有cGMP－PDE抑制作用的新型化合物的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：3550919閱讀：283來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：有cGMP－PDE抑制作用的新型化合物的制作方法
            
技術領域：
            本發明涉及在強烈和高選擇性地抑制環狀GMP-磷酸二酯酶(以下縮略為cGMP-PDE)方面有作用、以高安全性為特色的新型稠合四環雜環化合物，此類化合物的生產工藝，含有此類化合物中至少一種作為有效成分的醫藥，尤其肺高血壓、局部缺血性心臟病、勃起機能障礙、女性性機能障礙或cGMP-PDE抑制對其有效的疾病的預防和/或治療劑，和可用于稠合四環雜環化合物生產的中間體。
            
背景技術：
             已發現血管內皮細胞衍生的松弛因子的同一性是一氧化一氮(以下縮略為NO)，像用來治療心絞痛的硝酸甘油一樣，表現出其如環狀GMP(以下縮略為cGMP)增加所傳遞的血管松弛作用。簡而言之，像亞硝酸鹽一樣的松弛因子是內源性存在的，而且能抗衡兒茶酚胺及其它內源性血管收縮因子，以調節血管的緊張性和有助于保持足夠的血流量。因此，相信NO或cGMP的減少會強化血管緊張和減少組織中的血流量，最終造成循環失調或局部缺血性心臟病。相信屬于能產生NO的細胞類別的冠狀內皮細胞受損引起的血管緊張增加會誘發心肌組織中的血流量不足，從而引起心絞痛發作。這是由于起內源性松弛因子作用的NO-cGMP系統失調所致。亞硝酸鹽的血管舒張作用取決于達到該松弛程度的血管直徑，而且由于其活性部位專一性(即越厚的冠狀動脈松弛得越歷害)，亞硝酸鹽迄今為止一直是常用的。然而，亞硝酸鹽的缺點在于其作用是瞬時的，而且在長期使用期間逐漸減弱。此外，已經有人指出，血管舒張劑中間，能使冠狀動脈狹窄部舒張以增加冠狀血流量的雙嘧啶氨醇等腺苷增強劑，增加了正常部位而不是受損部位的心肌血流量，從而加劇局部缺血(這種現象一般稱為“動脈(血流)改道”)，因而顯示出心絞痛和胸痛加劇等副作用。
            
雖然尚無任何有效療法可用于表現為肺部高血壓的各種病原性病癥，但最近有人報告說，NO氣體吸入療法有一定效用。由于NO氣體能使血管松弛和通過提高cGMP來降低肺動脈壓力，因而預期cGMP產生系統的活化能選擇性地使肺循環中的肺動脈舒張，從而有助于治療肺部高血壓。鈣阻滯劑和很多其它血管舒張藥物，迄今為止一直用來進行肺部高血壓的治療嘗試，但由于它們中每一種在降低全身血壓方面都比降低肺動脈壓力更強，因而無一被商業化。氧療法已被證實在其施用后有效地實現改善。然而，氧中毒會作為嚴重副作用發生，而且已經有人報告長期在家氧療的患者出現肺水腫和纖維化等肺損傷。NO氣體吸入療法并不是一個例外，而且這種療法中使用的NO氣體是空氣污染物NOx之一而且在氧的存在下容易產生NO2，因而會潛在地對氣道和肺部造成有害影響；因此，在施用NO氣體時需要極精心的護理，而且當它長期使用時涉及很多問題。另一方面，相信抑制cGMP降解系統是維持cGMP濃度、從而能選擇性降低肺動脈壓力的另一條途徑。簡而言之，磷酸二酯酶(以下縮略為PDE)(即一種能催化環狀GMP專一水解的酶)的抑制劑有希望成為一種無上述副作用的新治療劑。
            
