芳基哌啶衍生物及其用途的制作方法

專利名稱：芳基哌啶衍生物及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有抑制精神作用的芳基哌啶衍生物。
背景技術：
精神抑制藥不僅用于治療精神分裂癥，而且可以用于治療與腦血管疾病或老年癡呆(例如攻擊性行為、精神病引起的興奮、ecdemomania和精神錯亂)有關的行為障礙。然而傳統的作為精神抑制劑的多巴胺D2受體拮抗劑存在嚴重的問題，它有導致嚴重的錐體束外疾病的副作用。
另一方面，最近發現，雖然多巴胺D4受體和多巴胺D2受體在結構和性質上相近，但在大腦內分布卻完全不同，多巴胺D4受體以高濃度分布在與精神分裂癥發作有關的大腦皮層前葉，以低濃度分布在與錐體束外疾病有關的紋狀體，因此和多巴胺D2受體拮抗劑不同，多巴胺D4受體拮抗劑就成為新的精神分裂癥治療劑，它不會產生錐體束外疾病的副作用(Nature(自然)，350，(610-614(1991)；Nature，358，109(1992)；Nature365，393(1993)；Nature365，441-445(1993))。
有一種氯氮平的化合物，據報道，氯氮平對多巴胺D4受體的親和性高于多巴胺D2受體(Nature，350，610-614(1991))，也有報道認為，在臨床觀察中，氯氮平和多巴胺D2受體拮抗劑不同，它對耐藥性精神分裂癥和抗拒癥有效，而且不易導致錐體束外疾病(Arch．Gen．Psych．，45，789-796(1988))。然而，氯氮平可以導致稱為粒細胞缺乏癥的血液疾病，并且已經有報道(Summary and Clinical Data．Sandoz，CanadaInc．(1990))這種疾病可以導致死亡，這是氯氮平的嚴重缺陷。
因此沒有這些副作用的多巴胺D4受體拮抗劑用于治療精神分裂癥和類似疾病非常有效，它不易于導致錐體束外疾病。
發明公開本發明提供了一種多巴胺D4受體拮抗劑化合物，它具有精神抑制作用但不會導致錐體束外疾病。
本發明人發現了芳基哌啶衍生物并接著發現了與多巴胺D4受體具有高的親和性的新的芳基哌啶，從而完成了本發明。
以下來解釋本發明。
本發明為式(Ⅰ)代表的芳基哌啶衍生物或其藥學上可接受的鹽 [其中D為碳原子或氮原子，E為CH或氮原子，G為氧原子，硫原子，氮原子或NH，Y1為氫原子或鹵原子，n為1到4的整數，和R1為下式(ⅰ) (其中R2為氫原子、1到5個碳原子的烷基、氨基、1到5個碳原子的單烷基氨基、羥基、2到6個碳原子的烷氧基羰基、氨基甲酰基、羧基或羧基的金屬鹽、和Ar為取代或未取代的苯基或噻吩基)，下式(ⅱ)基團 (其中R3為1到5個碳原子的烷基，每個X1和X2彼此不同，為氮原子或NH基團，Ar為取代或未取代的苯基或噻吩基團)，下式(ⅲ)基團 (其中X1和X2如上所述，Ar為取代或未取代的苯基或噻吩基團)，或下式的(ⅳ)基團 (其中R4為氫原子、巰基或1到5個碳原子的烷硫基、Ar為取代或未取代的苯基或噻吩基團)]。
在本發明中，取代的苯基指含有1到2個取代基的苯基，取代基選自鹵原子、1到5個碳原子的烷基、1到5個碳原子的烷氧基和三氟甲基，可以為例如，2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3，4-二氯苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基或4-三氟甲基苯基。
鹵原子為氟、氯、溴或碘。
1到5個碳原子的烷基為直鏈、支鏈或環烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丙基甲基、戊基、異戊基或其類似基團。
1到5個碳原子的烷氧基為直鏈或支鏈烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、3-甲基丁氧基或類似基團。
1到5個碳原子的單烷基氨基例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基或其類似基團。
1到5個碳原子的烷硫基例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙基硫基、丁硫基、異丁硫基或其類似基團。
2到6個碳原子的烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基或其類似基團。
本發明藥學上可接受的鹽為，例如與無機酸的鹽，例如硫酸、鹽酸、磷酸或其類似物，或與有機酸的鹽，例如乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、反丁烯二酸、馬來酸、三氟乙酸、甲基硫酸、雙羥萘酸、癸酸、庚酸或其類似物。
由于它們的化學結構，其中R1為式(ⅱ)(ⅲ)的式(Ⅰ)的芳基哌啶有互變異構體，本發明包括這些互變異構體。
