四氫苯并吲哚衍生物的制作方法

專利名稱：四氫苯并吲哚衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及四氫苯并吲哚衍生物或其中間體。另外，由于該四氫苯并吲哚衍生物可以與生物體內的5-羥色胺受體穩定地結合，因此本發明還涉及5-羥色胺控制功能異常引起的各種疾病的治療和預防。
背景技術：
在現代社會中，我們周圍的環境變化劇烈，越來越難以適應。而且，對社會環境太多的不能適應時就會在我們的身體內形成緊張蓄積，有時它不僅會導致身體機能的異常，而且會導致精神機能的異常。在這種狀況下，藥物療法就顯得越來越重要，因而需要不斷開發有用的藥物。
在得知5-羥色胺(5-HT)對于中樞神經的作用以來，逐步清楚了5-羥色胺受體的分類和分布。而且，近年來通過采用分子生物學方法對5-羥色胺受體進行詳細的分析，已詳列了5-HT1及其亞型、5-HT2及其亞型、5-HT3、5-HT4、5-HT6、5-HT7等，共推出14種5-羥色胺受體〔R.D.Ward等，Neuroscience,64,1105-1111,1995〕。
另外，對5-羥色胺受體的生理機能的研究，發現不僅與食欲、體溫調節、血壓調節等身體機能有關，而且與抑郁、不安、精神分裂、睡眠障礙等神經機能有關〔P.L.Bonate等，ClinicalNeuropharmacology,14,1-16,1991〕。而且，實際上目前5-HT1A受體激動劑、5-HT2受體抑制劑和5-HT再攝取抑制劑已在臨床上使用。另外，由于5-羥色胺受體5-HT6與已知精神分裂癥治療藥中的非典型藥物具有非常好的親和性，因此5-羥色胺受體5-HT6與這些藥物的有效性密切相關〔R.D.Ward等，Neuroscience,64,1105-1111,1995〕。
有報道指出包括氯氮平的多種非典型精神分裂癥治療藥物對5-HT6受體具有很強的親和性，而且幾種典型分裂癥藥物對5-HT6和5-HT7兩種受體都具有高親和性〔B.L.Roth等，J.Pharmacol.Exp.Ther.,268(3)，163-170，1994〕。另外，有報道指出5-HT1A流分激動劑丁螺環酮對同時具有抑郁和不安癥狀的患者治療效果很高〔Tollefson G.D.等,Psycopharmacol.Bull.,27,163-170,1991〕。另外，5-羥色胺受體對各種生理機能的重要性，已有大量報導，例如，某些N-丁基哌啶類可選擇性抑制5-HT4，對過敏性消化道綜合癥的治療有效〔L M.Gaster等，J.Med.Chem,38,4760-4763,1994〕，并推測5-HT7在人體中具有控制二十四小時節律的重要功能〔T.W.Lovenberg等,Neuron,11,449-458,1993〕等。
另外，它不僅分布在人和動物的腦內，而且在平滑肌組織，例如脾臟、胃、回腸、小腸、心臟冠狀血管等中廣泛存在〔A.J.Sleight,DN&P,214-223,1997〕，發揮各種生理機能。因此，作用于5-HT7受體的物質的產生，對于研究在這些組織內的生理機能以及治療和預防這些組織內機能異常引起的疾病是非常有益的。
本發明人已經發現了對生物體內的5-HT7受體具有很強結合能力的物質。也就是說，根據本發明人有關的發明(WO98/00400、特愿平9-358380、特愿平9-358381、特愿平10-85913、特愿平10-136872、特愿平10-229709、特愿平10-319336)，可以提供非常容易與生物體內的5-HT7受體結合的新型四氫苯并吲哚衍生物，以及以含有這些化合物為特征的藥物組合物。
如上所述，提供了非常容易與生物體內的5-HT7受體結合的新型四氫苯并吲哚衍生物，能與5-HT7受體選擇性結合的化合物的產生，可以提供用于治療或預防被認為是中樞以及神經末梢的5-羥色胺控制機能異常引起的各種疾病，例如精神疾病(躁狂、不安、精神分裂、癲癇、睡眠障礙、生物節律障礙、偏頭痛等)、循環系統疾病(高血壓等)、消化道機能異常等，并能防止產生不期望的副作用出現，安全性高的藥物。而且可以提供在分析研究目前尚不清楚其機能的5-HT7受體的生理機能時利用價值高的化合物。
因此，本發明的目的在于提供一種對生物體內的5-HT7受體具有很強結合能力，并對5-HT7受體選擇性結合的化合物。
發明描述本發明人為了解決上述課題對各種化合物進行了研究。并發現某些四氫苯并吲哚衍生物對生物體內的5-HT7受體具有很強的結合能力，并與5-HT7受體選擇性結合，從而完成了本發明。也就是說，按照本發明可以提供新型四氫苯并吲哚衍生物以及以含有這些化合物為特征的藥物組合物，同時還提供用于制備這些化合物的有用的中間體。也就是說，本發明由以下內容構成。
1、通式(1)所示化合物或其可藥用鹽 式中，R1表示氫原子、低級烷基或芳烷基，R2表示氫原子、鹵素原子、低級烷基、羥基、烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、硝基、氨基、取代氨基、氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基。n表示2～6的整數；和α表示下述式(a)、式(b)、式(c)、式(d)或式(e) 式(a)和式(b)中，R3表示氫原子、鹵素原子、低級烷基、羥基或烷氧基，X表示NR10、NCONR11R12、S、SO、SO2或O，R10表示氫原子、低級烷基、烯基、氧代烷基、芳烷基、氰基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、取代氨基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基甲酰基烷基、烷基氨基甲酰基烷基、酰基或烷氧基羰基，R11和R12分別獨立的表示氫原子或低級烷基和Y表示亞甲基或羰基；式(c)中，R4表示氫原子、鹵素原子、低級烷基、羥基、氰基、三鹵代甲基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨磺酰基、氨基、取代氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、酰基或羧基，R5表示氫原子、低級烷基、羥基、烷氧基、酰基、苯基或取代苯基，k表示0或1～3的整數，m表示0或1～3的整數，A和B各自代表通過雙鍵形成苯環、噻吩環、呋喃環、咪唑環或吡唑環條件是其中k+m表示1～3的整數；和式(d)和式(e)中，R4與上述含義相同，G表示CH2、S、O或C=O，D表示CH或N，p表示1～3的整數，E和J通過雙鍵形成苯環或吡啶環，和R6和R7分別獨立的表示氫原子、低級烷基、羥基、烷氧基、酰基、苯基或取代苯基。
2、如上述1所述的化合物或其可藥用鹽，為通式(1a)所示的化合物或其可藥用鹽 式中，R2、R3、X和n與上述含義相同。
3、如上述2所述的化合物或其可藥用鹽，為通式(1a-1)所示的化合物或其可藥用鹽 式中，X和n與上述含義相同。
4、如上述1所述的化合物或其可藥用鹽，為通式(1b)所示的化合物或其可藥用鹽 式中，R2、R3、X、Y和n與上述含義相同。
5、如上述4所述的化合物或其可藥用鹽，為通式(1b-1)所示的化合物或其可藥用鹽 式中，X、Y和n與上述含義相同。
6、如上述1所述的化合物或其可藥用鹽，為通式(1c)所示的化合物或其可藥用鹽 式中，R1、R4、R5、A、B、k、m和n與上述含義相同。
7、如上述6所述的化合物或其可藥用鹽，其中k+m為2。
8、如上述6或7所述的化合物或其可藥用鹽，其中n為4。
9、如上述1所述的化合物或其可藥用鹽，為通式(1d)所示的化合物或其可藥用鹽 式中，R4、G、D、E、J、p和n與上述含義相同。
10、如上述1所述的化合物或其可藥用鹽，為通式(1e)所示的化合物或其可藥用鹽 式中，R4、R6、R7、D和n與上述含義相同。
11、藥物組合物，其特征在于含有上述1～10中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽。
12、用于治療或預防精神疾病的藥物組合物，其特征在于含有上述1～10中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽。
13、通式(aQ)所示的化合物或其鹽 式中，Z表示NR13、NCONR11R12、SO或SO2，R13表示氨基甲酰基烷基、烷基氨基甲酰基烷基、烯基或氧代烷基，R11和R12獨立的表示氫原子或低級烷基，Q表示氫原子或保護基，R3與上述含義相同。
14、通式(bQ)所示的化合物或其鹽 式中，R3、Y、Z和Q與上述含義相同。
發明的實施方式在本說明書的化學物質及其制備方法中，鹵素原子是指氟、氯、溴和碘，低級烷基是指甲基、乙基等碳原子數1～4的直鏈狀烷基和異丙基、異丁基、叔丁基等支鏈狀烷基，以及它們的鹵代物，用作催化劑的堿是指氫氧化鈉、碳酸鉀、三乙胺等。另外，取代基是指氫原子以外的基團。
在通式(1)中，各符號表示下述含義。
R1表示氫原子、低級烷基或芳烷基，R2表示氫原子、鹵素原子、低級烷基、羥基、烷氧基(優選碳原子數為1～4，例如甲氧基或乙氧基等)、酰基(優選碳原子數為1～4)、酰氧基(優選碳原子數為1～4)、烷氧基羰基(烷基流分優選碳原子數為1～4)、硝基、氨基、取代氨基(優選被低級烷基取代的氨基，例如二甲氨基或二乙氨基)、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基(烷基流分優選碳原子數為1～4)，n表示2～6的整數。
式(a)和式(b)中，R3表示氫原子、鹵素原子、低級烷基、羥基或烷氧基(優選碳原子數為1～4，例如甲氧基或乙氧基等)，X表示NR10、NCONR11R12、S、SO、SO2或O，R10表示氫原子、低級烷基、烯基(優選碳原子數為1～4)、氧代烷基(優選碳原子數為1～4)、芳烷基、氰基烷基(烷基流分優選碳原子數為1～4)、羥基烷基(優選碳原子數為1～4)、烷氧基烷基(各烷基流分優選碳原子數為1～4)、氨基烷基(優選碳原子數為1～4)、取代氨基烷基(優選各烷基流分碳原子數為1～4的烷基氨基烷基，例如二甲氨基乙基等)、烷氧基羰基烷基(各烷基流分優選碳原子數為1～4)、氨基甲酰基烷基(烷基流分優選碳原子數為1～4，例如氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基等)、烷基氨基甲酰基烷基(各烷基流分優選碳原子數為1～4)、酰基(優選碳原子數為1～4)或烷基羰基(烷基流分優選碳原子數為1～4，例如甲氧基羰基或乙氧基羰基等)，R11和R12分別獨立的表示氫原子或低級烷基，Y表示亞甲基或羰基。
在化合物的新型中間體通式(aQ)或(bQ)表示的化合物中，式(a)和式(b)所示基團的自由價N被Q(氫原子或保護基)取代，R3表示氫原子、鹵素原子、低級烷基、羥基或烷氧基(優選碳原子數為1～4，例如甲氧基、乙氧基等)，Z表示NR13、NCONR11R12、SO或SO2，R13表示氨基甲酰基烷基(烷基流分優選碳原子數為1～4，例如氨基甲酰基甲基或氨基甲酰基乙基等)、烷基氨基甲酰基烷基(各烷基流分優選碳原子數為1～4)、烯基(優選碳原子數為1～4，例如烯丙基)或氧代烷基(優選碳原子數為1～4，例如2-氧代丙基)，R11和R12獨立的表示氫原子或低級烷基。
式(c)中，R4表示氫原子、鹵素原子、低級烷基、羥基、氰基、三鹵代甲基(這里鹵素原子與上述含義相同，3個鹵素原子可以相同也可以不同，優選三氟甲基等)、烷氧基(優選碳原子數為1～4，例如甲氧基或乙氧基等)、烷硫基(優選碳原子數為1～4，例如甲硫基、乙硫基等)、烷基亞磺酰基(優選碳原子數為1～4)、烷基磺酰基(優選碳原子數為1～4)、烷氧基羰基(烷基流分優選碳原子數為1～4)、氨磺酰基、氨基、取代氨基(優選低級烷基取代的氨基，例如二甲氨基、二乙氨基等)、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基(優選烷基流分為低級烷基，例如二甲基氨基甲酰基等)、酰基(優選碳原子數為1～4，例如乙酰基)或羧基，R5表示氫原子、低級烷基、羥基、烷氧基(優選碳原子數為1～4，例如甲氧基、乙氧基等)、酰基(優選碳原子數為1～4，例如乙酰基)、苯基或取代苯基，和k表示0或1～3的整數，m表示0或1～3的整數，條件是其中k+m表示1～3的整數。也就是說，亞甲基鏈與結合的氮原子形成5～7元環，優選形成6元環。該含氮雜環與A和B通過其雙鍵縮合成的苯環、噻吩環、呋喃環、咪唑環或吡唑環，因此式(c)整體表示二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、2,3,4,5-四氫-1H-苯并〔b〕氮雜卓基、2，3，4，5-四氫-1H-苯并〔c〕氮雜卓基、2,3,4,5-四氫-1H-苯并〔d〕氮雜卓基、4,5,6,7-四氫噻吩并〔3,2-c〕吡啶基、4,5,6,7-四氫呋喃并〔3,2-c〕吡啶基、4,5,6,7-四氫吡唑并〔4,3-c〕吡啶基等。n優選表示4。
式(d)和式(e)中，R4與上述式(c)中的含義相同，優選同樣，G表示CH2、S、O、C=O，D表示CH或N，p表示1～3的整數，E和J各自表示通過雙鍵形成苯環或吡啶環，R6和R7分別獨立的表示氫原子、低級烷基、羥基、烷氧基(優選碳原子數為1～4，例如甲氧基、乙氧基等)、酰基(優選乙酰基等)、苯基或取代苯基(優選被鹵素原子取代的苯基，例如氯代苯基、溴代苯基等)。
另外，通式(1)中，R2、R3、R4或R5在該環上均可以表示氫原子，R2、R3、R4或R5為取代基時，對于該環上所有的氫原子均可以獨立的取代，因此可以完全沒有取代，也可以在一處或多處被相同或不同基團取代。
本發明提供的化合物可以按照下述化學合成方法制備。
通式(1)所示化合物(以下記作“本發明的化合物(1)”)可以通過預先制備的式(5)〔式中α與上述含義相同〕表示的化合物或其鹽與預先制備的式(4)〔式中，W表示鹵素原子以及甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等烷基磺酸酯殘基或苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基等芳基磺酸酯殘基，R1、R2、n與上述含義相同〕的化合物(以下稱作“化合物(4)”，其它通式表示的化合物也以同樣方式表示反應式1)反應制得(反應式1)。
反應式1 上述反應在堿存在下或沒有堿存在下，不使用溶劑或用惰性溶劑稀釋后，在常溫～加熱的范圍內進行。使用的惰性溶劑例如二氧六環、四氫呋喃、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、二甲基甲酰胺等，使用的堿例如堿金屬的鹽類，如碳酸鈉、碳酸鉀等碳酸鹽，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等碳酸氫鹽，或三烷基胺、吡啶等。
通過適當地選擇上述化合物(4)和化合物(5)的各種取代基，可以制備上述化合物(1a)、化合物(1a-1)、化合物(1b)、化合物(1b-1)、化合物(1c)、化合物(1d)和化合物(1e)。
當上述反應式1中的化合物(4)中R1為氫原子時，通過有機合成原料2a,3,4,5-四氫苯并〔cd〕吲哚-2-(1H)酮〔化合物(2-1)〕的芳環上的取代反應得到化合物(2-2)后，再與化合物(3)〔式(3)中W、n與上述含義相同〕反應得到化合物(4-2)，或化合物(2-1)與化合物(3)衍生得到的化合物(4-1)的芳環上進行各種取代反應得到化合物(4-2)(反應式2)。而且芳環上引入的取代基在與化合物(5)反應前或反應后也可以通過化學反應轉變成其它的取代基。
反應式2 另外，當R1為低級烷基或芳烷基時，可以采用下述反應步驟。
以苯并〔cd〕吲哚-2(1H)酮〔化合物(2-0)〕作為原料，在堿存在下與化合物(6)〔式(6)中，W與上述含義相同，R表示低級烷基、芳烷基〕反應得到化合物(2-0-1)， 然后在氫氣環境中，以蘭尼鎳作為催化劑，使化合物(2-0-1)反應得到化合物(2-3)。 在上述反應式2中，用化合物(2-3)代替化合物(2-1)，可以得到化合物(4)中R1為R的化合物(4-3)，或以R2作為取代基的化合物(4-4)(反應式3)。
反應式3 另外，合成本發明的化合物(1)時，也可以用下述化合物(4-5)代替上述反應式1中的化合物(4)。
化合物(4-5)可以通過使用CH2=CH-(CH2)n-1-W〔式中，n、W與上述含義相同〕表示的烯烴類或q-(CH2)n-W〔式中q表示被保護的羥基，n、W與上述含義相同〕代替上述反應式2或反應式3中的化合物(3)合成。 化合物(2-1～4)在堿存在下與CH2=CH-(CH2)n-1-W或q-(CH2)n-W反應后，使四氧化鋨或高碘酸鈉對烯烴反應轉變成醛化合物，或通過例如將q脫保護和氧化等轉化為化合物(4-5)所示的醛化合物，使用三乙酰氧基氫硼化鈉使該醛化合物與化合物(5)所示的仲胺進行還原性氨基烷基化反應，可以得到所需的化合物(1)。
在芳環上引入取代基R2，一般采用以前公知的芳香族親電取代反應進行。芳香族親電取代反應例如包括鹵化、采用弗瑞德-克來福特反應的烷基化以及酰基化、硝化等。
在優選的鹵化反應中，反應在適當的催化劑存在下或不存在下，在二硫化碳、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、醋酸、水等溶劑中，在0℃～加熱回流下進行。鹵化劑除氟、氯、溴、碘之外，還可使用1-氟吡啶鎓三氟甲基磺酸鹽、1-氟-2,6-二氯吡啶鎓四氟硼酸鹽等未取代或取代的N-氟吡啶鎓鹽類，N-氟-N-丙基對甲苯磺酰胺等N-氟-N-烷基磺酰胺類，N-氟苯磺酰亞胺等N-氟磺酰亞胺類，次氯酸鈉，N-溴代琥珀酰亞胺等。
弗瑞德-克來福特反應是在催化劑存在下，在二硫化碳、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、硝基苯等溶劑中，在0℃～加熱回流下進行。烷化劑除鹵代烴之外還可以使用甲醇、乙醇等醇，丙烯等烯烴化合物等。另外，酰化劑除乙酰氯、丙酰氯等酰鹵之外還可以使用醋酸酐等酸酐或醋酸、丙酸等羧酸。而且，也可以使用草酰氯、三光氣等生成酰氯衍生物后，用水、醇、胺等分解分別得到羧酸衍生物、酯衍生物、酰胺衍生物。優選使用氯化鋁、氯化鐵、三氟化硼、氯化錫、氯化鋅等路易斯酸以及氟化氫、硫酸、多磷酸等質子酸作為催化劑。
硝化反應可以用濃硝酸和濃硫酸進行，也可以在水、醋酸、醋酸酐溶液中使用硝酸進行。另外，也可以使用硝酸乙酯等硝酸酯，硝酸乙酰酯等混合酸和四氟硼酸硝鎓等硝鎓鹽等。
而且，必要時芳環上引入的取代基R2也可以通過化學反應轉變為其它取代基。該反應只要對其它官能團、結構等沒有影響，可以在與反應式1中化合物(5)反應前進行，也可以在與化合物(5)反應完成后進行。例如，使乙酰基等酰基與間氯過苯甲酸、三氟過乙酸等過氧化物反應，必要時在三氟醋酸等酸催化劑存在下進行反應，可以在芳環與羰基之間插入氧原子，轉變為相應的酰氧基。而且，通過酰氧基水解除去酰基后，在碳酸鉀、碳酸氫鈉等堿存在下與碘化甲基等烷化劑反應可以轉變為烷氧基。另外，甲氧基羰基等酯基直接與氨、伯胺、仲胺等反應或水解成羧酸后經由活性酯等反應活性衍生物與氨、伯胺、仲胺等反應，可以分別轉變為氨基甲酰基衍生物、酰胺衍生物等。
上述反應式2中，化合物(3)屬于所謂的反應中間體，通常可以作為合成試劑買到，或由式OH-(CH2)n-OH〔式中n與上述含義相同〕所示的二醇類合成。也就是說，可以使二醇類與亞硫酰氯或亞硫酰溴反應得到二鹵化物，或者使二醇與甲磺酰氯等烷基磺酰鹵或苯磺酰氯等芳基磺酰鹵反應得到二磺酸酯。另外，鹵化反應的另一例子，可以在三苯基膦存在下使用四氯化碳、或四溴化碳進行鹵化。
其次，對上述反應式1中所示的化合物(5)(α-H)進行說明。
化合物(5)是基團(a)～(e)中任一個基團中具有自由價的N被氫原子取代的物質。
以下，基團(a)的自由價N被氫原子取代的化合物記作(a-H)。同樣，基團(b)～(e)上自由價N被氫原子取代的化合物記作(bH)～(eH)。
對化合物(aH)進行說明。
X表示NR10或NCONR11R12任意一個時，可以使用市售的2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚類，或由市售的色胺衍生物和甲醛通過例如Pictet-Spengler反應(例如，Organic Reactions,6,151,1951)等衍生得到。而且，也可以使用通過各種化學反應由它們衍生得到2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的9位修飾產物，例如9-烷基衍生物、9-酰基衍生物、9-氨基甲酰基衍生物、9-烷氧基羰基衍生物等。
上述2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的9位修飾產物，可以通過將2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚類2位的仲氨基用通常所使用的保護基保護，進行烷化、酰化等化學反應后，再脫保護得到。使用的保護基優選在烷化、酰化等化學反應條件下穩定，容易脫保護的基團，例如叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基等的氨基甲酸酯以及苯甲基等。
上述2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的9位修飾體的合成優選2位氨基被保護的2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚衍生物，在氫化鈉、正丁基鋰、二異丙基酰胺鋰等強堿存在下，用四氫呋喃、乙醚、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等惰性溶劑稀釋后，在低溫～加熱的范圍內進行反應。使用的烷化劑例如碘化甲基、溴化乙基、溴化丙烯基等直鏈鹵化烷基或直鏈鹵化烯基和溴化異丙基、溴化異丁基等支鏈鹵化烷基等，以及氯代甲基甲基醚、溴代乙腈、溴化苯甲基、溴代乙酰胺、溴代乙酸甲酯、2-氯-N，N-二甲基乙胺等；另外，酰化劑例如乙酰氯、丙酰氯、異丁酰氯等酰鹵，以及二甲基氨基甲酰基氯、二乙基氨基甲酰基氯、氯代甲酸甲酯、氯代甲酸乙酯等。
而且，2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的9-氨基甲酰基衍生物和9-烷氧基羰基衍生物，也可以在四氫呋喃、乙醚、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等惰性溶劑中，在氫化鈉、正丁基鋰、二異丙基酰胺鋰等強堿存在下，通過以三光氣進行氯甲酰化后，與胺、甲胺等胺類反應，或與甲醇、乙醇等醇類反應合成。
另外，X表示S、SO、SO2和O中任意一個時，可以按照以前公知的方法合成化合物(aH)。例如，3,4-二氫-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶可以通過由取代或未取代的苯硫酚與4-氯代乙酰乙酸乙酯制得的4-(苯硫基)乙酰乙酸乙酯經由環化、酰胺化、酰胺的還原和Pictet-Spengler環化合成(J.HeterocyclicChem.,16,1321,1979)。而且，也可以通過將9位的硫原子氧化將其轉化為亞砜衍生物或砜衍生物。例如將3,4-二氫-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶的2位氨基用叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基等保護基保護后，通過間氯過苯甲酸或過氧化氫等選擇性地氧化硫原子，脫保護后可以得到3，4-二氫-9-氧代-9-λ4-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶或3，4-二氫-9，9-二氧代-9-λ6-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶。另一方面，3,4-二氫-1H-苯并〔4,5〕呋喃并〔2,3-c〕吡啶可以通過由例如3-(2H)-苯并〔b〕呋喃酮與二乙基氰基甲基磷酸酯制得的3-氰基甲基苯并〔b〕呋喃的乙腈還原、甲酰胺化、環化、亞胺還原合成(特開昭63-22581)。
用于制備本發明化合物(1)的新型中間體——化合物(aQ)(Q為氫原子或保護基)是上述X為Z的化合物，可用上述同樣方法合成。
以下說明化合物(bH)。
X表示O，Y表示亞甲基時，可以按照以前公知的方法合成。也就是說，如反應式4所示，將苯并噁嗪衍生物(7)(Gupta.S.P.等，Synthesis,9,660,1974)的伯氨基用苯甲氧基羰基等適當的保護基(Q)保護得到化合物(8)，再經氯乙酰化衍生物(9)、環化成吡嗪并苯并噁嗪衍生物(10)、將酰胺還原成化合物(11)、除去保護基，可以合成化合物(bH-1)(E.W.Baxter等，Bioorg.Med.Chem.Lett.,7,763,1997)。
另外，X表示S、SO和SO2中任意一個，Y表示亞甲基時，可以由以前公知的化合物3，4-二氫-氨基甲基-2H-1，4-苯并噻嗪(P.Melloni等，J.Heterocyclic Chem.,20,139,1983)按照反應式4所示的方法合成1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噻嗪，再通過間氯過苯甲酸或過氧化氫等選擇性地氧化化合物(11)6位的硫原子，脫保護可以得到亞砜衍生物以及砜衍生物即化合物(bH)。
反應式4 另外，X表示NR10和NCONR11R12任意-個，Y表示羰基或亞甲基時，可以由以前公知的化合物2,3,4,4a-四氫-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹喔啉-5(6H)-酮衍生物或2,3,4，4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹喔啉衍生物(特開昭52-114000)進行烷化、酰化等化學修飾合成化合物(bH)。例如，將2,3,4,4a-四氫-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹喔啉-5(6H)-酮的3位用苯甲氧基羰基等適當的保護基保護后得到的化合物在氫化鈉等堿存在下，與碘化甲基、溴化乙基等烷化劑反應，可以在酰胺的氮上引入烷基。另外，將2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹喔啉的3位用苯甲氧基羰基等適當的保護基保護后得到的化合物，在三乙胺等堿存在下，與乙酰氯、丙酰氯、異丁酰氯等酰鹵，或三氟醋酸酐、二甲基氨基甲酰氯、二乙基氨基甲酰氯、氯代甲酸甲酯、氯代甲酸乙酯等酰化劑反應，可以得到6位被修飾的化合物(bH)。
用于制備本發明化合物(1)的新型中間體化合物(bQ)(Q表示氫原子或保護基)是上述X為Z的場合，可以用與上述同樣方法合成。
其次，詳細敘述用于制備本發明化合物(1)的中間體化合物(cH)的合成方法。
含氮雜環的碳-碳雙鍵以及與其組成碳原子結合的基團A和基團B形成苯環，而且當k+m為3時，可以由以前公知的化合物2,3,4,5-四氫-苯并〔c〕氮雜卓-1-酮或1,3,4,5-四氫-苯并〔b〕氮雜卓-2-酮〔Tetrahedron,49,1807,1993〕衍生得到。
另外，當含氮雜環的碳-碳雙鍵以及與其組成碳原子結合的基團A和基團B形成噻吩環時，可以由以前公知的化合物4,5,6,7-四氫噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-羧酸〔特開平5-60836〕、4,5,6,7-四氫噻吩并〔2,3-c〕吡啶-2-羧酸、5,6,7,8-四氫-4H-噻吩并〔3,2-c〕氮雜卓-2-羧酸或5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并〔2,3-c〕氮雜卓-2-羧酸〔WO94/21599〕合成各種化合物(cH)衍生物。