隨著PDE的抑制、cGMP增加了，有可能導致這些疾病的治療。迄今為止，已經有人證實PDE以至少七種同工酶型存在(《生理學評論》(Physiological Reviews)，75，725-748，1995)。其中五種同工酶型分布于許多各異的組織中。兩種同工酶能選擇性水解cGMP，它們是Ⅰ型PDE(鈣調素依賴型PDE)和Ⅴ型PDE(cGMP-PDE)。另一方面，Ⅲ型和Ⅳ型PDE能選擇性地水解環狀AMP(以下縮略為cAMP)，而Ⅱ型PDE對基質無任何選擇性。如果后三種受到抑制，則cAMP會增加，從而引起各種明顯的副作用，包括增強心肌收縮和心博率，和全身血壓下降。除其它方面外，眾所周知的是，隨著Ⅲ型PDE的抑制，cAMP增加，從而導致加強心肌收縮。也已經有人報告，增加心肌中的cGMP降低了心肌收縮，但Ⅴ型PDE在心肌中的分布尚未得到承認。進而，Ⅵ型PDE分布于視網膜中，預期這種Ⅵ型PDE的抑制將引起視覺缺損例如藍/綠色變化，和提高對光的敏感性。因此，預期V型PDE的選擇性抑制將產生選擇性作用，即限于全身血壓降低和對心臟與視網膜的副作用。最近已經發現，NO釋放性化合物顯示出cGMP中介的血管平滑肌細胞增殖的抑制作用。例如，Garg等人(J.Clin.Invest.，83，1774-1777，1989)和Nakaki等人(Eur.J.Pharmacol.，189，347-353，1990)報告說，從大鼠主動脈培養基中分離出來的、培養的血管平滑肌細胞的增殖，當用NO釋放性化合物硝普鹽、硝酸甘油、二硝基異山梨糖醇或8-溴-cGMP處理時，受到抑制。因此，表明增加cGMP可以抑制動脈硬化和后PTCA(心瓣)再狹窄中血管平滑肌細胞的增殖。也已知的是，NO-cGMP系統涉及陰莖勃起機制。當大腦中的性中心受到來自眼或耳的性刺激或者受到陰莖的直接刺激而激動時，這種刺激經由副交感骨盆神經傳遞到陰莖海綿體中的神經，此時，乙酰膽堿、血管活性的腸肽和一氧化氮(以下縮略為NO)便從海綿體中釋放出來，使螺旋狀動脈中形成閥門結構的平滑肌松弛，從而使從陰莖深動脈和背動脈供給的動脈血突然流進海綿體孔穴中，引起陰莖海綿體中壓力上升，使得在乙酰膽堿、血管活性腸肽和NO作用下已經松弛的纖維小梁塞滿流出靜脈，或者海綿體孔穴體積將自行增大。此外，白膜壓力下的張力壓迫流向與白膜斜交的靜脈，從而阻礙血液外流。結果，血液滯留在海綿體孔穴內，而白膜在張力下變成剛性的，從而建立了陰莖勃起。
            
已經有人闡明，血管內皮細胞衍生的松弛因子的實體是NO，而且隨著提高cGMP水平的中介而發展其血管低滲作用。因此，推測cGMP分解系統的抑制是維持cGMP水平和實現選擇性勃起的另一條途徑。
            
迄今為止技術上公開的cGMP-PDE抑制劑，包括吡唑并嘧啶酮衍生物(見EP-A-526004)、6-羥基嘌呤衍生物(JP-A2-88577)、苯基嘧啶酮衍生物(JP-A 2-295978)、喹唑啉衍生物(JP-A6-192235和JP-A 7-10843以及WO 93/12095)和2，3-二氮雜萘衍生物(WO 96/05176)。然而，沒有任何先有技術公開如下事實諸如本發明中提出專利權要求的、有稠合四環式雜環的這樣一些化合物具有cGMP-PDE抑制作用。關于PDE同工酶選擇性，EP-A 526004和WO93/12095提到了Ⅴ型和Ⅲ型之間的同工酶選擇性，但這種選擇性尚未在臨床領域中商業化來證實其令人滿意的作用。
            
最近，有一份關于通過經口給藥5-〔2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰)苯基〕-1-甲基-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮·檸檬酸鹽(以下縮略為sildenafil)即一種Ⅴ型PDE抑制劑的陽萎治療劑臨床試驗結果的報告(參閱《未來給藥》(Drugs of the Future)，第22卷，第138-143頁，1997年)。然而，也報告了頭痛、臉潮紅、消化不良、肌肉痛、和視無能等副作用。
            
說到稠合四環式雜環化合物，ohmoto等人(Chem.Pharm.Bull.，36，11，4588-4592，1988)和Song等人(Chem.Pharm.Bull.，32，5，1872-1877，1984)已經報告了鐵屎米-6-酮衍生物的cAMP-PDE抑制活性。JP-A 60-12791公開了5-羥甲基鐵屎米-6-酮的磷酸二酶抑制活性。然而，這些化合物有不同于本發明化合物的結構，而且根本沒有人提到它們是否有選擇性cGMP-PDE抑制作用。
            
