用于制備某些苯甲酸化合物的方法

專利名稱：用于制備某些苯甲酸化合物的方法
發明的領域本發明涉及用于制備具有某些取代基的苯甲酸化合物的方法。
背景具有某些取代基的苯甲酸化合物在制備其它化合物(包括抗微生物的喹諾酮化合物等)的方法中用作中間體。
發明的概述本發明涉及制備2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸的方法 其中Q1來自親電試劑，包括如下步驟(a)用非親核強堿處理1-溴-2,4-二氟苯； 然后用提供Q1或能轉化成Q1的官能團的親電試劑進行處理，產生1-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯 (b)用堿金屬或堿土金屬或有機金屬試劑處理該1-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯；然后用二氧化碳或用甲酰化劑處理，再進行氧化，產生2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸。本發明還涉及用非氫基團取代2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸的苯環上所附的一個或兩個氫原子的任選的外加步驟，從而產生 發明的描述術語匯編除非另指，下面的術語用在本申請中時具有所指明的意義。
“鏈烷基”是具有1至約8個碳原子(較佳為1至約4個碳原子)的未取代或取代的直鏈或支鏈飽和烴鏈基團。較佳的鏈烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基。
“鏈烯基”是具有2至約8個碳原子(較佳為2至約4個碳原子)和至少一個碳-碳雙鍵的未取代或取代的直鏈或支鏈烴鏈基團。
“炔基”是具有2至約8個碳原子(較佳為2至約4個碳原子)和至少一個碳-碳三鍵的未取代或取代的直鏈或支鏈烴鏈基團。
“烷基”包括此處限定的鏈烷基、鏈烯基、炔基和環烷基，除非另外的具體或必要的結構限定或其它限制。烷基用作另一個詞的一部分時保持其意義，下面提供例子(如亞烷基、鹵代烷基)。如此說來，烷基可被鏈烷基、鏈烯基或炔基替代，從而縮小這些詞的意義。如本文所指，“低級”烷基是由1個至約4個(較佳為1個至約2個)碳原子組成的烴鏈。較佳的烷基是鏈烷基或鏈烯基；更佳的為鏈烷基。
“亞烷基”是烴雙基。較佳的亞烷基包括亞乙基和亞甲基。
“雜原子”是氮、硫或氧原子。含一個或一個以上雜原子的基團可包含不同的雜原子。
“雜烷基”是具有包含碳原子和至少一個雜原子的2至約8元的未取代或取代的鏈狀基團。
“碳環”是未取代或取代的飽和或不飽和或芳香族烴環基團。碳環是單環或稠環、橋連或螺接多環系統。單環包含3個至約9個碳原子，較佳為3個至約6個碳原子。多環包含7個至約17個碳原子，較佳為7個至約13個碳原子。
“環烷基”是飽和或不飽和的但不是芳香族的碳環基團。較佳的環烷基是飽和的，包括環丙基、環丁基和環戊基，特別是環丙基。
“雜環”是環中包含碳原子和一個或一個以上雜原子的未取代或取代的飽和或不飽和或芳香族烴環基團。雜環是單環或稠環、橋連或螺接多環系統。單環包含3個至約9個碳原子和雜原子，較佳為3個至約6個碳原子和雜原子。多環包含7個至約17個碳原子和雜原子，較佳為7個至約13個碳原子和雜原子。
“芳基”是未取代或取代的芳香族碳環基團。較佳的芳基包括苯基、2,4-二氟苯基、4-羥基苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基和萘基。較佳的芳基的取代基包括氟和羥基。
“雜芳基”是未取代或取代的芳香族雜環基團。較佳的雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、喹啉基、嘧啶基和四唑基。
“烷氧基”是具有碳鏈取代基的氧基團，其中碳鏈是烷基(即-O-烷基或-O-鏈烷基)。較佳的烷氧基是飽和的，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和烯丙氧基。