另外，當含氮雜環的碳-碳雙鍵以及與其組成碳原子結合的基團A和基團B形成呋喃環時，可以由以前公知的化合物如4,5,6,7-四氫呋喃并〔3,2-c〕吡啶、4,5,6,7-四氫呋喃并〔2,3-c〕吡啶、5,6,7,8-四氫-4H-呋喃并〔2,3-c〕氮雜卓或5,6,7,8-四氫-4H-呋喃并〔2,3-d〕氮雜卓合成各種化合物(cH)衍生物〔特開平9-118681〕。
另外，當含氮雜環的碳-碳雙鍵以及與其組成碳原子結合的基團A和基團B形成吡唑環，而且k為0時，可以按照以前公知的方法合成。也就是說，如下述反應式5所示，通常在50℃～150℃下，使被保護的酮-環狀胺(12)〔式中Q1表示苯甲基等保護基，m表示1至3的整數〕與過量的N,N-二烷基甲酰胺二甲基乙縮醛衍生物反應30分鐘～10小時得到化合物(13)后，接著以甲醇等低級醇作為溶劑，通常在20℃～100℃下，使化合物(13)與1～5當量的肼或低級烷基肼縮合10分鐘～30小時得到化合物(cQ-1)，之后除去保護基可以合成該化合物(cH-1)(化合物(cQ-1)中Q1為H的化合物)〔特開平6-73056〕。
反應式5
在上述化合物(cH)的合成方法中，化合物(cH)的取代基R4和R5選至用作原料的化合物的環上有的取代基，只要不妨礙上述反應。另外，這些取代基也可以在化合物(cH)合成后再被取代。作為其代表例，R4例如鹵素原子、低級烷基、羥基、氰基、三鹵代甲基(這里鹵素原子與上述含義相同，3個鹵素原子可以相同也可以不同。優選三氟甲基等)、烷氧基(優選碳原子數為1～4，例如甲氧基、乙氧基等)、烷硫基(優選碳原子數為1～4，例如甲硫基、乙硫基等)、烷基亞磺酰基(優選碳原子數為1～4)、烷基磺酰基(優選碳原子數為1～4)、烷氧基羰基(烷基部分優選碳原子數為1～4)、氨磺酰基、氨基、取代氨基(優選低級烷基取代的氨基，例如二甲氨基、二乙氨基等)、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基(優選烷基部分為低級烷基例如二甲基氨基甲酰基等)、酰基(優選碳原子數為1～4，例如乙酰基)、羧基等；R5例如氫原子、低級烷基、羥基、烷氧基(優選碳原子數為1～4，例如甲氧基、乙氧基等)、酰基(優選碳原子數為1～4，例如乙酰基)、苯基和取代苯基等。
更具體的說，化合物(cH)表示的仲胺類如下所示二氫吲哚、2-甲基二氫吲哚、2,3-二甲基二氫吲哚、1,2,3,4-四氫喹啉、6-氟-1,2,3,4-四氫-2-甲基喹啉、1,2,3,4-四氫異喹啉、6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉、6,7-二羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉、6,7-二羥基-1,2,3,4-四氫-1-甲基異喹啉、1-〔5-氯-2-(甲氨基)-苯基〕-1,2,3,4-四氫異喹啉、2,3,4,5-四氫-1H-苯并〔b〕氮雜卓、2,3,4,5-四氫-1H-苯并〔c〕氮雜卓、5-苯基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并〔c〕氮雜卓、4,5,6,7-四氫噻吩并〔3，2-c〕吡啶、4,5,6,7-四氫噻吩并〔2,3-c〕吡啶、
2-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并〔3,2-c〕吡啶、3-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并〔3,2-c〕吡啶、2,3-二甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并〔3,2-c〕吡啶、4,5,6,7-四氫噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-羧酸、4,5,6,7-四氫噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-羧酸甲酯、2-氨基甲酰基-4,5,6,7-四氫噻吩并〔3,2-c〕吡啶、2-二甲基氨基甲酰基-4,5,6,7-四氫噻吩并〔3,2-c〕吡啶、4,5,6,7-四氫呋喃并〔3,2-c〕吡啶、4,5,6,7-四氫呋喃并〔2,3-c〕吡啶、4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并〔4,3-c〕吡啶、4,5,6,7-四氫-2-甲基-2H-吡唑并〔4,3-c〕吡啶、4,5,6,7-四氫-3-甲基-1H-吡唑并〔4,3-c〕吡啶、4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并〔4,5-c〕吡啶等。
其次，詳細敘述用于制備本發明化合物(1)的中間體化合物(dH)以及(eH)的合成方法。
化合物(dH)是將相應化合物(14)的酮〔式中R4、G、E、J、p與上述含義相同〕用氫硼化鈉還原，得到化合物(15)的醇體(反應式6)，反應式6 然后使用亞硫酰氯將化合物(15)氯化制得化合物(16)(反應式7)，反應式7 在堿存在下使該化合物(16)與化合物(17)N-叔丁氧基羰基哌嗪縮合制得化合物(18)(反應式8)，反應式8 再在酸性條件下使化合物(18)脫去叔丁氧基羰基，合成化合物(dH-1)(反應式9)。反應式9
或者，作為化合物(dH)的其它合成例，首先在醚中使用正丁基鋰使化合物(19)4-溴吡啶與相應的酮化合物(14)反應制得化合物(20)(反應式10)。
反應式10 在氫氣環境中，使用氧化鉑作為催化劑將該化合物(20)還原，合成化合物(dH-2)(反應式11)。
反應式11 關于化合物(eH)，在堿存在下使化合物(21)〔式中，y表示鹵素原子，R4、R6和R7與上述含義相同〕與化合物(17)N-叔丁氧基羰基哌嗪縮合制得化合物(22)，反應式12 再在酸性條件下使化合物(22)脫去叔丁氧基羰基，合成化合物(eH-1)(反應式13)。
反應式13 或者，作為化合物(eH)的其它合成例，在醚中使用正丁基鋰使化合物(19)4-溴吡啶與化合物(23)〔式中R4與上述含義相同，R8表示低級烷基、苯基或取代苯基〕所示相應的酮反應制得化合物(24)(反應式14)。
反應式14 在氫氣環境中，使用氧化鉑作為催化劑將該化合物(24)還原，合成化合物(eH-2)(反應式15)。
反應式15 進-步在氫氣環境中，使用鈀碳作為催化劑將化合物(eH-2)還原，合成化合物(eH-3)(反應式16)。
反應式16 化合物(14)如上述反應式16所示可以通過氫硼化鈉轉變為化合物(15)。該反應通常用醇或水稀釋后，在常溫～加熱的范圍內進行。使用的醇例如甲醇、乙醇等。
化合物(16)如上述反應式7所示可以通過使用亞硫酰氯將化合物(15)氯化制得。該反應在沒有溶劑的條件下，或用氯化溶劑或芳香族溶劑稀釋后進行。使用的溶劑中氯化溶劑例如二氨甲烷、氯仿，芳香族溶劑例如苯、甲苯等。
化合物(16)或化合物(21)如上述反應式8和12所示，與化合物(17)N-叔丁氧基哌嗪進行反應，轉變為所需的化合物(18)或化合物(22)。該反應在沒有溶劑的條件下或用惰性溶劑稀釋后，在堿存在下或不存在條件下，在催化劑量的碘化鉀或碘化鈉存在下或不存在下，在常溫～加熱范圍內進行。使用的惰性溶劑例如二氧六環、四氫呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、甲基乙基酮等；堿例如可以使用堿金屬的鹽類，如碳酸鈉、碳酸鉀等碳酸鹽，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等碳酸氫鹽，或三烷基胺、吡啶等，此外也可以使用過剩的用作原料物質的仲胺來代用。
化合物(18)或化合物(22)所示的化合物如上述反應式9和13所示，在酸性條件下脫去叔丁氧基羰基后轉變為化合物(dH-1)或化合物(eH-1)。所使用的酸例如鹽酸、三氟醋酸等。
化合物(19)如上述反應式10和14所示，使用正丁基鋰使之與化合物(14)或化合物(23)反應，轉變為化合物(20)或化合物(24)。反應是在用醚溶劑稀釋后，在-78℃～室溫的范圍內進行。使用的醚溶劑例如乙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等。
化合物(20)或化合物(24)如上述反應式11和15所示，在氧化鉑存在下催化加氫還原，轉變為化合物(dH-2)或化合物(eH-2)。化合物(eH-2)如上述反應式16所示，在Pd-C存在下催化加氫還原，得到化合物(eH-3)。
這些反應是在極性溶劑或非極性溶劑稀釋后，在常壓或加壓條件下進行。使用的溶劑中極性溶劑例如水、乙醇、醋酸，非極性溶劑例如乙醚、苯、己烷等。
上述化合物(dH)或(eH)的合成方法中，取代基R4、R6、R7可以選至用作原料的化合物(14)、化合物(21)或化合物(23)上苯環以及吡啶環上具有取代，只要不妨礙上述反應。
化合物(dH)的合成原料——酮類化合物(14)具體如下所示1-二氫化茚酮、6-甲基-1-二氫化茚酮、4-甲基-1-二氫化茚酮、5-氟-1-二氫化茚酮、5-氯-1-二氫化茚酮、5-溴-1-二氫化茚酮、4-羥基-1-二氫化茚酮、4-甲氧基-1-二氫化茚酮、5-甲氧基-1-二氫化茚酮、6-甲氧基-1-二氫化茚酮、α-四氫萘酮、5-羥基-1-四氫萘酮、5-甲氧基-1-四氫萘酮、
6-甲氧基-1-四氫萘酮、7-甲氧基-1-四氫萘酮、1-苯并環庚酮、8-氟-1-苯并環庚酮、4-苯并二氫吡喃酮、硫代苯并二氫吡喃-4-酮、6-氟-4-苯并二氫吡喃酮、6-甲基-4-苯并二氫吡喃酮、6-氯-4-苯并二氫吡喃酮。
化合物(eH)的合成原料——鹵代化合物(21)具體如下所示苯甲基氯、苯甲基溴、(1-溴乙基)苯、2-氟苯甲基氯、2-氯苯甲基氯、2-氯苯甲基溴、2-溴苯甲基溴、2-甲基苯甲基溴、2-甲基苯甲基氯、3-氟苯甲基氯、4-氟苯甲基溴、4-氟苯甲基氯、3-氟苯甲基溴、3-氯苯甲基氯、4-氯苯甲基氯、3-氯苯甲基溴、3-溴苯甲基氯、3-溴苯甲基溴、4-溴苯甲基溴、3-甲基苯甲基氯、3-甲基苯甲基溴、4-甲基苯甲基氯、
4-甲基苯甲基溴、4-叔丁基苯甲基溴、2-三氟甲基苯甲基氯、2-三氟甲基苯甲基溴、4-三氟甲基苯甲基氯、4-三氟甲基苯甲基溴、4-乙烯基苯甲基氯、氯-二苯基甲烷、溴-二苯基甲烷、三苯基甲基氯、三苯基甲基溴、氯(4-氯苯基)-苯基甲烷、氯二(4-氟苯基)-甲烷。
化合物(eH)的合成原料——酮類化合物(23)具體如下所示苯乙酮、苯丙酮、苯丁酮、苯異丁酮、苯戊酮、2，2-二甲基苯丙酮、4’-甲基苯丙酮、3’-甲基苯乙酮、4’-甲基苯乙酮、4’-乙基苯乙酮、4’-丁基苯乙酮、2’-甲氧基苯乙酮、3’-甲氧基苯乙酮、3’-(三氟甲氧基)-苯乙酮、4’-(三氟甲氧基)-苯乙酮、4’-乙氧基苯乙酮、2’-硝基苯乙酮、4’-硝基苯乙酮、
二苯酮、2-甲基二苯酮、3-甲基二苯酮、4-甲基二苯酮、4-苯基聯苯、2,4-二苯基二苯酮、2,5-二苯基二苯酮、3,4-二苯基二苯酮、3-(三氟甲基)-二苯酮、4-(三氟甲基)-二苯酮、3,3’-二(三氟甲基)-二苯酮、3,4’-二(三氟甲基)-二苯酮、4-甲氧基二苯酮、3,3’-二硝基二苯酮。
在本發明化合物(1)的合成中，由反應混合物精制得到目的產物可以采用合成化學上經常使用的方法，也就是用水和與水不能任意混合的有機溶劑(例如苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基異丁基酮、氯仿、二氯甲烷等)分別萃取反應物，再進行濃縮、結晶等。另外，必要時也可以通過使用氧化鋁、硅膠、吸附樹脂等的柱色譜法進行分餾精制。
本發明提供的化合物(1)是胺類，作為堿存在。因此，與大多數無機酸和有機酸形成鹽，這種性質被應用于純物質的制備以及藥品的供給形態。也就是說，在其制備過程中，化合物的酸化使其在水等極性溶劑中溶解和萃取精制成為可能，使其可以具有優良物理化學性質的鹽的形態分離，在藥物用途中可以制成可藥用鹽的形態。可以制得的鹽例如與鹽酸、硝酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等無機酸得到的酸加成鹽，或由脂肪族的單羧酸、二羧酸、羥基鏈烷酸、羥基鏈烷二酸、氨基酸等以及芳香族的酸、脂肪族和芳香族的磺酸等無毒的有機酸衍生得到的鹽。這種酸加成鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、杏仁酸鹽、苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、枸櫞酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、羥乙酸鹽等。
上述酸加成鹽一方面作為藥理上允許的藥物組合物是有意義的，另一方面作為藥物組合物有利于制成制劑，而且投給人體時在分散性、吸收性等方面也很有利。
含本發明化合物作為有效成分的藥物組合物可以采用口服或非口服(例如靜注、肌肉注射、皮下給藥、直腸給藥、透皮給藥)任意一種給藥途徑，投給人和人以外的動物。因此，含本發明化合物作為有效成分的藥物組合物可以根據給藥途徑制成適當的劑型。
具體的說，口服制劑例如片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑等，非口服制劑例如靜注、肌肉注射等注射劑、直腸給藥劑、油性栓劑、水性栓劑等。
上述各種劑型可以使用通常使用的填料、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑等按照常規方法制備。
填料例如乳糖、葡萄糖、玉米淀粉、山梨醇、結晶纖維素等，崩解劑例如淀粉、海藻酸鈉、明膠粉末、碳酸鈣、枸櫞酸鈣、糊精等，粘合劑例如二甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯基醚、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、明膠、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等，潤滑劑例如滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇、硬化植物油等。另外，上述注射劑必要時可以添加緩沖劑、pH調節劑、穩定劑等進行制備。
藥物組合物中本發明化合物的含量根據其劑型有所不同，通常為總組合物的0.1～50重量％，優選0.1～20重量％。給藥量需要考慮患者的年齡、體重、性別、疾病的種類、病情等，根據不同的患者適當決定，通常成人每日0.1～100mg，優選0.1～30mg，每日1次或分數次給藥。
發明的最佳實施方式結合以下發明和實驗實施例更詳細地說明本發明，但本發明并不僅限于此。另外，以下“(本發明化合物)”是指本發明的化合物(1)，“(本發明中間體)”表示化合物(aQ)或(bQ)。
實施例1．具有基團(a)的本發明化合物(1)及其制備中間體的合成例合成例1a(本發明化合物)2a-〔4-(2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮向2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮150mg(0.49mmol)的DMF溶液3ml中加入2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚168mg(0.98mmol)和碳酸鉀269mg(1.96mmol)，室溫下攪拌過夜。用氯仿萃取反應液，用水洗滌。干燥(Na2SO4)后，減壓蒸發除去溶劑，用丙酮重結晶，得到標題化合物98mg(收率48％)。進-步濃縮母液，將得到的油狀物用硅膠柱色譜法(30cc；用氯仿-甲醇=15∶1洗脫)精制，得到標題化合物73mg(收率38％)。1H-NMR(CD3OD)δ1.07(1H,m)，1.27(2H,m)，1.54(2H,m)，1.87(3H,m)，2.05(1H,ddd)，2.19(1H,m)，2.51(2H,m)，2.64(1H,ddd)，2.78-2.90(5H,m)，3.63(2H,s)，6.69(1H,d)，6.79(1H,d)，6.95(1H,t)，7.02(1H,t)，7.11(1H,t)，7.25(1H,d)，7.36(1H,d)，7.85(1H,s).質譜TSP m/Z 400(M+H)+合成例2a(本發明化合物)2a-〔3-(2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丙基〕-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮根據合成例1a記載的方法，由2a-(3-溴代丙基〕-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮200mg(0.68mmol)和2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚234mg(1.36mmol)，得到標題化合物238mg(收率91％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.37(2H,m)，1.61(3H,m)，1.88(3H,m)，2.11(2H,m)，2.48(2H,t)，2.63(1H,m)，2.74(2H,s)，2.83(1H,m)，3.51(2H,s)，6.65(1H,d)，6.80(1H,d)，7.08(3H,m)，7.27(1H,d)，7.43(1H,d)，7.61(1H,br s)，7.78(1H,br s).質譜TSP m/z 386(M+H)+合成例3a(本發明化合物)2a-〔4-(6-甲氧基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮向2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮300mg(0.97mmol)的DMF溶液7ml中加入6-甲氧基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚295mg(1.46mmol)和碳酸鉀404mg(2.91mmol)，室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯萃取反應液，用水洗滌。干燥(Na2SO4)后，減壓蒸發除去溶劑，將得到的油狀物用硅膠柱色譜法(80cc；用氯仿-甲醇=15∶1洗脫)精制，再用丙酮-二異丙基醚重結晶，得到標題化合物369mg(收率88％)。1H-NMR(CD3OD)δ1.06(1H,m)，1.28(2H,m)，1.52(2H,m)，1.86(3H,m)，2.05(1H,m)，2.19(1H,m)，2.50(2H,m)，2.64(1H,ddd)，2.75-2.86(5H,m)，3.60(2H,s)，3.80(3H,s)，6.69(2H,m)，6.79(1H,d)，6.88(1H,d)，7.12(2H,m).質譜TSP m/z 430(M+H)+合成例4a(本發明化合物)2a-〔4-(6-羥基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮將2a-〔4-(6-甲氧基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮68mg(0.16mmol)的二氯甲烷溶液1.3ml冷卻至0℃，加入三溴化硼45μl(0.48mmol)的二氯甲烷溶液0.2ml。室溫下攪拌6小時后，用氯仿-甲醇=5∶1溶液萃取反應液，用碳酸氫鈉水溶液洗滌。干燥(Na2SO4)后，減壓蒸發除去溶劑，用甲醇-乙酸乙酯重結晶，得到標題化合物20mg(收率30％)。1H-NMR(CD3OD)δ1.07(1H,m)，1.29(2H,m)，1.56(2H,m)，1.88(3H,m)，2.05(1H,ddd)，2.19(1H,m)，2.59(2H,m)，2.75(3H,m)，2.89(3H,m)，3.69(2H,s)，6.61(1H,dd)，6.69(1H,d)，6.78(2H,m)，7.10(2H,m)，7.87(1H,s).質譜TSP m/z 416(M+H)+
合成例5a(本發明化合物)6-溴-2a-〔4-(2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮向6-溴-2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮58mg(0.15mmol)的DMF溶液1ml中加入2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚31mg(0.18mmol)和碳酸鉀62mg(0.54mmol)，室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯萃取反應液，用水洗滌。干燥(Na2SO4)后，減壓蒸發除去溶劑，用丙酮-二異丙基醚重結晶，得到標題化合物50mg(收率70％)。1H-NMR(CD3OD)δ1.08(1H,m)，1.28(2H,m)，1.54(2H,m)，1.84-1.95(3H,m)，2.07(1H,ddd)，2.21(1H,m)，2.52(2H,m)，2.72-2.82(6H,m)，3.63(2H,s)，6.64(1H,d)，6.95(1H,m)，7.02(1H,m)，7.25(1H,d)，7.35(2H,m).質譜TSP m/z 478，480(M+H)+合成例6a 2-叔丁氧基羰基-9-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚向2-叔丁氧基羰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚300mg(1.10mmol)的DMF溶液10ml中加入氫化鈉66mg(1.65mmol)，室溫下攪拌30分鐘后，加入碘代甲烷103μl(1.65mmol)，再在室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯萃取反應液，用水洗滌。干燥(Na2SO4)后，減壓蒸發除去溶劑，將得到的油狀物用硅膠柱色譜法(60cc；用乙酸乙酯-己烷=1∶5洗脫)精制，得到標題化合物200mg(收率63％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.42(9H,s)，2.68(2H,br s)，3.45(3H,s)，3.70(2H,br s)，4.50(2H,br s)，6.98(1H,m)，7.07(1H,m)，7.13(1H,d)，7.36(1H,d).
合成例7a(本發明化合物)2a-〔4-(9-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(1)向2-叔丁氧基羰基-9-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚200mg(0.70mmol)的二氯甲烷溶液7ml中加入苯甲醚1ml、三氟醋酸0.7ml，室溫下攪拌4小時。減壓蒸發除去溶劑，用丙酮-二異丙基醚重結晶，定量得到9-甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸鹽。
(2)根據合成例3a記載的方法，由上述(1)得到的9-甲基-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸鹽80mg(0.43mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a，3，4，5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮93mg(0.30mmol)，得到標題化合物71mg(收率57％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.11(1H,m)，1.33(2H,m)，1.53(2H,m)，1.84(3H,m)，2.09(2H,m)，2.51(2H,m)，2.62(1H,ddd)，2.75-2.87(5H,m)，3.53(3H,s)，3.60(2H,s)，6.65(1H,d)，6.77(1H,d)，7.02-7.15(3H,m)，7.22(1H,d)，7.43(1H,d)，8.76(1H,s).質譜TSP m/z 414(M+H)+合成例8a 2-叔丁氧基羰基-9-乙酰基-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚根據合成例6a記載的方法，由2-叔丁氧基羰基-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚300mg(1.10mmol)、氫化鈉53mg(1.32mmol)、乙酰氯94μl(1.32mmol)，得到標題化合物245mg(收率71％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.50(9H,s)，2.74(5H,br s)，3.74(2H,br s)，4.89(2H,br s)，7.27(3H,m)，7.44(1H,m).
合成例9a(本發明化合物)2a-〔4-(9-乙醚基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(1)根據合成例7a(1)記載的方法，由2-叔丁氧基羰基-9-乙酰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚244mg(0.78mmol)，定量得到9-乙酰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸鹽。
(2)根據合成例3a記載的方法，由上述(1)得到的9-乙酰基-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸鹽80mg(0.30mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a，3，4，5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮92mg(0.37mmol)，得到標題化合物73mg(收率56％)。1H-NMR(CDC13)δ1.10(1H,m)，1.34(2H,m)，1.52(2H,m)，1.83(3H,m)，2.10(2H,m)，2.51(2H,m)，2.58-2.76(8H,m)，2.83(1H,m)，3.88(2H,br s)，6.67(1H,d)，6.77(1H,d)，7.08(1H,t)，7.24(2H,m)，7.39(1H,m)，7.78(1H,m)，8.55(1H,s).質譜TSP m/z 442(M+H)+合成例10a 2-叔丁氧基羰基-9-苯甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚根據合成例6a記載的方法，由2-叔丁氧基羰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚300mg(1.10mmol)、氫化鈉66mg(1.65mmol)、苯甲基溴197μl(1.65mmol)，得到標題化合物217mg(收率54％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.48(9H,s)，2.83(2H,br s)，3.74(2H,br s)，4.52(2H,br s)，5.21(2H,s)，7.01-7.35(8H,m)，7.52(1H,d).