發明公開因此，本發明的一個目的是提供具有高同工酶選擇性和強烈cGMP-PDE抑制作用、引起較少副作用而以高安全性為特色的新型化合物。
            
本發明的其它目的是提供此類化合物的生產工藝，可用于此類化合物生產的中間體，以及含有所述化合物的醫藥和醫藥組合物。具體地說，本發明旨在提供肺高血壓、局部缺血性心臟病、勃起機能障礙，女性性機能障礙或cGMP-PDE抑制作用對其有效的疾病的預防劑和/或治療劑，所述藥劑解決了至少一個上述先有技術問題。
            
本發明者等人進行了銳意研究，旨在獲得能強烈和選擇性抑制Ⅴ型PDE同時以高安全性為特色的藥物。結果，他們發現，新型稠合四環式雜環化合物及其鹽有強烈和選擇性的Ⅴ型PDE抑制活性，這一發現終于導致本發明的完成。
            
按照本發明的第一個方面，本發明提供了下面通式(Ⅰ)所代表的化合物或其鹽，或含有所述化合物或其鹽作為有效成分的藥物 其中A代表單鍵、亞甲基、羰基、氧原子、基團-SOn-(n是0-2)、基團-N(R6)-、基團-CR7(OR8)-或基團-C(=N-R9)-；Y1-Y3和Z1-Z4各代表1個次甲基或氮原子；R1代表氫原子、鹵原子、氰基、任選保護的羧基、任選保護的羧甲基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、氨基甲酰基、乙酰氨基、3-羧基-1-丙烯基、2-羥基戊氧基、2，2-二乙氧基乙氧基、任選保護的羥基、任選保護的巰基、含1-4個碳原子的直鏈或支化的鏈烷酰氧基、被苯基或吡啶基取代的羰氧基、可被1個羥基取代的含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基、可被含1-4個碳原子的烷基一取代或二取代的氨基、可被羥基羧基、苯基和吡啶基中任一基團一取代的含1-3個碳原子的烷硫基，1-甲基-六氫丫庚因-4-基-氧基，或下式(Ⅱ)所示的基團-O-(CH2)n-Q(Ⅱ)(其中Q代表氫原子、羧基、可被1個羥基取代的含1或2個碳原子的烷氧基、含1-6個碳原子的烷氧羰基、可被羥甲基或含l或2個碳原子的烷基一或二取代的氨基甲酰基、可被1個羥基或1個巰基取代的含1-4個碳原子的鏈烷酰基、可被1個羧基或含1或2個碳原子的烷氧羰基取代的哌啶基羰基、嗎啉基羰基、羥基、巰基、基團-NR24R24(R24代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基；2個R24可以相同或不同，或者彼此可以合在一起形成1個環)、可以被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的苯基，可以被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個基團一取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、 二唑基、4-甲氧基苯氧基、1-苯并三唑基、4-嗎啉基或2-苯并咪唑基；n是1-6)；R2代表氫原子、鹵原子、任選保護的羥基、任選保護的巰基、任選保護的氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、任選保護的羧基、4-嗎啉基乙酰基、含1-4個碳原子的直鏈或支化的鏈烷酰氧基、含1-4個碳原子的直鏈或支化的鏈烷酰基、含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基、可被選自由羥基、羧基、苯基和吡啶基組成的一組中的任何1個基團一取代的含1-3個碳原子的烷硫基、或者可被選自由含1-4個碳原子的烷氧羰基、羥基、羧基、苯基和吡啶基組成的一組中的任何1個基團一取代的含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基；R3代表氫原子、鹵原子、任選保護的羥基，或含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基；R4代表氫原子、鹵原子、基團-M-G(其中M代表氧原子、亞氨基或基團-N(CH3)-，G代表可以被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的苯基)，可被含3-6個碳原子的環烷基取代的含1或2個碳原子的烷基，苯環中可以被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