本發明化合物優選式(Ⅱ)芳基哌啶衍生物或其藥學上可接受的鹽 (其中R2、Y1、D、E、G和n如上所述)所述的化合物進一步優選為式(Ⅲ)芳基哌啶衍生物或其藥學上可接受的鹽 (其中Y1如上所述，Y2為氫原子或鹵原子，J為氧原子、硫原子或NH基團，R5為含有1到5個碳原子的烷基、氨基或氨基甲酰基)。
式(Ⅰ)化合物可以通過任何下述的方法制備。
在下述的反應方程式中，Ar，D，E，G，R3，R4，X1，X2，Y1和n如上述式(Ⅰ)所定義，R6為氫原子、含有1到5個碳原子的烷基、氨基、1到5個碳原子的單烷基氨基，R7和R8一起與相鄰的氮原子形成吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代基、N-甲基哌嗪子基或其類似基團，Z為氯、溴或碘原子，M1為例如鈉、鉀或NH4，和M2為堿金屬離子(例如鈉、鉀、鋰或鈣)、堿土金屬離子或氫原子。
(反應式1) 在惰性溶劑中用鹵化劑將(1)酮衍生物鹵化，然后在惰性溶劑中，在有或無脫水試劑的存在下，與式(2)的硫脲或硫代酰胺衍生物反應，或者與式(3)的脲衍生物或酰胺衍生物和硫化試劑反應，得到化合物(4)。接著，在惰性溶劑中，在堿存在下，將化合物(4)和式(5)的哌啶衍生物反應，得到本發明化合物(6)。
在這些反應中，惰性溶劑為，例如有機羧酸例如乙酸；有機鹵化物例如氯仿或四氯化碳；醇例如乙醇或異丙醇；醚例如四氫呋喃或二噁烷；碳氫化合物例如苯或甲苯；酮例如丙酮或甲基乙基酮；N，N-二甲基甲酰胺；乙腈；水或這些溶劑的混合物。鹵化試劑為例如，氯、溴、碘或硫酰氯。
脫水試劑為，例如分子篩如分子篩3A或分子篩4A；無機鹽例如無水硫酸鎂、無水硫酸鈣或無水氯化鈣，或五氧化二磷。硫化試劑為，例如五硫化二磷或Lawesson’s試劑。堿為例如，有機胺例如三乙基胺、二異丙基乙基胺或吡啶；醇鹽例如乙醇鈉；堿金屬酰胺例如酰胺鈉；無機堿例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫化鈉；或有機酸鹽例如乙酸鈉。
(反應式2) 以與反應式1相同的方法，用鹵化試劑先將酮(1)衍生物鹵化，并在惰性溶劑中和硫代氰酸鹽(7)反應，用酸處理得到的產物，得到2-羥基噻唑衍生物(8)。
在上述反應中，惰性溶劑為，例如有機羧酸例如乙酸；有機鹵化物例如四氯化碳或氯仿；醇例如乙醇或異丙醇；醚例如乙醚或四氫呋喃；碳氫化合物例如甲苯；N，N-二甲基甲酰胺；乙腈；水或這些溶劑的混合物。酸處理是用一種酸或兩種或更多種酸的混合物處理，例如在醇(如甲醇或乙醇)、醚(如二噁烷)或水中用鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、甲基磺酸、對甲苯磺酸等處理。
然后，在惰性溶劑中，在堿存在下，將化合物(8)和哌啶衍生物(5)反應，得到本發明的式(9)化合物。
在這個反應中，惰性溶劑為例如，醇例如乙醇或異丙醇；醚例如四氫呋喃或二噁烷；碳氫化合物例如苯或甲苯；酮如丙酮或甲基乙基酮；N，N-二甲基甲酰胺；乙腈；水或這些溶劑的混合物。堿為例如，有機胺如三乙基胺、二異丙基乙基胺或吡啶；醇鹽如乙醇鈉；堿金屬酰胺例如酰胺鈉；無機堿如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫化鈉；或有機酸鹽例如乙酸鈉。
(反應式3)
以反應式1相同的方法，用鹵化試劑先將酮(1)衍生物鹵化，然后在惰性溶劑中，在有或無脫水試劑的存在下，和硫代酰胺(10)反應，得到三唑衍生物(11)。接著，在惰性溶劑中，在堿存在下，化合物(11)和哌啶衍生物(5)反應，得到本發明化合物(12)。
在上述反應中，惰性溶劑為，例如醇例如乙醇或異丙醇；醚例如四氫呋喃或二噁烷；碳氫化合物例如苯或甲苯；酮如丙酮或甲基乙基酮；N，N-二甲基甲酰胺；乙腈；水或這些溶劑的混合物。
堿為例如，有機胺如三乙基胺、二異丙基乙基胺或吡啶；醇鹽如乙醇鈉；堿金屬酰胺例如酰胺鈉；無機堿如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫化鈉；或有機酸鹽例如乙酸鈉。
可以通過在惰性溶劑中用氨處理化合物(12)，將其轉化為本發明的化合物(13)。
在這個反應中，惰性溶劑為例如醚如乙醚、四氫呋喃或二噁烷；醇如甲醇或乙醇；乙腈；或水。
(反應式4) 在惰性溶劑中，在堿或酸存在下，將化合物(12)的酯基水解，得到本發明的化合物(14)。
在上述反應中，惰性溶劑為，例如醚如乙醚、四氫呋喃或二噁烷；醇如甲醇或乙醇；酮如丙酮；有機羧酸如乙酸；N，N-二甲基甲酰胺；或水。堿為例如，無機堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇、氫氧化鈣或碳酸鈉。酸為例如，無機酸如鹽酸、氫溴酸或硫酸；或有機酸如三氟乙酸、甲酸、對甲苯磺酸或甲基磺酸。