“酰基”是從羧酸除去羥基而形成的基團(即R-羰基或R-C(O)-)。較佳的酰基包括例如乙酰基、甲酰基和丙酰基。
“鹵代”、“鹵素”或“鹵化物”是氯、溴、氟或碘基團。
本文所指的“光學異構體”、“立體異構體”、“非對映體”具有標準的技術識別意義(Cf.,Hawley’s Condensed Chemical Dictionarv.第11版)。
制備化合物的方法人們認識到，有機化學領域熟練技術人員可容易地進行標準有機化合物操作而無需進一步指導；即進行這樣的操作是在熟練技術人員的范圍和實踐中的。這些操作包括(但不限于)羰基化合物還原成相應的醇、氧化、酰化、芳族取代(親電性和親核性)、醚化、酯化和皂化等。這些操作的例子在標準教科書中進行了討論，如March，高等有機化學(Wiley),Carely & Sundberg，高等有機化學(第二卷)，Fieser & Fieser，有機合成試劑(第16卷)，L.Paquette，有機合成試劑百科全書(第8卷)，Frost & Fleming，綜合有機合成(第9卷)等。
熟練技術人員會容易地認識到，某些反應最好在分子中其它官能團被隱蔽或保護時進行，以避免不合需要的副反應和/或增加了反應的得率。熟練技術人員經常利用保護基來完成這樣的增加得率或避免副反應。這些反應在文獻中可發現，也在熟練技術人員的范圍內。這些操作中很多例子可在例如T.Greene，有機合成中的保護基中發現。當然，具有反應性側鏈的用作起始物質的氨基酸最好封閉以防止副反應。
本發明方法的起始物質是1-溴-2,4-二氟苯 本發明方法的第一步是在起始物質的3-位上提供非氫基團(Q1)，以產生1-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯 用非親核性強堿，典型地在非質子溶劑中，對1-溴-2,4-二氟苯進行處理。此堿可以是在氫-金屬取代交換中有用的任何堿。較佳的堿包括二異丙基胺化鋰(LDA)、2,2,6,6-四甲基哌啶化鋰(LiTMP)、雙(三甲基甲硅烷基)胺化鋰(LTSA)、叔丁氧化物，或其它用于此目的的堿。合適的堿見于文獻中，并可在普通參考書中作為非親核性堿出現。最佳的為LDA，它產生在一定的時間和溫度范圍內相當穩定的中間體。較佳的是此反應在約-80℃以上、不高于約40℃的溫度下進行，更佳的是不高于約室溫，最佳的是不高于約-40℃。溫度可隨所用的堿而異。例如，用LDA時，最佳的反應溫度約為-65℃。反應時間可以是≤24小時，更佳的是約2小時。最佳的是該方法在所產生的苯衍生物明顯地可進行下一步時立即進行。較佳的還有此反應在惰性氛圍氣下進行。
堿與1-溴-2-二氟苯反應后，親電試劑提供所需要的Q1取代基或可轉化為Q1取代基的官能團。親電試劑和所得的Q1取代基的非限制性例子見下表表1Q1親電試劑鏈烷基(-R) R-I,R-Br,ROS(O2)OR,ROSO2R’氟(-F) FClO3氯(-Cl) (CCl3)2,(CCl3)2CO,N-氯代琥珀酰亞胺溴(-Br) Br2,(CH2Br)2碘(-I) I2,(CH2I)2羥基(-OH) O2，氫過氧化叔丁基，BR3/H2O2(MeO)3B/H2O2烷硫基(-SH) BSSR甲酰基(-C(O)H) DMF,HC(O)-NR2羧基(-COOH) CO2羧酸酯(-COOR) Cl-COOR羥基鏈烷基(-CHOHR) HC(O)R,R2C(O)芳基(-Ar) 過渡金屬(如Pd)/Ar-I或Ar-Br鏈烯基(-CH=CH-R)過渡金屬/R-CH=CHI或R-CH=CHBr典型地，將親電試劑加到前述反應混合物中，該混合物仍然在上面關于該反應所指定的溫度下。在環境條件下使所得的混合物升溫至室溫，這典型地進行至少約10分鐘，但不長于約24小時，通常為不長于2小時。在該時間內反應完全。