合成例11a(本發明化合物)2a-〔4-(9-苯甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(1)根據合成例7a(1)記載的方法，由2-叔丁氧基羰基-9-苯甲基-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸鹽217mg(0.60mmol)得到9-苯甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚143mg(收率91％)。
(2)根據合成例3a記載的方法，由上述(1)得到的9-苯甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸鹽100mg(0.38mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮94mg(0.30mmol)，得到標題化合物74mg(收率49％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.05(1H,m)，1.25-1.49(4H,m)，1.80(3H,m)，2.07(2H,m)，2.45(2H,m)，2.60(1H,ddd)，2.80(5H,m)，3.52(2H,s)，5.16(2H,s)，6.63(1H,d)，6.76(1H,d)，6.97(2H,d)，7.07(2H,m)，7.20(5H,m)，7.48(1H,d)，8.41(1H,s).質譜TSP m/z 490(M+H)+合成例12a(本發明中間體)2-叔丁氧基羰基-9-二甲基氨基甲酰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚根據合成例6a記載的方法，由2-叔丁氧基羰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚400mg(1.47mmol)、氫化鈉70mg(1.76mmol)、N，N-二甲基氨基甲酰氯162μl(1.65mmol)，得到標題化合物434mg(收率86％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.50(9H,s)，2.77(2H,br s)，3.05(6H,s)，3.77(2H,br s)，4.70(2H,br s)，7.15-7.27(3H,m)，7.45(1H,d).
合成例13a(本發明化合物)2a-〔4-(9-二甲基氨基甲酰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(1)將2-叔丁氧基羰基-9-二甲基氨基甲酰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚434mg(1.26mmol)溶解在甲醇10ml中，加入10％鹽酸-甲醇1ml，攪拌過夜。減壓蒸發除去溶劑，用甲醇-乙酸乙酯重結晶，得到9-二甲基氨基甲酰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚鹽酸鹽291mg(收率82％)。
(2)根據合成例3a記載的方法，由上述(1)得到的9-二甲基氨基甲酰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚鹽酸鹽220mg(0.79mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮186mg(0.60mmol)，得到標題化合物255mg(收率90％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.07(1H,m)，1.32(2H,m)，1.50(2H,m)，1.83(3H,m)，2.08(2H,m)，2.48(2H,m)，2.60(1H,ddd)，2.75-2.85(5H,m)，3.01(6H,s)，3.70(2H,br s)，6.65(1H,d)，6.75(1H,d),7.06(2H,t)，7.10-7.21(3H,m)，7.41(1H,d)，8.98(1H,s).質譜TSP m/z 471(M+H)+合成例14a 2-叔丁氧基羰基-9-異丙基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚根據合成例6a記載的方法，由2-叔丁氧基羰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚300mg(1.10mmol)、氫化鈉133mg(3.30mmol)、2-溴代丙烷124μl(1.32mmol)，得到標題化合物106mg(收率31％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.50(9H,s)，1.56(3H,s)，1.57(3H,s)，2.79(2H,br s)，3.73(2H,br s)，4.54(1H,m)，4.68(2H,br s)，7.06(2H,dt)，7.13(2H,dt)，7.40(1H,d)，7.46(1H,d).
合成例15a(本發明化合物)2a-〔4-(9-異丙基-2,3,4，9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4，5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(1)根據合成例13a(1)記載的方法，由2-叔丁氧基羰基-9-異丙基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚106mg(0.60mmol)，得到9-異丙基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚鹽酸鹽57mg(收率78％)。
(2)根據合成例3a記載的方法，由上述(1)得到的9-異丙基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚鹽酸鹽56mg(0.26mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮67mg(0.22mmol)，定量得到標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.12(1H,m)，1.34(2H,m)，1.53(8H,m)，1.86(3H,m)，2.10(2H,m)，2.52(2H,m)，2.61(1H,ddd)，2.76(4H,s)，2.80(1H,m)，3.66(2H,s)，4.47(1H,m)，6.64(1H,d)，6.76(1H,d)，7.OO-7.11(3H,m)，7.37(1H,d)，7.43(1H,d)，8.75(1H,s).質譜TSP m/z 442(M+H)+合成例16a 2-叔丁氧基羰基-9-甲氧基羰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚根據合成例6a記載的方法，由2-叔丁氧基羰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚400mg(1.47mmol)、氫化鈉70mg(1.76mmol)、氯代甲酸甲酯136μl(1.76mmol)，得到標題化合物325mg(收率67％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.51(9H,s)，2.70(2H,br s)，3.71(2H,br s)，4.01(3H,s)，4.80(2H,s)，7.25(3H,m)，7.38(1H,d).
合成例17a(本發明化合物)2a-〔4-(9-甲氧基羰基-2,3，4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3，4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(1)根據合成例7a(1)記載的方法，由2-叔丁氧基羰基-9-甲氧基羰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚325mg(0.98mmol)，得到9-甲氧基羰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸鹽321mg(收率95％)。
(2)根據合成例3a記載的方法，由上述(1)得到的9-甲氧基羰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸鹽201mg(0.58mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮150mg(0.49mmol)，定量得到標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.11(1H,m)，1.35(2H,m)，1.53(2H,m)，1.85(3H,m)，2.10(2H,m)，2.52(2H,m)，2.60-2.84(6H,m)，3.85(2H,br s)，4.00(3H,s)，6.68(1H,d)，6.78(1H,d)，7.09(1H,t)，7.23(2H,m)，7.37(1H,dd)，8.07(1H,d)，8.49(1H,s).質譜TSP m/z 458(M+H)+合成例18a 2-叔丁氧基羰基-9-氰基甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚根據合成例6a記載的方法，由2-叔丁氧基羰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚600mg(2.20mmol)、氫化鈉132mg(3.30mmol)、溴代乙腈230μl(3.30mmol)，得到標題化合物116mg(收率17％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.51(9H,s)，2.77(2H,br s)，3.74(2H,br s)，4.63(2H,s)，4.77(2H,br s)，7.17(1H,m)，7.26(2H,m)，7.49(1H,d).
合成例19a(本發明化合物)2a-〔4-(9-氰基甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(1)根據合成例7a(1)記載的方法，由2-叔丁氧基羰基-9-氰基甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚115mg(0.37mmol)，定量得到9-氰基甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚三氟醋酸鹽。
(2)根據合成例3a記載的方法，由上述(1)得到的9-氰基甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸鹽125mg(0.38mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮99mg(0.32mmo1)，得到標題化合物105mg(收率74％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.11(1H,m)，1.34(2H,m)，1.52(2H,m)，1.85(3H,m)，2.11(2H,m)，2.53(2H,m)，2.63(1H,ddd)，2.79(5H,m)，3.62(2H,s)，4.79(2H,s)，6.67(1H,d)，6.78(1H,d)，7.09(1H,t)，7.12-7.26(3H,m)，7.45(1H,d)，8.44(1H,s).質譜TSP m/z 439(M+H)+合成例20a 2-叔丁氧基羰基-9-甲氧基甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚根據合成例6a記載的方法，由2-叔丁氧基羰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚500mg(1.84mmol)、氫化鈉110mg(2.76mmol)、氯甲基甲基醚210μl(2.76mmol)，得到標題化合物419mg(收率72％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.50(9H,s)，2.78(2H,br s)，3.24(3H,s)，3.76(2H,br s)，4.67(2H,br s)，5.33(2H,s)，7.12(1H,dt)，7.20(1H,dt)，7.40(1H,d)，7.47(1H,d).
合成例21a(本發明化合物)2a-〔4-(9-甲氧基甲基-2,3，4,9-四氫-1H-吡啶〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(1)向2-叔丁氧基羰基-9-甲氧基甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚395mg(1.25mmol)的甲醇溶液9ml中加入5N鹽酸1.8ml，室溫下放置3天。用5N氫氧化鈉溶液調節至pH8。減壓蒸發除去甲醇，用氯仿萃取。將萃取液用水洗滌，干燥后(Na2SO4)，減壓濃縮，定量得到9-甲氧基甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚。
(2)根據合成例3a記載的方法，由上述(1)得到的9-甲氧基甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚195mg(0.90mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮253mg(0.82mmol)，得到標題化合物141mg(收率39％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.11(1H,m)，1.33(2H,m)，1.53(2H,m)，1.84(3H,m)，2.09(2H,m)，2.53(2H,m)，2.77(1H,ddd)，2.81(5H,m)，3.19(3H,s)，3.67(2H,br s)，5.30(2H,s)，6.66(1H,d)，6.77(1H,d)，7.08(2H,m)，7.16(1H,dt)，7.37(1H,d)，7.43(1H,d)，8.56(1H,br d).
質譜TSP m/z 444(M+H)+合成例22a(本發明中間體)2-叔丁氧基羰基-9-氨基甲酰基甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚根據合成例6a記載的方法，由2-叔丁氧基羰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚500mg(1.84mmol)、氫化鈉110mg(2.76mmol)、溴代乙酰胺380mg(2.76mmol)，得到標題化合物384mg(收率63％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.49(9H,s)，2.75(2H,br s)，3.72(2H,br s)，4.54(4H,s)，5.69(1H,br s)，6.58(1H,br s)，7.09-7.21(3H,m)，7.45(1H,d).
合成例23a(本發明化合物)2a-〔4-(9-氨基甲酰基甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(1)根據合成例7a(1)記載的方法，由2-叔丁氧基羰基-9-氨基甲酰基甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚384mg(1.16mmol)，得到9-氨基甲酰基甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸鹽362mg(收率91％)。
(2)根據合成例3a記載的方法，由上述(1)得到的9-氨基甲酰基甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸鹽200mg(0.58mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮150mg(0.49mmol)，得到標題化合物202mg(收率91％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.08(1H,m)，1.29(2H,m)，1.46(2H,m)，1.82(3H，m)，2.06(2H,m)，2.48(2H,t)，2.61(1H,ddd)，2.80(5H,m)，3.52(2H,s)，4.58(2H,s)，5.58(1H,br s)，6.52(1H,br s)，6.65(1H,d)，6.76(1H,d)，7.05-7.20(4H,m)，7.44(1H,d)，9.04(1H,s).
質譜TSP m/z 457(M+H)+合成例24a(本發明中間體)2-叔丁氧基羰基-9-二乙基氨基甲酰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚根據合成例6a記載的方法，由2-叔丁氧基羰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚600mg(2.20mmol)、氫化鈉132mg(3.30mmol)、N，N-二乙基氨基甲酰氯419μl(3.30mmol)，得到標題化合物639mg(收率78％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.20(6H,t)，1.48(9H,s)，2.77(2H,br s)，3.44(4H,m)，3.77(2H,br s)，4.67(2H,s)，7.14-7.29(3H,m)，7.45(1H,d).
合成例25a(本發明化合物)2a-〔4-(9-二乙基氨基甲酰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(1)根據合成例7a(1)記載的方法，由2-叔丁氧基羰基-9-二乙基氨基甲酰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚639mg(1.72mmol)，得到9-二乙基氨基甲酰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸鹽522mg(收率79％)。
質譜TSP m/z 272(M+H)+(2)根據合成例3a記載的方法，由上述(1)得到的9-二乙基氨基甲酰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸鹽228mg(0.59mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮152mg(0.49mmol)，得到標題化合物216mg(收率88％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.14(1H,m)，1.18(6H,t)，1.35(2H,m)，1.52(2H,m)，1.84(3H,m)，2.10(2H,m)，2.51(2H,m)，2.65(1H,ddd)，2.79(5H,m)，3.39(2H,m)，3.52(2H,m)，3.67(2H,s)，6.65(1H,d)，6.78(1H,d)，7.09(1H,t)，7.11-7.24(3H,m)，7.43(1H,dd)，8.11(1H，s).FAB-MSm/z 499(M+H)+合成例26a(本發明中間體)2-叔丁氧基羰基-9-氨基甲酰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚將2-叔丁氧基羰基-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚600mg(2.20mmol)的四氫呋喃(THF)溶液10ml冷卻至-78℃，加入正丁基鋰的1.6M己烷溶液4.13ml(6.60mmol)，攪拌30分鐘，同時將反應液的溫度提高至-45℃。向其中加入三光氣1.31g(4.40mmol)的THF溶液6ml，攪拌3.5小時，將反應液溫度升高至0℃。再在室溫下攪拌2小時后，再次將反應液的溫度冷卻至-30℃。加入28％氨水20ml，攪拌30分鐘后，用氯仿萃取。依次用水、鹽酸洗滌萃取液，干燥(Na2SO4)后，減壓蒸發除去溶劑，將得到的油狀物用硅膠柱色譜法(140cc；用乙酸乙酯-己烷=2∶5洗脫)精制，得到標題化合物469mg(收率68％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.50(9H,s)，2.75(2H,br s)，3.75(2H,br s)，4.87(2H,br s)，5.75(2H,br s)，7.26(2H,m)，7.47(1H,br d)，7.74(1H,br d).
合成例27a(本發明化合物)2a-〔4-(9-氨基甲酰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(1)根據合成例7a(1)記載的方法，由2-叔丁氧基羰基-9-氨基甲酰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚395mg(1.25mmol)，得到9-氨基甲酰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸鹽394mg(收率96％)。EI-MS m/x215(M)+。
(2)向上述(1)得到的到9-氨基甲酰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸鹽83mg(0.25mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮78mg(0.25mmol)的DMF溶液1.8ml中，加入二異丙基乙胺132μl(0.75mmol)，室溫下攪拌2天。用乙酸乙酯萃取反應液，用水洗滌萃取液。干燥(Na2SO4)后，減壓蒸發除去溶劑，將得到的油狀物用硅膠柱色譜法(80cc；用氯仿-甲醇=30∶1洗脫)精制，再用丙酮-乙酸乙酯重結晶，得到標題化合物108mg(收率96％)。1H-NMR(CD3OD)δ1.06(1H,m)，1.27(2H,m)，1.53(2H,m)，1.85(3H,m)，2.05(1H,ddd)，2.16(1H,m)，2.51(2H,m)，2.63(1H,ddd),2.75-2.86(5H,m),3.83(2H,br s),6.69(1H,d)，6.78(1H,d),7.10(1H,t),7.16(1H,dt)，7.23(1H,dt)，7.42(1H,d)，7.78(1H,d). 質譜TSP m/z 443(M+H)+合成例28a(本發明中間體)2-叔丁氧基羰基-9-甲基氨基甲酰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚除用甲胺水溶液代替20ml28％氨水外，按照與合成例26a相同的方法合成(收率66％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.49(9H,s)，2.71(2H,br t)，3.06(3H,br s)，3.71(2H,br t)，4.82(2H,s)，5.81(1H,br s)，7.21(2H,m)，7.43(1H,d)，7.61(1H,br d).
合成例29a(本發明化合物)2a-〔4-(9-甲基氨基甲酰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(1)根據合成例7a(1)記載的方法，由2-叔丁氧基羰基-9-甲基氨基甲酰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚480mg(1.46mmol)，得到9-甲基氨基甲酰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸鹽417mg(收率83％)。
質譜TSP m/z 230(M+H)+。
(2)根據合成例27a(2)記載的方法，由上述(1)得到的9-甲基氨基甲酰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸鹽300mg(0.87mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮269mg(0.87mmol)，得到標題化合物480mg(收率66％)。1H-NMR(CD3OD)δ1.05(1H,m)，1.26(2H,m)，1.52(2H,m)，1.85(3H,m)，2.04(1H,ddd)，2.17(1H,m)，2.51(2H,m)，2.63(1H,ddd)，2.75-2.86(5H,m)，2.97(3H,s)，3.79(2H,br s)，6.69(1H,d)，6.78(1H,d)，7.10(1H,t)，7.15(1H,dt)，7.22(1H,dt)，7.42(1H,d)，7.68(1H,d).
質譜TSP m/z 457(M+H)+合成例30a(本發明化合物)2a-〔4-(3,4-二氫-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮根據合成例3a記載的方法，由2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮309mg(1.00mmol)和3，4-二氫-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶鹽酸鹽249mg(1.10mmol)，定量得到標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.11(1H,m)，1.34(2H,m)，1.50(2H,m),1.84(3H,m)，2.10(2H,m)，2.48(2H,m)，2.62(1H,ddd)，2.80(4H,s)，2.82(1H,m)，3.67(2H,s)，6.67(1H,d)，6.77(1H,d)，7.09(1H,t)，7.28(2H,m)，7.53(1H,d)，7.74(1H,d)，8.41(1H,s).質譜TSP m/z 417(M+H)+合成例31a 2-叔丁氧基羰基-3，4-二氫-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶將3，4-二氫-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶鹽酸鹽2.00g(8.86mmol)溶解在氯仿70ml、甲醇10ml的混合溶劑中，加入碳酸鉀3.67g(26.58mmol)，冷卻至0℃。加入碳酸二叔丁酯2.24ml(9.75mmol)，室溫下攪拌過夜。將反應液傾到冰水中，用氯仿萃取。用水洗滌萃取液，干燥(Na2SO4)后，減壓蒸發除去溶劑，將得到的油狀物用硅膠柱色譜法(250cc；用乙酸乙酯-己烷=1∶6洗脫)精制，得到標題化合物2.04g(收率80％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.50(9H,s)，2.82(2H,br s)，3.78(2H,br s)，4.70(2H,br s)，7.31(2H,m)，7.57(1H,d)，7.77(1H,d).
合成例32a(本發明中間體)2-叔丁氧基羰基-3,4-二氫-9-氧代-9-λ4-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶將2-叔丁氧基羰基-3,4-二氫-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶1.83g(6.32mmol)的甲醇90ml和水18ml的溶液冷卻至0℃，加入24％三氯化鈦水溶液6.55ml(12.64mmol)。再在0℃下滴加到由30％過氧化氫水5.02ml和14ml甲醇制得的溶液，室溫下攪拌2小時。向反應液中加入過量的水，用氯仿萃取。用水洗滌萃取液，干燥(Na2SO4)后，減壓蒸發除去溶劑，將得到的油狀物用硅膠柱色譜法(250cc；用乙酸乙酯-己烷=3∶1洗脫)精制，得到標題化合物1.74g(收率90％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.50(9H,s)，2.66(2H,br s)，3.51(1H,br s)，3.95(1H,br s)，4.40(1H,br s)，4.72(1H, br d)，7.35(1H,d)，7.44(1H,t)，7.53(1H,t)，7.87(1H,d).FAB-MS m/z 306(M+H)+IR(cm-1)1040，1060(S=O).
合成例33a(本發明化合物)2a-〔4-(3,4-二氫-9-氧代-9-λ4-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(1)根據合成例7a(1)記載的方法，由2-叔丁氧基羰基-3,4-二氫-9-氧代-9-λ4-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶1.19g(3.89mmol)，得到3，4-二氫-9-氧代-9-λ4-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶的三氟醋酸鹽1.09g(收率88％)。
質譜TSP m/z 206(M+H)+。
(2)根據合成例3a記載的方法，由上述(1)得到的3,4-二氫-9-氧代-9-λ4-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶的三氟醋酸鹽99mg(0.31mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮80mg(0.26mmol)，得到標題化合物61mg(收率54％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.13(1H,m)，1.34(2H,m)，1.46(2H,m)，1.83(3H,m)，2.11(2H,m)，2.49(2H,m)，2.59-2.84(6H,m)，3.44(1H,m)，3.66(1H,m)，6.68(1H,dd)，6.77(1H,d)，7.09(1H,m)，7.29(1H,d)，7.39(1H,t)，7.48(1H,t)，7.86(1H,d)，8.46(1H,d).質譜TSP m/z 433(M+H)+合成例34a(本發明中間體)2-叔丁氧基羰基-3，4-二氫-9，9-二氧代-9-λ6-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶向2-叔丁氧基羰基-3,4-二氫-9-氧代-9-λ4-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶62mg(0.20mmol)的二氯甲烷溶液2ml中，加入間氯過苯甲酸42mg(0.24mmol)，0℃下攪拌2小時。向反應液中加入過量的水，用氯仿萃取，依次用硫代硫酸鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液洗滌萃取液。干燥(Na2SO4)后，減壓蒸發除去溶劑，定量得到標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.50(9H,s)，2.64(2H,br s)，3.72(2H,br t)，4.43(2H,br s)，7.33(1H,d)，7.51(1H,t)，7.59(1H,t)，7.72(1H,d).質譜TSP(positive)m/z 339(M+NH4)+，(negative)m/z 321(M)-合成例35a(本發明化合物)2a-〔4-(3,4-二氫-9,9-二氧代-9-λ6-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(1)根據合成例7a(1)記載的方法，由2-叔丁氧基羰基-3,4-二氫-9,9-二氧代-9-λ6-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶595mg(1.85mmol)，得到3,4-二氫-9,9-二氧代-9-λ6-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶的三氟醋酸鹽532mg(收率86％)。
質譜TSP m/z 222(M+H)+。
(2)根據合成例3a記載的方法，由上述(1)得到的3,4-二氫-9，9-二氧代-9-λ6-1H-苯并〔4,5〕噻吩并〔2,3-c〕吡啶的三氟醋酸鹽261mg(0.78mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮200mg(0.56mmol)，得到標題化合物105mg(收率36％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.11(1H,m)，1.30-1.47(4H,m)，1.83(3H,m)，2.11(2H,m)，2.46(2H,m)，2.56(2H,m)，2.63(1H,ddd)，2.71(2H,m)，2.82(1H,m)，3.39(2H,br d)，6.71(1H,d)，6.78(1H,d)，7.09(1H,t)，7.26(1H,d)，7.45(1H,t)，7.53(1H,t)，7.68(1H,d)，8.57(1H,s).質譜TSP m/z 449(M+H)+合成例36a(本發明化合物)2a-〔4-(3,4-二氫-1H-苯并〔4,5〕呋喃并〔2,3-c〕吡啶-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮根據合成例3a記載的方法，由3，4-二氫-1H-苯并〔4,5〕呋喃并〔2,3-c〕吡啶147mg(0.85mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a，3，4，5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮218mg(0.71mmol)，得到標題化合物160mg(收率56％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.11(1H,m)，1.34(2H,m)，1.49(2H,m)，1.83(3H,m)，2.09(2H,m)，2.48(2H,m)，2.62(3H,m)，2.74(2H,t)，2.81(1H,m)，3.57(2H,s)，6.67(1H,d)，6.76(1H,d)，7.07(1H,t)，7.17(2H,m)，7.37(2H,m)，8.90(1H,br s).EI-MS m/z 400(M)+合成例37a 2-叔丁氧基羰基-9-甲氧基羰基甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚向2-叔丁氧基羰基-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚0.99g(3.64mmol)的DMF溶液12ml中加入氫化鈉218mg(5.45mmol)，室溫下攪拌30分鐘后，加入溴代乙酸甲酯0.52ml(5.45mmol)，再在室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯萃取反應液，用水洗滌。干燥(Na2SO4)后，減壓蒸發除去溶劑，將得到的油狀物用硅膠柱色譜法(200cc；用乙酸乙酯-己烷=1∶3洗脫)精制，得到標題化合物0.96g(收率77％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.50(9H,s)，2.79(2H,br s)，3.72(3H,s)，3.74(2H,br s)，4.56(2H,s)，4.68(2H,s)，7.08-7.18(3H,m)，7.48(1H,d)合成例38a(本發明化合物)2a-〔4-(9-甲氧基羰基甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(1)向2-叔丁氧基羰基-9-甲氧基羰基甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚344mg(1.00mmol)的二氨甲烷溶液10ml中加入苯甲醚1ml、三氟醋酸1ml，室溫下攪拌4小時。減壓蒸發除去溶劑，加入丙酮和二異丙基醚，使之沉淀，定量得到9-甲氧基羰基甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸鹽。
(2)向上述(1)得到的9-甲氧基羰基甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸鹽236mg(0.71mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮200mg(0.65mmol)的DMF溶液7ml中加入三乙胺0.30ml(2.13mmol)，室溫下攪拌2天。用乙酸乙酯萃取反應液，用水洗滌。干燥(Na2SO4)后，減壓蒸發除去溶劑，將得到的油狀物用硅膠柱色譜法(60cc；用氯仿-甲醇=40∶1洗脫)精制，再用丙酮-二異丙基醚重結晶，得到標題化合物197mg(收率64％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.11(1H,m)，1.34(2H,m)，1.48(2H,m)，1.85(3H,m)，2.12(2H,m)，2.51(2H,m)，2.62(1H,ddd)，2.82(5H,m)，3.56(2H,s)，3.69(3H,s)，4.66(2H,s)，6.64(1H,d),6.77(1H,d)，7.06-7.17(4H,m)，7.44(1H,d)，8.61(1H,s).質譜TSP m/z 472(M+H)+合成例39a(本發明的中間體)2-叔丁氧基羰基-9-甲基氨基甲酰基甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚向2-叔丁氧基羰基-9-甲氧基羰基甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚0.62g(1.80mmol)的四氫呋喃溶液10ml中加入氫氧化鈉0.22g(5.40mmol)的水溶液2ml，室溫下攪拌過夜.加入1N鹽酸酸化，用氯仿萃取。用水洗滌萃取液，干燥(Na2SO4)后，減壓蒸發除去溶劑，將得到的殘渣溶解在乙腈12ml中，加入N，N-二環己基碳化二亞胺557mg(2.70mmol)和1-羥基苯并三唑365mg(2.70mmol)，室溫下攪拌2小時后，將反應液冷卻至0℃，加入40％甲胺水溶液2ml，再在室溫下攪拌30分鐘。過濾不溶物，減壓蒸發除去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(130cc；用氯仿-甲醇=30∶1洗脫)精制，得到標題化合物542mg(收率88％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.50(9H,s)，2.70(2H,d)，2.80(2H,br t)，3.76(2H,br t)，4.54(2H,s)，4.58(2H,s)，5.66(1H,br s)，7.17(3H,m)，7.50(1H,d).