的芐基，可以被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個基團一取代的吡啶基甲基，嗎啉基甲基、三唑基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、吡咯基甲基、咪唑基甲基、喹啉基甲基、吲哚基甲基、萘甲基、苯甲酰基或α-羥基芐基；R5代表氫原子或甲基；R6代表氫原子、含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基或含1-4個碳原子的直鏈或支化的鏈烷酰基；R7代表氫原子或含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基；R8代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基，其條件是作為R7的烷氧基和作為R8的烷基可以合在一起形成1個環；R9代表氫原子、羥基、含1-4個碳原子的烷基、含1-4個碳原子的烷氧基、羧基甲氧基或基團-NR10R10(2個R10可以相同或不同)；R10代表氫原子或含1或2個碳原子的烷基；其條件是如下定義的化合物受到限制，其中當A代表單鍵，且所有Y1-Y3和Z1-Z4都代表次甲基時，R1代表1-甲基-六氫丫庚因-4-基-氧基，或下式(Ⅱ)代表的基團-O-(CH2)n-Q(Ⅱ)(其中Q代表基團-NR24R24(R24代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基；2個R24不能同時為氫原子，或彼此可合在一起形成1個環)，被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的苯基，被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被低級烷基一取代或二取代的氨基和氨基甲酰基組成的一組中的任何1個基團一取代的吡啶基，1-苯并三唑基、4-嗎啉基或2-苯并咪唑基；n是1-6)；或者R2代表被選自由羥基、羧基、苯基和吡啶基組成的一組中的任何1個基團一取代的含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基；或者R4代表基團-M-G(其中M代表氧原子、亞氨基或基團-N(CH3)-，G代表被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的苯基)，苯環中被選自由氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的芐基，被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個基團一取代的吡啶基甲基，同時也注意到，除了式(Ⅰ)代表的上述受限制的化合物以外的化合物，如果這類化合物用作本發明的藥物制劑，則其它化合物包括在本藥物發明中，且其條件是，如下定義的化合物除外，其中A代表單鍵，Y1和Y2代表次甲基，Y3代表氮原子，Z1-Z4代表次甲基，R1、R2和R3分別代表氫原子，以及R4代表氫原子而R5代表氫原子或甲基，或者R4代表乙基，而R5代表氫原子，或者R4代表氯原子，而R5代表甲基的化合物；其中A代表硫原子，且所有Y1-Y3和Z1-Z4都代表次甲基，R1、R2、R3和R5分別代表氫原子，以及R4代表氫原子、芐基、4-甲氧基芐基、4-二甲基氨基芐基、4-氯芐基、3-硝基芐基或溴原子的化合物；其中A代表氧原子，且所有Y1-Y3和Z1-Z4都代表次甲基，R1、R2、R3和R5分別代表氫原子，以及R4代表氫原子、芐基、4-甲氧基芐基、4-二甲基氨基芐基、4-氯芐基或3-硝基芐基的化合物；其中A代表羰基，且所有Y1-Y3和Z1-Z4都代表次甲基，R2、R3、R4和R5分別代表氫原子，以及R1代表5位上的甲氧基的化合物；其中A代表羰基，且所有Y1-Y3和Z1-Z4都代表次甲基，R1、R4和R5分別代表氫原子，以及R2和R3中有1個代表氫原子而R2和R3中的另1個代表9位上的甲氧基的化合物；其中A代表基團SOn(n是1)，且所有Y1-Y3和Z1-Z4都代表次甲基，以及R1、R2、R3、R4和R5分別代表氫原子的化合物，并且注意到，就上述從式(Ⅰ)所代表的化合物中被排除的化合物而言，如果這類化合物用作本發明的藥劑，則這些被排除的包括在本藥物發明中。
            