適用于這些第一步反應的溶劑典型地為非質子溶劑。這些溶劑以與反應中所用的堿相適配為宜。較佳的溶劑包括醚(如乙醚)、甘醇二甲醚、二噁烷，特別是四氫呋喃(THF)。這些溶劑是本領域中已知的，根據所用的堿、親電試劑、反應劑和生成物的極性和溶解性，進行合適的取代。
用有經驗的化學家熟知的其它反應步驟，可從上表所列基團得到其它Q1基團。非限制性的例子包括從羥基得到的烷氧基或酰氧基Q1基團；從甲酰基得到的鏈烯基、羥基烷基和氨基烷基；從羧基得到的三氟烷基、酰氨基和咪唑基。
較佳的Q1基團包括鏈烷基、鏈烯基、芳基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、烷硫基、甲酰基、羧基和羧酸酯基；更好的是鏈烷基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、烷硫基、甲酰基、羧基和羧酸酯基。還要好的Q1基團包括鏈烷基、鹵素、羥基、烷氧基和烷硫基。較佳的Q1鏈烷基具有1至約2個碳原子以甲基為佳。較佳的Q1鏈烯基具有2至約4個碳原子；以乙烯基為佳。所有烷基Q1基團均以未被取代或被1至約3個氟基團取代為佳。更佳的Q1選自氟、氯、甲基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。Q1選自甲基、甲氧基和氯則更佳；特別是甲氧基或氯。
上述第一步中產生的1-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯可任選地再用常規的純化步驟進行純化如蒸餾、萃取、色譜法或其結合，或與其它已知步驟的結合。在本發明方法的這一階段，蒸餾是較佳的純化步驟。
在本發明方法的第二步中，將從上述第一步中得到的1-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯轉化為相應的苯甲酸，2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸 此苯甲酸系典型地在非質子溶劑(較佳為與第一步所用溶劑相同)中、用等當量堿金屬或堿土金屬或鹵素-金屬置換中有用的有機金屬試劑對1-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯進行處理而制成。合適的試劑是文獻中已知的，可在普通參考書中發現。較佳的強堿試劑包括鋰、鈉、鉀和鎂等金屬；及低級鏈烷基鋰，如甲基鋰、乙基鋰和正丁基鋰。對此反應來說，最佳的強堿是正丁基鋰，它可產生在一段時間和溫度范圍內相當穩定的中間體。此反應最佳的溫度是至少約-80℃、不高于約40℃；更佳為不高于約室溫；最佳為不高于約-40℃。溫度可隨所用堿而異，例如用正丁基鋰時最佳的溫度約為-70℃。反應時間可為≤約24小時；更佳的為至少約10分鐘、不多于約30分鐘。
最佳的是，一旦明確所生成的中間體衍生物可進行下一步反應時即進行該反應。反應在惰性氛圍中進行也是較佳的。
然后將所得的反應混合物用二氧化碳處理為宜，以產生靶化合物2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸。或者，將反應混合物用甲酰化試劑(如甲酰胺，較佳為N,N-二甲基甲酰胺(DMF))進行處理。這些反應通常是放熱和快速進行的。為了預防副反應，較佳為將反應混合物冷卻使其維持在前一段所指出的溫度。此反應所需時間主要受設備冷卻能力和所用方法的限制。二氧化碳或DMF必須加得足夠慢以保證反應混合物不過熱。如果使用二氧化碳，在典型的后處理后無需進一步純化就可使用所生成的苯甲酸化合物。
如果使用DMF或類似的甲酰化化合物，將生成的苯甲醛化合物氧化成相應的苯甲酸。可將苯甲醛化合物暴露于空氣中或用其它已知的氧化劑(如鉻酸或高錳酸鉀)達到此目的。氧化反應在非醚溶劑中進行為宜，較佳的溶劑包括鹵化溶劑(如二氯甲烷和氯仿)及芳族溶劑(如苯和甲苯)。氧化反應以在約室溫條件下進行為宜，但可在高達溶劑回流溫度下進行。在典型的后處理后，同樣所生成的苯甲酸化合物無需進一步純化而加以使用。