合成例40a(本發明化合物)2a-〔4-(9-甲基氨基甲酰基甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(1)向2-叔丁氧基羰基-9-甲基氨基甲酰基甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚541mg(1.58mmol)的二氯甲烷溶液10ml中加入苯甲醚1ml、三氟醋酸1ml，室溫下攪拌過夜。減壓蒸發除去溶劑，加入丙酮和二異丙基醚，使之沉淀，得到9-甲基氨基甲酰基甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸鹽465mg(收率89％)。
(2)向上述(1)得到的9-甲基氨基甲酰基甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸鹽330mg(1.00mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮308mg(1.00mmol)的DMF溶液6ml中加入碳酸鉀41 5mg(3.00mmol)，室溫下攪拌4天。用乙酸乙酯萃取反應液，用水洗滌。干燥(Na2SO4)后，減壓蒸發除去溶劑，將得到的油狀物用硅膠柱色譜法(100cc；用氯仿-甲醇=30∶1洗脫)精制，得到標題化合物399mg(收率85％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.14(1H,m)，1.33(2H,m)，1.51(2H,m)，1.86(3H,m)，2.11(2H,m)，2.52(2H,m)，2.64(1H,m)，2.69(3H,d)，2.82(5H,m)，3.52(2H,s)，4.60(2H,s)，5.50(1H,q)，6.67(1H,d)，6.79(1H,d)，7.09-7.20(4H,m)，7.49(1H,d)，8.13(1H,s).質譜TSPm/z 471(M+H)+合成例41a(本發明中間體) 2-叔丁氧基羰基-9-二甲基氨基甲酰基甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚(1)向2-叔丁氧基羰基-9-甲氧基羰基甲基-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚(7.42g，21.5mmol)中加入甲醇(100ml)及氫氧化鈉溶液(1N,22mmol)，室溫下攪拌2小時后，減壓蒸發除去溶劑，將得到的油狀物溶解在乙酸乙酯(100ml)中，用水洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。向殘留物中加入二異丙基醚(30ml)使沉淀，得到2-叔丁氧基羰基-9-羧甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚5.29g(16.0mmol，收率74.4％)。
(2)將(1)得到的2-叔丁氧基羰基-9-羧甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚(1.65g,5.0mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)中，加入羰基二咪唑(0.81g,5.0mmol)，室溫下攪拌30分鐘后，加入2M二甲胺-THF溶液(3ml,6.0mmol)再反應1小時。濃縮反應液，將殘留物溶解在乙酸乙酯(50ml)中后，用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發除去溶劑。向殘留物中加入二異丙基醚(30ml)，得到標題化合物的結晶1.71g(4.8mmol，收率96％)。質譜EIMS m/z 357(M)+；1H-NMR(CDCl3)δ1.50(9H,s)，2.81(2H,br s)，3.00(3H,s)，3.11(3H,s)，3.76(2H,s)，4.55(2H,s)，4.77(2H,s)，7.09(1H,m)，7.16(2H,d)，7.48(1H,d)合成例42a(本發明化合物)2a-(4-(9-二甲基氨基甲酰基甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(1)向2-叔丁氧基羰基-9-二甲基氨基甲酰基甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚(1.43g，4.0mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)中加入苯甲醚(2ml)和三氟醋酸(3ml)，室溫下攪拌18小時。減壓蒸發除去溶劑，加入丙酮(2ml)和二異丙基醚(20ml)，使之沉淀，得到9-二甲基氨基甲酰基甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸鹽。產量為1.50g(4.0mmol)，收率100％。
(2)將上述(1)得到的9-二甲基氨基甲酰基甲基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸鹽(742mg，2.0mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(616mg，2.0mmol)溶解在DMF溶液(20ml)中，加入無水碳酸鉀828mg(6.0mmol)，室溫下攪拌2天。向反應液中加入乙酸乙酯(50ml)，及水(50ml)，過濾收集析出的結晶，得到標題化合物675mg(1.43mmol，收率72％)。EIMS m/z 484(M)+；1H-NMR(CDCl3)δ1.08(1H,m)，1.26-1.35(2H,m)，1.50(2H,m)，1.82-1.86(3H,m)，2.05-2.15(2H,m)，2.51(2H,t)，2.59(1H,m)，2.77(3H,s)，2.81(1H,m)，2.88(1H,s)，2.98(3H,s)，3.09(3H,s)，3.53(2H,s)，4.75(2H,s)，6.66(1H,d)，6.76(1H,d)，7.02-7.15(4H,m)，7.43(1H,d)，9.11(1H,br s)
合成例43a 2-叔丁氧基羰基-9-(2-乙酰氧基-乙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚向2-叔丁氧基羰基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚(2.72g，10mmol)的無水DMF溶液(10ml)中加入60％氫化鈉(0.4g,10mmol)，室溫下攪拌1小時。將反應液冷卻至-60℃，加入2-乙酰氧基-1-溴乙烷(1.67g,10mmol)，邊攪拌1小時，邊返回至室溫。向反應液中加入乙酸乙酯，用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸發除去溶劑，向得到的殘留物中加入二異丙基醚(20ml)，過濾收集析出的結晶，得到標題化合物1.90g(5.3mmol，收率53％)。EI-MS m/z 358(M)+；1H-NMR(CDCl3)δ1.51(9H,s)，2.01(3H,s)，2.81(2H,br s)，3.75(2H,br s)，4.27(2H,t)，4.33(2H,t)，4.69(2H,br s)，7.11(1H,t)，7.19(1H,t)，7.30(1H,d)，7.49(1H,d)合成例44a(本發明化合物)2a-(4-(9-(2-羥基-乙基)-2,3,4,9-四氫-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(1)向2-叔丁氧基羰基-9-(2-乙酰氧基-乙基)-1,3,4,9-四氫-吡啶并〔3,4-b〕吲哚(1.79g，5.0mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)中加入苯甲醚(3ml)和三氟醋酸(5ml)，室溫下攪拌18小時。減壓蒸發除去溶劑，加入丙酮(2ml)和二異丙基醚(20ml)，使殘余物沉淀，得到9-(2-乙酰氧基-乙基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸鹽(426mg,1.0mmol)。
(2)將上述(1)得到的三氟醋酸鹽(420mg,1.0mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(308mg,1.0mmol)溶解在甲醇溶液(20m1)中，加入碳酸鉀(560mg,4.0mmol)，加熱攪拌15小時。減壓濃縮反應液，將得到的殘渣溶解在乙酸乙酯中，用水洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸發除去溶劑，將得到的油狀物用硅膠柱色譜法(用氯仿-甲醇=20∶1洗脫)精制，得到標題化合物108mg(收率23％)。EI-MS m/z 443(M)+；1H-NMR(CDC13)δ1.10(1H，m)，1.25(2H,s)，1.34(2H,m)，1.39(2H,m)，1.51(2H,m)，1.66(1H,m)，1.85(4H,m)，2.10(2H,m)，2.51(2H,m)，2.64(1H,m)，2.83(1H,m)，3.86(2H,q)，3.86(1H,t)，4.11(2H,t)，6.64(1H,d)，6.80(1H,d)，7.10(3H,m)，7.27(1H，d)，7.45(1H，d).7.61(1H,s)合成例45a(本發明中間體)2-叔丁氧基羰基-9-丙烯基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚向2-叔丁氧基羰基-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚(4.40g，16.2mmol)的無水DMF溶液(10ml)中加入60％氫化鈉(700mg,10mmol)，室溫下攪拌1小時。將反應液冷卻至-60℃，加入丙烯基溴(2.18g,18mmol)，再邊攪拌1小時，邊返回至室溫。向反應液中加入乙酸乙酯(150ml)，用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸發除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱色譜法精制，得到油狀的標題化合物4.32g(13.8mmol，收率87％)。EI-MS m/z 312(M)+；1H-NMR(CDCl3)δ1.50(9H,s)，2.81(2H,br s)，3.75(2H,brs)，4.60(2H,br s)，4.62(2H,m)，4.94(1H,d)，5.14(1H,d)，5.92(1H,m)，7.10(1H,t)，7.17(1H,t)，7.27(1H,d)，7.49(1H,d)合成例46a(本發明化合物)2a-(4-(9-丙烯基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(1)向2-叔丁氧基羰基-9-丙烯基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚(624mg,2.0mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)中加入苯甲醚(2ml)和三氟醋酸(3ml)，室溫下攪拌6小時。減壓蒸發除去溶劑，得到作為三氟醋酸鹽的9-丙烯基-1,3,4,9-四氫-吡啶并〔3,4-b〕吲哚。
(2)將上述(1)的三氟醋酸鹽和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(616mg,2.0mmol)溶解在DMF溶液(20ml)中，加入無水碳酸鉀(828mg,6.0mmol)，室溫下攪拌2天。向反應液中加入乙酸乙酯，用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸發除去溶劑，將得到的油狀物用硅膠柱色譜法(用氯仿-甲醇=20∶1洗脫)精制，得到標題化合物404mg(收率46％)。EI-MS m/z 439(M)+；1H-NMR(CDCl3)δ1.12(1H,m)，1.36(2H,m)，1.53(2H,m)，1.86(3H,m)，2.11(2H,m)，2.52(2H,m)，2.64(1H,m)，2.80(5H,m)，3.58(2H,s)，4.57(2H,m)，4.88(1H,dd)，5.09(1H,dd)，5.89(1H,m)，6.67(1H,d)，6.80(1H,d)，7.10(3H,m)，7.22(1H,d)，7.36(1H,br s)，7.46(1H,d)合成例47a(本發明中間體)2-叔丁氧基羰基-9-(2-氧代-丙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚向2-叔丁氧基羰基-9-丙烯基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚(1.90g,6.1mmol)的DMF溶液(30ml)中加入氯化鈀(100mg)和氯化銅的2水合物(50mg)，室溫下攪拌18小時。向反應液中加入乙酸乙酯后，用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發除去溶劑，向得到的殘留物中加入二異丙基醚(20ml)，過濾收集析出的結晶，得到標題化合物1.17g(收率59％)。EI-MS m/z 328(M)+；1H-NMR(CDCl3)δ1.50(9H,s)，2.08(3H,s)，2.83(2H,br s)，3.77(2H,br s)，4.52(2H,br s)，4.71(2H,br s)，7.13(2H,t)，7.20(1H,t)，7.51(1H,d)合成例48a(本發明化合物)2a-(4-(9-(2-氧代-丙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-2-基)-丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(1)向2-叔丁氧基羰基-9-(2-氧代-丙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚(224mg，0.68mmol)的二氯甲烷溶液(7ml)中加入苯甲醚(0.5ml)和三氟醋酸(1.0ml)，室溫下攪拌18小時。減壓蒸發除去溶劑，加入丙酮和二異丙基醚，使殘余物沉淀，得到9-(2-氧-丙基)-1,3,4,9-四氫-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸鹽。產量為217mg(0.63mmol)，收率93％。
(2)將上述(1)得到的9-(2-氧代-丙基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚的三氟醋酸鹽(200mg，0.58mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(179mg,0.58mmol)溶解在DMF溶液(20ml)中，加入無水碳酸鉀(240mg,1.74mmol)，室溫下攪拌2天。向反應液中加入乙酸乙酯后，用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸發除去溶劑。將得到的殘留物用硅膠柱色譜法(用氯仿-甲醇=20∶1洗脫)精制，得到標題化合物174mg(0.38mmol，收率66％)。EI-MS m/z 455(M)+；1H-NMR(CDCl3)δ1.13(1H,m)，1.36(2H,m)，1.51(2H,m)，1.85(3H,m)，1.99(3H,s)，2.10(2H,m)，2.52(2H,m)，2.66(1H,m)，2.79(5H,m)，3.51(2H,s)，4.62(2H,s)，6.66(1H,d)，6.80(1H,d)，7.12(4H,m)，7.27(1H,m)，7.49(1H,d)2．具有基團(b)的本發明化合物(1)及其中間體的合成例合成例1b(本發明化合物)2a-〔4-(1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噁嗪-3-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮向1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噁嗪·鹽酸鹽227mg(1.00mmol)和2a-(4-溴代丁基)-3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮308mg(1.00mmol)的DMF溶液6ml中加入碳酸鉀415mg(3.00mmol)，室溫下攪拌2天。向反應液中加入乙酸乙酯，用水洗滌，用乙酸乙酯萃取水層。合并有機層，干燥(Na2SO4)后，減壓蒸發除去溶劑，將得到的油狀物用硅膠柱色譜法(100cc；用氯仿-甲醇=30∶1洗脫)精制。再用乙酸乙酯-二異丙基醚重結晶，得到標題化合物302mg(收率72％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.09(1H,m)，1.37(4H,m)，1.69-1.90(4H,m)，2.11(3H,m)，2.25(2H,m)，2.63(1H,ddd)，2.70-2.91(4H,m)，3.12(1H,m)，3.59(1H,m)，3.94(1H,t)，4.13(1H,m)，6.67-7.08(6H,m)，7.11(1H,t)，8.85(1H,s).質譜TSP m/z 418(M+H)+合成例2b 3-(叔丁氧基羰基)氨基甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噻嗪向3，4-二氫-3-(4-羥基丁酰基)氨基甲基-2H-1,4-苯并噻嗪1.14g(4.28mmol)中加入5N-鹽酸9ml，室溫下攪拌1.5小時，再在50℃下攪拌1小時。將反應液返回至室溫，加入1N-氫氧化鈉50ml調節至堿性，用乙酸乙酯萃取。干燥(Na2SO4)后，減壓蒸發除去溶劑，減壓干燥將得到的油狀物，溶解在THF15ml中。加入1N-氫氧化鈉5ml，冷卻至0℃，加入二碳酸二叔丁酯1.13ml(4.94mmol)，室溫下攪拌2小時。用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)后，減壓蒸發除去溶劑，將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(140cc；用乙酸乙酯-己烷=1∶2洗脫)精制，得到標題化合物0.81g(收率68％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.49(9H,s)，2.77(1H,dd)，2.85(1H,dd)，3.08(3H,m)，3.39(1H,m)，3.70(1H,br d)，4.04(2H,br s)，6.76(1H,dt)，6.84(1H,d)，7.11(1H,m)，7.18(1H,dd).E1-MS m/z 306(M)+合成例3b 3-(叔丁氧基羰基)氨基甲基-4-氯代乙酰基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噻嗪向3-(叔丁氧基羰基)氨基甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噻嗪0.81g(2.89mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)中加入三乙胺0.48ml(3.47mmol)，冷卻至0℃。加入氯代乙酰氯0.28ml(3.47mmol)，室溫下攪拌3小時。將反應液傾入冰水中，用氯仿萃取。用稀鹽酸洗滌萃取液，干燥(Na2SO4)后，減壓蒸發除去溶劑。將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(180cc；用乙酸乙酯-己烷=1∶1洗脫)精制，再用乙酸乙酯-己烷重結晶，得到標題化合物0.64g(收率621H-NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.84(1H,m)，3.08(1H,m)，3.28(1H,m)，3.36(1H,m)，3.96(1H,br d)，4.18(1H,br d)，4.94(1H,br s)，5.26(1H,br s)，7.28(4H,m).EI-MS m/z 356(M)+合成例4b 3-叔丁氧基羰基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并〔2,1-c〕-1，4-苯并噻嗪向3-(叔丁氧基羰基)氨基甲基-4-氯代乙酰基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噻嗪11.59g(32.48mmol)的DMF溶液(360ml)中加入碳酸鉀13.47g(97.43mmol)，室溫下攪拌過夜，再在60℃下攪拌3小時。返回至室溫，加入冷水，用乙酸乙酯萃取。干燥(Na2SO4)萃取液后，減壓濃縮。將減壓干燥的殘渣溶解在四氫呋喃180ml中，冷卻至0℃。加入硼烷·二甲基硫化物絡合物4.48ml(48.72mmol)，在0℃下攪拌2小時，再在室溫下攪拌2小時。向反應液中滴加冷水，攪拌30分鐘后，用乙酸乙酯萃取。用稀鹽酸洗滌萃取液，干燥(Na2SO4)后，減壓蒸發除去溶劑。將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(650cc；用乙酸乙酯-己烷=1∶4洗脫)精制，再用乙酸乙酯-己烷重結晶，得到標題化合物5.04g(收率51％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.49(9H,s)，2.77(1H,dd)，2.85(1H,dd)，3.08(3H,m)，3.39(1H,m)，3.70(1H,br d)，4.04(2H,br s)，6.76(1H,dt)，6.84(1H,d)，7.11(1H,m)，7.18(1H,dd).EI-MS m/z 306(M)+合成例5b 1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噻嗪·鹽酸鹽向3-叔丁氧基羰基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噻嗪0.52g(1.70mmol)的醋酸溶液(10ml)中加入5N鹽酸1ml，室溫下攪拌過夜，再在60℃下攪拌2小時。減壓蒸發除去溶劑，用乙醇重結晶，得到標題化合物0.36g(收率88％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.98(4H，m)，3.30(3H,m)，3.80(1H,m)，4.01(1H,br dd)，6.72(1H,t)，6.99(1H,d)，7.09(2H,m)，7.18(1H,dd).質譜TSP m/z 207(M+H)+合成例6b(本發明化合物)2a-〔4-(1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并〔2,1-c〕-1，4-苯并噻嗪-3-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮根據合成例1b記載的方法，由1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并〔2,1-c〕-1，4-苯并噻嗪·鹽酸鹽200mg(0.82mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮254mg(0.82mmol)，得到標題化合物256mg(收率72％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.08(1H,m)，1.37(4H,m)，1.83(3H,m)，2.12(4H,m)，2.27(2H,m)，2.71-2.85(6H,m)，3.05(1H,m)，3.38(1H,m)，3.63(1H,m)，6.71(2H,m)，6.80(2H,m)，7.09(3H,m)，8.77(1H,m).質譜TSP m/z 434(M+H)+合成例7b(本發明化合物)3-叔丁氧基羰基-1,2,3,4,4a,5-六氫-6,6-二氧代-6-λ6-吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噻嗪及3-叔丁氧基羰基-1,2,3,4,4a,5-六氫-6-氧代-6-λ4-吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噻嗪向3-叔丁氧基羰基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噻嗪3.06g(10.00mmol)的二氯甲烷溶液(70ml)中加入間氯過苯甲酸1.81g(10.50mmol)在室溫下攪拌2小時，再加入0.64g(3.71mmol)間氯過苯甲酸并攪拌3小時，再加入0.33g(1.91mmol)間氯過苯甲酸并攪拌1小時后，原料消失。將反應液注入冰水中，用氯仿萃取。依次用硫代硫酸鈉水溶液和碳酸氫鈉水溶液洗滌萃取液，干燥(Na2SO4)后，減壓蒸發除去溶劑。將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(600cc)精制，得到3-叔丁氧基羰基-1,2,3,4,4a,5-六氫-6,6-二氧代-6-λ6吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噻嗪(用乙酸乙酯-己烷=2∶1洗脫)0.23g(收率7％)及3-叔丁氧基羰基-1,2,3,4,4a,5-六氫-6-氧代-6-λ4-吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噻嗪的非對映異構體(用乙酸乙酯-己烷=3∶1洗脫)分別為0.72g(Rf=0.39，乙酸乙酯∶己烷=2∶1，收率22％)、1.92g(Rf=0.32，乙酸乙酯己烷=2∶1，收率59％)。
3-叔丁氧基羰基-1,2,3,4,4a,5-六氫-6，6-二氧代-6-λ6-吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噻嗪1H-NMR(CDCl3)δ1.49(9H,s)，2.96-3.29(5H,m)，3.90(2H,m)，3.08(3H,m)，4.15(2H,br s)，6.94(1H,t)，6.98(1H,d)，7.44(1H,m)，7.81(1H,dd).IR(cm-1)1130，1300(SO2)質譜TSP m/z 339(M+H)+3-叔丁氧基羰基-1,2,3,4,4a,5-六氫-6-氧代-6-λ4-吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噻嗪(Rf=0.39，乙酸乙酯∶己烷=2∶1)1H-NMR(CDCl3)δ1.49(9H,s)，3.04(4H,m)，3.37(1H,dd)，3.48(1H,m)，3.89(1H,br d)，4.10(1H,br s)，6.90(1H,d)，6.96(1H,t)，7.36(1H,m)，7.63(1H,dd).IR(cm-1)∶1050(S=0)質譜TSPm/z 323(M+H)+3-叔丁氧基羰基-1,2,3,4,4a,5-六氫-6-氧代-6-λ4-吡嗪并〔2,1-c〕-1，4-苯并噻嗪(Rf=0.32，乙酸乙酯∶己烷=2∶1)。1H-NMR(CDCl3)δ1.49(9H,s)，2.64(1H,t)，297(1H,br s)，3.04(2H,m)，3.12(1H,br s)，3.83(2H,m)，3.90(1H,br s)，4.15(2H,br s)，6.89(1H,t)，7.04(1H,br d)，7.43(1H,br t)，7.56(1H,dd).IR(cm-1)∶1050(SO)質譜TSP m/z 323(M+H)+
合成例8b(本發明中間體)1,2,3,4,4a,5-六氫-6-氧代-6-λ4-吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噻嗪·三氟醋酸鹽向合成例7b得到的3-叔丁氧基羰基-1,2,3,4,4a,5-六氫-6-氧代-6-λ4-吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噻嗪的非對映異構體之一Rf=0.39的化合物645mg(2.00mmol)的二氯甲烷溶液(15ml)中加入苯甲醚(1.5ml)和三氟醋酸1.5ml，室溫下放置過夜。減壓蒸發除去溶劑，用乙酸乙酯重結晶，得到標題化合物644mg(收率96％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.04(1H,dt)，3.17(1H,dd)，3.25(1H,brt)，3.51(1H,dd)，3.90(1H,m)，4.25(1H,d)，6.94(1H,t)，7.16(1H,d)，7.43(1H,ddd)，7.51(1H,dd).質譜TSP m/z 223(M+H)+合成例9b(本發明化合物)2a-〔4-(1,2,3,4,4a,5-六氫-6-氧代-6-λ4吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噻嗪-3-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮根據合成例1b記載的方法，由合成例8b得到的1,2,3,4,4a,5-六氫-6-氧代-6-λ4-吡嗪并〔2,1-c〕-1，4-苯并噻嗪·三氟醋酸鹽336mg(1.00mmol)和2a-(4-溴代丁基)-3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮339mg(1.10mmol)，得到標題化合物381mg(收率85％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.08(1H,m)，1.37(4H,m)，1.83(3H,m)，2.12(4H,m)，2.28(2H,m)，2.64(1H,ddd)，2.80(3H,m)，2.98(2H,m)，3.31(1H,dd)，3.46(1H,m)，3.80(1H,m)，6.69(1H,d)，6.80(1H,d)，6.85(1H,dd)，6.92(1H,t)，7.11(1H,t)，7.31(1H,t)，7.61(1H,dd)，8.32(1H,d).質譜TSPm/z 450(M+H)+合成例10b(本發明化合物)2a-〔4-(1,2,3,4,4a,5-六氫-6-氧代-6-λ4-吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噻嗪-3-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd 〕吲哚-2-酮根據合成例8b及9b記載的方法，由合成例7b得到的3-叔丁氧基羰基-1,2,3,4,4a,5-六氫-6-氧代-6-λ4-吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噻嗪的非對映異構體之一Rf=0.32的化合物，得到標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.10(1H,m)，1.38(4H,m)，1.84(3H,m)，2.01-2.31(6H,m)，2.61(2H,m)，2.82-3.01(5H,m)，3.80(2H,m)，6.69(1H,dd)，6.78(1H,d)，6.84(1H,t)，6.99(1H,dd)，7.09(1H,dt)，7.38(1H,m)，7.55(1H,dd)，8.75(1H,d).質譜TSP m/z 450(M+H)+合成例11b(本發明中間體)1,2,3,4,4a,5-六氫-6,6-二氧代-6-λ6-吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噻嗪·三氟醋酸鹽根據合成例8b記載的方法，由3-叔丁氧基羰基-1,2,3,4,4a,5-六氫-6,6-二氧代-6-λ6-吡嗪并〔2,1-c〕-1,4-苯并噻嗪323mg(0.95mmol)，得到標題化合物333mg(收率99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.13(3H,m)，3.47(1H,s)，3.50(1H,s)，3.56(1H,dd)，3.81(1H,dd)，4.01(1H,m)，4.29(1H,br d)，6.98(1H,t)，7.26(1H,d)，7.52(1H,ddd)，7.67(1H,dd).質譜TSP m/z 239(M+H)+合成例12b(本發明化合物)2a-〔4-(1,2,3,4,4a,5-六氫-6,6-二氧代-6-λ6-吡嗪并〔2,1-c〕-1，4-苯并噻嗪-3-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮根據合成例1b記載的方法，由1,2,3,4,4a,5-六氫-6，6-二氧代-6-λ6-吡嗪并〔2,1-c〕-1，4-苯并噻嗪·三氟醋酸鹽180mg(0.51mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮173mg(0.56mmol)，得到標題化合物174mg(收率68％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.10(1H,m)，1.38(4H,m)，1.84(3H,m)，1.98-2.18(4H,m)，2.28(2H,m)，2.65(1H,ddd)，2.89(4H,m)，3.18(2H,m)，3.78(1H,m)，3.89(1H,m)，6.71(1H,dd)，6.80(1H,d)，6.89(1H,t)，6.93(1H,dd)，7.11(1H,dt)，7.38(1H,m)，7.79(1H,dd)，8.39(1H,s).
