過小檗堿的季銨鹽對于上述抗菌活性是必要的，并且不含這種季銨鹽的衍生物如四氫小檗堿表現出很低的效果[Pitea.M,Margineanu C,Clujul Med45，465(1972)]。
另外，已報道過小檗堿硫酸鹽在10-25毫克/毫升的濃度下能抑制真菌，如鏈格孢屬sp.、黃曲霉、煙曲霉、白色念珠菌、苦烏屬sp.、drechslera sp.、新月菌素sp.、摶霉菌屬sp.、青霉菌sp.、稻屬根霉菌、或帚霉屬sp.，的生長[Mahajan V M,Sharma A,Rattan A,Sabouraudia 20，79(1982)]，并且小檗堿硫酸鹽對被白色念珠菌感染的老鼠在口服350-700毫克/千克的情況下也有效[Mirska I,Kedzia H,Kowalewski Z,Kedzia W,Arch Immunol.Ther Exp 20，921(1972)]。
但是上述現有技術中公開的化合物的抗真菌活性太弱。而且小檗堿硫酸鹽表現出強的毒性，在過量服用的情況下對人體可產生有害的或致命的影響。因此本發明試圖解決這些缺點。
發明的公開在上述現有技術的基礎上，本發明人從小檗堿化合物制備出了新的小檗堿類似化合物，結果發現這些新的化合物對包括皮膚絲狀真菌的真菌，如表皮癬菌屬、小孢子菌屬、毛癬菌屬、孢子絲菌屬schenckii、曲霉屬或念珠菌屬，表現出殺真菌作用或抑制生長作用。
因此，本發明的一個目的是提供對真菌表現出殺真菌作用和/或抑制生長作用的原小檗堿鹽類衍生物。
本發明的另一目的是提供一種藥用有效的7，8-二氫原小檗堿衍生物及其鹽，即上述原小檗堿衍生物的還原產物。
本發明的一個進一步的目的是提供一種含有藥用有效量的上述原小檗堿鹽類衍生物或者含有藥用有效量的其還原產物及其鹽的藥物制劑。
本發明的一個進一步的目的是提供一種含有藥用有效量的上述原小檗堿鹽類衍生物或者含有藥用有效量的其還原產物及其鹽的殺真菌制劑。
本發明的一個進一步的目的是提供制備上述原小檗堿鹽類衍生物，以及其還原產物及其鹽，即13-取代的小檗堿鹽和13-取代的巴馬亭鹽的方法。
本發明的上述目的可通過提供下列化學式(Ⅰ)的原小檗堿鹽類衍生物而達到， 其中R1、R2和R4可以相同或不同，并代表C1-C5烷氧基，R3代表氫或C1-C10烷基，A-代表無機酸離子、有機酸離子或鹵素離子，特別是硝酸根、硫酸根、乙酸根、酒石酸根、馬來酸根、琥珀酸根、檸檬酸根、延胡索酸根、門冬氨酸根、水楊酸根、甘油酸根、抗壞血酸根、氟離子、氯離子、碘離子或溴離子，R5代表氫、吡啶甲基、取代的吡啶甲基或一種具有下列化學式(Ⅺ)的基團， 其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5可以相同或不同，并各自分別代表氫、鹵素、C1-C5烷基、三氟甲基、苯基、取代的苯基、硝基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、羥基、苯氧基、乙烯基、甲氧基羰基。
本發明的另一目的可通過提供一種藥用有效的7，8-二氫原小檗堿衍生物及其鹽，即下列化學式(Ⅱ)的上述原小檗堿衍生物的還原產物而達到， 其中R1、R2、R3、R4和R5如前面所定義。
本發明的另一目的可通過提供一種含有藥用有效量的上述化學式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物并含有藥用允許的賦形劑或載體的藥物制劑而達到。
本發明的另一目的可通過提供一種含有藥用有效量的上述化學式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物并含有藥用允許的賦形劑或載體的殺真菌制劑而達到。
本發明的另一目的可通過提供用于制備下列化學式(Ⅴ)的13-取代的小檗堿鹽或13-取代的巴馬亭鹽的方法而達到，其中將1.0摩爾的下列化學式(Ⅲ)的小檗堿鹽或巴馬亭鹽與1.0-3.0摩爾的NaBH4和2.0-4.0摩爾的碳酸鉀在醇溶劑中反應，以制備下列化學式(Ⅵ)的二氫小檗堿或二氫巴馬亭；將這樣得到的化合物與1.0-3.0摩爾的親電子試劑(R5-X)在有機溶劑中反應，以制備下列化學式(Ⅶ)的13-烷基-二氫小檗堿或13-烷基-二氫巴馬亭；和將這樣得到的化合物用N-氯丁二酰亞胺(NCS)或N-溴丁二酰亞胺氧化，得到上述13-取代的小檗堿鹽或13-取代的巴馬亭鹽。 其中R1、R2、R5如前面所定義，X-代表無機酸離子、有機酸離子或鹵素離子，特別是硝酸根、硫酸根、乙酸根、酒石酸根、馬來酸根、琥珀酸根、檸檬酸根、延胡索酸根、門冬氨酸根、水楊酸根、甘油酸根、抗壞血酸根、氟離子、氯離子、碘離子或溴離子。
下面將進一步說明本發明。
本發明提供上述化學式(Ⅰ)的原小檗堿(5，6-二氫-二苯并[a，g]-喹嗪鎓)鹽衍生物和藥用有效的7，8-二氫原小檗堿叔胺衍生物及其鹽，即上述化學式(Ⅱ)的原小檗堿衍生物的還原產物。
一般來說，根據英國專利125，627中描述的方法，本發明的上述化學式(Ⅰ)和(Ⅱ)的新化合物可通過下列反應路徑(1a)從下列化學式(Ⅲ)的小檗堿鹽或巴馬亭鹽制備。
下列反應路徑(1a)表示用于制備后面的表1中的第1-6，15-19，62-63，66-77號新的原小檗堿衍生物的反應步驟，其中將1.0摩爾的上述化學式(Ⅲ)的小檗堿鹽或巴馬亭鹽與3.5-11.5摩爾的NaOH和2.5-13.5摩爾的丙酮反應，得到下列化學式(Ⅳ)的8-丙酮基二氫小檗堿或8-丙酮基二氫巴馬亭；和將下列化學式(Ⅳ)的化合物與2.5-7.5摩爾的親電子試劑(R5-X)在回流下在有機溶劑中反應，得到13-烷基小檗堿鹽或13-烷基巴馬亭鹽。
反應路徑(1a) 其中R1、R2、R5和X-如前面所定義。
本發明的上述化學式(Ⅰ)和(Ⅱ)的新化合物可通過下列反應路徑(1b)制備。
反應路徑(1b) 其中R1、R2、R5和X-如前面所定義。
上述反應路徑(1b)表示用于制備后面的表1中描述的第7-14，20-35，58-61，65和100-102號新的原小檗堿衍生物的反應過程，其中將1.0摩爾的下列化學式(Ⅲ)的小檗堿鹽或巴馬亭鹽與1.0-3.0摩爾的NaBH4和2.0-4.0摩爾的碳酸鉀在醇溶劑中反應，以制備下列化學式(Ⅵ)的二氫小檗堿或二氫巴馬亭；將這樣得到的化合物與1.0-3.0摩爾的親電子試劑(R5-X)在有機溶劑中反應，以制備下列化學式(Ⅶ)的13-烷基-二氫小檗堿化合物或13-烷基-二氫巴馬亭；和將這樣得到的化合物(Ⅶ)用N-氯丁二酰亞胺(NCS)或N-溴丁二酰亞胺氧化，得到化學式(Ⅴ)的13-取代的小檗堿鹽或巴馬亭鹽。
下列反應路徑(1c)表示用于制備后面的表1中描述的第85號新的原小檗堿衍生物的反應過程，其中將1.0摩爾的具有化學式(Ⅲ)或(Ⅴ)的化合物與1.5-9.5摩爾的路易斯酸如無水氯化鋁在芳香族溶劑中在回流下反應，以制備化學式(Ⅷ)的2，3，9，10-四羥基化合物；和將所得化合物與4.0-15.0摩爾的親電子試劑(R5-X)在回流下在有機溶劑中反應，得到下列化學式(Ⅸ)的原小檗堿鹽衍生物。
反應路徑(1c) 其中R5和X-如前面所定義，R代表C1-C5烷基。
下列反應路徑(1d)表示用于制備后面的表1中描述的第89-99和103-115號新的原小檗堿衍生物的反應過程，其中將1.0摩爾的具有化學式(Ⅴ)或(Ⅸ)的化合物與2.0-6.0摩爾的LiAlH4或1.0-3.0摩爾的NaBH4和2.0-4.0摩爾的碳酸鉀反應，得到下列化學式(Ⅱ)的二氫原小檗堿衍生物。
反應路徑(1d) 其中R1、R2、R3、R4和R5如前面所定義。
下列反應路徑(1e)表示用于制備后面的表1中描述的第116，117和118號新的原小檗堿衍生物的反應過程，其中將1.0摩爾的具有化學式(Ⅲ)或(Ⅴ)的化合物與2.0-6.0摩爾的烷基鹵化鎂(R3-MgX)反應，得到下列化學式(Ⅱ)的二氫原小檗堿衍生物。
反應路徑(1e) 其中R1、R2、R3、R4和R5如前面所定義。
下列反應路徑(1f)表示用于通過置換季銨離子的反陰離子得到后面的表1中描述的第86，87和88號新的原小檗堿衍生物，以制備本發明的藥用有效的鹽的反應步驟，其中將1.0摩爾的上述化學式(Ⅲ)的小檗堿鹽或巴馬亭鹽與2.5-6.5摩爾的NaOH和2.5-6.5摩爾的丙酮反應，得到8-丙酮基二氫小檗堿，接著將所得化合物用無機酸或有機酸處理以置換陰離子。
在下列反應路徑(1f)中，優選的是A-為無機酸離子、有機酸離子或鹵素離子，特別是硝酸根、硫酸根、乙酸根、酒石酸根、馬來酸根、琥珀酸根、檸檬酸根、延胡索酸根、門冬氨酸根、水楊酸根、甘油酸根、抗壞血酸根。
反應路徑(1f) 其中R1、R2、R4和R5如前面所定義，R3代表氫，A-和X-彼此不同，并代表無機酸離子、有機酸離子或鹵素離子，特別是硝酸根、硫酸根、乙酸根、酒石酸根、馬來酸根、琥珀酸根、檸檬酸根、延胡索酸根、門冬氨酸根、水楊酸根、甘油酸根、抗壞血酸根、氟離子、氯離子、碘離子或溴離子。
同時，在具有上述化學式(Ⅰ)的化合物中，R1-R2、R3、R4和R5分別為亞甲基二氧基(-O-CH2-O-)、氫、甲氧基和3，4-二甲基芐基的化合物，R1-R2、R3、R4和R5分別為亞甲基二氧基(-O-CH2-O-)、氫、甲氧基和4-叔丁基芐基的化合物，R1、R2、R3、R4和R5分別為甲氧基、甲氧基、氫、甲氧基和4-叔丁基芐基的化合物，R1、R2、R3、R4和R5分別為甲氧基、甲氧基、氫、甲氧基和4-異丙基芐基的化合物，R1、R2、R3、R4和R5分別為甲氧基、甲氧基、氫、甲氧基和4-苯基芐基的化合物，和R1、R2、R3、R4和R5分別為丙氧基、丙氧基、氫、丙氧基和氫的化合物，表現出更好的藥用功效。
在具有上述化學式(Ⅱ)的化合物中，R1-R2、R3、R4和R5分別為亞甲基二氧基(-O-CH2-O-)、辛基(-C8H17)、甲氧基和氫的化合物，或R1、R2、R3、R4和R5分別為丙氧基、丙氧基、氫、丙氧基和氫的化合物，表現出更好的藥用功效。
本發明提供了含有藥用有效量的上述化學式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物和藥用允許的賦形劑和載體的藥物制劑和抗真菌制劑。這些制劑可以制備成片劑、糖漿劑或軟膏，也可以通過口送、注射、陰道送、皮膚施用等進行服藥。其有效劑量可根據上述賦形劑或載體的量在活性范圍內變化。
實施本發明的最好方式下面將通過實施例對本發明進行更具體的描述，但是應當理解本發明不受這些實施例的任何限制。下列實施例中所用的化合物編號表示后面的表1中描述的化合物編號。實施例113-芐基小檗堿碘化物的制備(第1號化合物)將10克小檗堿鹽酸化物(一種黃連，黃連屬spp.的萃取物)，40毫升水，10毫升丙酮，15毫升50％的NaOH水溶液加入到一個反應容器中。將該反應混合物劇烈攪拌30分鐘。將所得固體過濾，用10毫升80％的甲醇洗滌二次，然后干燥，得到8.5克8-丙酮基氫化小檗堿。將5.0克8-丙酮基小檗堿溶解在30毫升乙腈中，并向其中加入15毫升氯化芐和10克NaI。將該反應混合物回流3小時并濃縮，然后用硅膠色譜純化，洗脫液為甲醇/二氯甲烷(1∶50)，得到3.0克13-芐基小檗堿碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.25(t，2H)，4.08(s，3H)，4.17(s，3H)，4.80(s，2H)，4.91(t，2H)，6.17(s，2H)，6.90(s，1H)，7.01(m，2H)，7.10(s，1H)，7.17(m，3H)，7.86(d，1H)，8.17(d，1H)，10.11(s，1H)實施例213-(4-氯芐基)小檗堿碘化物的制備(第2號化合物)將5.0克8-丙酮基小檗堿溶解在30毫升乙腈中，并向其中加入16毫升4-氯芐基氯化物和10克NaI。將該反應混合物回流3小時并濃縮。將這樣得到的反應混合物用硅藻土吸附，然后用硅膠色譜純化，洗脫液為甲醇/二氯甲烷(1∶50)，得到2.7克13-(4-氯芐基)小檗堿碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 3.21(t，2H)，4.09(s，3H)，4.17(s，3H)，4.80(s，2H)，4.91(broad t，2H)，6.17(s，2H)，6.90(s，1H)，7.05(d，2H)，7.17(s，1H)，7.40(d，2H)，7.86(d，1H)，8.17(d，1H)，9.87(s，1H)實施例313-(3-氯芐基)小檗堿碘化物的制備(第3號化合物)重復實施例2的過程，所不同的是用3-氯芐基氯化物代替實施例2的4-氯芐基氯化物，得到2.8克13-(3-氯芐基)小檗堿碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.20(t，2H)，4.07(s，3H)，4.17(s，3H)，4.70(s，2H)，4.85(broad t，2H)，6.18(s，2H)，6.90(s，1H)，7.12(s，1H)，7.17(s，1H)，7.31(t，1H)，7.40(d，1H)，7.48(d，1H)，7.76(d，1H)，8.10(d，1H)，10.05(s，1H)實施例413-(2-氯芐基)小檗堿碘化物的制備(第4號化合物)重復實施例2的過程，所不同的是用2-氯芐基氯化物代替實施例2的4-氯芐基氯化物，得到2.3克13-(2-氯芐基)小檗堿碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.20(t，2H)，4.03(s，3H)，4.13(s，3H)，4.65(s，2H)，4.91(broad t，2H)，6.09(s，2H)，6.74(s，1H)，6.80(d，2H)，7.17(s，1H)，7.24(t，1H)，7.35(t，1H)，7.66(d，1H)，7.70(d，1H)，8.11(d，1H)，10.05(s，1H)實施例513-(4-溴芐基)小檗堿碘化物的制備(第5號化合物)重復實施例2的過程，所不同的是用4-溴芐基氯化物代替實施例2的4-氯芐基氯化物，得到2.5克13-(4-溴芐基)小檗堿碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.21(t，2H)，4.09(s，3H)，4.17(s，3H)，4.80(s，2H)，4.91(broad t，2H)，6.17(s，2H)，6.91(s，1H)，7.13(d，2H)，7.16(s，1H)，7.55(t，1H)，7.74(t，1H)，8.10(d，1H)，10.05(s，1H)實施例613-(3-溴芐基)小檗堿碘化物的制備(第6號化合物)重復實施例2的過程，所不同的是用3-溴芐基氯化物代替實施例2的4-氯芐基氯化物，得到2.8克13-(3-溴芐基)小檗堿碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.20(t，2H)，4.07(s，3H)，4.17(s，3H)，4.70(s，2H)，4.85(broad t，2H)，6.10(s，2H)，6.91(s，1H)，7.15(d，2H)，7.17(s，1H)，7.31(t，1H)，7.48(d，1H)，7.50(d，1H)，7.76(d，1H)，8.09(d，1H)，10.02(s，1H)實施例713-(2，3-二氯芐基)小檗堿氯化物的制備(第7號化合物)向由9.27克(20毫摩爾)小檗堿鹽酸化物(一種黃連，黃連屬spp.