本發明還涉及從上述2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸(結構式(3))制備如下2,4-二氟-3-Q1-5-Q2-6-Q3-苯甲酸的方法 其中Q2和Q3中一個或兩個為不是氫的基團。
較佳的Q2基團包括Q2選自氫、碘、溴、氯、羥基、烷氧基、硝基、氨基、烷基、氰基和酰基，更佳的Q2包括氫、溴、氯、羥基、烷氧基、氨基、烷基、烯基和氰基。還要更佳的Q2包括氫、溴、羥基、烷氧基、鏈烷基和氰基。鏈烷基、鏈烯基和烷氧基較佳為未被取代或被1至約3個氟原子取代，或鏈烷基和鏈烯基可被一個氨基或一個羥基或低級烷氧基取代。更佳的還有Q2包括氫、羥基、溴、未被取代的甲基和被1個至約3個氟原子取代的甲基。
較佳的Q3包括氫、鹵素、羥基、烷氧基、氨基、烷基、烷硫基、甲酰基、羧基、羧酸酯基和芳基。更佳的Q3包括氫、鹵素、烷基、低級烷氧基和低級鏈烷基。
對于上述Q3而言，鏈烷基和烷氧基以未被取代的或被1至約3個氟原子取代的為佳，或鏈烷基可被一個氨基或一個氰基取代。還要更佳的Q3包括氫、氨基、羥基、氯、未被取代的甲基和被1個至3個氟原子取代的甲基。
在本發明方法的可任選的第三步中，上述第二步中制備的2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸化合物可修飾為5-位衍生物，從而產生5-Q2-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸。較佳為在6-位衍生之前進行5-位衍生；試劑的量宜作限制，以便僅5-位發生衍生。如果5-位和6-位需要同樣的基團，則在該可任選的第三步中使用過量反應劑，從而產生5,6-二Q2-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸。
如果需要在5-位進行衍生，或在5-位和6-位同時進行衍生，則選擇反應依賴于所需官能團，例如鹵素 其中Z為鹵素，較佳為溴。此反應在酸性條件下進行，如在乙酸中，較佳為使用鹵化物激活試劑(如銀試劑(如AgNO3))。
羥基和烷氧基 將如上所述制得的5-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸用正丁基鋰處理，然后用過氧化氫叔丁基鋰處理，后處理后，得到5-羥基-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸。通過任何已知方法(如在堿存在下在丙酮/水中與烷基碘或硫酸二烷基酯反應)將羥基轉化為烷氧基，可容易地制得相應的烷氧基化合物。
烷基和芳基 將5-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸用正丁基鋰處理，然后用鏈烷基(R)碘處理，得到5-鏈烷基基-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸。 或者，在二甲基甲酰胺中，在鈀Ⅱ或O催化劑存在下，將5-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸乙酯用R-三鏈烷基錫(其中R為鏈烷基(較佳為三鏈烷基)、鏈烯基或芳基)處理，得到5-烷基-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸乙酯或5-芳基-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸乙酯。
硝基或氨基 經用活化的硝酸(如在硝酸和硫酸的混合物中)處理，發生硝化反應。經適當的還原方法可進行硝基還原反應形成氨基。