質譜TSP m/z 466(M+H)+合成例13b(本發明化合物)2a-〔4-(2,3,4,4a-四氫-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹喔啉-5(6H)-酮-3-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮·鹽酸鹽根據合成例1b記載的方法，由2,3,4,4a-四氫-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹喔啉-5(6H)-酮·鹽酸鹽140mg(0.58mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a，3，4，5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮180mg(0.58mmol)，得到標題化合物74mg(收率27％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.16(1H,m)，1.71(5H,m)，1.93(1H,m)，2.08(4H,m)，2.28(1H,m)，2.59(1H,m)，2.82(1H,m)，3.07(5H,m)，3.60(2H,m)，3.79(1H,br d)，3.89(1H,br d)，3.95(1H,br d)，6.63(1H,d)，6.74(1H,d)，6.89(3H,m)，6.98(1H,m)，7.07(1H,t).質譜TSP m/z 431(M+H)+合成例14b(本發明化合物)2a-〔4-(6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹喔啉-5(6H)-酮-3-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮根據合成例1b記載的方法，由6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹喔啉-5(6H)-酮·鹽酸鹽52mg(0.20mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮63mg(0.20mmol)，得到標題化合物53mg(收率58％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.12(1H,m)，1.34(2H,m)，1.51(2H,m)，1.83(3H,m)，2.11(4H,m)，2.35(2H,m)，2.63(1H,ddd)，2.82(2H,m)，2.92(1H,d)，3.35(3H,s)，3. 44(3H,m)，6.70(1H,d)，6.78(2H,m)，6.94(2H,m)，7.03(1H,m)，7.10(1H,dt)，8.47(1H,s).質譜TSP m/z 445(M+H)+合成例15b 3-苯甲氧基羰基-2,3,4,4a,5,6-六氫-6-三氟乙酰基-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹喔啉將3-苯甲氧基羰基-2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹喔啉-5(6H)-酮100mg(0.30mmol)的THF溶液2ml冷卻至0℃，加入硼烷·二甲基硫化物絡合物59μl(0.59mmol)，室溫下攪拌過夜。向反應液中加入冰水，攪拌30分鐘后，用乙酸乙酯萃取。干燥(Na2SO4)后，減壓蒸發除去溶劑，將得到的殘渣用乙酸乙酯-己烷重結晶，得到粗晶體。將該粗晶體97mg溶解在二氯甲烷2ml中，加入三乙胺125μl(0.90mmol)和無水三氟醋酸酐64μl(0.45mmol)，室溫下攪拌過夜。將反應液注入冰水中，加入1N鹽酸調節至酸性，用乙酸乙酯萃取。干燥(Na2SO4)后，減壓蒸發除去溶劑。將得到的殘渣用硅膠柱色譜法(30cc；用乙酸乙酯-己烷=1∶5洗脫)精制，得到標題化合物94mg(收率74％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.80(1H,br s)，2.97(1H,br d)，3.09(1H,brs)，3.33(1H,br s)，3.56(1H,m)，3.81(1H,br s)，4.08(1H,m)，4.20(2H,brs)，5.17(2H,s)，6.80(1H,t)，6.86(1H,br m)，7.15(1H,br s)，7.36(5H,m)，7.65(1H,br s).EI-MS m/z 419 (M)+合成例16b 2,3,4,4a,5,6-六氫-6-三氟乙酰基-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹喔啉·鹽酸鹽向3-苯甲氧基羰基-2,3,4,4a,5,6-六氫-6-三氟乙酰基-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹喔啉93mg(0.22mmol)的乙醇溶液3ml中加入鹽酸-甲醇80μl和10％Pd-C 0.1g，室溫下進行催化加氫3小時。過濾催化劑，減壓蒸發除去溶劑，將得到的殘渣用甲醇-異丙基醚重結晶，得到標題化合物43mg(收率61％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.83(1H,br t)，3.03(1H,br t)，3.21(1H,br t)，3.36(1H,d)，3.45(1H,d)，3.71(2H,br d)，4.13(2H,br d)，6.79(1H,t)，7.08(1H,d)，7.17(1H,br s)，7.54(1H,br s).EI-MS m/z 285 (M)+合成例17b(本發明化合物)2a-〔4-(2,3,4,4a,5,6-六氫-6-三氟乙酰基-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹喔啉-3-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮及2a-〔4-(2,3,4,4a,5,6-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹喔啉-3-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮根據合成例1b記載的方法，由2,3,4,4a,5,6-六氫-6-三氟乙酰基-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹喔啉·鹽酸鹽42mg(0.13mmol)和2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮44mg(0.14mmol)，分別得到標題化合物24mg(收率36％)、26mg(收率47％)。
2a-〔4-(2,3,4,4a,5,6-六氫-6-三氟代乙酰基-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹喔啉-3-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮1H-NMR(CDCl3)δ1.09(1H,m)，1.33(4H,m)，1.83(4H,m)，2.10(4H,m)，2.28(2H,m)，2.64(1H,ddd)，2.82(2H,m)，2.96(1H,br m)，3.31(1H,br m)，3.52(1H,br m)，3.73(1H,br m)，3.96(1H,br m)，6.75(5H,m)，7.11(2H,t)，8.13(1H,d).質譜TSP m/z 513(M+H)+2a-〔4-(2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-吡嗪并〔1,2-a〕喹喔啉-3-基)-丁基〕-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮1H-NMR(CDCl3)δ1.09(1H,m)，1.38(4H,m)，1.80(4H,m)，2.13(4H,m)，2.26(2H,m)，2.65(1H,m)，2.78(2H,m)，2.92(1H,d)，3.08(1H，m),3.24(2H,m),3.62(1H，d)，6.47(1H,m),6.67(4H,m),6.79(1H,d),7.10(1H,t),8.15(1H,s).質譜TSP m/z 417(M+H)+3．具有基團(c)的本發明化合物(1)及其制備中間體的合成例合成例1cN-叔丁氧基羰基-3-二甲氨基亞甲基-4-哌啶酮將N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(3.0g，15mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(15ml)中，加熱回流1小時。由反應液減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述標題化合物1.3g(5.2mmol，收率34％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.48(9H,s)，2.43-2.50(2H,m)，3.11(6H,s)，3.59-3.62(2H,m)，4.55(2H,s)，7.49(1H,s)；MW 254.33(C13H22N2O3)；質譜TSP m/z 255(M+H)+合成例2c N-叔丁氧基羰基-1,4,6,7-四氫-吡唑并〔4,3-c〕吡啶將N-叔丁氧基羰基-3-二甲氨基亞甲基-4-哌啶酮(690mg,2.7mmol)溶解在甲醇(12ml)中，向溶液中加入肼單水合物(160mg,3.3mmol)，加熱回流1小時。由反應液減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述標題化合物400mg(1.8mmol，收率66％)。1H-NMR(CDCl3)δ 1.48(9H,s)，2.76-2.81(2H,m)，3.68-3.76(2H,m)，4.49(2H,s)，7.36(1H,s)；MW 223.28 (C11H17N3O2)；質譜TSP m/z 224(M+H)+合成例3c N-苯甲基-3-呋喃基甲胺將苯甲胺(16g，150mmol)溶解在二氯乙烷(320ml)中，再加入醋酸(77ml，1.3mol)、三乙酰氧基氫硼化鈉(57g，590mmol)、3-呋喃甲醛(13g，130mmol)，室溫下攪拌16小時。向反應液中加入5N氫氧化鈉水溶液使之顯堿性，用乙酸乙酯萃取反應產物。用飽和鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥。由有機層減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物19g(100mmol，收率77％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.61(1H,br s)，3.66(2H,s)，3.80(2H,s)，6.40(1H,s)，7.23-7.39(7H,m)；MW 187.24(C12H13NO)；質譜FAB m/z 188(M+H)+合成例4c 2-(苯甲基-(3-呋喃甲基)氨基)乙醇將N-苯甲基-3-呋喃基甲胺(12g，64mmol)、三乙胺(18ml,130mmol)、及2-溴代乙醇(8.0g，64mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(120ml)中在60℃～70℃下攪拌16小時。向反應液中加入乙酸乙酯，將其用水、及飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。由有機層減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物7.1g(31mmol，收率48％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.64(1H,br s)，2.67(2H,t,J=5.4Hz)，3.52(2H,s)，3.58-3.62(4H,m)，6.36(1H,d,J=0.97Hz)，7.24-7.41(7H,m)；MW 231.30(C14H17NO2)；質譜ESI m/z 232(M+H)+合成例5c 5-苯甲基-4，5，6，7-四氫-呋喃并〔3,2-c〕吡啶將2-(苯甲基-(3-呋喃甲基)氨基)乙醇(6.5g，28mmol)、三乙胺(5.9ml，42mmol)、4-二甲氨基吡啶(250mg，2.1mmol)及甲苯磺酰氯(6.4g，34mmol)在二氯甲烷(260ml)中在室溫下攪拌17小時。向反應液中加入二氯甲烷，將其用水、及飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。由有機層減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到粗1-氯-2-(苯甲基-(3-呋喃甲基)氨基)乙烷5.4g。將粗1-氯-2-(苯甲基-(3-呋喃甲基)氨基)乙烷(1.8g)溶解在無水四氫呋喃(35ml)中，冷卻至0℃。在氬氣環境下，向其中加入正丁基鋰己烷溶液(14mmol)后，室溫下反應2小時。向反應液中加入1N氫氧化鈉水溶液，用二氯甲烷萃取反應產物，用飽和鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥。由有機層減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物1.1g(5.1mmol，收率73％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.68-2.73(2H,m)，2.79-2.84(2H,m)，3.41(2H,t,J=1.8Hz)，3.71(2H,s)，6.16(1H,d,J=1.7Hz)，7.25-7.39(6H,m)；MW 213.28(C14H15NO)；質譜EI-MS m/z 213(M)+合成例6c 1-甲基-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮將1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(5.1g，30mmol)溶解在無水N，N-二甲基甲酰胺(100ml)后，加入氫化鈉(含60％；1.2g，30mmol)，冰浴下攪拌20分鐘。向該反應液中加入碘代甲烷(2.6ml，42mmol)，再在室溫下攪拌1小時。向反應液中加入乙酸乙酯及水。用乙酸乙酯萃取反應產物后，將其用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，將通過減壓蒸發除去溶劑得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述標題化合物4.7g(26mmol，收率74％)。MW 183.21(C12H9NO)；質譜EI-MS m/z 183(M)+合成例7c 1-甲基-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮向1-甲基-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(4.5g，25mmol)中加入乙醇、及蘭尼鎳(Aldrich公司)，常壓下進行催化還原。觀察氫吸收量為1.15L后，停止反應，過濾除去蘭尼鎳，濃縮濾液，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物3.8g(20mmol，收率80％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.31(1H,m)，1.91(1H,m)，2.14(1H,m)，2.42(1H,m)，2.64(1H,m)，2.92(1H,dd)，3.17(3H,s)，3.28(1H,dd)，6.61(1H,d)，6.82(1H,d)，7.17(1H,dd)；MW 187.24 (C12H13NO)；質譜EI-MS m/z 187(M)+合成例8c 2a-(4-溴代丁基)-1-甲基-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮將1-甲基-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(3.7g，20mmol)溶解在無水N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中后，加入氫化鈉(含60％；800mg，20mmol)，室溫下攪拌30分鐘。將該反應液冷卻至-10℃，加入 1，4-二溴丁烷(7.0ml)反應1小時，同時將反應液的溫度升至室溫。向反應液中加入二異丙基醚及水，萃取反應產物后，用水洗滌有機層3次，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物4.8g(15mmol，收率75％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.15(1H,m)，1.30(2H,m)，1.66-1.92(5H,m)，2.00-2.20(2H,m)，2.66(1H,m)，2.66(1H,m)，3.17(3H,s)，3.29(2H,t)，6.64(1H,d)，6.83(1H,d)，7.17(1H,dd)；MW 322.25 (C16H20BrNO)；質譜EI-MS m/z 321∶323(強度比=1∶1)(M)+合成例9c 1-乙基-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮除用碘代乙烷代替碘代甲烷外，按照與合成例6c相同的方法合成。(收率83％)。MW 197.24(C13H11NO)；質譜EI-MS m/z 197(M)+合成例10c 1-乙基-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮除用1-乙基-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮代替1-甲基-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮外，按照與合成例7c相同的方法合成，(收率81％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.28(3H,t)，1.82-1.96(1H,m)，2.09-2.17(1H,m)，2.40-2.46(1H,m)，2.58-2.69(1H,m)，2.87-2.97(1H,m)，3.25-3.30(1H,m)，3.54-3.66(1H,m)，3.77-3.89(1H,m)，6.63(1H,d,J=7.7Hz)，6.80(1H,d,J=7.8Hz)，7.16(1H,dd)；MW201.27(C13H15NO)；質譜EI-MS m/z 201(M)+合成例11c 2a-(4-溴代丁基)-1-乙基-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮除用1-乙基-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮代替1-甲基-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮外，按照與合成例8c相同的方法合成。(收率61％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.04-1.15(1H,m)，1.26-1.45(5H,m)，1.67-1.91(5H,m)，2.06-2.19(2H,m)，2.61-2.69(1H,m)，2.82-2.90(1H,m)，3.28(2H,dt，J=0.97Hz,6.8Hz)，3.50-3.58(1H,m)，3.86-3.95(1H,m)，6.64(1H,d)，6.83(1H,d)，7.17(1H,dd)；MW336.27(C17H2BrNO)；質譜EI-MS m/z 335∶337(強度比=1∶1)(M)+合成例12c 2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮將2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(3.0g，17mmol)溶解在無水N,N-二甲基甲酰胺(120ml)中后，加入氫化鈉(含60％；760mg，190mmol)，室溫下攪拌1小時。向該反應液中加入1,4-二溴丁烷(6.3ml，52mmol)，再攪拌17小時。減壓蒸發除去溶劑，向殘渣中加入乙酸乙酯、水和鹽酸(1N)。用乙酸乙酯萃取反應產物后，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物1.8g(5.8mmol，收率33％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.17-1.28(1H,m)，1.32-1.51(2H,m)，1.72-1.90(5H,m)，2.06-2.19(2H,m)，2.60-2.70(1H,m)，2.80-2.89(1H,m)，3.30(2H,t,J=7.0Hz),6.67(1H,d,J=7.4Hz)，6.81(1H,d,J=7.8Hz)，7.12(1H,dd)，7.34(1H,br s)；MW 308.22(C15H18BrNO)；質譜EI-MS m/z 307∶309(強度比=1∶1)(M)+合成例13c(本發明化合物)2a-(4-(1,3,4,5-四氫-1H-苯并〔c〕氮雜卓-2-基)丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮將2,3,4,5-四氫-1H-苯并〔c〕氮雜卓-1-酮(160mg,1.0mmol)溶解在無水四氫呋喃(5ml)中，再加入氫化鋰鋁(150mg,4.0mmol)，60℃下攪拌16小時。向反應液中加入硫酸鈉10水合物，室溫下充分攪拌后，用硅藻土過濾，用甲醇洗滌不溶物。合并洗液和濾液，減壓蒸發除去溶劑，將得到的殘渣溶解在無水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中后，加入2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(310mg，1.0mmol)及碳酸鉀(210mg，1.5mmol)，室溫下攪拌24小時。向反應液中加入乙酸乙酯，用水及飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物220mg(0.59mmol，收率59％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.94-1.05(1H,m)，1.18-1.48(4H,m)，1.62-1.87(5H,m)，2.02-2.17(2H,m)，2.20-2.30(2H,m)，2.58-2.67(1H,m)，2.76-2.89(3H,m)，3.02-3.09(2H,m)，3.83(2H,s)，6.64(1H,d,J=7.6Hz),6.69(1H,d,J=7.8Hz)，7.04-7.15(5H,m)，7.30(1H,br s)；MW 374.53(C25H30N2O)；質譜EI-MS m/z 374(M)+
通過將得到的游離化合物溶解在鹽酸飽和甲醇中，得到鹽酸鹽。MW 410.99(C25H31ClN2O)；質譜EI-MS m/z 374(M-HCl)+合成例14c(本發明化合物)2a-(4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)丁基)-1-甲基-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮將2a-(4-溴代丁基)-1-甲基-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(120mg,0.37mmol)、1,2,3,4-四氫異喹啉(55mg，0.41mmol)及碳酸鉀(77mg，0.56mmol)溶解在無水N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中，室溫下攪拌18小時。向反應液中加入乙酸乙酯，用水及飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物130mg(0.34mmol，收率90％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.96-1.08(1H,m)，1.15-1.33(2H,m)，1.40-1.55(2H,m)，1.74-1.94(3H,m)，2.08-2.19(2H,m)，2.32-2.44(2H,m)，2.59-2.69(3H,m)，2.81-2.91(3H,m)，3.17(3H,s)，3.54(2H,s)，6.62(1H,d,J=7.8Hz),6.82(1H,d,J=7.8Hz)，6.97-7.00(1H,m)，7.05-7.11(3H,m)，7.17(1H,dd)；MW 374.53(C25H30N2O)；質譜TSP m/z 375(M+H)+通過將得到的游離化合物溶解在鹽酸飽和甲醇中，得到鹽酸鹽。MW 410.99(C25H31ClN2O)；質譜TSP m/z 375(M-Cl)+合成例15c(本發明化合物)2a-(4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)丁基)-1-乙基-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮除用2a-(4-溴代丁基)-1-乙基-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮代替2a-(4-溴代丁基)-1-甲基-2a,3,4，5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮外，按照與合成例14c相同的方法合成(收率100％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.93-1.06(1H,m)，1.17-1.34(5H,m)，1.401.55(2H,m)，1.75-1.95(3H,m)，2.04-2.20(2H,m)，2.31-2.43(2H,m)，2.59-2.69(3H,m)，2.80-2.91(3H,m)，3.48-3.59(3H,m)，3.83-3.93(1H,m)，6.65(1H,d,J=7.8Hz)，6.81(1H,d,J=7.8Hz)，6.96-7.00(1H,m)，7.05-7.12(3H,m)，7.16(1H,dd)；MW388.56(C26H32N2O)；質譜EI-MS m/z 388(M)+通過將得到的游離化合物溶解在鹽酸飽和甲醇中，得到鹽酸鹽。MW 425.02(C26H33ClN2O)；質譜TSP m/z 389(M-Cl)+合成例16c 4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶向4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-羧酸鹽酸鹽(260mg,1.2mmol)中加入47％溴化氫水溶液(3ml)，加熱回流4小時。反應液恢復至室溫，加入氫氧化鈉水溶液(5N)使之顯堿性，用乙醚萃取反應產物，用飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。由有機層減壓蒸發除去溶劑，得到上述目的產物160mg(1.1mmol，收率95％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.80(2H,t,J=5.6Hz)，3.15(2H,t)，3.93(2H,t,J=1.7Hz)，6.74(1H,d,J=5.1Hz)，7.07(1H,d)；MW 139.22(C7H9NS)；質譜EI-MS m/z 139(M)+合成例17c(本發明化合物)2a-(4-(4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-5-基)丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮除用4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶代替1,2,3,4-四氫異喹啉和用2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮代替2a-(4-溴代丁基)-1-甲基-2a,3,4，5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮外，按照與合成例14c相同的方法合成(收率84％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.03-1.16(1H,m)，1.29-1.41(2H,m)，1.41-1.56(2H,m)，1.77-1.93(3H,m)，2.06-2.20(2H,m)，2.38-2.50(2H,m)，2.59-2.73(3H,m)，2.79-2.89(3H,m)，3.48(2H,s)，6.66-6.69(2H,m)，6.79(1H,d，J=7.8Hz)，7.04(1H,d,J=5.1Hz)，7.11(1H,dd,J=7.6Hz)，8.00(1H,br s)；MW 366.52(C22H26N2OS)；質譜EI-MS m/z 366(M)+通過將得到的游離化合物溶解在鹽酸飽和甲醇中，得到鹽酸鹽。
402.98(C22H27ClN2OS)；質譜TSP m/z 367(M-Cl)+合成例18c(本發明化合物)2a-(4-(4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-5-基)丁基)-1-甲基-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮除用4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶代替1,2,3,4-四氫異喹啉外，按照與合成例14c相同的方法合成(收率34％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.95-1.07(1H,m)，1.14-1.33(2H,m)，1.39-1.53(2H,m)，1.74-1.94(3H,m)，2.07-2.19(2H,m)，2.36-2.47(2H,m)，2.59-2.72(3H,m)，2.81-2.91(3H,m)，3.17(3H,s)，3.47(2H,s)，6.63(1H,d,J=7.6Hz),6.69(1H,d,J=5.1Hz)，6.82(1H,d,J=7.8Hz)，7.05(1H,d)，7.17(1H,dd)；MW 380.55(C23H28N2OS)；質譜TSP m/z 381(M+H)+通過將得到的游離化合物溶解在鹽酸飽和甲醇中，得到鹽酸鹽。MW 417.01(C23H29ClN2OS)；質譜TSP m/z 381(M-Cl)+
合成例19c(本發明化合物)2a-(4-(4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-5-基)丁基)-1-乙基-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮除用2a-(4-溴代丁基)-1-乙基-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮代替2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮外，按照與合成例17c相同的方法合成(收率84％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.93-1.05(1H,m)，1.16-1.34(5H,m)，1.38-1.54(2H,m)，1.74-1.93(3H,m)，2.04-2.19(2H,m)，2.34-2.46(2H,m)，2.59-2.64(3H,m)，2.70-2.80(3H,m)，3.44-3.59(3H,m)，3.82-3.93(1H,m)，6.65(1H,d,J=7.6Hz),6.69(1H,d,J=5.1Hz)，6.81(1H,d,J=7.8Hz)，7.05(1H,d)，7.06(1H,dd)；MW 394.58(C24H30N2OS)；質譜EI-MS m/z 394(M)+通過將得到的游離化合物溶解在鹽酸飽和甲醇中，得到鹽酸鹽。MW 431.04(C24H31ClN2OS)；質譜TSP m/z 395(M-Cl)+合成例20c 4，5，6，7-四氫-3H-咪唑并〔4,5-c〕吡啶·二鹽酸鹽·單水合物將組胺2鹽酸鹽(5.0g，27mmol)溶解在濃鹽酸(20ml)中，向該溶液中滴加二甲氧基甲烷(7.0ml，79mmol)后，100℃下攪拌過夜。由反應液蒸發除去溶劑，將得到的晶體用甲醇重結晶精制，得到上述目的產物4.6g(22mmol，收率79％)。MW 214.10(C6H13N3OCl2)；質譜 EI-MS m/z 123(M-(2HCl+H2O))+合成例21c(本發明化合物) 2a-(4-(3,4,6,7-四氫-咪唑并〔 4,5-c〕吡啶-5-基)丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮除用4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并〔4,5-c〕吡啶·二鹽酸鹽·單水合物代替4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶外，按照與合成例17c相同的方法合成(收率48％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.01-1.13(1H,m)，1.28-1.40(2H,m)，1.40-1.55(2H,m)，1.76-1.91(3H,m)，2.04-2.18(2H,m)，2.42-2.51(2H,m)，2.58-2.68(3H,m)，268-2.76(2H,m)，2.79-2.88(1H,m)，3.45(2H,s)，6.64(1H,d,J=7.6Hz),6.79(1H,d,J=7.6Hz)，7.09(1H,dd)，7.37(1H,s)，8.15(1H,br s)；MW 350.47(C21H26N4O)；質譜EI-MS m/z 350(M)+通過將得到的游離化合物溶解在鹽酸飽和甲醇中，得到鹽酸鹽。MW 386.93(C21H27ClN41O)；質譜TSP m/z 351(M-Cl)+合成例22c 4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并〔4,3-c〕吡啶·二鹽酸鹽將5-叔丁氧基羰基-1,4,6,7-四氫-吡唑并〔4,3-c〕吡啶(390mg,1.8mmol)溶解在鹽酸飽和甲醇(5ml)中，室溫下攪拌5.5小時。過濾收集析出的晶體，用少量冷甲醇洗滌，得到上述目的產物220mg(1.1mmol，收率65％)。MW 196.08(C6H11Cl2N3)；質譜EI-MSm/z 123(M-2HCl)+合成例23c(本發明化合物)2a-(4-(1,4,6,7-四氫-吡唑并〔4,3-c〕吡啶-5-基)丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮除用4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并〔4,3-c〕吡啶·二鹽酸鹽代替4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶外，按照與合成例17c相同的方法合成(收率87％)。1H-NHR(CDCl3)δ1.03-1.15(1H,m)，1.30-1.50(4H,m)，1.76-1.92(3H,m)，2.06-2.17(2H,m)，2.40-2.49(2H,m)，2.60-2.89(6H,m)，3.45(2H,s)，6.66(1H,d,J=7.8Hz),6.80(1H,d,J=7.8Hz)，7.11(1H,dd)，7.26(1H,s)，7.52(1H,br s)；MW 350.47(C21H36N4O)；質譜TSPm/z 351(M+H)+通過將得到的游離化合物溶解在鹽酸飽和甲醇中，得到鹽酸鹽。MW 386.93(C21H27ClN4O)；質譜TSP m/z 351(M-Cl)+合成例24c(本發明化合物)2a-(4-(4,5,6,7-四氫-呋喃并〔3,2-c〕吡啶-5-基)丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮將5-苯甲基-4,5,6,7-四氫-呋喃并〔3,2-c〕吡啶(410mg，1.9mmol)溶解在乙醇(4ml)中后，加入10％鈀活性炭(80mg)，在氫氣環境中室溫下攪拌15小時。過濾反應液，除去10％鈀活性炭，通過減壓蒸發除去溶劑得到粗4,5,6,7-四氫-呋喃并〔3,2-c〕吡啶。將其與2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(590mg，1.9mmol)及碳酸鉀(400mg，2.9mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中室溫下攪拌18小時。向反應液中加入乙酸乙酯，用水及飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。由有機層減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物94mg(0.27mmol，收率14％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.03-1.15(1H,m)，1.28-1.54(4H,m)，1.76-1.92(3H,m)，2.04-2.18(2H,m)，2.38-2.50(2H,m)，2.60-2.76(5H,m)，2.79-2.89(1H,m)，3.33(2H,s)，6.15(1H,d,J=1.9Hz)，6.66(1H,d,J=7.6Hz)，6.80(1H,d,J=7.8Hz)，7.11(1H,dd)，7.23(1H,d)，7.28(1H,br s)；MW 350.46(C22H26N2O2)；質譜EI-MS m/z 350(M)+