的萃取物)和250毫升甲醇所組成的溶液中加入8.29克(60摩爾)K2CO3，然后向其中緩慢加入0.24克(6.4毫摩爾)NaBH4。該反應在0℃下進行4小時。將反應混合物濃縮，然后將所得固體過濾，用50毫升蒸餾水連續洗滌直至其變為中性，在真空中干燥，得到6.61克8-二氫小檗堿(產率98％)。將2.70克(18毫摩爾)NaI和4.32克(18毫摩爾)2，3-二氯芐基溴化物在150毫升乙腈中的混合物在室溫下攪拌1小時，然后將5.06克(15毫摩爾)上述所得8-二氫小檗堿加入到反應混合物中，并在回流下加熱3小時，將該反應混合物濃縮，并溶解在100毫升氯仿中，然后用10％的K2CO3水溶液淬滅以分離出有機相。將分離得到的有機相用MgSO4干燥并過濾。將濾液濃縮至100毫升并向其中加入2.60克(18毫摩爾)NCS(N-氯琥珀酰亞胺)。在室溫下反應1小時。將該反應混合物用100毫升蒸餾水洗滌。分離出有機相并用MgSO4干燥并過濾。將濾液濃縮。將這樣得到的固體在20毫升乙醚中磨碎并過濾，得到4.20克13-(2，3-二氯芐基)小檗堿氯化物(熔點116℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ3.24-3.28(broad t，J=5.7Hz，2H)，4.04(s，3H)，4.42(s，3H)，4.68(s，2H)，5.20-5.24(broad t，J=5.7Hz，2H)，6.04(s，2H)，6.74-6.77(m，2H)，6.90(s，1H)，7.11-7.16(t，J=8.1Hz，1H)，7.41-7.49(m，2H)，7.73-7.70(d，J=9.3Hz，1H)，10.55(s，1H)實施例813-(2-氟芐基)小檗堿氯化物的制備(第8號化合物)將NaI(2.70克，18毫摩爾)溶解在150毫升乙腈中，然后向其中加入2.60克(18毫摩爾)2-氟芐基氯化物并在室溫下反應1小時。向所得溶液中加入8-二氫小檗堿(5.068克，15毫摩爾)，將該混合物在回流下加熱3小時。將所得反應混合物濃縮并溶解在100毫升氯仿中，然后用10％的K2CO3水溶液淬滅以分離出有機相。將分離得到的有機相用MgSO4干燥并過濾。將濾液濃縮至100毫升并向其中加入2.60克(18毫摩爾)NCS(N-氯琥珀酰亞胺)，在室溫下反應1小時。將該反應混合物用100毫升蒸餾水洗滌。分離出有機相并用MgSO4干燥并過濾。將濾液濃縮。將這樣得到的固體在20毫升乙醚中磨碎并過濾，得到4.06克13-(2-氟芐基)小檗堿氯化物(熔點177℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ3.23-3.27(broad t，J=5.7Hz，2H)，4.03(s，3H)，4.41(s，3H)，4.63(s，2H)，5.36-5.40(broad t，J=5.7Hz，2H)，6.02(s，2H)，6.71-6.77(m，1H)，6.87(s，1H)，6.90(s，1H)，7.02-7.07(m，1H)，7.20-7.36(m，2H)，7.54-7.57(d，J=9.3Hz，1H)，7.69-7.72(d，J=9.3Hz，1H)，10.88(s，1H)實施例913-(2-氯-6-氟芐基)小檗堿氯化物的制備(第9號化合物)重復實施例8的過程，所不同的是用2-氯-6-氟芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物，得到3.98克13-(2-氯-6-氟芐基)小檗堿氯化物(熔點80℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ3.26-3.30(broad t，J=5.7Hz，2H)，4.03(s，3H)，4.32(s，3H)，4.89(s，2H)，5.05-5.09(broad t，J=5.7Hz，2H)，6.09(s，2H)，6.88-6.91(m，1H)，6.94(s，1H)，7.10(s，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.72(s，2H)，10.11(s，1H)實施例1013-(2，6-二氟芐基)小檗堿氯化物的制備(第10號化合物)重復實施例8的過程，所不同的是用2，6-二氟芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物，得到4.11克13-(2，6-二氟芐基)小檗堿氯化物(熔點94℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ3.26-3.30(broad t，J=5.7Hz，2H)，4.04(s，3H)，4.32(s，3H)，4.80(s，2H)，5.14-5.18(broad t，J=5.7Hz，2H)，6.09(s，2H)，6.83-6.88(t，J=8.4Hz，2H)，6.95(s，1H)，7.11(s，1H)，7.19-7.26(m，1H)，7.73-7.76(d，J=9.3Hz，1H)，7.77-7.80(d，J=9.3Hz，1H)，10.8(s，1H)實施例1113-(3，4-二氟芐基)小檗堿氯化物的制備(第11號化合物)重復實施例8的過程，所不同的是用3，4-二氟芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物，得到4.07克13-(3，4-二氟芐基)小檗堿氯化物(熔點88℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ3.25-3.29(broad t，J=5.7Hz，2H)，4.03(s，3H)，4.29(s，3H)，4.63(s，2H)，5.03-5.07(broad t，J=5.7Hz，2H)，6.03(s，2H)，6.84(s，1H)，6.88(s，1H)，7.08-7.10(m，1H)，7.51-7.54(d，J=9.3Hz，1H)，7.69-7.74(m，3H)，10.52(s，1H)實施例1213-(4-氟-2-三氟甲基芐基)小檗堿氯化物的制備(第12號化合物)重復實施例8的過程，所不同的是用4-氟-2-三氟甲基芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物，得到4.31克13-(4-氟-2-三氟甲基芐基)小檗堿氯化物(熔點127℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ3.25-3.29(broad t，J=5.7Hz，2H)，4.05(s，3H)，4.36(s，3H)，4.80(s，2H)，5.14-5.18(broad t，J=5.7Hz，2H)，6.03(s，2H)，6.78(s，1H)，6.90(s，1H)，7.01-7.06(m，1H)，7.15-7.22(m，1H)，7.47-7.50(d，J=9.6Hz，1H)，7.55-7.60(dd，J=2.7，9.0Hz，1H)，7.73-7.76(d，J=9.6Hz，1H)，10.28(s，1H)實施例1313-(2，3，4，5，6-五氟芐基)小檗堿氯化物的制備(第13號化合物)重復實施例8的過程，所不同的是用2，3，4，5，6-五氟芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物，得到4.14克13-(2，3，4，5，6-五氟芐基)小檗堿氯化物(熔點95℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ3.26-3.30(broad t，J=5.7Hz，2H)，4.07(s，3H)，4.32(s，3H)，4.89(s，2H)，4.97-5.01(broad t，J=5.7Hz，2H)，6.11(s，2H)，6.96(s，1H)，7.09(s，1H)，7.70-7.74(d，J=9.6Hz，1H)，7.81-7.85(d，J=9.6Hz，1H)，10.01(s，1H)實施例1413-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基芐基)小檗堿氯化物的制備(第14號化合物)重復實施例8的過程，所不同的是用2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物，得到4.36克13-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基芐基)小檗堿氯化物(熔點150℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ3.23-3.27(broad t，J=5.7Hz，2H)，4.07(s，3H)，4.35(s，3H)，4.93(s，2H)，5.17-5.21(broad t，J=5.7Hz，2H)，6.11(s，2H)，6.97(s，1H)，7.01(s，1H)，7.62-7.65(d，J=9.0Hz，1H)，7.81-7.84(d，J=9.0Hz，1H)，10.51(s，1H)實施例1513-(4-甲基芐基)小檗堿氯化物的制備(第15號化合物)用4-甲基芐基氯化物代替實施例2的4-氯芐基氯化物按照實施例2中描述的方法進行處理，得到2.2克13-(4-甲基芐基)小檗堿氯化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.23(s，3H)，3.21(t，2H)，4.09(s，3H)，4.17(s，3H)，4.60(s，2H)，4.82(broad t，2H)，6.05(s，2H)，6.97(s，2H)，7.06(d，2H)，7.17(s，1H)，7.18(d，2H)，7.82(d，1H)，8.25(d，1H)，10.05(s，1H)實施例1613-(3-甲基芐基)小檗堿氯化物的制備(第16號化合物)用3-甲基芐基氯化物代替實施例2的4-氯芐基氯化物按照實施例2中描述的方法進行處理，得到2.10克13-(3-甲基芐基)小檗堿氯化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.27(s，3H)，3.20(t，2H)，4.03(s，3H)，4.13(s，3H)，4.70(s，2H)，4.95(broad t，2H)，6.09(s，2H)，6.92(d，1H)，7.00(s，2H)，7.07(d，1H)，7.11(d，1H)，7.18(s，1H)，7.24(t，1H)，7.76(d，1H)，8.10(d，1H)，10.05(s，1H)實施例1713-(2-甲基芐基)小檗堿氯化物的制備(第17號化合物)用2-甲基芐基氯化物代替實施例2的4-氯芐基氯化物按照實施例2中描述的方法進行處理，得到2.5克13-(2-甲基芐基)小檗堿氯化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，3H)，3.18(t，2H)，4.05(s，3H)，4.17(s，3H)，4.55(s，2H)，4.95(broad t，2H)，6.05(s，2H)，6.61(d，1H)，6.79(s，2H)，7.06(t，1H)，7.16(s，1H)，7.22(t，1H)，7.40(d，1H)，7.72(d，1H)，8.11(d，1H)，10.05(s，1H)實施例1813-(3，4-二甲基芐基)小檗堿氯化物的制備(第18號化合物)用3，4-二甲基芐基氯化物代替實施例2的4-氯芐基氯化物按照實施例2中描述的方法進行處理，得到2.7克13-(3，4-二甲基芐基)小檗堿氯化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.18(s，3H)，2.20(s，3H)，3.21(t，2H)，4.02(s，3H)，4.13(s，3H)，4.65(s，2H)，4.91(broad t，2H)，6.08(s，2H)，6.81(d，1H)，7.01(s，1H)，7.02(d，1H)，7.10(d，1H)，8.11(d，1H)，10.05(s，1H)實施例1913-(2，4-二甲基芐基)小檗堿氯化物的制備(第19號化合物)用2，4-二甲基芐基氯化物代替實施例2的4-氯芐基氯化物按照實施例2中描述的方法進行處理，得到2.4克13-(2，4-二甲基芐基)小檗堿氯化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.27(s，3H)，2.42(s，3H)，3.20(t，2H)，4.07(s，3H)，4.17(s，3H)，4.50(s，2H)，4.90(broad