氰基 在偶極非質子溶劑中將5-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸用氰化亞銅處理，得到5-氰基-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸。 或者，在硫酸溶液中用亞硝酸鈉處理5-氨基-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸，然后將所得的重氮鹽用氰化亞銅處理，得到5-氰基-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸。
酰基 較佳為在路易斯酸(如AlCl3)存在下，引入酰化劑，如R’COCl(其中R’為烷基或芳基)，完成酰基化合物的制備。
如果需要，一旦5-位用不是氫原子的Q2衍生，則6-位可用不是氫原子的Q3衍生。因此，本發明方法的可任選的第四步中，可插入非氫Q3基團，從而產生如下結構式所示的苯甲酸化合物 用類似于前面關于Q2的適當方法的反應條件可進行此反應，從而得到所需的Q3基團鹵素、羥基、烷氧基、鏈烷基、硝基、氨基、氰基或酰基。
如果需要非氫Q3基團而保留Q2為氫原子，則用本發明方法可任選的不同的第三步衍生6-位而非5-位，從而產生6-Q3-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸。
衍生6-位而非5-位的較佳方法的一個例子是采用如下流程 用亞硫酰氯處理2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸，得到相應的苯甲酰氯，然后將其用2-氨基-2-甲基-1-丙醇處理，得到相應的酰胺。用亞硫酰氯再將此酰胺環化成2-噁唑啉。用LDA將所得的化合物鄰位鋰化，所得鋰化化合物用所需要的親電試劑處理。最后，將2-噁唑啉水解再產生羧基。
上述流程中所用的較佳的親電試劑為上述表1中所列的試劑，其中每種親電試劑產生的Q3即表中列為Q1的基團。
下面提供制備苯甲酸化合物的方法的實施例作為闡述之用，這些實施例并不表示為限制性的。
實施例A3-氯-2,4-二氟溴苯向冷卻于-20℃的二異丙胺(19ml,0.135摩爾)在125ml四氫呋喃(THF)中的溶液中加入正丁基鋰(80ml,1.6M己烷溶液)。溫度維持于0℃5分鐘，然后降至-78℃。再加入25g(0.129摩爾)2,4-二氟溴苯，將反應液于-65℃攪拌2小時。加入25ml(0.164mole)六氯丙酮，使反應液于室溫下保溫。蒸去溶劑后，將殘渣真空蒸餾，得到所需的產物。
3-氯-2,4-二氟苯甲酸于-78℃，向21.5g(0.0945mole)_3-氯-2,4-二氟溴苯在220ml乙醚中的溶液中加入59ml 1.6M正丁基鋰以60ml乙醚稀釋所得溶液，使溫度保持在-70℃以下。15分鐘后，在反應液中通入CO2，溫度保持在-70℃以下。升溫至室溫后，加入水和鹽酸，分離有機相，干燥。除去溶劑，得到所需產物。
實施例B3-甲基-2,4-二氟溴苯將二異丙胺(11.9ml,85mmol)溶于50ml無水THF，并冷卻在干冰/丙酮浴中。滴加正丁基鋰(在己烷中的2.5M溶液34ml,85mmol)。15分鐘后，以使溫度維持于-65℃以下的速度加入1-溴-2,4-二氟溴苯(16g,83mmol)在8ml THF中的溶液。將反應液攪拌2.5小時，然后向反應液中加入碘甲烷(10.3ml,166mmol)在8ml THF中的溶液。移去冰浴，使反應液升溫至室溫。2小時后，用水和1N HCl淬滅反應。將水層用乙醚萃取兩次。合并有機相，用鹽水洗滌、硫酸鈉干燥。除去溶劑，得到所需產物。
3-甲基-2,4-二氟苯甲酸將3-甲基-2,4-二氟溴苯(16.07g,77.6mmol)溶于120ml無水乙醚，在干冰/丙酮浴中冷卻。以使溫度維持于-65℃以下的速度滴加正丁基鋰(20.5ml,2.5M己烷溶液，76.2mmol)在15ml乙醚中的溶液。45分鐘后，向溶液中通入CO2，保持溫度于-65℃。待溫度穩定后，繼續通入CO2，使反應液升溫至室溫。用30ml水淬滅混合物，用1N HCl酸化至pH2。分層，水層用乙醚萃取，合并有機層，用鹽水和飽和碳酸氫鈉洗滌。然后用1N HCl將碳酸氫鹽層酸化成pH3。將所得固體過濾，水洗，真空干燥。