通過將得到的游離化合物溶解在鹽酸飽和甲醇中，得到鹽酸鹽。MW 386.91(C22H27ClN2O2)；質譜TSP m/z 351(M-Cl)+合成例25c(本發明化合物)5-(4-(2-氧代-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2a-基)丁基)-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-羧酸甲酯將5-叔丁氧基羰基-4，5，6，7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-羧酸(300mg，1.1mmol)、碳酸鉀(150mg，1.1mmol)及碘代甲烷(150mg，1.1mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液于室溫下攪拌4.5小時。向反應液中加入乙酸乙酯，用水、及飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，通過減壓蒸發除去溶劑，得到粗5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-羧酸甲酯。向其中加入鹽酸飽和甲醇(4ml)，室溫下攪拌14小時。由反應液減壓蒸發除去溶劑，得到粗4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽。室溫下，將其與三乙胺(0.59ml,4.2mmol)及2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(310mg，1.0mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中攪拌24小時。向反應液中加入乙酸乙酯，用水及飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物240mg(0.56mmol，收率56％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.04-1.16(1H,m)，1.30-1.53(4H,m)，1.76-1.92(3H,m)，2.04-2.19(2H,m)，2.38-2.49(2H,m)，2.60-2.76(3H,m)，2.79-2.92(3H,m)，3.45(2H,s)，3.85(3H,s)，6.66(1H,d,J=7.6Hz)，6.80(1H,d,J=7.8Hz)，7.12(1H,dd)，7.24(1H,br s)，7.41(1H,s)；MW 424.56(C24H28N2O3S)；質譜EI-MSm/z 424(M)+通過將得到的游離化合物溶解在鹽酸飽和甲醇中，得到鹽酸鹽。MW 461.02(C24H29ClN2O3S)；質譜TSP m/z 425(M-Cl)+合成例26c(本發明化合物)5-叔丁氧基羰基-2-氨基甲酰基-4，5，6，7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶將5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-羧酸(570mg，2.0mmol)溶解在無水四氫呋喃(10ml)中，再加入1,1-羰基二咪唑(320mg，2.0mmol)，室溫下攪拌1小時。向反應液中加入氨的二氧六環溶液(0.5M，8.0ml，4.0mmol)，再繼續攪拌16小時。由反應液減壓蒸發除去溶劑，向殘渣中加入乙酸乙酯，用水、鹽酸(1N)、氫氧化鈉水溶液(1N)及飽和鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機層后，減壓蒸發除去溶劑，得到上述目的產物450mg(1.6mmol，收率80％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.49(9H,s)，2.84-2.90(2H,m)，3.70-3.76(2H,m)，4.48(2H,s)，5.76(2H,br s)，7.25(1H,s)； MW 282.36(C13H18N2O3S)；質譜 FAB m/z 283(M+H)+合成例27c(本發明化合物)5-(4-(2-氧代-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2a-基)丁基)-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-甲酰胺將5-叔丁氧基羰基-2-氨基氨基甲酰基-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶(280mg，1.0mmol)溶解在鹽酸甲醇溶液中，室溫下攪拌18小時。由反應液減壓蒸發除去溶劑得到粗2-氨基甲酰基-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶。室溫下，將其與三乙胺(0.56ml，4.0mmol)及2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(290mg,0.95mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中攪拌22小時。向反應液中加入乙酸乙酯，用水及飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。由有機層減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物170mg(0.42mmol，收率44％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.04-1.16(1H,m)，1.30-1.55(4H,m)，1.77-1.92(3H,m)，2.06-2.18(2H,m)，2.38-2.48(2H,m)，2.60-2.73(3H,m)，2.79-2.89(3H,m)，3.45(2H,s)，5.68(2H,br s)，6.67(1H,d,J=7.6Hz)，6.80(1H,d,J=7.6Hz)，7.11(1H,dd)，7.16(1H,s)，7.54(1H,br s)；MW 409.55(C23H27N3O2S)；質譜EI-MS m/z 409(M)+通過將得到的游離化合物溶解在鹽酸飽和甲醇中，得到鹽酸鹽。MW 446.01(C23H23ClN3O2S)；質譜TSP m/z 410(M-Cl)+合成例28c 5-叔丁氧基羰基-2-(嗎啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶將5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-羧酸(570mg，2.0mmol)溶解在無水四氫呋喃(10ml)中，再加入1,1-羰基二咪唑(320mg，2.0mmol)，室溫下攪拌1小時。向反應液中加入嗎啉(170mg，2.0mmol)，再繼續攪拌14小時。由反應液減壓蒸發除去溶劑，向殘渣中加入乙酸乙酯，用水、鹽酸(1N)、氫氧化鈉水溶液(1N)及飽和鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機層后，減壓蒸發除去溶劑，得到上述目的產物610mg(1.9mmol，收率94％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.49(9H,s)，2.82-2.87(2H,m)，3.70-3.78(10H,m)，4.47(2H,s)，6.69(1H,s)；MW 352.45(C17H24N2O4S)；質譜TSP m/z 353(M+H)+合成例29c 2-(嗎啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶向5-叔丁氧基羰基-2-(嗎啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶(610mg，1.7mmol)中加入鹽酸飽和甲醇，室溫下攪拌過2夜。由反應液減壓蒸發除去溶劑，向殘渣中加入氫氧化鈉水溶液(1N)。用乙酸乙酯萃取反應產物，用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥。由有機層減壓蒸發除去溶劑，得到上述目的產物270mg(1.1mmol，收率63％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.79-2.84(2H,m)，3.14-3.18(2H,m)，3.70-3.78(8H,m)，3.88-3.92(2H,m)，6.96(1H,s)；MW 252.33(C12H16N2O2S)；質譜EI-MS m/z 252(M)+合成例30c(本發明化合物)2a-(4-(2-嗎啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-5-基)丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮除用2-(嗎啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶代替4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶外，按照與合成例17c相同的方法合成(收率59％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.04-1.16(1H,m)，1.28-1.53(4H,m)，1.76-1.92(3H,m)，2.06-2.18(2H,m)，2.39-2.49(2H,m)，2.60-2.75(3H,m)，2.79-2.89(3H,m)，3.44(2H,s)，3.68-3.78(8H,m)，6.66(1H,d,J=7.6Hz)，6.80(1H,d,J=7.8Hz)，6.91(1H,s)，7.11(1H,dd)，7.23(1H,br s)；479.64(C27H33N3O3S)；質譜EI-MS m/z 479(M)+通過將得到的游離化合物溶解在鹽酸飽和甲醇中，得到鹽酸鹽。MW 516.10(C27H34ClN3O3S)；質譜TSP m/z 480(M-Cl)+合成例31c(本發明化合物)5-(4-(2-氧代-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2a-基)-丁基)-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-羧酸苯甲酯除用苯甲基溴代替碘代甲烷外，按照與合成例25c相同的方法合成(收率71％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.04-1.16(1H,m)，1.24-1.55(4H,m)，1.75-1.93(3H,m)，2.04-2.18(2H,m)，2.36-2.49(2H,m)，2.59-2.74(3H,m)，2.78-2.89(3H,m)，3.44(2H,s)，5.30(2H,s)，6.66(1H,d，J=7.6Hz)，6.80(1H,d,J=7.8Hz)，7.11(1H,dd)，7.30-7.45(7H,m)；MW 500.66(C30H32N2O3S)；質譜EI-MS m/z 500(M)+通過將得到的游離化合物溶解在鹽酸飽和甲醇中，得到鹽酸鹽。MW 537.12(C30H33ClN2O3S)；質譜TSP m/z 501(M-Cl)+合成例32c 5-叔丁氧基羰基-2-二甲基氨基甲酰基-4,5,6，7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶將5-叔丁氧基羰基-4，5，6，7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-羧酸(570mg，2.0mmol)溶解在無水四氫呋喃(10ml)中，再加入1,1-羰基二咪唑(320mg，2.0mmol)，室溫下攪拌1小時。向反應液中加入二甲胺四氫呋喃溶液(2.0M，4.0ml，2.0mmol)，再繼續攪拌15小時。由反應液減壓蒸發除去溶劑，向殘渣中加入乙酸乙酯，用水、鹽酸(1N)、氫氧化鈉水溶液(1N)及飽和鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機層后，通過減壓蒸發除去溶劑得到上述產物470mg(1.5mmol，收率77％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.49(9H,s)，2.84(2H,br s)，3.18(6H,br s)，3.72(2H,br s)，4.47(2H,s)，7.05(1H,s)；MW 310.41(C15H22N2O3S)；質譜FAB m/2 311(M+H)+合成例33c(本發明化合物)2a-(4-(2-二甲基氨基甲酰基-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-5-基)丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮除用5-叔丁氧基羰基-2-二甲基氨基甲酰基-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶代替5-叔丁氧基羰基-2-氨基甲酰基-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶外，按照與合成例27c相同的方法合成(收率34％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.04-1.16(1H,m)，1.30-1.55(4H,m)，1.76-1.92(3H,m)，2.06-2.18(2H,m)，2.38-2.48(2H,m)，2.60-2.75(3H,m)，2.80-2.89(3H,m)，3.15(6H,br s)，3.45(2H,s)，6.66(1H,d,J=7.8Hz)，6.80(1H,d,J=7.8Hz)，6.98(1H,s)，7.11(1H,dd)，7.31(1H,br s)；MW 437.60(C25H31N3O2S)；質譜EISMm/z 437(M)+通過將得到的游離化合物溶解在鹽酸飽和甲醇中，得到鹽酸鹽。MW 474.66(C25H32ClN3O2S)；質譜TSP m/z 438(M-Cl)+合成例34c 5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶將4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶(1.3g，9.0mmol)溶解在二氯甲烷(25ml)中，再向該溶液中加入碳酸叔丁酯(3.1ml,13mmol)及三乙胺(1.3ml，9.1mmol)，室溫下攪拌13小時。向反應液中加入二氯甲烷，用水及飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。由有機層減壓蒸發除去溶劑，將得到物質用硅膠柱色譜法分離精制可以分離得到上述目的產物的一流分，但是大流分作為與碳酸叔丁酯的混合物得到(總產量2.3g)。1H-NMR(CDCl3)δ1.49(9H,s)，2.84(2H,br s)，3.73(2H,br s)，4.50(2H,br s)，6.78(1H,d,J=4.8Hz)，7.12(1H,d)；MW 239.33(C12H17NO2S)；質譜EISM m/z 239(M)+合成例35c 5-叔丁氧基羰基-2-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶將5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶(330mg，1.4mmol)溶解在無水四氫呋喃(18ml)中，在冰水浴中冷卻，同時滴加正丁基鋰己烷溶液(3.0mmol)，之后攪拌1小時。再向該溶液中加入碘代甲烷(430mg，3.0mmol)，繼續攪拌并用2小時使反應溫度上升至室溫。向反應液中加入水，再用乙酸乙酯萃取反應產物。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸發除去溶劑，將得到物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物110mg(0.42mmol，收率31％)。1H-NMR(CDCl3)δ 1.49(9H,s)，2.42(3H,s)，2.75(2H,br s)，3.69(2H,br s)，4.40(2H,s)，6.43(1H,s)；MW 253.36(C13H19NO2S)；質譜TSP m/z 254(M+H)+合成例36c 2-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡定將5-叔丁氧基羰基-2-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶(100mg，0.40mmol)溶解在鹽酸甲醇溶液中，室溫下攪拌14小時。由反應液減壓蒸發除去溶劑，得到上述目的產物60mg(0.39mmol，收率99％)。1H-NMH(CDCl3)δ2.42(3H,s)，2.69-2.74(2H,m)，3.10-3.15(2H,m)，3.83(2H,s)，6.39(1H,s) ；MW 153.24 (C8H11NS)；質譜TSP m/z 154(M+H)+合成例37c(本發明化合物)2a-(4-(2-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-5-基)丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮除用2-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶代替4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶外，按照與合成例17c相同的方法合成(收率78％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.02-1.15(1H,m)，1.30-1.53(4H,m)，1.76-1.92(3H,m)，2.06-2.18(2H,m)，2.35-2.48(5H,m)，2.59-2.89(6H,m)，3.38(2H,s)，6.34(1H,s)，6.66(1H,d,J=7.8Hz)，6.80(1H,d,J=7.8Hz)，7.11(1H,dd)，7.19(1H,br s)；MW 380.55(C23H28N2O3)；質譜EI-MS m/z 380(M)+通過將得到的游離化合物溶解在鹽酸飽和甲醇中，得到鹽酸鹽。MW 417.01(C23H29ClN2OS)；質譜TSP m/z 381(M-Cl)+合成例38c 5-叔丁氧基羰基-3-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-羧酸將5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-2-羧酸(300mg，1.1mmol)溶解在無水四氫呋喃(5ml)中，在氬氣環境中-78℃下，向其中滴加正丁基鋰己烷溶液(15％，1.5ml，2.3mmol)，之后攪拌1小時。向反應液中加入碘代甲烷(1.6ml,2.7mmol)，攪拌1小時后，再在室溫下攪拌1小時。向反應液中加入乙酸乙酯及鹽酸(1N)，使水層顯酸性后，用乙酸乙酯萃取反應產物。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸發除去溶劑，將得到物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物180mg(0.61mmol，收率57％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.50(9H,s)，2.43(3H,m)，3.72(2H,s)，4.39(2H,br s)，7.49(1H,s)；MW 297.37(C14H19NO4S)；質譜TSP m/z 298(M+H)+合成例39c 6,7-二甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-羧酸-叔丁酯將6，7-二羥基-1-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉·1氫溴酸鹽(510mg，2.0mmol)溶解在水(5ml)及二氧六環(5ml)中后，加入碳酸氫鈉(410mg，4.9mmol)及碳酸叔丁酯(470mg，2.2mmol)，室溫下攪拌2.5小時。向反應液中加入乙酸乙酯，用稀鹽酸及飽和鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥。由有機層減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質減壓干燥，得到粗2-叔丁氧基羰基-6,7-二羥基-1-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉(610mg)。將粗2-叔丁氧基羰基-6,7-二羥基-1-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉(610mg)溶解在無水N,N-二甲基甲酰胺(6ml)中，再加入氫化鈉(含量60％，170mg，4.1mmol)，室溫下攪拌45分鐘。向反應液中加入碘代甲烷(580mg,4.1mmol)，再攪拌1小時。向反應液中加入乙酸乙酯，用水及飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。由有機層減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物190mg(0.62mmol，收率32％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.42(3H,d,J=6.8Hz)，1.49(9H,s)，2.50-3.30(5H,br s)，3.85(3H,s)，3.86(3H,s)，6.59(2H,s)；MW 307.39(C17H25NO4)；質譜TSP m/z 308(M+H)+合成例40c(本發明化合物) 2a-(4-(6,7-二甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-基)-丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮將2-叔丁氧基羰基-6，7-二甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉(190mg，0.61mmol)溶解在鹽酸甲醇溶液(4ml)中，室溫下攪拌2.5小時。由反應液減壓蒸發除去溶劑，得到殘渣，將其溶解在無水N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中，加入2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(190mg，0.61mmol)及碳酸鉀(250mg，1.8mmol)，室溫下攪拌14小時。向反應液中加入乙酸乙酯，用水及飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物200mg(0.46mmol，收率76％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.01-1.15(1H,m)，1.22-1.53(7H,m)，1.76-1.89(3H,m)，2.06-2.19(2H,m)，2.42-2.90(7H,m)，2.94-3.04(1H,m)，3.70-3.77(1H,m)，3.83(3H,s)，3.83(3H,s)，6.51(1H,s)，6.53(1H,s)，6.65(1H,d,J=7.6Hz)，6.80(1H,d,J=7.4Hz)，7.11(1H,dd)，7.16(1H,br s)；MW 434.58(C27H34N2O3)；質譜EI-MS m/z 434(M)+通過將得到的游離化合物溶解在鹽酸飽和甲醇中，得到鹽酸鹽。MW 471.04(C27H35ClN2O3)；質譜TSP m/z 435(M-Cl)+合成例41c 3-氟-2-甲基-苯甲酸甲酯室溫下，將3-氟-2-甲基-苯甲酸(4.8g，31mmol)、碳酸鉀(4.3g，31mmol)及碘代甲烷(4.5g，31mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中攪拌17.5小時。向反應液中加入乙酸乙酯，用水及飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。由有機層減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物4.8g(27mmol，收率87％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.49(3H,d,J=2.4Hz)，3.90(3H,s)，7.15-7.23(2H,m)，7.67(1H,dd，J=2.2Hz,6.8Hz)；MW 168.17(C9H9O2F)；質譜EI-MS m/z 168(M)+合成例42c 2-溴代甲基-3-氟-苯甲酸甲酯80℃下，將3-氟-2-甲基-苯甲酸甲酯(4.3g，26mmol)、N-溴代琥珀酰亞胺(5.0g，28mmol)及(420mg，2.6mmol)在四氯化碳(45ml)中攪拌10小時。向反應液中加入水及氯仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液、及飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發由萃取液除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物5.1g(21mmol，收率81％)。1H-NMR(CDCl3)δ3.96(3H,s)，5.00(2H,d,J=1.7Hz)，7.26(1H,ddd,J=1.2Hz,8.2Hz,9.0Hz)，7.37(1H,ddd,J=5.4Hz,8.2Hz)，7.78(1H,dd)；MW 247.06(C9H8O2BrF)；質譜EI-MS m/z 245∶247(強度比1∶1)(M)+合成例43c 2-氰基甲基-3-氟-苯甲酸甲酯將2-溴代甲基-3-氟-苯甲酸甲酯(5.1g，21mmol)溶解在甲醇(50ml)中，然后向其中滴加氰化鈉水溶液(4.2M，5ml，21mmol)。滴加結束后，50℃下攪拌2小時。由反應液減壓蒸發除去溶劑，向得到的殘渣中加入乙酸乙酯，用水及飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。由有機層減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物3.3g(17mmol，收率82％)。1H-NMR(CDCl3)δ3.97(3H,s)，4.19(2H,d,J=1.5Hz)，7.34(1H,ddd,J=1.2Hz,8.0Hz,8.8Hz)，7.43(1H,ddd,J=5.6Hz,8.0Hz)，7.88(1H,dd)；MW 193.18(C10H8O2NF)；質譜 EI-MS m/z 193(M)+合成例44c 5-氟-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮向2-氰基甲基-3-氟-苯甲酸甲酯(3.3g，17mmol)加入乙醇及蘭尼鎳(Aldrich公司)，在常壓下，50℃下催化還原7小時，室溫下催化還原15小時。由反應液過濾除去蘭尼鎳，減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物2.1g(13mmol，收率74％)。1H-NMR(CDCl3)δ3.03(2H,t,J=6.8Hz)，3.57-3.61(2H,m)，6.18(1H,br s)，7.19-7.36(2H,m)，7.89(1H,d,J=7.8H2)；MW 165.17(C9H6NOF)；質譜EI-MS m/z 165(M)+合成例45c(本發明化合物)2a-(4-(5-氟-1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-基)-丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮將5-氟-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(200mg，1.2mmol)溶解在無水四氫呋喃(6ml)中，然后向其中加入Red-Al(Aldrich公司，65％甲苯溶液，6.1mmol)，室溫下攪拌18小時。向反應液中緩慢加入水，在開始發泡時用硅藻土進行過濾。用乙酸乙酯從濾液萃取反應產物，用稀鹽酸由該萃取液中萃取反應產物。用氫氧化鈉水溶液調節水層顯堿性，用乙酸乙酯由其中萃取反應產物。用鹽水洗滌萃取液后，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發除去溶劑，得到粗5-氟-3,4-二氫-2H-異喹啉。將粗5-氟-3,4-二氫-2H-異喹啉溶解在無水N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中，向其中加入2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(370mg，1.2mmol)及碳酸鉀(250mg，1.8mmol)，室溫下攪拌18小時。向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取反應產物，用水及飽和鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鎂干燥。由萃取液減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物55mg(0.14mmol，收率12％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.04-1.17(1H,m)，1.24-1.42(2H,m)，1.45-1.62(2H,m)，1.77-1.93(3H,m)，2.06-2.19(2H,m)，2.34-2.47(2H,m)，2.59-2.69(3H,m)，2.76-2.89(3H,m)，3.53(2H,s)，6.66(1H,d,J=7.6Hz),6.77-6.84(3H,m),7.03-7.13(2H,m),7.19(1H,br s)；MW 378.49(C24H27N2OF)；質譜EI-MS m/z 378(M)+通過將得到的游離化合物溶解在鹽酸飽和甲醇中，得到鹽酸鹽。MW 414.95(C24H28ClN2OF)；質譜TSP m/z 379(M-Cl)+合成例46c 3-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶將5-叔丁氧基羰基-3-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶(150mg，0.49mmol)溶解在氯仿(1ml)中，加入鹽酸甲醇溶液(2ml)，室溫下攪拌8小時，再加入濃鹽酸(1ml)，攪拌16小時。由反應液減壓蒸發除去溶劑，得到殘渣，向殘渣中加入47％氫溴酸(6ml)，140℃下攪拌4小時。反應液恢復至室溫，加入氫氧化鈉水溶液調節至堿性，然后用乙酸乙酯萃取反應產物。用飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸發除去溶劑，得到上述目的產物68mg(0.44mmol，收率90％)。MW 153.24(C8H11NS)；質譜EI-MS m/z 153(M)+合成例47c(本發明化合物)2a-(4-(3-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶-5-基)-丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮除用3-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶(0.65mmol)代替4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶外，按照與合成例17c相同的方法合成(收率77％)。1H-NNR(CDCl3)δ1.06-1.17(1H,m)，1.25-1.41(2H,m)，1.45-1.63(2H,m)，1.77-1.94(3H,m)，2.03-2.19(5H,m)，2.40-2.52(2H,m)，2.60-2.71(3H,m)，2.79-2.89(3H,m)，3.34(2H,s)，6.65-6.67(2H,m)，6.80(1H,d,J=7.6Hz)，7.11(1H,dd,J=7.8Hz)，7.23(1H,br s)；MW 380.55(C23H28N2OS)；質譜TSPm/z 381(M+H)+通過將得到的游離化合物溶解在鹽酸飽和甲醇中，得到鹽酸鹽。MW 417.01(C20H29ClN2OS)；質譜TSPm/z 381(M-Cl)+合成例48c 4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶冰水浴下，向3-噻吩醛(11g，98mmol)及硝基甲烷(6.0g，98mmol)的乙醇溶液(200ml)中滴加10％氫氧化鈉水溶液(10ml)。滴加后，向5N鹽酸中滴加反應液，過濾收集生成的沉淀，用水洗滌后，干燥，得到黃色粉末狀的粗2-(3-噻吩基)-1-硝基乙烯(收量10g)。室溫下，用40分鐘向氫化鋁鋰(760mg，20mmol)的乙醚懸浮液(20ml)中滴加上述粗2-(3-噻吩基)-1-硝基乙烯(1.55g，10mmol)的乙醚溶液(60ml)，滴加結束后攪拌20分鐘。向反應液中分批加入冷水，產生沉淀后用硅藻土進行過濾。用乙酸乙酯洗滌沉淀，與濾液合并后用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸發除去溶劑。向殘渣中加入水(1.1ml)及37％甲醛水溶液(620mg，10mmol)，100℃下劇烈攪拌3小時。由反應液減壓蒸發除去溶劑，向得到的殘渣中加入5N鹽酸(2.2ml)及濃鹽酸(0.22ml)，室溫下劇烈攪拌3小時。向反應液中加入氫氧化鈉水溶液，調節至堿性，然后用乙酸乙酯萃取反應產物，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。由有機層減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物310mg(2.2mmol，收率22％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.85(1H,br s)，2.65-2.68(1H,m)，3.12(1H,t,J=5.8Hz)，4.04(2H,s)，6.79(1H,d,J=4.9Hz)，7.11(1H,d)；MW 139.22(C7H9NS)；質譜 EI-MS m/z 139(M)+合成例49c(本發明化合物)2a-(4-(4,5,6,7-四氫-噻吩并〔2,3-c〕吡啶-6-基)-丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮除用4,5,6,7-四氫-噻吩并〔2,3-c〕吡啶代替4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶外，按照與合成例17c相同的方法合成(收率54％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.03-1.16(1H,m)，1.22-1.56(4H,m)，1.76-1.93(3H,m)，2.04-2.20(2H,m)，2.38-2.50(2H,m)，2.60-2.72(5H,m)，2.79-2.89(1H,m)，3.66(2H,s)，6.66(1H,d,J=7.6Hz)，6.74(1H,d,J=5.1Hz)，6.80(1H,d,J=7.8Hz)，7.06(1H,d)，7.11(1H,dd)，7.32(1H,br s)；MW 366.52(C22H26N2OS)；質譜EI-NS m/z 366 (M)+合成例50c(本發明化合物)2a-(4-(2,3-二甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔2,3-c〕吡啶-5-基)-丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮除用5-叔丁氧基羰基-3-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶代替5-叔丁氧基羰基-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶外，按照與合成例35c相同的方法合成，得到5-叔丁氧基羰基-2,3-二甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶與5-叔丁氧基羰基-3-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶的混合物。