在上面式(Ⅰ)所代表的化合物中優選的取代基或其優選的組合說明如下，但本發明決不局限于此。
            
說到R1，優選的是在式(Ⅰ)-a的情況下在2位上取代，而在式(Ⅰ)-b的情況下則在5位上取代，且優選為羥基或下式(Ⅱ)代表的基團-O-(CH2)n-Q(Ⅱ)其中Q代表氫原子、羧基、含1-6個碳原子的烷氧羰基、可被羥甲基或含1或2個碳原子的烷基一取代或二取代的氨基甲酰基、可被1個羥基或1個巰基取代的含1-4個碳原子的鏈烷酰基、羥基、基團-NR24R24(R24代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基；2個R24可以相同或不同，或者彼此可以合在一起形成1個環)、苯基、可被羥甲基、乙酰氧甲基、含1-4個碳原子的烷基或含1或2個碳原子的烷氧羰基一取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，或1-苯并三唑基；n是1-4。
            
更優選的是，在式(Ⅰ)-a的情況下R1在2位上取代，而在式(Ⅰ)-b的情況下則在5位上取代，而且是羥基或下式(Ⅱ)所代表的基團-O-(CH2)n-Q(Ⅱ)其中Q代表氫原子、羧基、可被羥甲基或含1或2個碳原子的烷基一取代或二取代的氨基甲酰基、可被1個羥基或1個巰基取代的含1-4個碳原子的鏈烷酰基、羥基、基團-NR24R24(R24代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基；2個R24可以相同或不同，或者彼此可以合在一起形成1個環)、苯基、可被羥甲基、乙酰氧甲基、含1-4個碳原子的烷基或含1或2個碳原子的烷氧羰基一取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，或1-苯并三唑基；n是1-4。
            
優選的是，R2和R3不同時為氫原子；優選R2在9位或10位上取代，且是氫原子、鹵原子、羥基、氰基、三氟甲基或含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基，且優選R3是氫原子。
            
優選的是，R4是氫原子、含1或2個碳原子的烷基、嘧啶甲基或吡啶甲基，可被甲基取代，此外，更優選的是，R4是甲基、嘧啶甲基或吡啶甲基。R5優選是氫原子。
            
這些取代基的優選組合如下R1在式(Ⅰ)-a中R1在2位上取代，而在式(Ⅰ)-b中R1在5位上取代，而且是羥基或下式(Ⅱ)所代表的基團-O-(CH2)n-Q(Ⅱ)其中Q代表氫原子、羧基、可被羥甲基或含1或2個碳原子的烷基一取代或二取代的氨基甲酰基、可被1個羥基或1個巰基取代的含1-4個碳原子的鏈烷酰基、羥基、基團-NR24R24(R24代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基；2個R24可以相同或不同，或者彼此可以合在一起形成1個環)、苯基、可被羥甲基、乙酰氧甲基、含1-4個碳原子的烷基或含1或2個碳原子的烷氧羰基一取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，或1-苯并三唑基；n是1-4；R2是鹵原子、氰基或三氟甲基，在9位或10位上取代；R3是氫原子；R4是甲基、嘧啶甲基或吡啶甲基；以及R5是氫原子。
            
本發明的具體個別化合物包括(1)10-溴-5-(3-羥基丙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩 嗪-3-酮(2)9-溴-5-(3-羥基丙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩 嗪-3-酮(3)10-溴-5-(3-羥基丙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮(4)9-溴-5-(3-羥基丙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮(5)10-溴-5-(3-羥基丙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H。7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(6)9-溴-5-(3-羥基丙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(7)7-乙酰基-10-溴-5-(3-羥基丙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(8)7-乙酰基-9-溴-5-(3-羥基丙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(9)10-溴-5-(3-羥基丙氧基)-7-甲基-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(10)9-溴-5-(3-羥基丙氧基)-7-甲基-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(11)10-溴-5-(3-羥基丙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3，7-二酮(12)9-溴-5-(3-羥基丙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3，7-二酮(13)10-溴-7-羥基-5-(3-羥基丙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3-酮(14)9-溴 -7-羥基-5-(3-羥基丙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3-酮(15)10-溴-7-肟基-5-(3-羥基丙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3-酮  
            
(16)9-溴-7-肟基-5-(3-羥基丙氧基)-2(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3-酮(17)9-溴-2-(3-羥基丙氧基)-5-(3-吡啶甲基)-4H-吲哚并[3，2，1-de][1，5]萘啶-4-酮(18)10-溴-2-(3-羥基丙氧基)-5-(3-吡啶甲基)-4H-吲哚并[3，2，1-de][1，5]萘啶-4-酮(19)9-溴-2-(3-羥基丙氧基)-5-(3-吡啶甲基)-4H[7]-氮雜吲哚并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(20)10-溴-2-(3-羥基丙氧基)-5-(3-吡啶甲基)-4H[7]-氮雜吲哚并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(21)9-溴-2-(3-羥基丙氧基)-5-(3-吡啶甲基)-4H[5]-氮雜吲哚并[3，2，1-jj]喹啉-4-酮(22)10-溴-2-(3-羥基丙氧基)-5-(3-吡啶甲基)-4H[6]-氮雜吲哚并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(23)9-溴-2-(3-羥基丙氧基)-5-(3-吡啶甲基)-4H[4]-氮雜吲哚并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(24)10-溴-2-(3-羥基丙氧基)-5-(3-吡啶甲基)-4H[4]-氮雜吲哚并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮<A=O>  
            