實施例C3-羥基-2,4-二氟溴苯于-78℃將2.0M二異丙胺化鋰(LDA)40.2ml溶于80ml THF，加入15.4g 2,4-二氟溴苯，溫度保持在-65℃以下。將反應液與-65℃攪拌2小時，加入6M無水過氧化氫叔丁基6.6ml。升溫至室溫后，加入100ml水，將混合物酸化。蒸去溶劑，水層用乙醚萃取，萃取液干燥，濃縮，得到所需產物。
3-甲氧基-2,4-二氟溴苯將3.7g 3-羥基-2,4-二氟溴苯溶于25ml丙酮，加入2.5g碳酸鉀，然后加入2.2ml甲基碘。將混合物于20℃攪拌6小時，蒸去溶劑。加入二氯甲烷后，將懸浮液過濾。蒸發溶劑，得到所需產物。
3-甲氧基-2,4-二氟苯甲酸從3-甲氧基-2,4-二氟溴苯開始，使用類似于3-氯-2,4-二氟苯甲酸制備的方法進行制備。
實施例D5-溴-3-氯-2,4-二氟苯甲酸在50ml乙酸、10ml水和13ml硝酸的混合物中溶解2g(0.014mole)3-氯-2,4-二氟苯甲酸和3.64ml(0.028mole)溴。然后緩慢加入3.52g(0.0208mole)硝酸銀的10ml水溶液。20℃、14小時后，過濾沉淀，用乙醚淋洗。有機相用亞硫酸氫鈉、再用水洗滌，干燥。除去溶劑，得到所需產物。
實施例E5-硝基-3-氯-2,4-二氟苯甲酸于0℃下，將1g 3-氯-2,4-二氟苯甲酸加到1ml發煙硝酸和1.3ml硫酸的混合物中。然后將混合物室溫攪拌30分鐘，傾倒在冰上。過濾，得到所需產物。
實施例F5-(1-乙氧基乙烯基)-3-氯-2,4-二氟苯甲酸乙酯在室溫下，將含228mg 5-溴-3-氯-2,4-二氟苯甲酸乙酯、38mg三(二亞丙芐基丙酮)合二鈀、30mg三-鄰甲苯基膦、4ml無水甲苯的燒瓶用氬氣吹掃并攪拌20分鐘。然后加入400μl純三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫，將混合物加熱至80℃過夜。用色譜法將粗品混合物純化，得到所需產物，為一白色固體。
用如下面的流程所示的已知方法，可用本發明方法制備的苯甲酸化合物制備很多有用的化合物，包括喹諾酮化合物。 Bl=保護基。
本發明描述了特殊的實施方案，但本領域技術人員會明了，本發明可作各種變動和修改而不會背離本發明的精神和范圍。所附的權利要求旨在覆蓋本發明范圍內的所有這些修改。
權利要求
1．制備5-Q2-6-Q3-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸的方法 其中Q1來自親電試劑，其特征在于包括如下步驟(a)用非親核強堿處理1-溴-2,4-二氟苯 然后用提供Q1或能轉化成Q1的官能團的親電試劑進行處理，產生1-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯 (b)用堿金屬或堿土金屬或有機金屬試劑處理1-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯；然后用二氧化碳或用甲酰化劑處理，再進行氧化，產生2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸；(c)任選地用其它反應步驟修飾Q1基團；(d)任選地用其它反應步驟插入非氫Q2或Q3基團或與Q2和Q3相同的非氫基團；(e)如果步驟(d)中已插入了非氫Q2，則任選地用其它反應步驟插入非氫Q3基團。