t，2H)，6.08(d，1H)，6.50(d，1H)，6.81(s，1H)，6.88(dd，1H)，7.16(s，1H)，7.21(s，1H)，8.27(d，1H)，10.05(s，1H)實施例2013-(2，5-二甲基芐基)小檗堿氯化物的制備(第20號化合物)用2，5-二甲基芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到4.31克13-(2，5-二甲基芐基)小檗堿氯化物(熔點79℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ2.14(s，3H)，2.41(s，3H)，3.22-3.26(broad t，J=5.7Hz，2H)，4.06(s，3H)，4.37(s，3H)，4.48(s，2H)，5.06-5.10(broad t，J=5.7Hz，2H)，6.01(s，2H)，6.45-6.46(d，J=2.1Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.90(s，1H)，7.04-7.06(dd，J=2.1，7.8Hz，1H)，7.24-7.26(d，J=7.8Hz，1H)，7.56-7.60(d，J=9.3Hz，tH)，7.71-7.75(d，J=9.3Hz，1H)，10.18(s，1H)實施例2113-(5-甲基-2-硝基芐基)小檗氯化物的制備(第21號化合物)用5-甲基-2-硝基芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到4.20克13-(5-甲基-2-硝基芐基)小檗堿氯化物(熔點145℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ2.35(s，3H)，3.23-3.27(broad t，J=5.7Hz，2H)，4.06(s，3H)，4.37(s，3H)，5.02(s，2H)，5.01-5.04(broad t，J=5.7Hz，2h)，6.02(s，2H)，6.84(s，1H)，6.89(s，1H)，6.98-6.99(d，J=2.1Hz，1H)，7.29-7.32(dd，J=2.1，8.4Hz，1H)，7.49-7.53(d，J=9.3Hz，1H)，7.74-7.77(d，J=9.3Hz，1H)，8.16-8.19(d，J=8.4Hz，1H)，9.99(s，1H)實施例2213-(4-甲基-3-硝基芐基)小檗堿氯化物的制備(第22號化合物)用4-甲基-3-硝基芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到4.13克13-(4-甲基-3-硝基芐基)小檗堿氯化物(熔點134℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ2.61(s，3H)，3.33-3.37(broad t，J=5.7Hz，2H)，4.06(s，3H)，4.35(s，3H)，4.80(s，2H)，4.98-5.02(broad t，J=5.7Hz，2H)，6.04(s，2H)，6.87(s，1H)，6.91(s，1H)，7.26-7.40(m，2H)，7.58-7.61(d，J=9.0Hz，1H)，7.75-7.78(m，2H)，9.99(s，1H)實施例2313-(2-甲基-3-硝基芐基)小檗堿氯化物的制備(第23號化合物)用2-甲基-3-硝基芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到3.91克13-(2-甲基-3-硝基芐基)小檗堿氯化物(熔點116℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ2.59(s，3H)，3.26-3.30(broad t，J=5.7Hz，2H)，4.06(s，3H)，4.37(s，3H)，4.62(s，2H)，5.18-5.22(broad t，J=5.7Hz，2H)，6.03(s，2H)，6.72(s，1H)，6.91(s，1H)，7.01-7.03(d，J=7.5Hz，1H)，7.23-7.26(d，J=8.1Hz，1H)，7.43-7.46(d，J=9.3Hz，1H)，7.72-7.78(t，J=7.5Hz，2H)，10.41(s，1H)實施例2413-(2-三氟甲基芐基)小檗堿氯化物的制備(第24號化合物)用2-三氟甲基芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到3.83克13-(2-三氟甲基芐基)小檗堿氯化物(熔點141℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ3.28-3.32(broad t，J=5.7Hz，2H)，4.04(s，3H)，4.36(s，3H)，4.85(s，2H)，5.16-5.20(broad t，J=5.7Hz，2H)，6.01(s，2H)，6.81(s，1H)，6.90(s，1H)，6.98-7.02(m，1H)，7.45-7.52(m，3H)，7.71-7.74(d，J=9.6Hz，1H)，7.84-7.88(m，1H)，10.28(s，1H)實施例2513-(3-三氟甲基芐基)小檗堿氯化物的制備(第25號化合物)用3-三氟甲基芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到4.09克13-(3-三氟甲基芐基)小檗堿氯化物(熔點149℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ3.31-3.35(broad t，J=5.7Hz，2H)，4.06(s，3H)，4.37(s，3H)，4.81(s，2H)，5.07-5.11(broad t，7=5.7Hz，2H)，6.03(s，2H)，6.85(s，1H)，6.92(s，1H)，7.30-7.60(m，5H)，7.74-7.77(d，J=9.3Hz，1H)，10.19(s，1H)實施例2613-(4-三氟甲基芐基)小檗堿氯化物的制備(第26號化合物)用4-三氟甲基芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到4.27克13-(4-三氟甲基芐基)小檗堿氯化物(熔點168℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ3.31-3.35(broad t，J=5.7Hz，2H)，4.05(s，3H)，4.36(s，3H)，4.81(s，2H)，5.05-5.09(broad t，J=5.7Hz，2H)，6.03(s，2H)，6.86(s，1H)，6.91(s，1H)，7.29-7.32(d，J=8.4Hz，2H)，7.55-7.58(d，J=9.3Hz，1H)，7.63-7.66(d，J=8.4Hz，2H)，7.73-7.76(d，J=9.3Hz，1H)，10.20(s，1H)實施例2713-(4-甲氧基芐基)小檗堿氯化物的制備(第27號化合物)用4-甲氧基芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到4.38克13-(4-甲氧基芐基)小檗堿氯化物(熔點214℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ3.23-3.27(broad t，J=5.7Hz，2H)，3.81(s，3H)，4.03(s，3H)，4.43(s，3H)，4.61(s，2H)，5.17-5.22(broad t，J=5.7Hz，2H)，6.01(s，2H)，6.889(s，1H)，6.88-6.91(d，J=9.0Hz，2H)，7.00(s，1H)，7.02-7.05(d，J=9.0Hz，2H)，7.62=7.65(d，J=8.4Hz，1H)，7.68-7.71(d，J=8.4Hz，1H)，10.44(s，1H)實施例2813-(3-甲氧基芐基)小檗堿氯化物的制備(第28號化合物)用3-甲氧基芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到4.30克13-(3-甲氧基芐基)小檗堿氯化物(熔點72℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ3.30-3.34(broad t，J=5.7Hz，2H)，3.79(s，3h)，4.04(s，3H)，4.37(s，3H)，4.68(s，2H)，5.13-5.17(broad t，J=5.7Hz，2H)，6.02(s，2H)，6.68-6.70(m，2H)，6.83-6.86(m，1H)，6.90(s，1H)，7.01(s，1H)，7.29-7.32(m，1H)，7.65-7.68(d，J=9.3Hz，1H)，7.71-7.74(d，J=9.3Hz，1H)，10.34(s，1H)實施例2913-(3，4，5-三甲氧基芐基)小檗堿氯化物的制備(第29號化合物)用3，4，5-三甲氧基芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到4.02克13-(3，4，5-三甲氧基芐基)小檗堿氯化物(熔點74℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ3.23-3.27(broad t，J=5.7Hz，2H)，3.75(s，6H)，3.87(s，3H)，4.06(s，3H)，4.35(s，3H)，4.65(s，2H)，5.12-5.16(broad t，J=5.7Hz，2H)，6.03(s，2H)，6.34(s，2H)，6.92(s，1H)，7.10(s，1H)，7.68-7.71(d，J=9.0Hz，1H)，7.77-780(d，J=9.0Hz，1H)，10.26(s，1H)實施例3013-(4，5-二甲氧基-2-硝基芐基)小檗堿氯化物的制備(第30號化合物)用4，5-二甲氧基-2-硝基芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到3.89克13-(4，5-二甲氧基-2-硝基芐基)小檗堿氯化物(熔點114℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ3.11-3.15(broad t，J=5.7Hz，2H)，3.67(s，3H)，4.00(s，3H)，4.05(s，3H)，4.36(s，3H)，5.05(s，2H)，5.10-5.14(broad t，J=5.7Hz，2H)，6.03(s，2H)，6.47(s，1H)，6.87(s，1H)，6.89(s，1H)，7.48-7.51(d，J=9.3Hz，1H)，7.72-7.75(d，J=9.3Hz，1H)，7.87(s，1H)，10.15(s，1H)實施例3113-(4-三氟甲氧基芐基)小檗堿氯化物的制備(第31號化合物)用4-三氟甲氧基芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到4.08克13-(4-三氟甲氧基芐基)小檗堿氯化物(熔點132-134℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ3.22-3.26(broad t，J=5.7Hz，2H)，4.03(s，3H)，4.37(s，3H)，4.69(s，2H)，5.30-5.34(broad t，J=5.7Hz，2H)，6.02(s，2H)，6.86(s，1H)，6.89(s，1H)，7.15-7.17(d，J=8.1Hz，2H)，7.22-7.24(d，J=8.1Hz，2H)，7.55-7.58(d，J=9.3Hz，1H)，7.71-7.75(d，J=9.3Hz，1H)，10.77(s，1H)實施例3213-(2-甲氧基-5-硝基芐基)小檗堿氯化物的制備(第32號化合物)用2-甲氧基-5-硝基芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到4.15克13-(2-甲氧基-5-硝基芐基)小檗堿氯化物(熔點102℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ3.38-3.42(broad t，J=5.7Hz，2H)，4.06(s，3H)，4.10(s，3H)，4.35(s，3H)，4.66(s，2H)，5.00-5.04(broad t，J=5.7Hz，2H)，6.03(s，2H)，6.77(s，1H)，6.92(s，1H)，7.12-7.15(d，J=9.3Hz，1H)，7.52-7.56(m，2H)，7.75-7.78(d，9.3Hz，1H)，8.26-8.31(dd，J=2.7，9.6Hz，1H)，9.99(s，1H)實施例3313-(2-硝基芐基)小檗堿氯化物的制備(第33號化合物)用2-硝基芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到3.82克13-(2-硝基芐基)小檗堿氯化物(熔點78℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ3.11-3.15(broad t，J=5.7Hz，2H)，4.05(s，3H)，4.33(s，3H)，4.99(s，2H)，5.01-5.05(broad t，J=5.7Hz，2H)，6.02(s，2H)，6.80(s，1H)，6.90(s，1H)，7.20-7.80(m，4H)，8.06-8.09(d，J=9.0Hz，1H)，8.20-8.23(d，J=9.0Hz，1H)，10.05(s，1H)實施例3413-(2-羥基-5-硝基芐基)小檗堿氯化物的制備(第34號化合物)用2-羥基-5-硝基芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到3.90克13-(2-羥基-5-硝基芐基)小檗堿氯化物(熔點146-147℃)。