(25)10-溴-2-(3-吡啶甲基)-5-(3-吡啶甲氧基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩 嗪-3-酮(26)5-(1-苯并三唑甲氧基)-10-溴-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩 嗪-3-酮(27)10-溴-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩 嗪-3-酮(28)9-溴-5-(3-吡啶甲氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩 嗪-3-酮(29)5-(1-苯并三唑甲氧基)-9-溴-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩 嗪-3-酮(30)9-溴-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩 嗪-3-酮  
            
&#60A=S&#62(31)10-溴-2-(3-吡啶甲基)-5-(3-吡啶甲氧基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮(32)5-(1-苯并三唑甲氧基)-10-溴-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮(33)10-溴-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮(34)9-溴-2-(3-吡啶甲基)-5-(3-吡啶甲氧基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮(35)9-溴-5-(1-苯并三唑甲氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮(36)9-溴-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮&#60A=NH&#62(37)10-溴-2-(3-吡啶甲基)-5-(3-吡啶甲氧基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(38)5-(1-苯并三唑甲氧基)-10-溴-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(39)10-溴-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(40)9-溴-2-(3-吡啶甲基)-5-(3-吡啶甲氧基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(41)9-溴-5-(1-苯并三唑甲氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(42)9-溴-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮&#60A=N-Ac&#62(43)7-乙酰基-10-溴-2-(3-吡啶甲基)-5-(3-吡啶甲氧基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(44)7-乙酰基-5-(1-苯并三唑甲氧基)-10-溴-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(45)7-乙酰基-10-溴-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(46)7-乙酰基-9-溴-2-(3-吡啶甲基)-5-(3-吡啶甲氧基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(47)7-乙酰基-5-(1-苯并三唑甲氧基)-9-溴-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(48)7-乙酰基-9-溴-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮&#60A=N-Me&#62(49)10-溴-7-甲基-2-(3-吡啶甲基)-5-(3-吡啶甲氧基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(50)5-(1-苯并三唑甲氧基)-10-溴-7-甲基-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(51)10-溴-7-甲基-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(52)9-溴-7-甲基-2-(3-吡啶甲基)-5-(3-吡啶甲氧基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(53)5-(1-苯并三唑甲氧基)-9-溴-7-甲基-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(54)9-溴-7-甲基-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮&#60A=CO&#62(55)10-溴-2-(3-吡啶甲基)-5-(3-吡啶甲氧基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3，7-二酮(56)5-(1-苯并三唑甲氧基)-10-溴-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3，7-二酮(57)10-溴-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3，7-二酮(58)9-溴-2-(3-吡啶甲基)-5-(3-吡啶甲氧基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3，7-二酮(59)5-(1-苯并三唑甲氧基)-9-溴-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3，7-二酮(60)9-溴-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3，7-二酮&#60A=CH-OH&#62(6)10-溴-7-羥基-2-(3-吡啶甲基)-5-(3-吡啶甲氧基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3-酮(62)5-(1-苯并三唑甲氧基)-10-溴-7-羥基-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3-酮(63)10-溴-7-羥基-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3-酮(64)9-溴-7-羥基-2-(3-吡啶甲基)-5-(3-吡啶甲氧基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3-酮(65)5-(1-苯并三唑甲氧基)-9-溴-7-羥基-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3-酮(66)9-溴-7-羥基-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3-酮&#60A=N-OH&#62(67)10-溴-7-肟基-2-(3-吡啶甲基)-5-(3-吡啶甲氧基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3-酮(68)5-(1-苯并三唑甲氧基)-10-溴-7-肟基-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3-酮(69)10-溴-7-肟基-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3-酮(70)9-溴-7-肟基-2-(3-吡啶甲基)-5-(3-吡啶甲氧基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3-酮(71)9-溴-7-肟基-5-(1-苯并三唑甲氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3-酮(72)9-溴-7-肟基-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3-酮(73)10-溴-5-羥基-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮(74)2-芐基-10-溴-5-(3-羥基丙氧基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮(75)2-芐基-10-溴-5-(3-吡啶甲氧基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮(76)2-芐基-10-溴-5-(1-苯并三唑甲氧基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮(77)2-芐基-10-溴-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮(78)10-溴-5-(3-羥基丙氧基)-2-(5-嘧啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮(79)10-溴-5-(3-吡啶甲氧基)-2-(5-嘧啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮(80)5-(1-苯并三唑甲氧基)-10-溴-2-(5-嘧啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮(81)10-溴-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(5-嘧啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮。
            