(反應式5) 以反應式1相同的方法，用鹵化試劑先將酮(1)衍生物鹵化，然后在惰性溶劑中，在堿存在下，和S-烷基異硫脲衍生物(15)反應，得到咪唑衍生物(16)。接著，在惰性溶劑中，在堿存在下，化合物(16)和哌啶衍生物(5)反應，得到本發明化合物(17)。
在上述反應中，惰性溶劑為，例如醇如乙醇或異丙醇；醚例如四氫呋喃或二噁烷；碳氫化合物例如苯或甲苯；酮如丙酮或甲基乙基酮；N，N-二甲基甲酰胺；乙腈；水或這些溶劑的混合物。堿為例如，有機胺如三乙基胺、二異丙基乙基胺或吡啶；醇鹽如乙醇鈉；堿金屬酰胺例如酰胺鈉；無機堿如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫化鈉；或有機酸鹽例如乙酸鈉。
(反應式6) 在惰性溶劑中或在沒有溶劑的情況下，在存在或不存在堿的情況下，酮衍生物(1)和哌啶衍生物(5)反應，得到氨基酮(18)。
在這個反應中，堿為例如有機胺如三乙基胺、二異丙基乙基胺或吡啶；無機堿如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫化鈉；或有機酸鹽例如乙酸鈉。惰性溶劑為例如，醚如乙醚、四氫呋喃或二噁烷；碳氫化合物例如苯或甲苯；醇如乙醇。
然后，在惰性溶劑中，在環胺的存在下，將氨基酮(18)和N，N-二甲基甲酰胺二烷基乙縮醛(19)反應，得到烯胺衍生物(20)，它和肼反應得到本發明化合物(21)。
在前述的反應中，環胺為例如，吡咯烷、哌啶、嗎啉或N-甲基哌嗪。惰性溶劑為例如，醚如四氫呋喃或二噁烷；碳氫化合物例如苯或甲苯；乙腈；或N，N-二甲基甲酰胺。用于和肼反應的溶劑為，例如醇如甲醇、乙醇或異丙醇；醚如乙醚或四氫呋喃；碳氫化合物例如甲苯；N，N-二甲基甲酰胺；乙腈；水；或這些溶劑的混合物。
(反應式7) 在惰性溶劑中，非必需地在堿存在下，將烯胺衍生物(20)與甲酰胺和甲酸銨(22)的混合物、硫脲(23)或S-烷基異硫脲(14)反應，得到本發明化合物(24)。
在這個反應中，堿為例如，有機胺如三乙基胺、二異丙基乙基胺或吡啶；無機堿如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫化鈉；或有機酸鹽例如乙酸鈉。惰性溶劑為例如，有機羧酸如乙酸；有機鹵化物如四氯化碳或氯仿；醇如乙醇或異丙醇；醚如乙醚或四氫呋喃；碳氫化合物例如甲苯；N，N-二甲基甲酰胺；乙腈；水；或這些溶劑的混合物。
本發明化合物與多巴胺D4受體的親和力高，但與多巴胺D2受體的親和力低，即所述化合物具有優良的選擇性。因此本發明化合物可以用于預防和治療精神分裂癥和與腦血管疾病或老年癡呆有關的行為障礙，它可以用作藥物，不會有導致錐體束外疾病的副作用。
為了上述的目的，本發明化合物可以配制為片劑、丸劑、膠囊、顆粒、粉末、溶液、乳液、懸浮液、注射劑或其類似劑型，可以通過傳統的配制方法，通過加入常規添加劑例如填充劑、粘合劑、崩解劑、pH調節劑、增溶劑等來配制。
本發明化合物可以以0．1到500mg每天的劑量分一次或多次給病人經口服或非腸道給藥。劑量根據疾病的種類和病人的年齡、體重和癥狀而變化。
實施本發明的最好方式參考下述實施例和試驗實施例來具體說明本發明。
實施例12-氨基-5-(2-氯代乙基)-4-(4-氟代苯基)噻唑氫溴化物(化合物A-01)的制備將10．03g4-氯-4’-氟代丙基苯基甲酮溶于40ml的乙酸中，接著加入一滴47％的氫溴酸水溶液，在30分鐘內，逐滴加入8．07g溴的10ml乙酸溶液，在室溫下攪拌1．5小時，減壓下蒸餾掉乙酸。
向殘留物中加入50ml的乙醇和3．81g的硫脲，得到的混合物回流加熱5小時，再將反應混合物減壓濃縮，得到晶體，從乙醇中重結晶，得到11．62g2-氨基-5-(2-氯代乙基)-4-(4-氟代苯基)噻唑氫溴化物。
M．P．185．0-187．0℃表A列出了這個化合物和以上述同樣方法得到的化合物的結構和物理性質數據。
通過用氫氧化鈉水溶液或飽和碳酸氫鈉水溶液中和，得到表A中游離堿，如果需要，用硅膠柱色譜純化游離堿。
實施例25-(2-氯代乙基)-4-(4-氟代苯基)噻唑氫氯化物(化合物A-10)的制備將10．03g4-氯-4’-氟代丙基苯基甲酮溶于50ml的四氯化碳中，接著，在15分鐘內，逐滴加入8．68g溴，在室溫下攪拌1．5小時，減壓下濃縮。
在100℃下，先將2．63g甲酰胺和2．53g五硫化二磷在100ml二噁烷中攪拌1．5小時，然后將上述殘留物加入到此懸浮液中，減壓濃縮反應混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，然后用乙酸乙酯提取，先后用飽和的碳酸氫鈉、飽和氯化鈉水溶液洗滌提取液，然后用無水硫酸鈉干燥。過濾掉干燥劑后，減壓濃縮濾液，用快速柱色譜(硅膠Wakogel C2000，洗脫液∶己烷-乙酸乙酯=10∶1)進行純化。然后用4N在乙酸乙酯中的氫氯酸溶液處理得到的游離堿，再從異丙醇中重結晶，得到3．10g5-(2-氯代乙基)-4-(4-氟代苯基)噻唑氫氯化物。