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.14-3.18(broad t，J=5.7Hz，2H)，4.05(s，3H)，4.15(s，3H)，4.56(s，2H)，4.88-4.92(broad t，J=5.7Hz，2H)，6.10(s，2H)，6.85(s，1H)，7.18(s，10H)，7.22-7.25(d，J=9.3Hz，1H)，7.51-7.52(d，J=2.7Hz，1H)，7.75-7.79(d，J=9.3Hz，1H)，8.11-8.14(m，2H)，10.08(s，1H)，11.90(s，1H)實施例3513-(4-苯基芐基)小檗堿氯化物的制備(第35號化合物)用4-苯基芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到4.10克13-(4-苯基芐基)小檗堿氯化物(熔點170-172℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ3.28-3.32(broad t，J=6.0Hz，2H)，4.05(s，3H)，4.36(s，3H)，4.78(s，2H)，5.06-5.10(broad t，J=6.0Hz，2H)，6.02(s，2H)，6.90(s，1H)，7.05(s，1H)，7.20-7.60(m，9H)，7.70-7.73(d，J=9.0Hz，1H)，7.74-7.78(d，J=9.0Hz，1H)，10.14(s，1H)實施例3613-(4-(N，N-二甲基氨基)芐基)小檗堿氯化物的制備(第36號化合物)用(N，N-二甲基氨基)芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到4.53克13-(4-(N，N-二甲基氨基)芐基)小檗堿氯化物(熔點152℃)。實施例3713-(4-(N，N-二甲基氨基)芐基)小檗堿氯化物的N′-甲基碘化銨的制備(第37號化合物)用4-氯甲基苯基三甲基碘化銨代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到4.27克13-(4-(N，N-二甲基氨基)芐基)小檗堿氯化物的N′-甲基碘化銨(熔點167℃)。實施例3813-(4-(N，N-二甲基氨基)芐基)小檗堿氯化物的N′-乙基碘化銨的制備(第38號化合物)用(4-氯甲基苯基)二甲基乙基碘化銨代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到4.30克13-(4-(N，N-二甲基氨基)芐基)小檗堿氯化物的N′-乙基碘化銨(熔點167℃)。實施例3913-(4-(N，N-二甲基氨基)芐基)小檗堿氯化物的N′-芐基氯化銨的制備(第39號化合物)用(4-氯甲基苯基)芐基二甲基氯化銨代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到4.41克13-(4-(N，N-二甲基氨基)芐基)小檗堿氯化物的N′-芐基氯化銨(熔點178℃)。實施例4013-(4-(N，N-二甲基氨基)芐基)小檗堿氯化物的N′-己基碘化銨的制備(第40號化合物)用(4-氯甲基苯基)二甲基己基碘化銨代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到4.38克13-(4-(N，N-二甲基氨基)芐基)小檗堿氯化物的N′-己基碘化銨(熔點165℃)。實施例4113-(2-氟-4-叔丁基芐基)小檗堿氯化物的制備(第41號化合物)用2-氟-4-叔丁基芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到4.53克13-(2-氟-4-叔丁基芐基)小檗堿氯化物(熔點154℃)。實施例4213-(2-硝基-4-叔丁基芐基)小檗堿氯化物的制備(第42號化合物)用2-硝基-4-叔丁基芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到4.03克13-(2-硝基-4-叔丁基芐基)小檗堿氯化物(熔點128℃)。實施例4313-(2-胍基芐基)小檗堿氯化物的制備(第43號化合物)用4-胍基芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到4.11克13-(2-胍基芐基)小檗堿氯化物(熔點135℃)。實施例4413-(4-乙酰基氨基芐基)小檗堿氯化物的制備(第44號化合物)用4-乙酰基氨基芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到4.20克13-(4-乙酰基氨基芐基)小檗堿氯化物(熔點105℃)。實施例4513-(4-羧基芐基)小檗堿氯化物的制備(第45號化合物)用4-羧基芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到4.17克13-(4-羧基芐基)小檗堿氯化物(熔點153℃)。實施例4613-(4-(2-羥基-2-丙基)芐基)小檗堿氯化物的制備(第46號化合物)用4-(2-羥基-2-丙基)芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到4.97克13-(4-(2-羥基-2-丙基)芐基)小檗堿氯化物(熔點105℃)。實施例4713-(4-異丙氧基芐基)小檗堿氯化物的制備(第47號化合物)用4-異丙氧基芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到4.01克13-(4-異丙氧基芐基)小檗堿氯化物(熔點127℃)。實施例4813-(4-(2-丁基)芐基)小檗堿氯化物的制備(第48號化合物)用4-(2-丁基)芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到3.77克13-(4-(2-丁基)芐基)小檗堿氯化物(熔點106℃)。實施例4913-(4-((2-甲基)-2-丁基)芐基)小檗堿氯化物的制備(第49號化合物)
用4-((2-甲基)-2-丁基)芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到3.15克13-(4-((2-甲基)-2-丁基)芐基)小檗堿氯化物(熔點94℃)。實施例5013-(4-吡咯烷基芐基)小檗堿氯化物的制備(第50號化合物)用4-吡咯烷基芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到3.15克13-(4-吡咯烷基芐基)小檗堿氯化物(熔點108℃)。實施例5113-(3-羧基芐基)小檗堿氯化物的制備(第51號化合物)用3-羧基芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到3.56克13-(3-羧基芐基)小檗堿氯化物(熔點136℃)。實施例5213-(4-(3-戊氧基)芐基)小檗堿氯化物的制備(第52號化合物)用4-(3-戊氧基)芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到3.77克13-(4-(3-戊氧基)芐基)小檗堿氯化物(熔點135℃)。實施例5313-(4-(乙氧基羰基)芐基)小檗堿氯化物的制備(第53號化合物)用4-(乙氧基羰基)芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到3.39克13-(4-乙氧基羰基芐基)小檗堿氯化物(熔點110℃)。實施例5413-(4-甲硫基芐基)小檗堿氯化物的制備(第54號化合物)用4-甲硫基芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到4.01克13-(4-甲硫基芐基)小檗堿氯化物(熔點106℃)。實施例5513-(4-乙硫基芐基)小檗堿氯化物的制備(第55號化合物)用4-乙硫基芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到3.81克13-(4-乙硫基芐基)小檗堿氯化物(熔點142℃)。實施例5613-(4-碘芐基)小檗堿氯化物的制備(第56號化合物)用4-碘芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到4.01克13-(4-碘芐基)小檗堿氯化物(熔點167℃)。實施例5713-(4-(1-羥基-2-丙基)芐基)小檗堿氯化物的制備(第57號化合物)用4-(1-羥基-2-丙基)芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到2.98克13-(4-(1-羥基-2-丙基)芐基)小檗堿氯化物(熔點112℃)。實施例5813-(3-苯氧基芐基)小檗堿氯化物的制備(第58號化合物)用3-苯氧基芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到3.98克13-(3-苯氧基芐基)小檗堿氯化物(熔點231℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ3.30-3.34(broad t，J=5.7Hz，2H)，4.05(s，3H)，4.40(s，3H)，4.66(s，2H)，5.18-5.22(broad t，J=5.7Hz，2H)，6.06(s，2H)，6.81-7.01(m，7H)，7.09-7.14(broad t，J=6.0Hz，1H)，7.30-7.35(m，3H)，7.63-7.66(d，J=9.0Hz，1H)，7.72-7.75(d，J=9.0Hz，1H)，10.43(s，1H)實施例5913-(4-芐氧基芐基)小檗堿氯化物的制備(第59號化合物)用4-芐氧基芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到4.05克13-(4-芐氧基芐基)小檗堿氯化物(熔點176-178℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ3.28-3.32(broad t，J=6.0Hz，2H)，4.05(s，3H)，4.37(s，3H)，4.69(s，2H)，5.05(s，2H)，5.06-5.10(broad t，J=6.0Hz，2H)，6.03(s，2H)，6.89(s，1H)，6.80-7.43(m，10H)，7.67-7.70(d，J=9.3Hz，1H)，7.72-7.75(d，J=9.3Hz，1H)，10.18(s，1H)實施例6013-(4-乙烯基芐基)小檗堿氯化物的制備(第60號化合物)用4-乙烯基芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到3.81克13-(4-乙烯基芐基)小檗堿氯化物(熔點144℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ3.31-3.35(broad t，J=5.7Hz，2H)，4.02(s，3H)，4.42(s，3H)，4.66(s，2H)，5.17-5.21(broad t，J=5.7Hz，2H)，5.25-5.30(dd，J=3.0，10.8Hz，1H)，5.70-5.79(dd，J=10.8，17.1Hz，1H)，6.01(s，2H)，6.88(s，1H)，6.96(s，1H)，7.08-7.10(d，J=8.1Hz，2H)，7.40-7.43(d，J=8.1Hz，2H)，7.58-7.72(m，3H)，10.42(s，1H)實施例6113-(4-甲氧基羰基芐基)小檗堿氯化物的制備(第61號化合物)用4-甲氧基羰基芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到3.81克13-(4-甲氧基羰基芐基)小檗堿氯化物(熔點198℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ3.27-3.31(broad t，J=5.7Hz，2H)，3.92(s，3H)，4.04(s，3H)，4.37(s，3H)，4.97(s，2H)，5.16-5.20(broad t，J=5.7Hz，2H)，6.01(s，2H)，6.86(s，1H)，6.90(s，1H)，7.23-7.26(d，J=8.1Hz，2H)，7.56-7.60(d，J=9.3Hz，1H)，7.71-7.74(d，J=9.3Hz，1H)，8.04-8.07(d，J=8.1Hz，2H)，10.34(s，1H)實施例6213-(4-叔丁基芐基)小檗堿氯化物的制備(第62號化合物)用4-叔丁基芐基氯化物代替實施例2的4-氯芐基氯化物按照實施例2中描述的方法進行處理，得到2.3克13-(4-叔丁基芐基)小檗堿氯化物，或者用4-叔丁基芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到3.81克13-(4-叔丁基芐基)小檗堿氯化物(熔點144℃)。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.26(s，9H)，3.21(t，2H)，4.09(s，3H)，4.17(s，3H)，4.80(s，2H)，4.91(broad t，2H)，6.17(s，2H)，6.99(s，1H)，7.11(d，2H)，7.16(s，1H)，7.38(d，2H)，7.78(d，1H)，8.10(d，1H)，10.05(s，1H)實施例6313-(4-異丙基芐基)小檗堿氯化物的制備(第63號化合物)用4-異丙基芐基氯化物代替實施例2的4-氯芐基氯化物按照實施例2中描述的方法進行處理，得到2.3克13-(4-異丙基芐基)小檗堿氯化物，或者用4-異丙基芐基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到3.40克13-(4-異丙基芐基)小檗堿氯化物(熔點142℃)。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.41(d，6H)，3.18(t，2H)，3.40(q，1H)，4.10(s，3H)，4.6(s，3H)，4.820(s，2H)，4.90(broad t，2H)，6.21(s，2H)，6.88(s，1H)，7.12(d，2H)，7.16(s，1H)，7.40(d，2H)，7.75(d，1H)，8.09(d，1H)，10.05(s，1H)實施例648-羥基-13-(4-叔丁基芐基)小檗堿氯化物的制備(第64號化合物)向1.0克(2毫摩爾)第62號化合物懸浮在10毫升蒸餾水中的懸浮液中滴加入0.23克30％的過氧化氫水溶液，接著滴加入0.18克45％的NaOH水溶液，然后在室溫下反應1小時。將沉淀出的固體過濾并干燥，得到0.75克8-羥基-13-(4-叔丁基芐基)小檗堿氯化物。
NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(s，9H)，3.29-3.33(broad t，J=5.7Hz，2H)，4.06(s，3H)，4.37(s，3H)，4.73(s，2H)，4.97-5.01(broad t，J=5.7Hz，2H)，6.03(s，2H)，6.90(s，1H)，7.06(s，1H)，7.06-7.08(d，J=8.1Hz，2H)，7.35-7.38(d，J=8.1Hz，2H)，7.70-7.73(d，J=9.0Hz，1H)，7.75-7.78(d，J=9.0Hz，1H)，9.91(s，1H)實施例6513-(2-吡啶甲基)小檗堿氯化物的制備(第65號化合物)用2-吡啶甲基氯化物代替實施例8的2-氟芐基氯化物按照實施例8中描述的方法進行處理，得到3.81克13-(2-吡啶甲基)小檗堿氯化物(熔點122-124℃)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ3.30-3.34(broad t，J=5.7Hz，2H)，4.00(s，3H)，4.36(s，3H)，4.86(s，2H)，5.12-5.16(broad t，J=5.7Hz，2H)，6.02(s，2H)，6.89(s，1H)，7.24-7.26(m，1H)，7.35(s，1H)，7.45-7.48(d，J=7.8Hz，1H)，7.55-7.58(d，J=9.6Hz，1H)，7.67-7.71(d，J=9.6Hz，1H)，7.76-7.83(m，1H)，8.50-8.52(d，J=3.6Hz，1H)，10.27(s，1H)實施例6613-芐基巴馬亭碘化物的制備(第66號化合物)將由10克巴馬亭鹽酸化物、40毫升水、15毫升50％NaOH水溶液所組成的混合物劇烈攪拌30分鐘。將該反應混合物過濾。將所得固體用20毫升甲醇洗滌二次并干燥，得到7.0克8-丙酮基二氫巴馬亭。向由5克8-丙酮基二氫巴馬亭和30毫升乙腈組成的溶液中加入15毫升氯化芐和10克碘化鈉，然后將該混合物加熱回流3小時。將該反應混合物濃縮，并用硅膠色譜純化，洗脫液為甲醇/二氯甲烷(1∶75)，得到3.0克13-芐基巴馬亭碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.25(t，2H)，3.80(s，3H)，4.03(s，3H)，4.12(s，3H)，4.13(s，3H)，4.80(s，2H)，4.91(t，2H)，6.90(s，1H)，7.01(m，2H)，7.10(s，1H)，7.17(m，3H)，7.86(d，1H)，8.17(d，1H)，10.11(s，1H)實施例6713-(4-氯芐基)巴馬亭碘化物的制備(第67號化合物)將5克8-丙酮基二氫巴馬亭溶解在30毫升乙腈中，向其中加入15毫升氯化芐和10克碘化鈉，然后回流3小時。將該反應混合物濃縮并用硅藻土吸附，然后在60克硅膠上進行液相色譜純化并用甲醇/二氯甲烷(1∶75)洗脫，得到2.7克13-(4-氯芐基)巴馬亭碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.21(t，2H)，3.81(s，3H)，4.02(s，3H)，4.13(s，3H)，4.14(s，3H)，4.80(s，2H)，4.91(broad t，2H)，6.90(s，1H)，7.05(d，2H)，7.17(s，1H)，7.42(d，2H)，7.86(d，1H)，8.17(d，1H)，10.10(s，1H)實施例6813-(3-氯芐基)巴馬亭碘化物的制備(第68號化合物)用3-氯芐基氯化物代替實施例67的4-氯芐基氯化物按照實施例67中描述的方法進行處理，得到2.8克13-(3-氯芐基)巴馬亭碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.20(t，2H)，3.81(s，3H)，4.00(s，3H)，4.11(s，3H)，4.12(s，3H)，4.70(s，2H)，4.85(broad t，2H)，6.90(s，1H)，7.12(s，1H)，7.17(s，1H)，7.30(t，1H)，7.40(d，1H)，7.76(d，1H)，8.10(d，1H)，10.15(s，1H)實施例6913-(2-氯芐基)巴馬亭碘化物的制備(第69號化合物)用2-氯芐基氯化物代替實施例67的4-氯芐基氯化物按照實施例67中描述的方法進行處理，得到2.3克13-(2-氯芐基)巴馬亭碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.20(t，2H)，3.81(s，3H)，4.03(s，3H)，4.12(s，6H)，4.65(s，2H)，4.91(broad t，2H)，6.74(s，1H)，6.80(d，2H)，7.17(s，1H)，7.24(t，1H)，7.34(t，1H)，7.68(d，1H)，7.70(d，1H)，8.11(d，1H)，10.15(s，1H)實施例7013-(4-溴芐基)巴馬亭碘化物的制備(第70號化合物)用4-溴芐基氯化物代替實施例67的4-氯芐基氯化物按照實施例67中描述的方法進行處理，得到2.5克13-(4-溴芐基)巴馬亭碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.21(t，2H)，3.80(s，3H)，4.02(s，3H)，4.13(s，3H)，4.14(s，3H)，4.80(s，2H)，4.91(broad t，2H)，6.91(s，1H)，7.13(d，2H)，7.16(s，1H)，7.55(d，2H)，7.70(d，1H)，8.11(d，1H)，10.05(s，1H)實施例7113-(3-溴芐基)巴馬亭碘化物的制備(第71號化合物)用3-溴芐基氯化物代替實施例67的4-氯芐基氯化物按照實施例67中描述的方法進行處理，得到2.8克13-(3-溴芐基)巴馬亭碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.20(t，2H)，3.80(s，3H)，4.03(s，3H)，4.14(s，6H)，4.70(s，2H)，4.85(broad t，2H)，6.91(s，1H)，7.15(s，1H)，7.17(s，1H)，7.31(t，1H)，7.48(d，1H)，7.50(d，1H)，7.76(d，1H)，8.09(d，1H)， 10.02(s，1H)實施例7213-(4-甲基芐基)巴馬亭碘化物的制備(第72號化合物)用4-甲基芐基氯化物代替實施例67的4-氯芐基氯化物按照實施例67中描述的方法進行處理，得到2.2克13-(4-甲基芐基)巴馬亭碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.23(s，3H)，3.21(t，2H)，3.80(s，3H)，4.02(s，3H)，4.13(s，3H)，4.14(s，3H)，4.60(s，2H)，4.82(broad t，2H)，6.97(s，1H)，7.06(d，2H)，7.16(s，1H)，7.17(d，2H)，7.82(d，1H)，8.05(d，1H)，10.05(s，1H)實施例7313-(3-甲基芐基)巴馬亭碘化物的制備(第73號化合物)用3-甲基芐基氯化物代替實施例67的4-氯芐基氯化物按照實施例67中描述的方法進行處理，得到2.1克13-(3-甲基芐基)巴馬亭碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.27(s，3H)，3.20(t，2H)，3.86(s，3H)，4.02(s，3H)，4.11(s，3H)，4.14(s，3H)，4.70(s，2H)，4.95(broad t，2H)，6.92(d，1H)，7.00(s，1H)，7.07(d，1H)，7.11(d，1H)，7.18(s，1H)，7.24(t，1H)，7.82(d，1H)，7.76(d，1H)，8.11(d，1H)，10.05(s，1H)實施例7413-(2-甲基芐基)巴馬亭碘化物的制備(第74號化合物)用2-甲基芐基氯化物代替實施例67的4-氯芐基氯化物按照實施例67中描述的方法進行處理，得到2.5克13-(2-甲基芐基)巴馬亭碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，3H)，3.18(t，2H)，3.85(s，3H)，4.00(s，3H)，4.11(s，3H)，4.13(s，3H)，4.55(s，2H)，4.95(broad t，2H)，6.61(d，1H)，6.79(s，2H)，7.06(t，1H)，7.16(s，1H)，7.22(t，1H)，7.40(d，1H)，7.72(d，1H)，8.11(d，1H)，10.05(s，1H)實施例7513-(3，4-二甲基芐基)巴馬亭碘化物的制備(第75號化合物)用3，4-二甲基芐基氯化物代替實施例67的4-氯芐基氯化物按照實施例67中描述的方法進行處理，得到2.7克13-(3，4-二甲基芐基)巴馬亭碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.18(s，3H)，2.20(s，3H)，3.21(t，2H)，3.79(s，3H)，4.02(s，3H)，4.11(s，3H)，4.13(s，3H)，4.65(s，2H)，4.91(broad t，2H)，6.81(d，1H)，7.01(s，1H)，7.03(d，1H)，7.10(s，1H)，7.17(s，1H)，7.70(d，1H)，8.10(d，1H)，10.05(s，1H)實施例7613-(2，4-二甲基芐基)巴馬亭碘化物的制備(第76號化合物)用2，4-二甲基芐基氯化物代替實施例67的4-氯芐基氯化物按照實施例67中描述的方法進行處理，得到2.4克13-(2，4-二甲基芐基)巴馬亭碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.27(s，3H)，2.42(s，3H)，3.20(t，2H)，3.78(s，3H)，4.00(s，3H)，4.09(s，3H)，4.11(s，3H)，4.50(s，2H)，4.90(broad t，2H)，6.50(d，1H)，6.80(s，1H)，6.88(dd，1H)，7.16(s，1H)，7.21(d，1H)，7.67(d，1H)，8.10(d，1H)，10.05(s，1H)實施例7713-(4-叔丁基芐基)巴馬亭碘化物的制備(第77號化合物)用4-叔丁基芐基氯化物代替實施例67的4-氯芐基氯化物按照實施例67中描述的方法進行處理，得到2.9克13-(4-叔丁基芐基)巴馬亭碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.26(s，9H)，3.21(t，2H)，3.80(s，3H)，4.00(s，3H)，4.13(s，3H)，4.14(s，3H)，4.91(broad t，2H)，6.99(s，1H)，7.11(d，2H)，7.16(s，1H)，7.38(d，2H)，7.78(d，1H)，8.10(d，1H)，10.05(s，1H)實施例7813-(4-(N，N-二甲基氨基)芐基)巴馬亭碘化物的制備(第78號化合物)用4-(N，N-二甲基氨基)芐基氯化物代替實施例67的4-氯芐基氯化物按照實施例67中描述的方法進行處理，得到2.8克13-(4-(N，N-二甲基氨基)芐基)巴馬亭碘化物(熔點149℃)。實施例7913-(4-(N，N-二甲基氨基)芐基)巴馬亭碘化物的N′-甲基碘化銨的制備(第79號化合物)用4-氯甲基苯基三甲基碘化銨代替實施例67的4-氯芐基氯化物按照實施例67中描述的方法進行處理，得到2.7克13-(4-(N，N-二甲基氨基)芐基)巴馬亭碘化物的N′-甲基碘化銨(熔點151℃)。實施例8013-(4-(N，N-二甲基氨基)芐基)巴馬亭碘化物的N′-乙基碘化銨的制備(第80號化合物)用(4-氯甲基苯基)二甲基乙基碘化銨代替實施例67的4-氯芐基氯化物按照實施例67中描述的方法進行處理，得到3.0克13-(4-(N，N-二甲基氨基)芐基)巴馬亭碘化物的N′-乙基碘化銨(熔點153℃)。實施例8113-(2-氟-4-叔丁基芐基)巴馬亭碘化物的制備(第81號化合物)用2-氟-4-叔丁基芐基氯化物代替實施例67的4-氯芐基氯化物按照實施例67中描述的方法進行處理，得到2.7克13-(2-氟-4-叔丁基芐基)巴馬亭碘化物(熔點157℃)。實施例8213-(4-(2-羥基-2-丙基)芐基)巴馬亭碘化物的制備(第82號化合物)用4-(2-羥基-2-丙基)芐基氯化物代替實施例67的4-氯芐基氯化物按照實施例67中描述的方法進行處理，得到2.6克13-(4-(2-羥基-2-丙基)芐基)巴馬亭碘化物(熔點112℃)。實施例8313-(4-(2-甲基-2-丁基)芐基)巴馬亭碘化物的制備(第83號化合物)用4-(2-甲基-2-丁基)芐基氯化物代替實施例67的4-氯芐基氯化物按照實施例67中描述的方法進行處理，得到2.3克13-(4-(2-甲基-2-丁基)芐基)巴馬亭碘化物(熔點110℃)。