2．如權利要求1所述的方法，其中步驟(d)選自(ⅰ)插入鹵素Q2在酸性條件下用Z2，其中Z為鹵素，處理2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸；(ⅱ)插入羥基Q2或烷氧基Q2如步驟(ⅰ)中所述制備5-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸；然后用正丁基鋰處理該5-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸，再用過氧化氫叔丁基鋰處理，得到羥基Q2；任選地將羥基Q2烷基化，得到烷氧基Q2；(ⅲ)插入鏈烷基、鏈烯基或芳基Q2如步驟(ⅰ)中所述制備5-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸；然后用正丁基鋰處理5-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸，再用鏈烷基、鏈烯基或芳基碘化物處理，得到鏈烷基、鏈烯基或芳基Q2；或者，在催化劑存在下，用R-三鏈烷基錫，其中R為鏈烷基、鏈烯基或芳基，處理5-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸，得到鏈烷基、鏈烯基或芳基Q2；(ⅳ)插入硝基Q2或氨基Q2用活化硝酸處理2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸，得到硝基Q2，任選地將硝基Q2還原成氨基Q2；(ⅴ)插入氰基Q2如步驟(ⅰ)中所述制備5-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸，然后用重金屬氰化物處理該5-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸，得到氰基Q2；或者，如步驟(ⅳ)中所述制備5-氨基-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸，然后用在酸中的堿金屬硝酸鹽處理5-氨基-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸，再用重金屬氰化物處理，得到氰基Q2；(ⅵ)插入酰基Q2用酰化劑處理2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸，得到酰基Q2。
3．如權利要求2所述的方法，其中步驟(e)選自(ⅰ)插入鹵素Q3在酸性條件下用Z2，其中Z為鹵素，處理2,4-二氟-3-Q1-5-Q2-苯甲酸；(ⅱ)插入羥基Q3或烷氧基Q3如步驟(ⅰ)中所述制備6-溴-2,4-二氟-3-Q1-5-Q2-苯甲酸；然后用正丁基鋰處理6-溴-2,4-二氟-3-Q1-5-Q2-苯甲酸，再用過氧化氫叔丁基鋰處理，得到羥基Q3；任選地將羥基Q3烷基化，得到烷氧基Q3；(ⅲ)插入鏈烷基、鏈烯基或芳基Q3如步驟(ⅰ)中所述制備6-溴-2,4-二氟-3-Q1-5-Q2-苯甲酸；然后用正丁基鋰處理6-溴-2,4-二氟-3-Q1-5-Q2-苯甲酸，再用鏈烷基、鏈烯基或芳基碘化物處理，得到鏈烷基、鏈烯基或芳基Q3；或者，在催化劑存在下，用R-三鏈烷基錫，其中R為鏈烷基、鏈烯基或芳基，處理6-溴-2,4-二氟-3-Q1-5-Q2-苯甲酸，得到鏈烷基、鏈烯基或芳基Q3；(ⅳ)插入硝基Q3或氨基Q3用活化硝酸處理2,4-二氟-3-Q1-5-Q2-苯甲酸，得到硝基Q3，任選地將硝基Q3還原成氨基Q3；(ⅴ)插入氰基Q3如步驟(ⅰ)中所述制備6-溴-2,4-二氟-3-Q1-5-Q2-苯甲酸，然后用重金屬氰化物處理6-溴-2,4-二氟-3-Q1-5-Q2-苯甲酸，得到氰基Q3；或者，如步驟(ⅳ)中所述制備6-氨基-2,4-二氟-3-Q1-5-Q2-苯甲酸，然后用在酸中的堿金屬硝酸鹽處理6-氨基-2,4-二氟-3-Q1-5-Q2-苯甲酸，再用重金屬氰化物處理，得到氰基Q3；(ⅵ)插入酰基Q3用酰化劑處理2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸，得到酰基Q3。