M．P．114．5-116．5℃表A列出了這個化合物的結構和物理性質的數據。
實施例32-羥基-5-(2-氯代乙基)-4-(4-氟代苯基)噻唑(化合物A-11)的制備將20．08g4-氯-4’-氟代丙基苯基甲酮溶于80ml的氯仿中，接著在30分鐘內，逐滴加入5．2ml溴的10ml氯仿溶液，在室溫下攪拌混合物1小時，減壓下濃縮。
將殘留物溶于120ml的乙醇中，接著加入9．80g硫氰酸鉀，回流加熱并攪拌混合物1小時，減壓濃縮反應混合物后，加入水，接著用乙酸乙酯提取，提取液用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾干燥劑，將濾液堿壓濃縮。
將殘留物在140ml乙酸，40ml水和15ml硫酸的混合物中，攪拌加熱回流3小時，將反應溶液減壓濃縮后，殘留物倒入冰水，接著用乙酸乙酯提取，提取液用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾掉干燥劑，將濾液進行減壓濃縮，在殘留物中加入異丙基醚進行結晶，然后用己烷-乙酸乙酯進行重結晶，得到16．40g2-羥基-5-(2-氯代乙基)-4-(4-氟代苯基)噻唑。
M．P．140．0-141．5℃表A列出了這個化合物的結構和物理性質的數據。
實施例4
5-(2-氯代乙基)-4-(4-氟代苯基)-2-噻唑甲酸乙酯(化合物A-12)的制備將50．00g4-氯-4’-氟代丙基苯基甲酮溶于250ml的四氯化碳中，接著在30分鐘內，逐滴加入40．30g溴，在室溫下攪拌混合物1小時，然后減壓濃縮。
將殘留物和33．20g硫代草氨酸乙酯在250ml乙醇中攪拌加熱回流15小時，將反應混合物減壓濃縮后，在殘留物中加入乙酸乙酯，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾掉干燥劑，將濾液進行減壓濃縮，用快速柱色譜(硅膠WakogelC2000，洗脫液∶己烷-乙酸乙酯=10∶1到9∶1)進行純化。然后從異丙醚中重結晶，得到29．14g5-(2-氯代乙基)-4-(4-氟代苯基)-2-噻唑甲酸乙酯。
M．P．81．5-82．5℃表A列出了這個化合物和以同樣方法得到的化合物的結構和物理性質的數據。
實施例52-甲基硫代-4-(2-氯代乙基)-5-(4-氟代苯基)咪唑2-甲基硫代-5-(2-氯代乙基)-4-(4-氟代苯基)咪唑(化合物A-15)的制備將2．00g4-氯-4’-氟代丙基苯基甲酮溶于5ml的氯仿中，接著在5分鐘內，逐滴加入0．52ml溴的1ml氯仿溶液，在室溫下攪拌混合物1小時，然后減壓濃縮。
將殘留物溶于20ml的N，N-二甲基甲酰胺中，接著加入3．50gS-甲基異硫脲氫氯化物，2．76g無水碳酸鉀和0．15g碘化鈉，將反應混合物在80℃下攪拌1小時，然后將反應溶液倒入冰水中，再用乙醚提取，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌提取液，用無水硫酸鈉干燥，過濾掉干燥劑，將濾液進行減壓濃縮，殘留物用快速柱色譜(硅膠WakogelC2000，洗脫液∶己烷-乙酸乙酯=2∶1)進行純化，然后從異丙醚中重結晶，得到1．13g2-甲基硫代-4-(2-氯代乙基)-5-(4-氟代苯基)咪唑[2-甲基硫代-5-(2-氯代乙基)-4-(4-氟代苯基)咪唑]。
M．P．134．0-135．0℃實施例62-氨基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-[4-(6-氟代苯并呋喃-3-基)哌啶-1-基]乙基]噻唑(化合物B-01)的制備將0．917g2-氨基-5-(2-溴乙基)-4-(4-氟代苯基)噻唑氫溴化物、0．511g4-(6-氟代苯并呋喃-3-基)哌啶氫氯化物、1．5ml二異丙基乙基胺和3ml甲醇混和，并加熱攪拌回流混合物12小時，將反應混合物冷卻到室溫，然后倒入冰水中，再用氯仿提取，用硫酸鎂干燥提取液，減壓蒸餾掉溶劑，然后向殘留物中加入乙醚，過濾收集晶體，用乙醇重結晶，得到0．57g2-氨基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-[4-(6-氟代苯并呋喃-3-基)哌啶-1-基[乙基]噻唑。
M．P．162．0-164．0℃。
表B列出了這個化合物和以同樣方法得到的化合物的結構和物理性質的數據。
如果需要，用硅膠柱色譜純化這些化合物。