實施例8413-(4-甲硫基芐基)巴馬亭碘化物的制備(第84號化合物)用4-甲硫基芐基氯化物代替實施例67的4-氯芐基氯化物，按照實施例67中描述的方法進行處理，得到2.7克13-(4-甲硫基芐基)巴馬亭碘化物(熔點110℃)。實施例852，3，9，10-四丙氧基原小檗堿碘化物的制備(第85號化合物)將小檗堿鹽酸化物(2.5克)與12.5克無水氯化鋁在攪拌下于150℃反應1小時，向該反應混合物中加入250毫升5％的稀鹽酸。將該混合物加熱至完全溶解，然后冷卻至4℃以沉淀出固體產物。將所得固體沉淀出來并在甲醇中重結晶，得到1.5克2，3，9，10-四羥基原小檗堿。向由5.0克2，3，9，10-四羥基原小檗堿和200毫升乙腈組成的溶液中加入12.5克碳酸鉀。將該混合物加熱，并向其中滴加入11.7毫升正丙基碘化物回流5小時。將該反應混合物濃縮，用硅藻土吸附，并在60克硅膠上進行液相色譜純化，用甲醇/二氯甲烷(1∶25)洗脫，得到2.87克2，3，9，10-四丙氧基原小檗堿碘化物。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.10(m，12H)，1.90(m，6H)，2.00(m，2H)，3.30(t，2H)，4.10(m，6H)，4.47(t，2H)，5.15(t，2H)，6.74(s，1H)，7.41(d，2H)，7.70(d，2H)，7.98(d，1H)，8.52(s，1H)，9.92(s，1H)實施例8613-(4-叔丁基芐基)小檗堿硫酸鹽的制備(第86號化合物)向5克13-(4-叔丁基芐基)小檗堿氯化物(第62號化合物)在25毫升丙酮中所組成的溶液中滴加入5克45％的NaOH水溶液。將該反應混合物室溫攪拌，并且每2小時向其中加入20毫升蒸餾水，5小時后向其中加入30毫升蒸餾水。將沉淀出的固體過濾，得到5.1克8-丙酮基-13-(4-叔丁基芐基)小檗堿。向1克8-丙酮基-13-(4-叔丁基芐基)小檗堿中加入4毫升1.0M的H2SO4。在室溫下反應2小時。將所得固體過濾并用少量蒸餾水洗滌，干燥，得到0.8克13-(4-叔丁基芐基)小檗堿硫酸鹽(熔點152℃)。實施例8713-(4-叔丁基芐基)小檗堿乙酸鹽的制備(第87號化合物)用乙酸(3毫升)代替實施例86的1.0M H2SO4，按照實施例86中描述的方法進行處理，得到0.5克13-(4-叔丁基芐基)小檗堿乙酸鹽(熔點171℃)。實施例8813-(4-叔丁基芐基)巴馬亭硝酸鹽的制備(第88號化合物)用實施例77中得到的13-(4-叔丁基芐基)巴馬亭碘化物代替實施例86中的13-(4-叔丁基芐基)小檗堿氯化物，按照實施例86中描述的方法進行處理，得到8-丙酮基-13-(4-叔丁基芐基)巴馬亭。然后用1.3MHNO3代替實施例86的1.0M H2SO4，得到0.8克13-(4-叔丁基芐基)巴馬亭硝酸鹽(熔點146℃)。實施例8913-芐基二氫小檗堿的制備(第89號化合物)向劇烈攪拌的由實施例1中得到的13-芐基小檗堿碘化物在50毫升THF中的溶液中加入5毫升1.0M的LiAlH4流。在將該反應混合物攪拌1小時后，將該反應混合物在真空中濃縮，然后用20毫升二氯甲烷萃取二次。將有機萃取液濃縮，然后在甲醇中重結晶，得到1.7克13-芐基二氫小檗堿。
NMR(300MHz，CDCl3)δ2.60(m，2H)，3.20(m，2H)，3.66(d，1H)，3.85(s，2H)，3.87(s，3H)，3.95(s，3H)，4.27(d，1H)，5.99(s，2H)，6.03(d，1H)，6.57(d，1H)，6.65(s，1H)，6.75(s，1H)，6.83-7.06(m，5H)實施例9013-(4-氯芐基)二氫小檗堿的制備(第90號化合物)。
用實施例2中得到的13-(4-氯芐基)小檗堿碘化物(2.0克)代替實施例89中的13-芐基小檗堿碘化物，按照實施例89中描述的方法進行處理，得到1.67克13-(4-氯芐基)二氫小檗堿。
NMR(300MHz，CDCl3)δ2.50(m，2H)，3.21(m，2H)，3.66(d，1H)，3.86(s，2H)，3.88(s，3H)，3.99(s，3H)，4.27(d，1H)，5.99(s，2H)，6.05(d，1H)，6.63(d，1H)，6.70(s，1H)，6.75(d，2H)，6.80(s，1H)，7.14(d，2H)實施例9113-(3-氯芐基)二氫小檗堿的制備(第91號化合物)用實施例3中得到的13-(3-氯芐基)小檗堿碘化物(2.0克)代替實施例89中的13-芐基小檗堿碘化物，按照實施例89中描述的方法進行處理，得到1.61克13-(3-氯芐基)二氫小檗堿。
NMR(300MHz，CDCl3)δ2.80-3.20(m，4H)，3.60(d，1H)，3.75(s，2H)，3.83(s，3H)，3.88(s，3H)，4.17(d，1H)，6.07(s，2H)，6.13(d，1H)，6.60(d，1H)，6.65(s，1H)，7.05-7.15(m，4H)，7.15(s，1H)實施例9213-(2-氯芐基)二氫小檗堿的制備(第92號化合物)用實施例2中得到的13-(2-氯芐基)小檗堿碘化物(2.0克)代替實施例89中的13-芐基小檗堿碘化物，按照實施例89中描述的方法進行處理，得到1.50克13-(2-氯芐基)二氫小檗堿。
NMR(300MHz，CDCl3)δ2.80(m，2H)，3.16(m，2H)，3.57(d，1H)，3.73(s，3H)，3.75(s，2H)，3.83(s，3H)，4.15(d，1H)，6.07(s，2H)，6.14(d，1H)，6.70(d，1H)，6.73(s，1H)，6.86(d，1H)，7.01(t，1H)，7.10(t，1H)，7.12(s，1H)，7.21(d，1H)實施例9313-(4-溴芐基)二氫小檗堿的制備(第93號化合物)用實施例5中得到的13-(4-溴芐基)小檗堿碘化物(2.0克)代替實施例89中的13-芐基小檗堿碘化物，按照實施例89中描述的方法進行處理，得到1.61克13-(4-溴芐基)二氫小檗堿。
NMR(300MHz，CDCl3)δ2.50(m，2H)，3.21(m，2H)，3.66(d，1H)，3.86(s，2H)，3.88(s，2H)，3.99(s，3H)，4.27(d，1H)，5.99(s，2H)，6.05(d，1H)，6.63(d，1H)，6.70(s，1H)，6.75(d，2H)，6.80(d，2H)，7.14(d，2H)實施例9413-(3-溴芐基)二氫小檗堿的制備(第94號化合物)用實施例6中得到的13-(3-溴芐基)小檗堿碘化物(2.0克)代替實施例89中的13-芐基小檗堿碘化物，按照實施例89中描述的方法進行處理，得到1.57克13-(3-溴芐基)二氫小檗堿。
NMR(300MHz，CDCl3)δ2.70(m，2H)，3.20(m，2H)，3.65(d，1H)，3.70(s，2H)，3.78(s，2H)，3.80(s，3H)，4.10(d，1H)，6.02(s，2H)，6.13(d，1H)，6.62(d，1H)，6.70(s，1H)，6.90-7.05(m，4H)，7.12(s，1H)實施例9513-(4-甲基芐基)二氫小檗堿的制備(第95號化合物)用實施例15中得到的13-(4-甲基芐基)小檗堿氯化物(2.0克)代替實施例89中的13-芐基小檗堿碘化物，按照實施例89中描述的方法進行處理，得到1.43克13-(4-甲基芐基)二氫小檗堿。
NMR(300MHz，CDCl3)δ2.26(s，3H)，2.57(m，2H)，3.18(m，2H)，3.66(d，1H)，3.77(s，2H)，3.80(s，3H)，3.89(s，3H)，4.12(d，1H)，5.97(s，2H)，6.21(d，1H)，6.67(d，1H)，6.71(s，1H)，6.75(d，2H)，6.82(s，1H)，7.21(d，2H)實施例9613-(3-甲基芐基)二氫小檗堿的制備(第96號化合物)用實施例16中得到的13-(3-甲基芐基)小檗堿氯化物(2.0克)代替實施例89中的13-芐基小檗堿碘化物，按照實施例89中描述的方法進行處理，得到1.61克13-(3-甲基芐基)二氫小檗堿。
NMR(300MHz，CDCl3)δ2.20(s，3H)，2.80-3.20(m，4H)，3.66(d，1H)，3.75(s，2H)，3.83(s，3H)，3.88(s，3H)，4.17(d，1H)，6.07(s，2H)，6.13(d，1H)，6.60(d，1H)，6.65(s，1H)，7.05-7.15(m，4H)，7.15(s，1H)實施例9713-(2-甲基芐基)二氫小檗堿的制備(第97號化合物)用實施例17中得到的13-(2-甲基芐基)小檗堿氯化物(2.0克)代替實施例89中的13-芐基小檗堿碘化物，按照實施例89中描述的方法進行處理，得到1.67克13-(2-甲基芐基)二氫小檗堿。
NMR(300MHz，CDCl3)δ2.27(s，3H)，2.78(m，2H)，3.17(m，2H)，3.59(d，1H)，3.75(s，2H)，3.78(s，3H)，3.83(s，3H)，4.16(d，1H)，6.01(s，2H)，6.24(d，1H)，6.71(d，1H)，6.73(s，1H)，6.87(d，1H)，7.02(t，1H)，7.08(t，1H)，7.11(s，1H)，7.19(d，1H)實施例9813-(3，4-二甲基芐基)二氫小檗堿的制備(第98號化合物)用實施例18中得到的13-(3，4-二甲基芐基)小檗堿氯化物(2.0克)代替實施例89中的13-芐基小檗堿碘化物，按照實施例89中描述的方法進行處理，得到1.53克13-(3，4-二甲基芐基)二氫小檗堿。
NMR(300MHz，CDCl3)δ2.21(s，3H)，2.25(s，3H)，2.59(m，2H)，3.10(m，2H)，3.67(d，1H)，3.80(s，2H)，3.85(s，3H)，3.91(s，3H)，4.15(d，1H)，5.99(s，2H)，6.25(d，1H)，6.69(d，1H)，6.73(s，1H)，6.80(d，1H)，7.01(d，1H)，7.22(d，1H)，7.27(s，1H)實施例9913-(2，4-二甲基芐基)二氫小檗堿的制備(第99號化合物)用實施例19中得到的13-(2，4-二甲基芐基)小檗堿氯化物(2.0克)代替實施例89中的13-芐基小檗堿碘化物，按照實施例89中描述的方法進行處理，得到1.47克13-(2，4-二甲基芐基)二氫小檗堿。
NMR(300MHz，CDCl3)δ2.25(s，3H)，2.26(s，3H)，2.60(m，2H)，3.20(m，2H)，3.65(d，1H)，3.79(s，2H)，3.82(s，3H)，3.89(s，3H)，4.21(d，1H)，6.01(s，2H)，6.17(d，1H)，6.75(d，1H)，6.82(d，1H)，6.02(d，1H)，7.10(d，1H)，7.14(s，1H)，7.25(d，1H)實施例10013-(4-叔丁基芐基)二氫小檗堿的制備(第100號化合物)向4-叔丁基芐基氯化物(1.20克，6.6毫摩爾)在50升乙腈中的溶液中加入0.998克(6.6毫摩爾)NaI。在室溫下反應1小時后，向反應混合物中加入2.02克(6.0毫摩爾)8-氫小檗堿。將反應混合物在氮氣氣氛下回流5小時。將所得混合物濃縮，然后溶解在100毫升氯仿中，并用10％的K2CO3水溶液淬滅。分離出有機層并用MgSO4干燥并過濾。將濾液濃縮。將所得固體在20毫升乙醚中研碎并過濾，得到2.60克13-(4-叔丁基芐基)二氫小檗堿。
NMR(300MHz，CDCl3)δ1.31(s，9H)，2.80-2.84(broad t，J=5.7Hz，2H)，3.15-3.19(broad t，J=5.7Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.86(s，3H)，4.10(s，2H)，4.40(s，2H)，5.89(s，2H)，6.65(s，1H)，6.65-6.68(d，J=8.4Hz，1H)，6.78-6.81(d，J=8.4Hz，1H)，6.93(s，1H)，7.22-7.25(d，J=8.1Hz，2H)，7.30-7.32(d，J=8.1Hz，2H)實施例10113-(4-吡啶甲基)二氫小檗堿的制備(第101號化合物)用4-吡啶甲基氯化物(0.84克)代替實施例100中的4-叔丁基芐基氯化物，按照實施例100中描述的方法進行處理，得到2.01克13-(4-吡啶甲基)二氫小檗堿。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.73-2.77(broad t，J=5.7Hz，2H)，3.07-3.11(broad t，J=5.7Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.73(s，3H)，4.04(s，2H)，4.34(s，2H)，5.95(s，2H)，6.56-6.58(d，J=8.1Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.74-6.76(d，J=8.1Hz，1H)，6.88(s，1H)，7.28-7.29(d，J=5.4Hz，2H)，8.46-8.48(d，J=5.4Hz，2H)實施例10213-(2-羥基-5-硝基芐基)二氫小檗堿的制備(第102號化合物)用2-羥基-5-硝基芐基溴化物(1.53克)代替實施例100中的4-叔丁基芐基氯化物，按照實施例100中描述的方法進行處理，得到2.60克13-(2-羥基-5-硝基芐基)二氫小檗堿。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.09-3.13(m，4H)，3.34-3.38(broad t，J=5.7Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.83(s，3H)，5.06(s，2H)，6.14(s，1H)，6.23(s，1H)，6.84-6.87(d，J=8.7Hz，1H)，6.99-7.02(d，J=8.4Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.15-7.18(d，J=8.4Hz，1H)，7.61-7.62(d，J=2.