將上述混合物溶解在鹽酸甲醇溶液中，攪拌過2夜，進行脫保護，得到2,3-二甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶與3-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶的混合物。
除用2,3-二甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶與3-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶的混合物代替2-甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并〔3,2-c〕吡啶外，按照與合成例37c相同的方法進行合成，得到上述目的產物(收率6.8％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.03-1.18(1H,m)，1.23-1.57(4H,m)，1.77-1.94(6H,m)，2.03-2.19(2H,m)，2.27(3H,s)，2.38-2.50(2H,m)，2.60-2.90(6H,m)，3.30(2H,s)，6.66(2H,d，J=7.3Hz)，6.80(1H,d,J=7.8Hz)，7.11(1H,dd)，7.19(1H,br s)； MW 394.58(C24H30N2OS)；質譜EI-MS m/z 394(M)+4.具有基團(d)和基團(e)的本發明化合物(1)及其制備中間體的合成例合成例1d 2a-(3-溴代丙基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮將2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(1.0g，5.8mmol)溶解在無水N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中后，加入氫化鈉(230mg，5.8mmol)，60℃下攪拌1小時。向反應液中加入1，3-二溴丙烷(1.8ml，17mmol)，再攪拌2小時。減壓蒸發除去溶劑，向殘渣中加入乙酸乙酯、水、鹽酸(1N)。用乙酸乙酯萃取反應產物后，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物150g(0.51mmol，收率8.8％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.32-1.44(1H,m)，1.62-1.73(1H,m)，1.81-2.03(1H,m)，2.08-2.22(2H,m)，2.62-2.71(1H,m)，2.83-2.92(1H,m)，3.24-3.34(2H,m)，6.69(1H,d,J=7.6Hz),6.82(1H,d,J=8.0Hz)，7.13(1H,dd)，7.70(1H,br s)；NW 294.19(C14H16BrNO)；質譜EI-MS m/z 293∶295=1∶1(M)+合成例2d 2a-(4-戊烯基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮將2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(4.0g，23mmol)溶解在無水N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中后，加入氫化鈉(760mg，190mmol)，0℃下攪拌1小時。向反應液中加入1-溴代戊烯(3.8g，25mmol)，-40℃下攪拌2小時。向反應液中加入乙酸乙酯、水、鹽酸(1N)。用乙酸乙酯萃取反應產物后，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物2.7g(11mmol，收率49％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.05-1.22(1H,m)，1.31-1.47(2H,m)，1.73-1.89(3H,m)，1.89-2.01(2H,m)，2.06-2.19(2H,m)，2.59-2.69(1H,m)，2.79-2.89(1H,m)，4.87-4.95(2H,m)，5.68(1H,m)，6.67(1H,d,J=7.8Hz)，6.80(1H,d,J=7.8Hz)，7.11(1H,dd)，7.49(1H,br s)；MW 241.33(C16H19NO)；質譜EI-MS m/z 241(M)+合成例3d 2a-(3-甲酰基丙基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮在避光容器中，將2a-(4-戊烯基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(1.3g，5.3mmol)及N-甲基嗎啉氧化物(1.9g，16mmol)溶解在1，4-二氧六環(20ml)及水(10ml)的混合溶劑中后，加入四氧化鋨(4％水溶液3.4ml，0.53mmol)，室溫下攪拌2小時。向反應液中加入水(80ml)，用乙酸乙酯萃取反應產物后，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發除去溶劑。將殘渣溶解在1，4-二氧六環(20ml)及水(10ml)的混合溶劑中后，加入過碘酸鈉(2.6g，12mmol)，攪拌2小時。向反應液中加入水(100ml)，用乙酸乙酯萃取反應產物后，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。由萃取液減壓蒸發除去溶劑，得到上述目的產物1.3g(5.3mmol，收率100％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.21-1.50(2H,m)，1.55-1.70(1H,m)，1.75-1.91(1H,m)，2.06-2.19(2H,m)，2.27-2.42(2H,m)，2.60-2.70(1H,m)，2.79-2.90(1H,m)，6.68(1H,d,J=7.8Hz),6.81(1H,d,J=7.8Hz)，7.12(1H,dd)，7.56(1H,br s)，9.66(1H,s)；MW 243.31(C15H17NO2)；質譜 EI-MS m/z 243(M)+合成例4d 1-二氫茚醇將1-二氫茚酮(2.5g，19mmol)溶解在乙醇(25ml)中后，加入氫硼化鈉(790mg，21mmol)，室溫下攪拌3小時。然后向反應液中加入乙酸乙酯，用鹽酸(1N)及飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物2.4g(18mmol，收率93％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.74(1H,br s)，1.91-1.99(1H,m)，2.45-2.54(1H,m)，2.78-2.86(1H,m)，3.03-3.10(1H,m)，5.20(1H,br 3)，7.22-7.27(3H,m)，7.42(1H,d,J=5.6Hz)；MW 134.18(C9H10O)；質譜EI-MS m/z 134(M)+合成例5d 1-叔丁氧基羰基-4-(1-二氫茚基)-哌嗪將1-二氫茚醇(2.3g，17mmol)溶解在氯仿(25ml)中后，加入亞硫酰氯(1.4ml，19mmol)，0℃下攪拌30分鐘，室溫下攪拌30分鐘。由反應液減壓蒸發除去溶劑，向得到的殘渣中加入叔丁氧基羰基哌嗪(3.1g，17mmol)、碳酸鉀(6.0g，48mmol)及碘化鉀(2.8g，17mmol)，在甲基乙基酮(100ml)中，100℃下攪拌過夜。向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取反應產物后，用水及飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物3.6g(12mmol，收率72％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H,s)，2.03-2.10(2H,m)，2.39-2.51(4H,m)，2.78-2.98(2H,m)，3.36-3.49(4H,m)，4.35(1H,dd,J=6.8Hz,7.1Hz)，7.17-7.23(3H,m)，7.32-7.36(1H,m)；MW 302.42(C18H26N2O2)；質譜EI-MS m/z 302(M)+合成例6d 1-(1-二氫茚基)哌嗪鹽酸鹽將1-叔丁氧基羰基-4-(1-二氫茚基)哌嗪(2.4g，7.9mmol)溶解在乙酸乙酯(6ml)中后，加入鹽酸飽和甲醇(20ml)，室溫下攪拌5.5小時。由反應液減壓蒸發除去溶劑，用二異丙基醚洗滌得到的殘渣，干燥，得到上述目的產物2.2g(7.9mmol，收率100％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.38-2.50(1H,m)，2.88-3.00(1H,m)，3.10-3.76(10H,m)，5.03(1H,br s)，7.31-7.44(3H,m)，7.83(1H,d,J=7.3Hz)，12.48(1H,br s)；MW 274.22(C13H19Cl2N2)；質譜EI-MS m/z 202(M)+合成例7d(本發明化合物)2a-(4-(4-(1-二氫茚基)-哌嗪-1-基)丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮將2a-(3-甲酰基丙基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(210mg，0.90mmol)及1-(1-二氫茚基)哌嗪鹽酸鹽(270mg，1.0mmol)、乙酸(540mg，9.0mmol)及三乙酰氧基硼化鈉(380mg，1.8mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(3ml)中，室溫下攪拌20小時。向反應液中加入乙酸乙酯(80ml)，用氫氧化鈉水溶液(1N)及飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物430mg(1.0mmol，收率100％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.11(1H,m)，1.24-1.52(4H,m)，1.72-1.88(3H,m)，2.04-2.16(4H,m)，2.22-2.68(11H,m)，2.75-2.96(3H,m)，4.32-4.35(1H,m)，6.65(1H,d,J=7.8Hz)，6.80(1H,d,J=7.SHz)，7.11(1H,dd)，7.15-7.22(3H,m)，7.28-7.36(2H,m)；MW 429.61(C23H35N30)；質譜EI-MS m/z 429(M)+通過將得到的游離化合物溶解在鹽酸飽和甲醇中，得到鹽酸鹽。MW 441.02(C28H37Cl2N3O)；質譜 EI-MS m/z 429(M-2HCl)+合成例8d 1-叔丁氧基羰基-4-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)哌嗪除用1,2,3,4-四氫-1-萘酚代替1-二氫茚醇外，按照與合成例5d相同的方法合成(收率85％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H,s)，1.61-1.71(2H,m)，1.89-2.02(2H,m)，2.40-2.48(2H,m)，2.52-2.60(2H,m)，2.67-2.82(2H,m)，3.38-3.50(4H,m)，3.80-3.86(1H,m).7.04-7.07(1H，m)，7.10-7.18(3H,m)，7.68-7.70(1H,m)；MW 316.44(C10H28N2O2)；質譜EI-MS m/z 316(M)+合成例9d 1-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)哌嗪除用1-叔丁氧基羰基-4-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)哌嗪代替1-叔丁氧基羰基-4-(1-二氫茚基)哌嗪外，按照與合成例6d相同的方法合成(收率61％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.76(2H,m)，1.90-2.03(2H,m)，2.44-2.52(2H,m)，2.58-2.65(2H,m)，2.70-2.85(2H,m)，2.85-2.94(4H,m)，3.75-3.80(1H,m)，7.04(1H,d,J=7.3Hz)，7.09-7.17(3H,m)，7.70(1H,d,J=7.3Hz)；MW 216.33(C14H20N2)；質譜EI-MS m/z 216(M)+合成例10d(本發明化合物)2a-(4-(4-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)-哌嗪-1-基)丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮除用1-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)哌嗪代替1-(1-二氫茚基)哌嗪鹽酸鹽外，按照與合成例7d相同的方法合成(收率91％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.12(1H,m)，1.23-1.50(4H,m)，1.63-1.71(2H,m)，1.71-1.88(3H,m)，1.88-2.02(2H,m)，2.03-2.15(2H,m)，2.18-2.30(2H,)，2.30-2.53(6H,m)，2.53-2.88(6H,m)，3.74-3.82(1H,m)，6.66(1H,d,J=7.6Hz)，6.80(1H,d,J=7.8Hz)，7.01-7.15(4H,m)，7.37(1H,br s)，7.65(1H,d,J=7.1Hz)；MW 443.63(C29H37N3O)；質譜EI-MS m/z 443(M)+合成例11d 4-硫代苯并二氫吡喃醇除用4-硫代苯并二氫吡喃酮代替1-二氫茚酮外，按照與合成例4d相同的方法合成(收率94％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.98(1H,br s)，2.00-2.08(1H,m)，2.28-2.35(1H,m)，2.81-2.87(1H,m)，3.30(1H,dt,J=2.9Hz,12Hz)，4.76-4.78(1H,m)，7.03-7.07(1H,m)，7.10-7.17(2H,m)，7.29-7.33(1H,m)；MW 166.24(C9H10OS)；質譜EI-MS m/z 166(M)+合成例12d 1-叔丁氧基羰基-4-(4-硫代苯并二氫吡喃基)-哌嗪除用4-硫代苯并二氫吡喃醇代替1-二氫茚醇外，按照與合成例5d相同的方法合成(收率79％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H,s)，2.05-2.12(1H,m)，2.15-2.24(1H,m)，2.32-2.40(2H,m)，2.51-2.64(2H,br s)，2.97-3.05(1H,m)，3.13-3.21(1H,m)，3.36-3.48(4H,m)，3.62(1H,dd,J=3.6Hz,8.0Hz)，6.99-7.04(1H,m)，7.09-7.11(2H,m)，7.43-7.45(1H,m)；MW 334.48(C18H26N2O2S)；質譜EI-MS m/z 334(M)+合成例13d 1-(4-硫代苯并二氫吡喃基)哌嗪鹽酸鹽除用1-叔丁氧基羰基-4-(4-硫代苯并二氫吡喃基)哌嗪代替1-叔丁氧基羰基-4-(1-二氫茚基)哌嗪外，按照與合成例6d相同的方法合成(收率79％)。MW 307.28(C13H20Cl2N2S)；質譜EI-MS m/z 235(M-2HCl+H)+合成例14d(本發明化合物)2a-(4-(4-(4-硫代苯并二氫吡喃基)-哌嗪-1-基)丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮除用1-(4-硫代苯并二氫吡喃基)哌嗪鹽酸鹽代替1-(1-二氫茚基)哌嗪鹽酸鹽外，按照與合成例7d相同的方法合成(收率79％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.09-1.12(1H,m)，1.24-1.46(4H,m)，1.72-1.90(3H,m)，2.00-2.14(3H,m)，2.14-2.30(3H,m)，2.39(6H,br s)，2.56-2.68(3H,m)，2.78-2.87(1H,m)，2.95-3.02(1H,m)，3.13-3.20(1H,m)，3.56(1H,dd,J=3.4Hz,8.0Hz)，6.66(1H,d,J=7.5Hz),6.80(1H,d,J=7.8Hz)，6.97-7.02(1H,m)，7.06-7.13(3H,br s)，7.41(2H,m)；MW 461.67(C28H35N3OS)；質譜EI-MS m/z 461(M)+合成例15d 4-苯并二氫吡喃醇除用苯并二氫吡喃-4-酮代替1-二氫茚酮外，按照與合成例4d相同的方法合成(收率100％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.95-2.02(1H,m)，2.05-2.13(1H,m)，2.15(1H,d,J=4.4Hz),4.20-4.28(2H,m),4.74(1H,dd,J=4.4Hz,8.5Hz)，6.83(1H,dd,J=1.2Hz,8.3Hz)，6.90(1H,dt,J=1.2Hz,7.6Hz)，7.16-7.23(1H,M9,7.28(1H,dd,J=1.7Hz,7.6Hz)；MW 150.18(C9H10O2)；質譜EI-MS m/z 150(M)+合成例16d 1-叔丁氧基羰基-4-(4-苯并二氫吡喃基)-哌嗪除用4-苯并二氫吡喃醇代替1-二氫茚醇外，按照與合成例5d相同的方法合成(收率58％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H,s)，1.89-1.97(1H,m)，2.01-2.11(1H,m)，2.38-2.48(2H,br s)，2.53-2.65(2H,br s)，3.37-3.48(4H,m)，3.85-3.90(1H,m)，4.09-4.17(1H,m)，4.32-4.38(1H,m)，6.79(1H,dd，J=1.2Hz,8.2Hz)，6.88(1H,dt,J=1.2Hz,7.3Hz),7.10-7.15(1H,m)，7.46-7.50(1H,m)；MW 318.42(C18H26N2O3)；質譜EI-MS m/z 318(M)+
合成例17d 1-(4-苯并二氫吡喃基)哌嗪鹽酸鹽除用1-叔丁氧基羰基-4-(苯并二氫吡喃基)哌嗪代替1-叔丁氧基羰基-4-(1-二氫茚基)哌嗪外，按照與合成例6d相同的方法合成(收率50％)。MW 291.22(C13H20Cl2N2O)；質譜EI-MS m/z 218(M-2HCl)+合成例18d(本發明化合物)2a-(4-(4-(4-苯并二氫吡喃基)-哌嗪-1-基)丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮除用1-(4-苯并二氫吡喃基)哌嗪鹽酸鹽代替1-(1-二氫茚基)哌嗪鹽酸鹽外，按照與合成例7d相同的方法合成(收率75％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.11(1H,m)，1.23-1.48(4H,m)，1.73-1.95(4H,m)，2.03-2.15(3H,m)，2.17-2.30(2H,m)，2.30-2.55(6H,m)，2.57-2.68(3H,m)，2.79-2.90(1H,m)，3.81(1H,dd,J=5.5Hz,5.5Hz)，4.07-4.16(1H,m)，4.29-4.38(1H,m)，6.67(1H,d，J=7.6Hz)，6.76(1H,d,J=8.3Hz)，6.79(1H,d,J=7.8Hz)，6.85(1H,dd,J=7.3Hz,7.6Hz)，7.10(2H,m)，7.44(1H,d)，7.93(1H,s)；MW445.60(C28H36N3O2)；質譜 EI-MS m/z 445(M)+合成例19d 6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-醇除用1-苯并環庚酮代替1-二氫茚酮外，按照與合成例4d相同的方法合成(收率92％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.49-1.64(2H,m)，1.78-1.84(2H,m)，1.94-2.14(2H,m)，2.69-2.80(1H,m)，2.89-2.95(1H,m)，4.93-4.95(1H,m)，7.09-7.23(3H,m)，7.44(1H,d,J=7.3Hz)；MW 162.23(C11H14O)；質譜EI-MS m/z 162(M)+合成例20d 1-叔丁氧基羰基-4-(6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基)哌嗪除用6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-醇代替1-二氫茚醇外，按照與合成例5d相同的方法合成(收率31％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.33-1.50(10H,m)，1.60-1.70(2H,m)，1.89-1.98(1H,m)，2.02-2.20(4H,m)，2.34-2.52(3H,m)，3.15(1H,d,J=6.1Hz)，3.31-3.35(5H,m)，7.04-7.22(4H,m)；MW 330.47(C20H30N2O2)；質譜EI-MS m/z 330(M)+合成例21d(本發明化合物)2a-(4-(4-(6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基)-哌嗪-1-基)丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮將1-叔丁氧基羰基-4-(6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基)哌嗪(340mg，1.0mmol)溶解在10％鹽酸甲醇(4ml)中，40℃下攪拌3.5小時。減壓蒸發除去溶劑，向得到的殘渣中加入在N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中的2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(310mg，1.0mmol)及碳酸鉀(490mg，3.5mmol)，室溫下攪拌過夜。加入水，過濾收集沉淀物后，用乙酸乙酯從母液中萃取反應產物。用水及飽和鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸氫鈉干燥后，減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制。合并精制物與上述沉淀物，用乙酸乙酯充分洗滌，得到上述目的產物370mg(0.81mmol，80％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.97-1.10(1H,m)，1.21-1.50(5H,m)，1.71-1.93(4H,m)，1.93-2.69(16H,m)，2.78-2.88(1H,m)，3.14(1H,d,J=5.8Hz)，3.46(1H,t,J=7.8Hz)，6.67(1H,d,J=7.8Hz)，6.79(1H,d,J=7.6Hz)，7.02-7.12(5H,m)，7.84-7.88(1H,m)； MW 457.66(C30H39N3O)；質譜EI-MS m/z 457(M)+合成例22d 9-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-酮將1-苯并環庚酮(960mg，6.0mmol)、N-溴代琥珀酰亞胺(1.1g，6.3mmol)及偶氮二異丁腈(99mg，0.60mmol)溶解在四氯化碳(8ml)中，80℃下攪拌過夜。向反應液中加入氯仿(60ml)，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物770mg(3.2mmol,54％)。1H-NMR(CDCl3)(δ1.98-2.11(2H,m)，2.22-2.35(2H,m)，2.45-2.54(1H,m)，2.70-2.76(1H,m)，3.18-3.26(1H,m)，5.57(1H,dd，J=2.4Hz,6.0Hz)，7.36-7.47(3H,m)，7.60(1H,d,J=7.6Hz)；MW 239.11(C11H11OBr)；質譜FAB m/z 239∶241=1∶1(M+H)+合成例23d 1-叔丁氧基羰基-4-(9-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基)哌嗪將9-溴-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-酮(590mg，2.5mmol)、1-叔丁氧基羰基哌嗪(500mg，2.7mmol)及碳酸鉀(510mg，3.7mmol)在DMF中，室溫下攪拌過夜。向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取反應產物后，用水及飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物450mg(1.3mmol，53％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.40-1.50(10H,m)，1.64-1.98(3H,m)，2.08-2.15(2H,m)，2.20-2.64(3H,m)，2.84-2.93(2H,m)，3.20-3.42(5H,m)，7.24-7.48(4H,m)；MW 344.46(C20H26N2O3)；質譜EI-MS m/z 344(M)+合成例24d(本發明化合物)2a-(4-(4-(9-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基)-哌嗪-1-基)丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮除用1-叔丁氧基羰基-4-(9-氧代-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基)哌嗪代替1-叔丁氧基羰基-4-(6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基)哌嗪外，按照與合成例21d相同的方法合成(收率81％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.93-1.08(1H,m)，1.20-1.40(5H,m)，1.55-1.90(6H,m)，2.00-2.70(14H,m)，2.75-2.92(2H,m)，3.27-3.35(1H,m)，6.65(1H,d,J=7.8Hz)，6.79(1H,d,5=7.6Hz)，7.10(1H,dd)，7.23-7.45(8H,m)，；MW 471.65(C30H37N3O2)；質譜EI-MS m/z 471(M)+合成例25d 7-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘酚除用7-甲氧基四氫萘酮代替1-二氫茚酮外，按照與合成例4d相同的方法合成(收率97％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.70-2.03(4H,m)，2.61-2.80(2H,m)，3.80(3H,s)，4.74(1H,dd,J=6.1Hz,10.7Hz)，6.78(1H,dd,J=2.7Hz,8.4Hz)，6.98-7.04(2H,m)；MW 178.23(C11H14O2)；質譜EI-MS m/z 178(M)+合成例26d 1-叔丁氧基羰基-4-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-哌嗪除用7-甲氧基-1,2,3,4-四氫-1-萘酚代替1-二氫茚醇外，按照與合成例5d相同的方法合成(收率85％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H,s)，1.56-1.68(2H,m)，1.91-1.99(2H,m)，2.40-2.48(2H,m)，2.54-2.61(2H,m)，2.64-2.70(2H,m)，3.37-3.49(4H,m)，3.78-3.83(4H,m)，6.71(1H,dd,J=2.9Hz,8.3Hz)，6.97(1H,d)，7.32(1H,d) ； MW 346.47(C20H30N2O3)；質譜EI-MS m/z 346(M)+