實施例72-氨基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-[4-(5-氟代-1H-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]乙基]噻唑(化合物B-26)的制備將0．917g2-氨基-5-(2-溴乙基)-4-(4-氟代苯基)噻唑氫溴化物、0．441g4-(5-氟代-1H-苯并三唑-1-基)哌啶、1ml二異丙基乙基胺和4ml甲醇混和，并加熱攪拌回流混合物12小時，將反應混合物冷卻到室溫，加入乙醇，過濾收集晶體，用氯仿-乙醇重結晶，得到0．56g2-氨基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-[4-(5-氟代-1H-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]乙基]噻唑。
M．P．234．0-235．0℃。
表B列出了這個化合物和以同樣方法得到的化合物的結構和物理性質的數據。
實施例82-羥基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-[4-(6-氟代苯并呋喃-3-基)哌啶-1-基]乙基]噻唑(化合物B-06)的制備將0．134g5-(2-氯代乙基)-2-羥基-4-(4-氟代苯基)噻唑、0．11g4-(6-氟代苯并呋喃-3-基)哌啶氫氯化物、0．28ml二異丙基乙基胺和0．5ml甲醇混和，并加熱攪拌回流混合物15小時，將反應混合物冷卻到室溫，減壓蒸餾掉溶劑，殘留物用快速色譜(硅膠Merckkieselgel 60 230到400目，洗脫劑己烷∶乙酸乙酯=2∶1)純化。用乙酸乙酯-己烷對純化產品重結晶得到0．066g2-羥基-4-(4-氟代苯基)-5-[2-[4-(6-氟代苯并呋喃-3-基)哌啶-1-基]乙基]噻唑。
M．P．186．0-188．0℃。
表B列出了這個化合物和以同樣方法得到的化合物的結構和物理性質的數據。
實施例92-甲基硫代-4-(4-氟代苯基)-5-[2-[4-(5-氟代-1H-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]乙基]咪唑2-甲基硫代-5-(4-氟代苯基)-4-[2-[4-(5-氟代-1H-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]乙基]咪唑(化合物C-03)的制備將0．141g2-甲基硫代-4-(2-氯代乙基)-5-(4-氟代苯基)咪唑、2-甲基硫代-5-(2-氯代乙基)-4-(4-氟代苯基)咪唑、0．095g4-(5-氟代-1H-苯并三唑-1-基)哌啶、0．19ml二異丙基乙基胺和0．6ml甲醇的混合物加熱并攪拌回流17小時，將反應混合物冷卻到室溫，減壓蒸餾掉溶劑，殘留物用快速色譜(硅膠Chromatorex NHDM1020，洗脫劑己烷∶乙酸乙酯=1∶3)純化。用乙醇-己烷對純化產品重結晶得到0．104g2-甲基硫代-4-(4-氟代苯基)-5-[2-[4-(5-氟代-1H-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]乙基]咪唑{2-甲基硫代-5-(4-氟代苯基)-4-[2-[4-(5-氟代-1H-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]乙基]咪唑}。
M．P．223．0-224．0℃。
表C列出了這個化合物和以同樣方法得到的化合物的結構和物理性質的數據。
實施例105-(4-氟代苯基)-4-[2-[4-(6-氟代苯并[b]噻吩-3-基)哌啶-1-基]乙基]吡唑3-(4-氟代苯基)-4-[2-[4-(6-氟代苯并[b]噻吩-3-基)哌啶-1-基]乙基]吡唑的制備(1)將1．5g2-(4-氟代苯基)-2-(3-氯代丙基)-1，3-二噁烷、1．5g4-(6-氟代苯并[b]噻吩-3-基)哌啶氫氯化物、3．3ml二異丙基乙基胺和2．5ml甲醇的混合物加熱并攪拌回流25小時，用氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物進行分離，用氯仿提取水層，合并有機層后，再用水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，接著減壓蒸餾掉溶劑，殘留物用快速色譜(硅膠Merckkieselgel 60 230-400目，洗脫劑己烷∶乙酸乙脂=1∶2)純化，得到0．71g2-(4-氟代苯基)-2-[3-[4-(6-氟代苯并[b]噻吩-3-基)哌啶-1-基]丙基]-1，3-二噁烷。
在室溫下，將上述化合物在3ml1N鹽酸和4ml四氫呋喃的混合物中攪拌20小時，減壓蒸餾掉溶劑后，用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液分離殘留物，并用乙酸乙酯提取水層，合并的有機層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥，減壓蒸餾掉溶劑，將殘留物溶解于20ml乙酸乙酯中，并用1ml4N的氯化氫／1，4-二噁烷溶液處理，得到0．54g6-氟代-3-[1-[4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁基]哌啶-4-基]苯并[b]噻吩氫氯化物。