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.93-7.96(dd，J=2.4，8.7Hz，1H)，11.38(s，1H)實施例10313-芐基二氫巴馬亭的制備(第103號化合物)用實施例66中得到的13-芐基巴馬亭碘化物(2.0克)代替實施例89中的13-芐基小檗堿碘化物，按照實施例89中描述的方法進行處理，得到1.75克13-芐基二氫巴馬亭。NMR(300MHz，CDCl3)δ2.60(m，2H)，3.22(m，2H)，3.67(d，1H)，3.87(s，2H)，3.88(s，3H)，3.94(s，3H)，3.95(s，3H)，3.96(s，3H)，4.27(d，1H)，6.05(d，1H)，6.63(d，1H)，6.70(s，1H)，6.87(m，3H)，6.92(m，2H)，7.16(s，1H)實施例10413-(4-氯芐基)二氫巴馬亭的制備(第104號化合物)用實施例67中得到的13-(4-氯芐基)巴馬亭碘化物(2.0克)代替實施例89中的13-芐基小檗堿碘化物，按照實施例89中描述的方法進行處理，得到1.61克13-(4-氯芐基)二氫巴馬亭。NMR(300MHz，CDCl3)δ2.55(m，2H)，3.19(m，2H)，3.65(d，1H)，3.80(s，2H)，3.81(s，3H)，3.90(s，3H)，3.92(s，6H)，4.25(d，1H)，6.05(d，1H)，6.64(d，1H)，6.75(s，1H)，6.84(d，2H)，6.85(s，1H)，7.14(d，2H)實施例10513-(3-氯芐基)二氫巴馬亭的制備(第105號化合物)用實施例68中得到的13-(3-氯芐基)巴馬亭碘化物(2.0克)代替實施例89中的13-芐基小檗堿碘化物，按照實施例89中描述的方法進行處理，得到1.63克13-(3-氯芐基)二氫巴馬亭。
NMR(300MHz，CDCl3)δ2.80-3.10(m，4H)，3.58(d，1H)，3.72(s，2H)，3.83(s，3H)，3.88(s，3H)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，4.21(d，1H)，6.10(d，1H)，6.67(d，1H)，6.69(s，1H)，7.05-7.15(m，4H)，7.14(s，1H)實施例10613-(2-氯芐基)二氫巴馬亭的制備(第106號化合物)用實施例69中得到的13-(2-氯芐基)巴馬亭碘化物(2.0克)代替實施例89中的13-芐基小檗堿碘化物(2.0克)，按照實施例89中描述的方法進行處理，得到1.57克13-(2-氯芐基)二氫巴馬亭。
NMR(300MHz，CDCl3)δ2.65(m，2H)，3.17(m，2H)，3.60(d，1H)，3.71(s，2H)，3.79(s，3H)，3.85(broad s，9H)，4.15(d，1H)，6.14(d，1H)，6.67(d，1H)，6.70(s，1H)，6.73(s，1H)，6.86(d，1H)，7.02(t，1H)，7.12(s，1H)，7.19(s，1H)實施例10713-(4-溴芐基)二氫巴馬亭的制備(第107號化合物)用實施例70中得到的13-(4-溴芐基)巴馬亭碘化物(2.0克)代替實施例89中的13-芐基小檗堿碘化物，按照實施例89中描述的方法進行處理，得到1.63克13-(4-溴芐基)二氫巴馬亭。
NMR(300MHz，CDCl3)δ2.50(m，2H)，3.25(m，2H)，3.64(d，1H)，3.85(s，2H)，3.85(s，3H)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，3.93(s，3H)，4.27(d，1H)，6.05(d，1H)，6.63(d，1H)，6.70(s，1H)，6.75(d，1H)，6.81(s，1H)，7.17(d，2H)實施例10813-(3-溴芐基)二氫巴馬亭的制備(第108號化合物)用實施例71中得到的13-(3-溴芐基)巴馬亭碘化物(2.0克)代替實施例89中的13-芐基小檗堿碘化物，按照實施例89中描述的方法進行處理，得到1.62克13-(3-溴芐基)二氫巴馬亭。
NMR(300MHz，CDCl3)δ2.70(m，2H)，3.20(m，2H)，3.65(d，1H)，3.70(s，2H)，3.75(s，3H)，3.80(s，3H)，3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，4.15(d，1H)，5.99(d，1H)，6.65(d，1H)，6.72(s，1H)，6.92(d，1H)，6.95(d，1H)，7.02-7.02(m，2H)，7.12(s，1H)實施例10913-(4-甲基芐基)二氫巴馬亭的制備(第109號化合物)用實施例72中得到的13-(4-甲基芐基)巴馬亭碘化物(2.0克)代替實施例89中的13-芐基小檗堿碘化物，按照實施例89中描述的方法進行處理，得到1.59克13-(4-甲基芐基)二氫巴馬亭。
NMR(300MHz，CDCl3)δ2.25(s，3H)，2.59(m，2H)，3.27(m，2H)，3.66(d，1H)，3.76(s，2H)，3.81(s，3H)，3.85(s，3H)，3.87(s，6H)，4.15(d，1H)，6.21(d，1H)，6.71(d，1H)，6.77(s，1H)，6.85(d，2H)，6.92(s，1H)，7.11(d，2H)實施例11013-(3-甲基芐基)二氫巴馬亭的制備(第110號化合物)用實施例73中得到的13-(3-甲基芐基)巴馬亭碘化物(2.0克)代替實施例89中的13-芐基小檗堿碘化物，按照實施例89中描述的方法進行處理，得到1.51克13-(3-甲基芐基)二氫巴馬亭。
NMR(300MHz，CDCl3)δ2.20(s，3H)，2.79(m，2H)，3.17(m，2H)，3.59(d，1H)，3.75(s，2H)，3.87(s，3H)，3.90(s，3H)，3.93(s，6H)，4.17(d，1H)，6.13(d，1H)，6.59(d，1H)，6.67(s，1H)，7.04-7.10(m，4H)，7.12(s，1H)實施例11113-(2-甲基芐基)二氫巴馬亭的制備(第111號化合物)用實施例74中得到的13-(2-甲基芐基)巴馬亭碘化物(2.0克)代替實施例89中的13-芐基小檗堿碘化物，按照實施例89中描述的方法進行處理，得到1.49克13-(2-甲基芐基)二氫巴馬亭。
NMR(300MHz，CDCl3)δ2.26(s，3H)，2.79(m，2H)，3.15(m，2H)，3.59(d，1H)，3.75(s，2H)，3.78(s，3H)，3.83(s，3H)，4.16(d，1H)，6.24(d，1H)，6.71(d，1H)，6.73(s，1H)，6.87(d，1H)，7.02(t，1H)，7.06(t，1H)，7.12(s，1H)，7.18(d，1H)實施例11213-(3，4-二甲基芐基)二氫巴馬亭的制備(第112號化合物)用實施例75中得到的13-(3，4-二甲基芐基)巴馬亭碘化物(2.0克)代替實施例89中的13-芐基小檗堿碘化物，按照實施例89中描述的方法進行處理，得到1.53克13-(3，4-二甲基芐基)二氫巴馬亭。
NMR(300MHz，CDCl3)δ2.17(s，3H)，2.23(s，3H)，2.59(m，2H)，3.10(m，2H)，3.65(d，1H)，3.80(s，2H)，3.85(s，3H)，3.91(s，3H)，3.93(s，6H)，4.15(d，1H)，6.24(d，1H)，6.70(d，1H)，6.73(s，1H)，6.87(d，1H)，7.11(d，1H)，7.16(s，1H)實施例11313-(2，4-二甲基芐基)二氫巴馬亭的制備(第113號化合物)用實施例76中得到的13-(2，4-二甲基芐基)巴馬亭碘化物(2.0克)代替實施例89中的13-芐基小檗堿碘化物，按照實施例89中描述的方法進行處理，得到1.47克13-(2，4-二甲基芐基)二氫巴馬亭。
NMR(300MHz，CDCl3)δ2.20(s，3H)，2.22(s，3H)，2.65(m，2H)，3.24(m，2H)，3.65(d，1H)，3.79(s，2H)，3.82(s，3H)，3.87(s，3H)，3.89(s，3H)，3.91(s，3H)，4.21(d，1H)，6.17(d，1H)，6.75(d，1H)，6.82(d，1H)，7.02(d，1H)，7.10(d，1H)，7.14(s，1H)，7.25(d，1H)實施例11413-(4-叔丁基芐基)二氫巴馬亭的制備(第114號化合物)用實施例77中得到的13-(4-叔丁基芐基)巴馬亭碘化物(2.0克)代替實施例89中的13-芐基小檗堿碘化物，按照實施例89中描述的方法進行處理，得到1.77克13-(4-叔丁基芐基)二氫巴馬亭。
NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22(s，9H)，2.48(m，2H)，3.33(m，2H)，3.65(d，1H)，3.88(s，2H)，3.85(s，3H)，3.90(broad s，6H)，3.97(s，3H)，4.21(d，1H)，6.15(d，1H)，6.77(d，1H)，6.81(s，1H)，6.87(d，2H)，7.05(s，1H)，7.19(d，2H)實施例1152，3，9，10-四丙氧基二氫原小檗堿的制備(第115號化合物)用實施例78中得到的2，3，9，10-四丙氧基原小檗堿碘化物(2.0克)代替實施例89中的13-芐基小檗堿碘化物，按照實施例89中描述的方法進行處理，得到1.65克2，3，9，10-四丙氧基二氫原小檗堿。
NMR(300MHz，CDCl3)δ1.10(m，12H)，1.90(m，6H)，2.00(m，2H)，3.30(t，2H)，3.90(broad s，2H)，4.10(m，6H)，4.47(t，2H)，5.15(t，2H)，6.00(s，1H)，6.31(d，1H)，6.79(d，1H)，6.79(s，1H)，6.85(s，1H)，7.16(s，1H)實施例1168-正辛基二氫小檗堿的制備(第116號化合物)將Mg(0.45克)加入到50毫升無水乙醚中，并向其中緩慢滴加入正辛基溴化物。回流反應2小時，并向其中加入已完全干燥的小檗堿氯化物，進一步回流2小時。將所得混合物濃縮并干燥，然后向其中加入50毫升水。將沉淀出的固體過濾并干燥，然后將水相用40毫升二氯甲烷萃取二次并濃縮，得到2.12克8-正辛基二氫小檗堿。
NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80(t，3H)，1.10-1.40(m，12H)，1.82(m，2H)，2.65(m，2H)，2.86(m，2H)，3.76(s，3H)，3.77(s，3H)，3.87(s，3H)，4.07(s，3H)，5.86(s，1H)，6.64(d，1H)，6.76(s，1H)，6.83(d，1H)，7.22(s，1H)實施例1178-(3-環己基丙基)二氫小檗堿的制備(第117號化合物)用3-環己基丙基溴化物代替實施例116中的正辛基溴化物，按照實施例116中描述的方法進行處理，得到2.07克8-(3-環己基丙基)二氫小檗堿。
NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80(m，2H)，0.90-1.20(m，12H)，1.80(m，4H)，2.75(m，2H)，3.24(m，2H)，3.66(s，3H)，3.87(s，3H)，5.92(s，1H)，6.00(s，2H)，6.65(d，1H)，6.67(s，2H)，6.93(d，1H)，7.27(s，1H)實施例1188-正辛基二氫巴馬亭的制備(第118號化合物)用巴馬亭氯化物代替實施例116中的小檗堿氯化物，按照實施例116中描述的方法進行處理，得到2.15克8-正辛基二氫巴馬亭。
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.80(t，3H)，1.10-1.40(m，12H)，1.86(m，2H)，2.75(m，2H)，3.24(m，2H)，3.72(s，3H)，3.77(s，3H)，4.58(broad s，1H)，5.85(s，2H)，6.05(s，2H)，6.67(s，2H)，6.93(s，1H)實施例119第62號化合物的0.5％乳脂狀制劑的制備將法國GATTEFOSSE生產的Tefose 63(80克)、15.32克法國GATTEFOSSE生產的Labrafil M 1944 CS和14.4克液體石蠟加熱至70℃，向其中加入2克第62號化合物，然后攪拌(8000rpm)10分鐘使其懸浮。將所得懸浮體加入到70℃的、由2.0克磷酸氫二鈉(Na2HPO4)溶解在300毫升純水中形成的水溶液中，攪拌(8000rpm)20分鐘使其乳化。將所得乳化物在攪拌下冷卻至35℃，并將合適量裝入管中。實施例120第85號化合物的0.5％乳脂狀制劑的制備將法國GATTEFOSSE生產的Tefose 63(80克)、15.32克法國GATTEFOSSE生產的Labrafil M 1944 CS和14.4克液體石蠟加熱至70℃，向其中加入第85號化合物，然后攪拌(8000rpm)10分鐘使其懸浮。將所得懸浮體加入到70℃的、由2.0克磷酸氫二鈉(Na2HPO4)溶解在300毫升純水中形成的水溶液中，攪拌(8000rpm)20分鐘使其乳化。將所得乳化物冷卻至35℃，并將合適量裝入管中。實施例121第62號化合物的陰道栓劑的制備將第62號化合物(10克)、50克琥珀酸、100克硫酸鉀、20克二氧化硅(SiO2)和180克乳糖#100(100目)在一個混合器中混合5分鐘，向其中加入8560克乳糖#100(100目)和1000克德國BASF生產的Ludipress，然后混合10分鐘。向該混合物中加入硬脂酸鎂(80克)并進一步混合5分鐘。將所得混合物用鉆孔器制片，制成10000片厚度為6.0mm、重量為1000mg的片。