4．如權利要求1-3之一所述的方法，其中步驟(d)包括用亞硫酰氯處理2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸，然后用2-氨基-2-甲基-1-丙醇處理，然后用亞硫酰氯處理環化，然后用二異丙胺化鋰處理，再用提供Q3或以后轉化為Q3的官能團的親電子試劑處理，然后水解，產生6-Q3-2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸。
5．如權利要求1-4之一所述的方法，其中Q1選自鏈烷基、鏈烯基、芳基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、烷硫基、甲酰基、羧基和羧酸酯基，較佳為選自鏈烷基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、烷硫基、甲酰基、羧基和羧酸酯基；Q2選自氫、碘、溴、氯、羥基、烷氧基、硝基、氨基、烷基、氰基和酰基，較佳為選自氫、溴、氯、羥基、烷氧基、氨基、烷基和氰基；Q3選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、氨基、烷基、烷硫基、甲酰基、羧基、羧酸酯基和芳基，較佳為選自氫、鹵素、羥基、低級烷氧基和低級鏈烷基。
6．制備2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸的方法 其中Q1來自親電試劑，其特征在于包括如下步驟(a)用非親核強堿處理1-溴-2,4-二氟苯 然后用提供Q1或能轉化成Q1的官能團的親電試劑進行處理，產生1-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯 (b)用堿金屬或堿土金屬或有機金屬試劑處理1-溴-2,4-二氟-3-Q1-苯；然后用二氧化碳或用甲酰化劑處理，再進行氧化，產生2,4-二氟-3-Q1-苯甲酸。
7．如權利要求6所述的方法，其中產生的最終化合物的Q1選自鏈烷基、鏈烯基、芳基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、烷硫基、甲酰基、羧基和羧酸酯基，較佳為選自鏈烷基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、烷硫基、甲酰基、羧基和羧酸酯基。
8．如權利要求1-7之一所述的方法，其中所述方法任選地包括僅導致Q1基團修飾的其它反應步驟。
9．如權利要求1-8之一所述的方法，其中親電試劑選自RI.RBr,ROS(O2)OR’,ROSO2R’,FClO3,(CCl3)2,(CCl3)CO,N-氯代琥珀酰亞胺，Br2,(CH2Br)2,I2,(CH2I)2,O2,tBuOOH,BR3/H2O2,(MeO)3B/H2O2,RSSR,DMF,HC(O)NR2,CO2,ClCOOR,HC(O)R,R2CO，過渡金屬/ArI，過渡金屬/RCH=CHI，其中R為低級烷基，Ar為芳基。
10．如權利要求1-8之一所述的方法，其中步驟(b)包括用強堿處理步驟(a)的產物，然后用二氧化碳處理。
全文摘要
本發明涉及制備2,4－二氟－3－Q1－苯甲酸的方法,其中Q1來自親電試劑,該方法包括如下步驟:(a)用非親核強堿處理1－溴－2,4－二氟苯;然后用提供Q1或能轉化成Q1的官能團的親電試劑進行處理,產生1－溴－2,4－二氟－3－Q1－苯;(b)用堿金屬或堿土金屬或有機金屬試劑處理1－溴－2,4－二氟－3－Q1－苯;然后用二氧化碳或用甲酰化劑處理,再進行氧化,產生2,4－二氟－3－Q1－苯甲酸。本發明還涉及任選的外加步驟,進一步修飾Q1,或在2,4－二氟－3－Q1－苯甲酸苯環的5－位和/或6－位上作非氫基團取代。
文檔編號C07C51/347GK1284939SQ98813669
公開日2001年2月21日 申請日期1998年12月28日 優先權日1998年1月9日
發明者B·勒杜塞爾, X·S·鄭, J－I·K·阿爾姆施塔德, J·L·格雷 申請人:寶潔公司