(2)在120℃的油浴條件下，將0．15g6-氟代-3-[1-[4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁基]哌啶-4-基]苯并[b]噻吩氫氯化物、0．05g無水碳酸鉀、0．36mlN，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛、0．25ml吡咯烷和0．5mlN，N-二甲基甲酰胺混合物攪拌3．5小時，將反應混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯和水將混合物進行分離，用乙酸乙酯提取水層，合并的有機層再用氯化鈉飽和水溶液洗滌三次，用硫酸鎂干燥，接著減壓蒸餾掉溶劑，得到6-氟代-3-[1-[3-(1-吡咯烷子基亞甲基)-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁基]哌啶-4-基]苯并[b]噻吩。
將上述化合物溶于2ml的甲醇中，加入0．3ml 80％肼的水溶液，將反應混合物加熱回流2小時，再冷卻到室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分離混合物，繼續用乙酸乙酯提取水層，合并的有機層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓蒸餾掉溶劑，殘留物用柱色譜(硅膠Chromatorex NHDM1020，洗脫劑∶己烷-乙酸乙酯=1∶2)純化。用乙酸乙酯將提純的產品進行重結晶，得到0．02g5-(4-氟代苯基)-4-[2-[4-(6-氟代苯并[b]噻吩-3-基)哌啶-1-基]乙基]吡唑{3-(4-氟代苯基)-4-[2-[4-(6-氟代苯并[b]噻吩-3-基)哌啶-1-基]乙基]吡唑}。
M．P．162．0-163．0℃。
實施例116-(4-氟代苯基)-5-[2-[4-(6-氟代苯并[b]噻吩-3-基)哌啶-1-基]乙基]嘧啶的制備以實施例10相同的方法從0．35g6-氟-3-[1-[4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁基]哌啶-4-基]苯并[b]噻吩氫氯化物開始，得到粗的6-氟-3-[1-[3-(1-吡咯烷子基亞甲基)-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁基]哌啶-4-基]苯并[b]噻吩，將3．6ml甲酰胺、0．4g甲酸銨和0．1ml水加入到上述粗產品中，在180℃下，加熱攪拌混合物1．5小時，將反應混合物冷卻到室溫，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯進行分離，水層繼續用乙酸乙酯提取，將有機層合并，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾掉溶劑，得到的殘留物用柱色譜(硅膠ChromatorexNHDM1020，洗脫液∶己烷-乙酸乙酯=2∶1)純化，將純化的產物用乙醚進行重結晶，得到0．04g6-(4-氟代苯基)-5-[2-[4-(6-氟代苯并[b]噻吩-3-基)哌啶-1-基]乙基]嘧啶。
M．P．123．0-124．0℃。 表A化合物號 R2Ar Z Salt m．p．(℃)(重結晶溶劑)*1A-01NH24-F-Ph Cl HBr185．0-187．0(EtOH)A-02NH24-F-Ph Br HBr162．0-164．0(EtOH)A-03NH24-Cl-Ph Cl HBr203．0-205．0(EtOH)A-04NH24-Me-Ph Cl HBr183．0-184．5(EtOH)A-05NH2Ph Cl128．0-129．0(PhCH3)A-06NHMe 4-F-Ph Cl HCl125．0-126．5(IPA)A-07Me 4-F-Ph Cl HCl122．5-123．5(IPA)A-08Me 4-Me-Ph Cl HCl141．0-143．0(IPA)A-09Me Ph Cl HCl111．5-113．0(IPE)A-10H 4-F-Ph Cl140．0-141．5(Hex-AcOEt)A-12CO2Et4-F-Ph Cl81．5-82．5(IPE)A-13CO2Et4-MePh Cl79．0-80．0(IPE)A-14CO2EtPh Cl 油*2*1重結晶的溶劑；EtOH=乙醇，PhCH3=甲苯，IPA=異丙醇，IPE=二異丙基醚，Hex=己烷，AcOEt=乙酸乙酯*2NMR(CDCl3)δ(ppm)；1．