(硬度8KP，摩擦損失0.2％，破碎速率120秒)實施例122第85號化合物的陰道栓劑的制備將第85號化合物(10克)、50克琥珀酸、100克硫酸鉀、20克二氧化硅(SiO2)和180克乳糖#100(100目)在一個混合器中混合5分鐘，向其中加入8560克乳糖#100(100目)和1000克Ludipress，然后混合10分鐘。向該混合物中加入硬脂酸鎂(80克)并進一步混合5分鐘。將所得混合物用鉆孔器制片，制成10000片厚度為6.0mm、重量為1000mg的片。
(硬度8KP，摩擦損失0.2％，破碎速率110秒)實施例123乳脂狀制劑對局部真菌皮膚感染的抗真菌效果將體重為30-35克、年齡為5周的特殊無病原體SKH/1雄性鼠(無毛)用消毒水飼養，并在21-23℃和50％相對濕度的條件下喂養12晝夜。每一組分配5只老鼠。在經皮膚感染后，將每只老鼠放入分開的籠中。在SDA(薩布羅氏甘露醇葡萄糖瓊脂)平面培養基上將用于感染(絮狀表皮癬菌)的微生物菌株培養5-7天，并在確認大分生孢子后，每個平面培養基向其中加入3毫升RPMI(Rosewell Park MemorialInstitute)1640培養基，然后用環很好地敲碎以從培養基中移出菌絲。將漂浮液簡單地懸浮，然后用RPMI 1640培養基稀釋，使菌絲的濃度調整為2×106CFU/毫升。將老鼠麻醉并在背部位置(腰骶區域)標記出直徑為1.5厘米的圓圈形狀。然后將標記皮膚的內部用砂紙擦刮。將擦刮的部位用濾紙覆蓋以長時間保護接種的微生物，從而持續刺激皮膚。將調節為上述濃度的0.2毫升真菌溶液在皮膚與濾紙之間接種。接種5天后，除去濾紙，檢測皮膚感染情況。將試驗制劑，即第62號和85號化合物的0.5％乳脂狀制劑、特比萘芬的1.0％乳脂狀制劑(Lamisil_乳膏)和一種安慰劑，以每天相同的量在感染區域施用5天。接種5天后對感染區域的變化進行臨床評價并以0-4的數字表示。每天都對感染區域一天的變化情況進行監測。對每組的檢測結果進行對比。
0一般狀態1中等程度的紅斑或少量的皮膚出疹2很好分開的有鱗的紅斑或中等程度的感染區域皮膚出疹3寬區域的標記皮膚出疹、鱗、腫脹或嚴重的帶有部分腫脹和鱗的皮膚出疹4與對比試驗相同的癥狀，或全部損害區域中的嚴重的皮膚出疹其結果按下式計算；效力(％)=100-(T×100÷K)T藥物治療區域中臨床評價的平均得分K安慰劑對比組中臨床評價的平均得分同時，在下列表1a-1e和2a-2c中分別描述了具有前面所述化學式1和2的新化合物，及其在薩布羅氏甘露醇葡萄糖瓊脂培養基、蔡貝克氏瓊脂培養基、酵母浸出物-蛋白胨-葡萄糖瓊脂培養基中按照瓊脂稀釋方法抵抗白色念珠菌(KCTC 1940)、黑曲霉(ATCC 9642)和釀酒酵母的相對活性。新化合物的相對活性按下述進行計算和表示在對比藥劑即咪康唑在一定濃度下在瓊脂培養基中顯示抑制真菌活性的情況下其相對活性為4；在新化合物在與咪康唑相同的濃度下顯示抑制真菌活性的情況下該新化合物的相對活性為4；在為咪康唑濃度的2、4、8倍的高濃度下新化合物顯示抑制真菌活性的情況下該新化合物的相對活性分別為3、2、1；在為咪康唑濃度的1/2、1/4、1/8倍的低濃度下新化合物顯示抑制真菌活性的情況下該新化合物的相對活性分別為5、6、7。
表1a．原小檗堿鹽衍生物(化學式Ⅰ)
表1b．
表1c．
表1d．
表1e．
表1f．
表1g．
表1h．
表1i．
表1j．
表2a．原小檗堿鹽衍生物(化學式Ⅱ)
表2b．
表2c．
上述表1中的化合物是并行地抑制參加幾丁質的生物合成的幾丁質合成酶的第一化合物，所述幾丁質是真菌細胞壁的構成成分，并且甾醇24-甲基轉移酶，即一種用于細胞膜的構成成分麥角甾醇的末梢生物合成路徑的主要酶。下列表3a和3b中描述了第18、29、31、35、58、60、63、64、77和85以及對比藥物吡咯化合物即咪康唑、伊曲康唑、和兩性霉素B抵抗念珠菌屬和表皮癬菌屬的MIC.數據。
表3a．化合物的MIC.數據
表3b．
而且，表4中描述了第29、35、60、62、63和85號化合物的0.5％乳脂狀制劑和特比萘芬的1％乳脂狀制劑(Lamisil_乳膏)的抗真菌效力，該效力通過將上述制劑施用在用絮狀表皮癬菌感染的老鼠的皮膚上而測定，該老鼠是用于局部真菌皮膚感染即無SKH/1的特殊病原體的試驗的標準動物。
表4對局部真菌皮膚感染的抗真菌效力
上述第62號化合物的0.5％乳脂狀制劑每天以合適的量施用在腳部被真菌感染的10個男性患者的感染區域上，連續施用5天。8個患者表現出大于98％的治療效果。
同時用老鼠進行了本發明化合物的毒性試驗。將化合物懸浮在丙二醇中。將所得懸浮體分別通過口服投藥于年齡為5周的絕食12小時后的5只雌鼠和5只雄鼠(SD)。研究上述老鼠的一般癥狀、體重變化和死亡情況。在試驗第25、62、63和85號化合物的情況下(服量為2000mg/kg)，一般癥狀和體重變化正常，沒有觀察到死亡情況。而且，在第25、62、63和85號化合物上進行的使用傷寒沙門氏菌的細菌回復突變試驗(Ames試驗)、使用來源于中國倉鼠的培養肺細胞的染色體畸變試驗以及使用雄性ICR鼠的小核試驗都無例外地顯示陰性結果。下列表5中描述了第25、62、63和85號化合物的毒性數據。在輕量使用中，本發明的化合物的毒性是安全的，并對真菌具有優良的治療效果和抑制生長效果。
表5．第25、62、63和85號化合物的毒性數據
為了更詳細地描述可更好理解的本發明并可充分領會本發明對現有技術的貢獻，本發明的更相關的重要特征已概述如上。本領域普通技術人員可以理解，此處公開的概念和特定的具體實施方式
可輕易地用作本發明的相同目的的改進或設計其它構造的基礎。而且本領域普通技術人員可認識到，這種相當的構造不會背離權利要求書中所列的本發明的精神和保護范圍。
權利要求
1．一種具有下列化學式(Ⅰ)的原小檗堿鹽類衍生物， 其中R1、R2和R4可以相同或不同，并代表C1-C5烷氧基，R3代表氫或C1-C10烷基，A-代表無機酸離子、有機酸離子或鹵素離子，R5代表氫、吡啶甲基、取代的吡啶甲基或一種具有下列化學式(Ⅺ)的基團， 其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5可以相同或不同，并各自分別代表氫、鹵素、C1-C5烷基、三氟甲基、苯基、取代的苯基、硝基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、羥基、苯氧基、乙烯基、甲氧基羰基。
2．按照權利要求1的原小檗堿鹽類衍生物，其中A-選自由硝酸根、硫酸根、乙酸根、酒石酸根、馬來酸根、琥珀酸根、檸檬酸根、延胡索酸根、門冬氨酸根、水楊酸根、甘油酸根、抗壞血酸根、氟離子、氯離子、碘離子或溴離子所組成的組中。
3．按照權利要求1的原小檗堿鹽類衍生物，其中R1-R2為亞甲基二氧基(-O-CH2-O-)，R3為氫，R4為甲氧基，R5為3，4-二甲基芐基，A-為氯離子。
4．按照權利要求1的原小檗堿鹽類衍生物，其中R1-R2為亞甲基二氧基(-O-CH2-O-)，R3為氫，R4為甲氧基，R5為4-叔丁基芐基，A-為氯離子。
5．按照權利要求1的原小檗堿鹽類衍生物，其中R1-R2為亞甲基二氧基(-O-CH2-O-)，R3為氫，R4為甲氧基，R5為4-苯基芐基，A-為氯離子。
6．按照權利要求1的原小檗堿鹽類衍生物，其中R1-R2為亞甲基二氧基(-O-CH2-O-)，R3為氫，R4為甲氧基，R5為4-異丙基芐基，A-為氯離子。
7．按照權利要求1的原小檗堿鹽類衍生物，其中R1-R2為亞甲基二氧基(-O-CH2-O-)，R3為氫，R4為甲氧基，R5為4-叔丁基芐基，A-為碘離子。
8．按照權利要求1的原小檗堿鹽類衍生物，其中R1為丙氧基，R2為丙氧基，R3為氫，R4為丙氧基，R5為氫，A-為碘離子。
9．具有下列化學式(Ⅱ)的7，8-二氫原小檗堿衍生物及其鹽， 其中R1、R2和R4可以相同或不同，并代表C1-C5烷氧基，R3代表氫或C1-C10烷基，R5代表氫或一種具有下列化學式(Ⅺ)的基團， 其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5可以相同或不同，并各自分別代表氫、鹵素、C1-C5烷基、三氟甲基、苯基、取代的苯基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、乙酰氨基、C1-C8三烷基銨基、胍基、甲硫基、乙硫基、三氟甲氧基、羥基、苯氧基、乙烯基、羧基和C1-C2烷氧基羰基。
10．按照權利要求9的7，8-二氫原小檗堿衍生物及其鹽，其中R1-R2為亞甲基二氧基(-O-CH2-O-)，R3為辛基(-C8H17)，R4為甲氧基，R5為氫。
11．按照權利要求9的7，8-二氫原小檗堿衍生物及其鹽，其中R1為丙氧基，R2為丙氧基，R3為氫，R4為丙氧基，R5為氫。
12．一種含有下列化學式(Ⅰ)的原小檗堿鹽類衍生物和藥用允許的賦形劑或載體的抗真菌制劑， 其中R1、R2和R4可以相同或不同，并代表C1-C5烷氧基，R3代表氫或C1-C10烷基，A-代表無機酸離子、有機酸離子或鹵素離子，R5代表氫、吡啶甲基、取代的吡啶甲基或一種具有下列化學式(Ⅺ)的基團， 其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5可以相同或不同，并各自分別代表氫、鹵素、C1-C5烷基、三氟甲基、苯基、取代的苯基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、乙酰氨基、C1-C8三烷基銨基、胍基、甲硫基、乙硫基、三氟甲氧基、羥基、苯氧基、乙烯基、羧基和C1-C2烷氧基羰基。
13．一種含有下列化學式(Ⅱ)的7，8-二氫原小檗堿鹽類衍生物和藥用允許的賦形劑或載體的抗真菌制劑， 其中R1、R2和R4可以相同或不同，并代表C1-C5烷氧基，R3代表氫或C1-C10烷基，R5代表氫、吡啶甲基、取代的吡啶甲基或一種具有下列化學式(Ⅺ)的基團， 其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5可以相同或不同，并各自分別代表氫、鹵素、C1-C5烷基、三氟甲基、苯基、取代的苯基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、乙酰氨基、C1-C8三烷基銨基、胍基、甲硫基、乙硫基、三氟甲氧基、羥基、苯氧基、乙烯基、羧基和C1-C2烷氧基羰基。
14．一種用于制備下列化學式(Ⅴ)的13-取代的小檗堿鹽的方法，其中將下列化學式(Ⅲ)的小檗堿鹽與NaBH4和碳酸鉀反應，以制備下列化學式(Ⅵ)的二氫小檗堿；將這樣得到的化合物與烷基取代物(R5-X)反應，以制備下列化學式(Ⅶ)的13-烷基二氫小檗堿；和將這樣得到的化合物用N-氯丁二酰亞胺(NCS)氧化， 其中R1和R2可以相同或不同，并代表C1-C5烷氧基，X-代表無機酸離子、有機酸離子或鹵素離子，R5代表氫、吡啶甲基、取代的吡啶甲基或一種具有下列化學式(Ⅺ)的基團， 其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5可以相同或不同，并代表氫、鹵素、C1-C5烷基、三氟甲基、苯基、取代的苯基、硝基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、羥基、苯氧基、乙烯基、甲氧基羰基。
15．按照權利要求14的用于制備13-取代的小檗堿鹽的方法，其中將1.0摩爾的化學式(Ⅲ)的小檗堿鹽與1.0-3.0摩爾的NaBH4和2.0-4.0摩爾的碳酸鉀在醇溶劑中反應，以制備化學式(Ⅵ)的二氫小檗堿。
16．按照權利要求14的用于制備13-取代的小檗堿鹽的方法，其中將化學式(Ⅵ)的二氫小檗堿與1.0-3.0摩爾的烷基取代物(R5-X)在有機溶劑中反應，以制備化學式(Ⅶ)的13-烷基二氫小檗堿化合物。
17．一種用于制備下列化學式(Ⅴ)的13-取代的巴馬亭鹽的方法，其中將下列化學式(Ⅲ)的巴馬亭鹽與NaBH4和碳酸鉀反應，以制備下列化學式(Ⅵ)的二氫巴馬亭；將這樣得到的化合物與烷基取代物(R5-X)反應，以制備下列化學式(Ⅶ)的13-烷基二氫巴馬亭；和將這樣得到的化合物用N-溴丁二酰亞胺(NBS)氧化， 其中R1和R2可以相同或不同，并代表C1-C5烷氧基，X-代表無機酸離子、有機酸離子或鹵素離子，R5代表氫、吡啶甲基、取代的吡啶甲基或一種具有下列化學式(Ⅺ)的基團， 其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5可以相同或不同，并代表氫、鹵素、C1-C5烷基、三氟甲基、苯基、取代的苯基、硝基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、羥基、苯氧基、乙烯基、甲氧基羰基。
18．按照權利要求17的用于制備化學式(Ⅴ)的13-取代的巴馬亭鹽的方法，其中將1.0摩爾的化學式(Ⅲ)的巴馬亭鹽與1.0-3.0摩爾的NaBH4和2.0-4.0摩爾的碳酸鉀在醇溶劑中反應，以制備化學式(Ⅵ)的二氫巴馬亭。
19．按照權利要求17的用于制備化學式(Ⅴ)的13-取代的巴馬亭鹽的方法，其中將化學式(Ⅵ)的二氫巴馬亭與1.0-3.0摩爾的烷基取代物(R5-X)在有機溶劑中反應，以制備化學式(Ⅶ)的13-烷基二氫巴馬亭化合物。
全文摘要
化學式(Ⅰ)和(Ⅱ)的新化合物,這些化合物對包括皮膚絲狀真菌的真菌,如表皮癬菌屬、小孢子菌屬、毛癬菌屬、孢子絲菌屬、曲霉屬或念珠菌屬,表現出活體外殺真菌活性。本發明的化合物在1—100微克/毫升的濃度下表現出活體外殺真菌活性,在化學式(Ⅰ)和(Ⅱ)中,R
文檔編號C07D455/03GK1295573SQ98813989
公開日2001年5月16日 申請日期1998年10月20日 優先權日1998年4月24日
發明者金重虎, 鄭太能, 白融基, 樸準緒, 金義德, 李裕碩, 金升彥 申請人:韓華石油化學株式會社