合成例27d(本發明化合物)2a-(4-(4-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-哌嗪-1-基)丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮除用1-叔丁氧基羰基-4-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-哌嗪代替1-叔丁氧基羰基-4-(6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基)哌嗪外，按照與合成例21d相同的方法合成(收率95％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.99-1.11(1H,m)，1.25-1.48(4H,m)，1.55-1.68(2H,m)，1.75-2.00(5H,m)，2.04-2.18(2H,m)，2.18-2.31(2H,m)，2.31-2.71(11H,m)，2.79-2.89(1H,m)，3.73-3.77(4H,m)，6.68-6.70(2H,m)，6.79(1H,d,J=7.8Hz)，6.95(1H,d,J=8.5Hz)，7.10(1H,dd)，7.28(1H,d,J=2.7Hz)，8.44(1H,br s)；MW 473.66(C30H29N3O2)；質譜EI-MS m/z 473(M)+合成例28d 5,6,7,8-四氫喹啉N-氧化物將5,6,7,8-四氫喹啉(2.5g，19mmol)溶解在30％過氧化氫水溶液(4ml)及乙酸(7.5ml)中，90℃下攪拌6.5小時。再加入過氧化氫水溶液(4ml)，攪拌過夜。由反應液減壓蒸發除去溶劑，然后加入碳酸鈉水溶液中和后，用氯仿萃取反應產物，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發除去溶劑。向得到的殘渣中加入乙醚，過濾收集沉淀出的晶體，用乙醚充分洗滌晶體后，干燥得到上述目的產物1.9g(13mmol，67％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.74-1.80(2H,m)，1.88-1.94(2H,m)，2.77(2H,t,J=6.3Hz)，2.94(2H,t,J=6.6Hz)，6.99-7.05(2H,m)，8.13(1H,d,J=5.8Hz)；149.19(C9H11NO)；質譜TSP m/z 150(M+H)+合成例29d 8-乙酰氧基-5,6,7,8-四氫喹啉向5,6,7,8-四氫喹啉N-氧化物(1.6g，11mmol)中加入醋酸酐(9.2ml)，90℃下攪拌7小時。減壓蒸發除去溶劑后，用氫氧化鈉水溶液(1N)中和，用氯仿萃取反應產物。用飽和鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物690mg(3.6mmol，33％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.80-2.00(2H,m)，2.01-2.20(5H,m)，2.71-2.81(1H,m)，2.83-2.91(1H,m)，5.98(1H,t,J=4.6Hz)，7.16(1H,dd,J=4.7Hz,7.8Hz)，7.45(1H,d)，8.49(1H,d)；MW 191.23 (C11H13NO2)；質譜TSP m/z 192(M+H)+合成例30d 8-羥基-5,6,7,8-四氫喹啉向8-乙酰氧基-5,6,7,8-四氫喹啉(630mg，3.3mmol)中加10％鹽酸水溶液，邊加熱回流邊攪拌過夜。恢復至室溫后，用氫氧化鈉水溶液中和，用氯仿萃取反應產物。用飽和鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸發除去溶劑，得到上述目的產物490mg(3.3mmol，100％)。1H-NMR(CDC13)δ1.78-1.88(2H,m)，1.90-2.10(1H,m)，2.20-2.35(1H,m)，2.74-2.89(2H,m)，4.11(1H,br s)，4.49-4.74(1H,m)，7.12(1H,dd,J=4.6Hz,7.8Hz)，7.41(1H,d)，8.41(1H,d)；MW 149.19(C9H11NO)；質譜EI-MS m/z 149(M)+合成例31d 1-叔丁氧基羰基-4-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)-哌嗪除用8-羥基-5,6,7,8-四氫喹啉代替1-二氫茚醇外，按照與合成例5a相同的方法合成(收率59％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H,s)，1.92-2.04(4H,m)，2.46-2.58(4H,m)，2.65-2.74(1H,m)，2.78-2.86(1H,m)，3.36-3.50(4H,m)，3.88(1H,t,J=6.3Hz),7.07(1H,dd,J=4.9Hz,7.7Hz)，7.37(1H,d)，8.48(1H,d)；MW 317.43(C18H27N3O2)；質譜TSPm/z 318(M+H)+合成例32d(本發明化合物)2a-(4-(4-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)-哌嗪-1-基)丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮除用1-叔丁氧基羰基-4-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)-哌嗪代替1-叔丁氧基羰基-4-(6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基)哌嗪外，按照與合成例21d相同的方法合成(收率81％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.96-1.09(1H,m)，1.22-1.47(4H,m)，1.61-2.17(10H,m)，2.17-2.30(2H,m)，2.30-2.73(9H,m)，2.73-2.89(2H,m)，3.85(1H,dd,J=5.8Hz，6.8Hz)，6.65(1H,d,J=7.8Hz)，6.78(1H,d,J-7.8Hz)，7.05(1H,dd,J=4.6Hz,7.6Hz)，7.09(1H,dd)，7.35(1H,d)，7.88(1H,d)，8.44-8.46(1H,m)；MW 444.62(C25H35N4O)；質譜EI-MS m/z 444(M)+通過將得到的游離化合物溶解在鹽酸飽和甲醇中，得到鹽酸鹽。MW(C28H39Cl3N4O)554.00；質譜EI-MS m/z 444(M-3HCl)合成例33d 5,6,7,8-四氫異喹啉N-氧化物除用5,6,7,8-四氫異喹啉代替5,6,7,8-四氫喹啉外，按照與合成例28d相同的方法合成(收率53％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.77-1.86(4H,m)，2.65-2.80(4H,m)，6.96(1H,d,J=6.6Hz)，7.93-8.00(2H,m)；MW 149.19 (C9H11NO)；質譜EI-MS m/z 149(M)+合成例34d 5-乙酰氧基-5,6,7,8-四氫異喹啉除用5,6,7,8-四氫異喹啉N-氧化物代替5,6,7,8-四氫喹啉N-氧化物外，按照與合成例29d相同的方法合成(收率40％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.80-2.20(7H,m)，2.70-2.80(1H,m)，5.93(1H,t,J=5.4Hz)，7.16(1H,d,J=5.1Hz)，8.38-8.42(2H,m)；MW191.23(C11H13NO2)；質譜EI-MS m/z 191(M)+合成例35d 5-羥基-5,6,7,8-四氫異喹啉除用5-乙酰氧基-5,6,7,8-四氫異喹啉代替8-乙酰氧基-5,6,7,8-四氫喹啉外，按照與合成例30d相同的方法合成(收率100％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.80-1.87(2H,m)，1.97-2.07(1H,m)，2.08-2.18(1H,m)，2.55(1H,br s)，2.70-2.84(2H,m)，4.74(1H,br s)，7.39(1H,d,J=5.1Hz)，8.33(1H,m)，8.38(1H,d)；MW 149.19(C0H11NO)；質譜EI-MS m/z 149(M)+合成例36d 1-叔丁氧基羰基-4-(5,6,7,8-四氫異喹啉-5-基)-哌嗪除用5-羥基-5,6,7,8-四氫異喹啉代替8-羥基-5,6,7,8-四氫喹啉外，按照與合成例30d相同的方法合成。1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H,m)，1.59-1.75(2H,m)，1.95-2.09(2H,m)，2.41-2.57(2H,m)，2.69-2.78(2H,m)，3.38-3.50(4H,m)，3.78-3.83(1H,m)，7.61(1H,d,J=5.1Hz)，8.32(1H,s)，8.36(1H,d)；MW317.43(C18H27N3O2)；質譜EI-MS m/z 317(M)+合成例37d(本發明化合物)2a-(4-(4-(5,6,7,8-四氫異喹啉-5-基)-哌嗪-1-基)丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮除用1-叔丁氧基羰基-4-(5,6,7,8-四氫異喹啉-5-基)哌嗪代替1-叔丁氧基羰基-4-(6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基)哌嗪外，按照與合成例21d相同的方法合成(收率59％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.11(1H,m)，1.23-1.46(1H,m)，1.60-1.90(7H,m)，1.94-2.18(3H,m)，2.18-2.77(12H,m)，2.77-2.89(1H,m)，3.74-3.77(1H,m)，6.66(1H,d,J=7.6Hz)，6.80(1H,d,J=7.8Hz)，7.11(1H,dd)，7.31(1H,br s)，7.31(1H,br s)，7.57(1H,d,J=5.1Hz)，8.29(1H,s)，8.33(1H,d)；MW 444.62 (C28H36N40)；質譜EI-MS m/z 444(M)+合成例38d 4-(1-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-吡啶用干冰-丙酮混合物冷卻4-溴代吡啶(3.2g，20mmol)的乙醚溶液(5ml)。向該溶液中滴加1.6M丁基鋰己烷溶液(16ml，26mmol)，滴加結束后攪拌30分鐘。向反應液中加入α-四氫萘酮(3.3g，23mmol)，用20分鐘恢復至室溫，再攪拌2小時。向反應混合物中加入乙酸乙酯(100ml)及水(50ml)，分出乙酸乙酯層后用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮乙酸乙酯溶液，向得到的殘渣中加入二異丙基醚(30ml)，過濾收集析出的晶體，得到上述目的產物1.7g(7.3mmol，收率37％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.85(1H,m)，2.04(2H,m)，2.14(1H,m)，2.42(1H,br s)，2.91(2H,m)，6.93(1H,dd,J=1.0Hz,7.8Hz)，7.12(1H,t,J=6.8Hz)，7.21(2H,m)，7.27(1H,dd,J=1.6Hz,4.5Hz)，8.51(1H,dd,J=1.6Hz,4.5Hz)；MW 225.29(C15H15NO)；質譜EI-MS/z 225(M)+合成例39d 1-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)-哌嗪鹽酸鹽向1-羥基-1-(4-吡啶基)-1,2,3,4-四氫萘(540mg，2.4mmol)中加入乙醇(20ml)、濃鹽酸(1.0ml)及氧化鉑(50mg)，在1個大氣壓的氫氣環境下進行還原反應5天。由反應液過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液，干燥殘留物后，加入異丙醇(1.0ml)及乙酸乙酯(10ml)，過濾收集析出的晶體，得到上述目的產物410mg(1.9mmol，收率68％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.43(1H,m)，1.67(2H,m)，1.78(2H,m)，1.89(2H,m)，2.25(2H,m)，2.60-2.77(5H,m)，3.28(2H,t)，7.10(4H,dd)；MW 215.34(C15H21N)；質譜EI-MS m/z 215(M)+合成例40d(本發明化合物)2a-(4-(4-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)-哌嗪-1-基)丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮除用1-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)-哌嗪鹽酸鹽代替1-二氫茚基哌嗪鹽酸鹽外，按照與合成例7a相同的方法合成(收率53％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.10(1H,m)，1.20-1.50(4H,m)，1.60-1.90(14H,m)，2.00-2.25(4H,m)，2.58-2.77(4H,m)，2.77-2.95(3H,m)，6.65(1H,d,J=7.8Hz)，6.80(1H,d,J=7.8Hz)，7.03-7.15(5H,m)，7.37(1H,s)；MW 442.64(C30H34N2O)；質譜EI-MS m/z 442(M)+合成例41 d(本發明化合物)2a-(4-(4-(1-二氫茚基)-哌嗪-1-基)丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮除用2a-(3-溴代丙基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮代替2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮，用1-叔丁氧基羰基-4-(1-二氫茚基)哌嗪代替1-叔丁氧基羰基-4-(6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基)哌嗪外，按照與合成例21a相同的方法合成(收率30％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.30-1.41(1H,m)，1.44-1.59(1H,m)，1.75-1.88(4H,m)，2.03-2.19(4H,m)，2.19-2.31(2H,m)，2.31-2.69(8H,m)，2.75-2.97(4H,m)，4.32(1H,m)，6.64(1H,d,J=7.6Hz)，6.78(1H,d,J=7.8Hz)，7.09(1H,dd)，7.12-7.25(3H,m)，7.28-7.38(2H,m)；MW 415.58(C27H33N3O)；質譜EI-MS m/z 415(M)+合成例42d 2-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉室溫下，將1,2,3,4-四氫異喹啉(700mg，5.3mmol)、乙酸(3.2g，5.3mmol)、三乙酰氧基氫硼化鈉(2.2g，11mmol)及苯甲基哌啶酮(1.0g，5.3mmol)在二氯乙烷(7ml)中攪拌3.5小時。向反應液中加入氫氧化鈉水溶液調節至堿性，用乙酸乙酯萃取反應產物，用水及飽和鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。由有機層減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物900mg(3.0mmol,56％).1H-NMR(CDCl3)δ1.59-1.75(2H,m)，1.84-1.87(2H,m)，1.98-2.04(2H,m)，2.48(1H,tt,J=3.7Hz,11.5Hz)，2.81-2.92(4H,m)，2.96-2.99(2H,m)，3.51(2H,s)，3.78(2H,s)，6.98-7.01(1H,m)，7.06-7.12(3H,m)，7.22-7.33(5H,m)；MW 306.45(C21H26N2)；質譜TSP m/z 307(M+H)+合成例43d 4-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-基)哌啶基-1-羧酸苯甲酯室溫下，將2-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉(280mg，0.90mmol)、苯甲氧基羰基氯(310mg，1.8mmol)及碳酸氫鉀(230mg，2.3mmol)在二氯甲烷(5ml)中攪拌23小時。向反應液中加入二氯甲烷，用水及飽和鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。由有機層減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物300mg(0.86mmol，96％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.51-1.65(4H,m)，1.86-1.96(2H,m)，2.64(1H,tt,J=3.7Hz,11.4Hz)，2.81-2.90(6H,m)，3.78(2H,s)，5.14(2M,s)，6.99-7.03(1H,m)，7.07-7.13(3H,m)，7.28-7.39(5H,m)；MW 350.46(C22H26N2O2)；質譜TSPm/z 351(M+H)+合成例44d 2-哌啶-4-基-1,2,3,4-四氫-異喹啉·2氫溴酸鹽向4-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)哌啶基-1-羧酸苯甲酯(290mg，0.83mmol)中加入25％氫溴酸乙酸溶液(3ml)，室溫下攪拌2小時。向反應液中加入甲苯，減壓蒸發除去溶劑，用少量冷甲苯洗滌析出的晶體，過濾收集晶體得到上述目的產物150mg(0.40mmol，48％)。MW 378.15(C14H22Br2N2)；質譜EI-MS m/z 216(M-2HBr)+合成例45d(本發明化合物)2a-(4-(4-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-2-基)哌啶-1-基)丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮除用2-哌啶-4-基-1,2,3,4-四氫-異喹啉·2氫溴酸鹽代替1-(1-二氫茚基)哌嗪鹽酸鹽外，按照與合成例7d相同的方法合成(收率98％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.14(1H,m)，1.24-1.50(2H,m)，1.54-2.00(12H,m)，2.05-2.18(2H,m)，2.18-2.33(1H,m)，2.41-2.51(1H,m)，2.60-2.70(1H,m)，2.79-2.91(5H,m)，2.91-3.00(2H,m)，3.76(2H,s)，6.66(1H,d,J=7.8Hz)，6.81(1H,d,J=7.8Hz)，6.99-7.01(1H,m)，7.08-7.13(4H,m)，7.19(1H,br s)；MW 443.64(C29H37N3O)；質譜EI-MS m/z 443(M)+通過將得到的游離化合物溶解在鹽酸飽和甲醇中，得到鹽酸鹽。MW 516.56(C29H39Cl2N3O)；質譜EI-MS m/z 443(M-2HCl)+合成例46d 1-羥基-1-吡啶-4-基-二氫化茚將4-溴代吡啶·鹽酸鹽(1.9g，10mmol)干燥后懸浮在乙醚(30ml)中，-60℃下加入正丁基鋰己烷溶液(1.8M，12ml，19mmol)，攪拌3小時。向反應液中加入1-二氫茚酮(2.0g，15mmol)，然后一邊使反應液恢復至室溫，一邊攪拌18小時。向反應液中加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)，萃取反應產物，用水洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥。由萃取液減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物420mg(2.0mmol，20％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.49(2H,t)，2.64(1H,brs)，2.95-3.06(1H,m)，3.17-3.29(1H,m)，7.04(1H,d)，7.23(1H,t)，7.32(4H,m)，8.51(2H,dd)；MW 211.26(C14H13NO)；質譜EI-MS m/z 211(M)+合成例47d 4-二氫化茚-1-基-哌啶·1鹽酸鹽向1-羥基-1-吡啶-4-基-二氫化茚(540mg，2.6mmol)中加入乙醇(20ml)、濃鹽酸(0.5ml)及氧化鉑(50mg)，常溫常壓下進行催化還原，得到上述目的產物的晶體420mg(2.1mmol，62％)。
另外，按照常規方法，將鹽酸鹽轉變成游離堿，并用于儀器分析。1H-NMR(CDCl3)δ1.13-1.39(3H,m)，1.49(1H,dt)，1.71(1H,dt)，1.80(1H,m)，1.94(1H,m)，2.11(1H,m)，2.53(1H,dt)，2.57(1H,dt)，3.05-3.07(4H,m)，7.13-7.23(4H,m)；MW 201.31(C14H19N)；質譜EI-MS m/z 201(M)+合成例48d(本發明化合物)2a-(4-(4-二氫化茚-1-基-哌啶-1-基)-丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮除用4-二氫化茚-1-基-哌啶·1鹽酸鹽代替1-(1-二氫茚基)哌嗪鹽酸鹽外，按照與合成例7d相同的方法合成(收率54％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.98-1.11(1H,m)，1.22-1.97(15H,m)，2.02-2.17(3H,m)，2.17-2.31(2H,m)，2.58-2.68(1H,m)，2.75-3.00(5H,m)，3.03-3.11(1H,m)，6.65(1H,d,J=7.6Hz)，6.80(1H,d,J=7.8Hz)，7.08-7.21(5H,m)，7.29(1H,br s)；MW 428.62 (C29H36N2O)；質譜EI-MS m/z 428(M)+
通過將得到的游離化合物溶解在鹽酸飽和甲醇中，得到鹽酸鹽。MW 465.08(C29H37ClN2O)；質譜EI-MS m/z 428(M-HCl)+合成例1e 1-叔丁氧基羰基-4-(1-苯基-乙基)哌嗪除用1-溴代乙基-苯代替9-溴-6,7,8,9-四氫苯并環庚烯-5-酮外，按照與合成例23d相同的方法合成(收率99％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.36(3H,d,J=6.8Hz)，1.43(9H,s)，2.30-2.42(4H,m)，3.34-3.41(5H,m)，7.21-7.37(5H,m)；MW 290.41(C17H26N2O2)；質譜EI-MS m/z 290(M)+合成例2e(本發明化合物)2a-(4-(4-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基)丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮除用1-叔丁氧基羰基-4-(1-苯基-乙基)哌嗪代替1-叔丁氧基羰基-4-(6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯-5-基)哌嗪外，按照與合成例21d相同的方法合成(收率27％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.97-1.08(1H,m)，1.22-1.43(7H,m)，1.571.89(6H,m)，2.04-2.68(11H,m)，2.76-2.86(1H,m)，6.64(1H,d,J=7.8Hz)，6.79(1H,d,J=7.8Hz)，7.10(1H,dd)，7.19-7.31(9H,m)；MW 417.60(C27H35N3O)；質譜EI-MS m/z 417(M)+通過將得到的游離化合物溶解在鹽酸飽和甲醇中，得到鹽酸鹽。MW 490.51(C27H37Cl2N3O)；質譜EI-MS m/z 417(M-2HCl)+合成例3e(本發明化合物)2a-(4-(4-(4-氯-苯基)-苯基-甲基)-哌嗪-1-基)丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮除用1-(4-氯-苯基)-苯基-甲基)-哌嗪代替1-二氫茚基哌嗪鹽酸鹽外，按照與合成例7d相同的方法合成(收率86％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.43(8H,m)，1.72-1.89(2H,m)，2.04-2.89(12H,m)，4.17(1H,s)，6.64(1H,d,J=7.6Hz)，6.79(1H,d,J=8.0Hz)，7.10(1H,dd)，7.14-7.37(10H,m)；MW 514.11(C32H36ClN3O)；質譜EI-MS m/z 513∶515=3∶1(M)+通過將得到的游離化合物溶解在鹽酸飽和甲醇中，得到鹽酸鹽。MW 587.03(C32H35Cl3N3O)；質譜EI-MS m/z 513∶515=3∶1(M-2HCl)+合成例4e(本發明化合物)2a-(4-(4-苯甲基-哌啶-1-基)丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮將2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(190mg，0.62mmol)、4-苯甲基-哌啶(110mg，0.65mmol)及碳酸鉀(120mg，0.88mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中，60℃下攪拌過夜。減壓蒸發除去溶劑，向殘渣中加入乙酸乙酯和水。用乙酸乙酯萃取反應產物后，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物210mg(1.1mmol，收率85％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.99-1.11(1H,m)，1.21-1.65(9H,m)，1.72-1.91(2H,m)，2.02-2.31(2H,m)，2.51(2H,d,J=6.6Hz)，2.59-2.69(1H,m)，2.78-2.94(3H,m)，6.65(1H,d,J=7.4Hz)，6.79(1H,d,J=7.8Hz)，7.08-7.30(6H,m)，7.34(1H,br s)；MW 402.58(C27H34N2O)；質譜EI-MS m/z 402(M)+通過將得到的游離化合物溶解在鹽酸飽和甲醇中，得到鹽酸鹽。MW (C27H35ClN2O)439.04；質譜PBm/z 403(M-HCl+H)+合成例5e(本發明化合物)2a-(4-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮除用1-苯甲基-哌嗪代替1-二氫茚基哌嗪鹽酸鹽外，按照與合成例7d相同的方法合成(收率99％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.99-1.10(1H,m)，1.22-1.48(3H,m)，1.72-1.89(3H,m)，2.05-2.18(2H,m)，2.18-2.30(2H,m)，2.57-2.59(1H,m)，2.68-2.78(1H,m)，6.65(1H,d,J=7.8Hz)，6.79(1H,d,J=7.8Hz)，7.10(1H,dd)，7.22-7.32(5H,m)，7.41(1H,br s)；MW403.57(C26H33N3O)；質譜EI-MS m/z 403(M)+通過將得到的游離化合物溶解在鹽酸飽和甲醇中，得到鹽酸鹽。MW C26H35Cl2N3O)476.49；質譜EI-MSm/z 403(M-2HCl)+合成例6e 2-(4-苯甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丙腈在苯甲基哌嗪(3.5g，20mmol)中加入冰(約8g)，攪拌，向其中滴加濃鹽酸(3.4ml，40mmol)，繼續滴加丙酮(1.2g，20mmol)，再滴加氰化鉀水溶液(7M，3ml，21mmol)，之后在室溫下攪拌1小時。過濾反應液，將得到的晶體溶解在氯仿中，用氫氧化鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物1.3g(5.4mmol，收率27％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.49(6H,s)，2.52(4H,br s)，2.68(4H,br s)，3.51(2H,s)，7.22-7.33(5H,m)；MW243.35(C16H21N3)；質譜FAB m/z 244(M+H)+合成例7e 1-苯甲基-4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-哌嗪在氬氣環境中室溫下，將溶解在乙醚(1.2ml)以及苯(2.5ml)中的2-(4苯甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基-丙腈(820mg，3.4mmol)滴加到苯基溴化鎂乙醚溶液(3.0M，2.0ml，6.0mmol)中，滴加結束后攪拌3.5小時。在反應液中加入10％氯化銨水溶液(18ml)，分成水層和有機層。用稀鹽酸從有機層萃取反應產物后，用氨水中和水層，再用乙酸乙酯萃取反應產物。用水及飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物300mg(1.0mmol，收率30％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.33(6H,s)，2.44-2.50(8H,m)，3.49(2H,s)，7.16-7.30(8H,m)，7.51-7.53(2H,m)；MW 294.44(C20H26N2)；質譜EI-MS m/z 294(M)+合成例8e(本發明化合物)2a-(4-(4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基)-丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮將1-苯甲基-4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-哌嗪(290mg，1.0mmol)溶解于乙醇(3ml)中，在該溶液中加入10％鈀碳(60mg)，在氫氣環境中室溫下攪拌15小時。過濾反應液除去催化劑，減壓蒸發除去溶劑，得到粗4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-哌嗪。將得到的粗4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-哌嗪、2a-(4-溴代丁基)-2a,3,4,5-四氫-1H-苯并〔cd〕吲哚-2-酮(310mg，1.0mmol)及碳酸鉀(210mg，1.5mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，室溫下攪拌14小時。向反應液中加入乙酸乙酯，用水及飽和鹽水洗滌后，減壓蒸發除去溶劑，將得到的殘渣溶解于二氯甲烷。用水及飽和鹽水洗滌二氯甲烷溶液，用無水硫酸鈉干燥，由有機層減壓蒸發除去溶劑，將得到的物質用硅膠柱色譜法分離精制，得到上述目的產物33mmg(0.076mmol，收率7.7％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.97-1.13(1H,m)，1.21-1.49(10H,m)，1.72-1.89(3H,m)，2.04-2.18(2H,m)，2.20-2.32(2H,m)，2.32-2.57(8H,m)，2.59-2.68(1H,m)，2.78-2.88(1H,m)，6.67(1H,d,J=7.8Hz)，6.79(1H,d,J=7.6Hz)，7.10(1H,dd)，7.19(1H,t,J=7.3Hz)，7.28(2H,dd,J=7.3Hz)，7.50(2H,d)，7.80(1H,br s)；MW 431.62(C28H37N3O)；質譜EI-MS m/z 431(M)+試驗例1與5-HT7受體結合的親和性試驗由分析緩沖液(含有10mM MgCl2以及0.5mM EDTA的50mMTris-HCl pH7.4)中獲得可以表達人5-羥色胺5-HT7受體亞型的培養細胞，用波特氏勻漿器勻化后，在4℃下以39000g將膜流分離心分離20分鐘。向得到的顆粒狀物中加入分析緩沖液，每個直徑為10cm的培養皿的每個井中加入1ml分析緩沖液，使之再次懸浮，再次勻化。
結合試驗采用最終濃度為1nM的[3H]-5CT(甲酰胺色胺)以及1-1000nM的被測物質(合成例中的本發明化合物(1))進行，加入膜流分懸浮液100μl，使最終分析容量達到300μl，在37℃培養30分鐘。通過GF/B濾器迅速過濾以停止培養，用6ml冷卻50mMTris-HCl(pH7.4)洗滌。用液體閃爍計數器測定放射活性。非特異性結合通過10μM甲麥角林確定，由它們之間的差值計算出特異性結合。由各化合物的抑制曲線求出IC50，由此值計算出結合抑制常數Ki。
該結合試驗確認本發明化合物的Ki值大多為0.1μM或以下。
試驗例2與5-HT2受體結合的親和性試驗將大鼠的大腦皮質置于10倍體積的0.32M蔗糖液中勻化，以900xg離心分離10分鐘，得到上清液，再以11500xg離心分離20分鐘。將得到的沉渣再懸浮于50mM Tris-HCl(pH7.4)緩沖液，以39900xg離心分離20分鐘，以得到的沉渣作為P2流分。
將P2流分在含有1nM的[3H]酮舍林(ketanserin)以及本發明化合物的50mM Tris-HCl(pH7.4)緩沖液中，在37℃下培養15分鐘。反應后通過高級繪圖紙(whatman)GF/B玻璃濾器過濾。用液體閃爍計數器測定濾器的放射活性。非特異性結合通過10μM酮舍林確定，由它們之間的差值計算出特異性結合。由各化合物的抑制曲線求出IC50，由此值計算出結合抑制常數Ki。
5-HT2的Ki值和試驗例1得到的5-HT7的Ki值及其比值如表1所示。從表1可以看出，本發明的化合物對于5-HT7受體更選擇性地結合。
表1 工業實用性本發明化合物可以很強地抑制[3H]-5CT，而[3H]-5CT結合于無性系細胞中表達人5-羥色胺5-HT7受體亞型。因此本發明的化合物(1)或其可藥用鹽作為治療或預防被認為是中樞及末梢5-羥色胺控制機能異常引起的各種疾病，例如精神疾病(躁狂、不安、精神分裂、癲癇、睡眠障礙、生物節律障礙、偏頭痛等)、循環系統疾病(高血壓等)、消化道機能異常等的藥物是有用的。
權利要求
1.通式(1)所示化合物或其可藥用鹽， 式中，R1表示氫原子、低級烷基或芳烷基，R2表示氫原子、鹵素原子、低級烷基、羥基、烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、硝基、氨基、取代氨基、氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基。n表示2～6的整數；和α表示下述式(a)、式(b)、式(c)、式(d)或式(e) 式(a)和式(b)中，R3表示氫原子、鹵素原子、低級烷基、羥基或烷氧基，X表示NR10、NCONR11R12、S、SO、SO2或O，R10表示氫原子、低級烷基、烯基、氧代烷基、芳烷基、氰基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、取代氨基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基甲酰基烷基、烷基氨基甲酰基烷基、酰基或烷氧基羰基，R11和R12分別獨立的表示氫原子或低級烷基和Y表示亞甲基或羰基；式(c)中，R4表示氫原子、鹵素原子、低級烷基、羥基、氰基、三鹵代甲基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨磺酰基、氨基、取代氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、酰基或羧基，R5表示氫原子、低級烷基、羥基、烷氧基、酰基、苯基或取代苯基，k表示0或1～3的整數，m表示0或1～3的整數，A和B各自代表通過雙鍵形成苯環、噻吩環、呋喃環、咪唑環或吡唑環條件是其中k+m表示1～3的整數；和式(d)和式(e)中，R4與上述含義相同，G表示CH2、S、O或C=0，D表示CH或N，p表示1～3的整數，E和J通過雙鍵形成苯環或吡啶環，和R6和R7分別獨立的表示氫原子、低級烷基、羥基、烷氧基、酰基、苯基或取代苯基。
2.如權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，為通式(1a)所示的化合物或其可藥用鹽， 式中R2、R3、X和n與上述含義相同。
3.如權利要求2所述的化合物或其可藥用鹽，為通式(1a-1)所示的化合物或其可藥用鹽， 式中X和n與上述含義相同。
4.如權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，為通式(1b)所示的化合物或其可藥用鹽， 式中，R2、R3、X、Y和n與上述含義相同。
5.如權利要求4所述的化合物或其可藥用鹽，為通式(1b-1)所示的化合物或其可藥用鹽， 式中，X、Y和n與上述含義相同。
6.如權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，為通式(1c)所示的化合物或其可藥用鹽， 式中，R1、R4、R5、A、B、k、m和n與上述含義相同。
7.如權利要求6所述的化合物或其可藥用鹽，其中k+m為2。
8.如權利要求6或7所述的化合物或其可藥用鹽，其中n為4。
9.如權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，為通式(1d)所示的化合物或其可藥用鹽， 式中，R4、G、D、E、J、p和n與上述含義相同。
10.如權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，為通式(1e)所示的化合物或其可藥用鹽， 式中，R4、R6、R7、D和n與上述含義相同。
11.藥物組合物，其特征在于含有權利要求1～10中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽。
12.用于治療或預防精神疾病的藥物組合物，其特征在于含有權利要求1～10中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽。
13.通式(aQ)所示的化合物或其鹽， 式中，Z表示NR13、NCONR11R12、SO或SO2，R13表示氨基甲酰基烷基、烷基氨基甲酰基烷基、烯基或氧代烷基，R11和R12獨立的表示氫原子、低級烷基，Q表示氫原子或保護基和R3與上述含義相同。
14.通式(bQ)所示的化合物或其鹽， 式中，R3、Y、Z和Q與上述含義相同。
全文摘要
通式(1)所示化合物單獨對一種5－羥色胺受體或同時對多種5－羥色胺受體的作用,并提供含有化合物(a),(b),(c),(d)和(e)的,有益于治療或預防由中樞和末梢5－羥色胺控制機能異常引起的各種疾病的藥物組合物。式中,R
文檔編號C07D209/92GK1286683SQ98813811
公開日2001年3月7日 申請日期1998年12月22日 優先權日1997年12月25日
發明者菊地千佳, 安藤孝, 富士和之, 奧野昌代, 森田惠里子, 今井圣子, 后田修, 小山正夫, 平沼豐一 申請人:明治制果株式會社