44(3H，t)，3．44(2H，d)，3．74(2H，d)，4．49(2H，q)，7．38-7．64(4H，m) 表B化合物號R2Ar D E G Y1m．p．(℃)(重結晶溶劑)*1B-01 NH24-F-Ph C CH O 6-F 210．0-211．0(EtOH)B-02 NH2Ph C CH O 6-F 199．0-201．0(AcOEt-Hex)B-03 Me 4-F-Ph C CH O 6-F 121．0-123．0(醚)B-04 Me Ph C CH O 6-F 103．0-105．0(AcOEt-Hex)B-05 H4-F-Ph C CH O 6-F 130．0-132．0(AcOEt-醚)B-06 OH 4-F-Ph C CH O 6-F 186．0-188．0(AcOEt-Hex)B-07 CONH24-F-Ph C CH O 6-F 199．0-201．0(EtOH)B-08 NH2Ph C CH S 6-F 216．0-218．0(CHCl3-EtOH)B-09 NH24-F-Ph C CH NH H 203．0-203．5(EtOH)B-10 NH24-Me-Ph C CH NH H 99．0-101．0(AcOEt-醚)B-11 Me 4-F-Ph C CH NH H 165．0-167．0(AcOEt-Hex)B-12 Me 4-F-Ph C CH NH 6-F 190．0-191．0(AcOEt-醚)B-13 Me 4-Me-Ph C CH NH H 138．0-141．0(醚)B-14 H4-F-Ph C CH NH H 141．0-143．0(AcOEt-醚)B-15 MeNH 4-F-Ph C CH NH H 173．0-175．0(醚)B-16 CO2Et 4-F-Ph C CH NH H 184．0-186．0(EtOH)B-17 CO2Me 4-Me-Ph C CH NH H 194．0-196．0(AcOEt-醚)表B(續)化合物號 R2Ar D E GY1m．p．(℃)(重結晶溶劑)*1B-18 CO2MePh CCH NH H 182．0-183．0(醚)B-19 CONH24-F-Ph CCH NH H 206．0-209．0(AcOEt-醚)B-20 CONH24-F-Ph CCH NH 6-F208．0-209．5(AcOEt-醚)B-21 NH24-F-Ph CNO 6-F 208．0-209．0(EtOH-Hex)B-22 Me4-F-Ph CNO 6-F 102．0-103．0(EtOH-Hex)B-23 NH24-F-Ph CNS 6-F 203．0-204．0(EtOH)B-24 NH24-F-Ph CNNH 6-F 104．0-106．0(EtOH)B-25 NH24-F-Ph NCH N 5-F 282．0-284．0(CHCl3-EtOH)B-26 NH24-F-Ph NNN 5-F 234．0-235．0(CHCl3-EtOH)B-27 NH24-Cl-Ph NNN 5-F 225．0-227．0(CHCl3-EtOH)B-28 Me4-F-Ph NNN H 122．0-123．0(醚-Hex)B-29 Me4-F-Ph NNN 5-F 145．0-146．0(AcOEt-Hex)B-30 H 4-F-Ph NNN 5-F 144．0-146．0(AcOEt-Hex)*1重結晶的溶劑；EtOH=乙醇，AcOEt=乙酸乙酯，Hex=己烷，CHCL3=氯仿 表C化合R3X1*2X2*2Ar D EG Y1m．p．(℃)物號 重結晶溶劑)*1C-01 MeN NH 4-F-Ph C CH O 6-F 151．0-152．0(AcOEt-醚)C-02 MeN NH 4-F-Ph C CH NH H111．0-114．0(AcOEt-醚)C-03 MeN NH 4-F-Ph N N N 5-F 223．0-224．0(EtOH-Hex)*1重結晶的溶劑；CHCL3=氯仿，EtOH=乙醇，AcOEt=乙酸乙酯，Hex=己烷*2只列出了咪唑的一種互變異構體試驗實施例[受體結合分析]1、多巴胺D4受體結合分析用可以表達人D4．2受體的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞膜作為受體制備品。
用[3H]螺哌隆作為[3H]-標記的配體。
用[3H]-標記的配體進行結合反應，根據在Eur．J．pharmacol．(歐洲藥理雜志)，233，173(1993)所描述的以下方法進行。
人D4．2受體結合分析在27℃下，在含有5mM EDTA、1．5mM氯化鈣、5mM氯化鉀、120mM氯化鈉的50mM Tris-鹽酸緩沖液(pH7．4)中，將可以表達人D4．2受體的(CHO)細胞膜、[3H]螺哌隆(0．5nM)和所進行測試的藥物保溫2小時。