按照本發明的第二個方面，本發明提供了其中所有Y1-Y3和Z1-Z4均代表次甲基的上面通式(Ⅰ)所代表的化合物或其鹽。在該通式中的A、取代基和R1-R5以及A中所定義的取代基R6-R10的定義與上面通式(Ⅰ)中所定義的相同。
            
在該具體情況下優選的取代基或取代基的優選組合說明如下，但本發明決不局限于此。
            
說到R1，優選的是在式(Ⅰ)-a的情況下在2位上取代，而在式(Ⅰ)-b的情況下則在5位上取代，且優選為羥基或下式(Ⅱ)代表的基團-O-(CH2)n-Q(Ⅱ)其中Q代表氫原子、羧基、含1-6個碳原子的烷氧羰基、可被羥甲基或含1或2個碳原子的烷基一取代或二取代的氨基甲酰基、可被1個羥基或1個巰基取代的含1-4個碳原子的鏈烷酰基、羥基、基團-NR24R24(R24代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基；2個R24不能同時為氫原子，或者彼此可以合在一起形成1個環)、苯基、可被羥甲基、乙酰氧甲基、含1-4個碳原子的烷基或含1或2個碳原子的烷氧羰基一取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，或1-苯并三唑基；n是1-4。
            
更優選的是，在式(Ⅰ)-a的情況下R1在2位上取代，而在式(Ⅰ)-b的情況下則在5位上取代，而且是羥基或下式(Ⅱ)所代表的基團-O-(CH2)n-Q(Ⅱ)其中Q代表氫原子、羧基、可被羥甲基或含1或2個碳原子的烷基一取代或二取代的氨基甲酰基、可被1個羥基或1個巰基取代的含1-4個碳原子的鏈烷酰基、羥基、基團-NR24R24(R24代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基；2個R24不能同時為氫原子，或者彼此可以合在一起形成1個環)、苯基、可被羥甲基、乙酰氧甲基、含1-4個碳原子的烷基或含1或2個碳原子的烷氧羰基一取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，或1-苯并三唑基；n是1-4。
            
優選的是，R2和R3不同時為氫原子；優選R2在9位或10位上取代，且是氫原子、鹵原子、羥基、氰基、三氟甲基或含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基，且優選R3是氫原子。
            
優選的是，R4是氫原子、含1或2個碳原子的烷基、嘧啶甲基或吡啶甲基，可被甲基取代，此外，更優選的是，R4是甲基、嘧啶甲基或吡啶甲基。R5優選是氫原子。
            
這些取代基的優選組合如下R1在式(Ⅰ)-a中R1在2位上取代，而在式(Ⅰ)-b中R1在5位上取代，而且是羥基或下式(Ⅱ)所代表的基團-O-(CH2)n-Q(Ⅱ)其中Q代表氫原子、羧基、可被羥甲基或含1或2個碳原子的烷基一取代或二取代的氨基甲酰基、可被1個羥基或1個巰基取代的含1-4個碳原子的鏈烷酰基、羥基、基團-NR24R24(R24代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基；2個R24可以相同或不同，或者彼此可以合在一起形成1個環)、苯基、可被羥甲基、乙酰氧甲基、含1-4個碳原子的烷基或含1或2個碳原子的烷氧羰基一取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，或1-苯并三唑基；n是1-4；R2是鹵原子、氰基或三氟甲基，在9位或10位上取代；R3是氫原子；R4是甲基、嘧啶甲基或吡啶甲基；以及R5是氫原子。
            
按照本發明的第三個方面，本發明提供了其中所有Y1-Y3和Z1-Z4均代表次甲基，A是氧原子、基團-SOn-(n是0-2)或基團-N(R6)-的上述式(Ⅰ)化合物或其鹽。式中其它要素，即A、取代基R1-R5以及A中所定義的取代基R6-R10與上面式(Ⅰ)中所定義的相同。在該具體情況下，優選A是基團-SOn-(n是0-2)，更優選A是硫原子。在該具體情況下優選的取代基或取代基的優選組合與本發明第二方面所述相同，但本發明決不局限于此。
            
按照本發明的第四個方面，本發明提供了其中所有Y1-Y3和Z1-Z4均代表次甲基，A是羰基的上述式(Ⅰ)化合物或其鹽。式中其它要素，即A、取代基R1-R5以及A中所定義的取代基R6-R10與上面式(Ⅰ)中所定義的相同。在該具體情況下優選的取代基或取代基的優選組合與本發明第二方面所述相同，但本發明決不局限于此。
            