在反應完全后，用玻璃過濾器(GF／B)將反應混合物進行抽濾，用液體閃爍光譜儀檢測濾紙上的放射性。
將在10μM氟哌啶醇存在時與[3H]螺哌隆的結合反應定義為[3H]螺哌隆的非特異性(nonspecific)結合，整個結合和非特異性結合間的差異定義為特異性結合。在上述條件下，將固定濃度的[3H]螺哌隆與不同濃度的每種測試藥物進行反應，得到抑制曲線，測定測試藥物抑制[3H]螺哌隆結合50％[IC50]時的藥物濃度，其結果見表D。
2、多巴胺D2受體結合分析用大鼠的紋狀體膜作為受體制備物。
用[3H]雷氯必利作為[3H]-標記的配體。
用[3H]-標記的配體進行結合反應，根據在Mol．，Pharmacol．(分子藥理學)，43，749(1993)所描述的以下方法進行。
受體制備物的制備在50mM Tris-鹽酸緩沖液(pH7．4)中將大鼠的紋狀體膜進行均漿，均漿物以48，000×g離心，用Tris-鹽酸緩沖液洗滌沉淀，再將洗滌后的沉淀懸浮于含有120mM氯化鈉、5mM氯化鉀、2mM氯化鈣、1mM氯化鎂的50mM Tris-鹽酸緩沖液(pH7．4)中，得到膜制備物。
多巴胺D2受體結合分析在25℃將膜制備物(0．5mg蛋白／ml)、[3H]雷氯必利(1nM)和所進行測試的各個藥物保溫1小時。
在反應完全后，用玻璃過濾器(GF／B)將反應混合物進行抽濾，用液體閃爍光譜儀檢測濾紙上的放射性。
將在10μM氟哌啶醇存在時與[3H]雷氯必利的結合反應定義為[3H]雷氯必利的非特異性(nonspecific)結合，整個結合和非特異性結合間的差異定義為特異性結合。在上述條件下，將固定濃度的[3H]雷氯必利和不同濃度的每種測試藥物進行反應，得到抑制曲線，測定測試藥物抑制[3H]雷氯必利結合50％[IC50]時的藥物濃度，其結果見表D。
表D化合物號 IC50(nM)D4D2B-01 3．167．3B-09 2．081．1B-11 0．426．6B-2532．0 ＞1000B-26 5．5 298．4B-29 2．4 205．7氯氮平 130．0 394．4工業實用性本發明化合物與多巴胺D4受體親和性高，但與多巴胺D2受體親和性低，即所述化合物具有優良的辨別能力。
因此，本發明化合物可以用于預防和治療以下疾病，例如精神分裂癥和與心血管疾病或老年癡呆有關的行為障礙，并可以作為不產生錐體束外疾病副作用的藥物。
權利要求
1.式(Ⅰ)的芳基哌啶衍生物或其藥學上可接受的鹽 [其中D為碳原子或氮原子，E為CH或氮原子，G為氧原子，硫原子，氮原子或NH，Y1為氫原子或鹵原子，n為1到4的整數，和R1為下式(ⅰ) (其中R2為氫原子、1到5個碳原子的烷基、氨基、1到5個碳原子的單烷基氨基、羥基、2到6個碳原子的烷氧基羰基、氨基甲酰基、羧基或羧基的金屬鹽，和Ar為取代或未取代的苯基或噻吩基)，下式(ⅱ)基團 (其中R3為1到5個碳原子的烷基，每個X1和X2彼此不同，為氮原子或NH基團，Ar為取代或未取代的苯基或噻吩基團)，下式(ⅲ)基團 (其中X1和X2如上所述，Ar為取代或未取代的苯基或噻吩基團)，或下式的(ⅳ)基團 (其中R4為氫原子、巰基或1到5個碳原子的烷硫基、Ar為取代或未取代的苯基或噻吩基團)]。
2.式(Ⅱ)的芳基哌啶衍生物或其藥學上可接受的鹽 (其中D為碳原子或氮原子，E為CH或氮原子，G為氧原子，硫原子，氮原子或NH，Y1為氫原子或鹵原子，n為1到4的整數，R2為氫原子、1到5個碳原子的烷基、氨基、1到5個碳原子的單烷基氨基、羥基、2到6個碳原子的烷氧基羰基、氨基甲酰基、羧基、或羧基的金屬鹽，和Ar為取代或未取代的苯基或噻吩基)。
3.式(Ⅲ)的芳基哌啶衍生物或其藥學上可接受的鹽 (其中Y1和Y2為氫原子或鹵原子，R5為含有1到5個碳原子的烷基、氨基或氨基甲酰基，J為氧原子、硫原子或NH基團)。
4.包含有權利要求1到3任一項的芳基哌啶衍生物或其藥學上可接受鹽的藥物組合物。
5.多巴胺D4受體拮抗劑，包括權利要求1到3任一項的芳基哌啶衍生物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。
6.權利要求1到3任一項的芳基哌啶衍生物或其藥學上可接受的鹽在藥物組合物中的應用。
7.權利要求1到3任一項的芳基哌啶衍生物或其藥學上可接受的鹽在多巴胺D4受體拮抗劑中的應用。
全文摘要
本發明涉及式(Ⅰ)的芳基哌啶衍生物或其藥學上可接受的鹽,它們具有抑制精神的作用:其中D為碳原子或氮原子,E為CH基團或氮原子,G為氧原子、硫原子、氮原子或NH基團,Y
文檔編號C07D417/14GK1290263SQ9881391
公開日2001年4月4日 申請日期1998年3月19日 優先權日1998年3月19日
發明者永峰政志, 后藤誠, 吉田正德, 中里篤郎, 熊谷利仁, 茶木茂之, 富沢澤一雪 申請人:日本農藥株式會社, 大正制藥株式會社