按照本發明的第五個方面，本發明提供了其中所有Y1-Y3和Z1-Z4均代表次甲基，A是單鍵的上述式(Ⅰ)化合物或其鹽。式中其它要素，即A、取代基R1-R5以及A中所定義的取代基R6-R10與上面式(Ⅰ)中所定義的相同。在該具體情況下優選的取代基或取代基的優選組合與本發明第二方面所述相同，但本發明決不局限于此。
            
說到R1，優選的是在2位上取代，而且優選是羥基、1-甲基-六氫吖庚因-4-基-氧基，或下面式(Ⅱ)所代表的基團-O-(CH2)n-Q(Ⅱ)其中O代表氫原子、羧基、含1-6個碳原子的烷氧羰基、可被羥甲基或含1或2個碳原子的烷基一取代或二取代的氨基甲酰基、可被1個羥基或1個巰基取代的含1-4個碳原予的鏈烷酰基、羥基、基團-NR24R24(R24代表氫原子或含1-4個碳原予的烷基；2個R24不能同時為氫原子，或者彼此可以合在一起形成1個環)、吡嗪基、嘧啶基、1-苯并三唑基、4-嗎啉基或2-苯并咪唑基；n是1-4。
            
更優選的是，R1在2位上取代，而且不是羥基就是下面式(Ⅱ)所示的基團-O-(CH2)n-Q(Ⅱ)其中Q代表基團-NR24R24(R24代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基；2個R24不能同時為氫原子，或者彼此可以合在一起形成1個環)n是1-4。
            
優選的是，R2和R3不同時為氫原子；優選R2在9位或10位上取代，且是氫原子、鹵原子、羥基、氰基、三氟甲基或含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基，且優選R3是氫原子。
            
優選的是，R4是氫原子、含1或2個碳原子的烷基、嘧啶甲基或吡啶甲基，可被甲基取代，此外，更優選的是，R4是甲基、嘧啶甲基或吡啶甲基。R5優選是氫原子。
            
這些取代基的優選組合如下R1是在2位上取代，而且不是羥基就是下面式(Ⅱ)所示的基團-O-(CH2)n-Q(Ⅱ)其中Q代表基團-NR24R24(R24代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基；2個R24可以相同或不同，或者彼此可以合在一起形成1個環)；n是1-4；R2是鹵原子、氰基或三氟甲基，在9位或10位上取代；R3是氫原子；R4是甲基、嘧啶甲基或吡啶甲基；以及R5是氫原子。
            
按照本發明的第六個方面，本發明提供了其中Y1是氮原子且所有Y2、Y3及Z1-Z4均代表次甲基的上述式(Ⅰ)化合物或其鹽。式中其它要素，即A、取代基R1-R5以及A中所定義的取代基R6-R10與上面式(Ⅰ)中所定義的相同。在該具體情況下優選的取代基或取代基的優選組合與上述相同。
            
按照本發明的第七個方面，本發明提供了其中Y3是氮原子且Y1、Y2和Z1-Z4均代表次甲基的上述式(Ⅰ)的化合物或其鹽。式中其它要素，即A、取代基R1-R5以及A中所定義的取代基R6-R10與上面式(Ⅰ)中所定義的相同。在該具體情況下優選的取代基或取代基的優選組合與上述相同。
            
按照本發明的第八個方面，本發明提供了其中Z1是氮原子且所有Y1-Y3及Z2、Z3和Z4均代表次甲基的上述式(Ⅰ)的化合物或其鹽。式中其它要素，即A、取代基R1-R5以及A中所定義的取代基R6-R10與上面式(Ⅰ)中所定義的相同。在該具體情況下優選的取代基或取代基的優選組合與上述相同。
            
按照本發明的第九個方面，本發明提供了其中Z2是氮原子，所有Y1-Y3及Z1、Z3和Z4均代表次甲基的上述式(Ⅰ)的化合物或其鹽。式中其它要素，即A、取代基R1-R5以及A中所定義的取代基R6-R10與上面式(Ⅰ)中所定義的相同。在該具體情況下優選的取代基或取代基的優選組合與上述相同。
            
按照本發明的第十個方面，本發明提供了其中Z3是氮原子，所有Y1-Y3及Z1、Z2和Z4均代表次甲基的上述式(Ⅰ)的化合物或其鹽。式中其它要素，即A、取代基R1-R5以及A中所定義的取代基R6-R10與上面式(Ⅰ)中所定義的相同。在該具體情況下優選的取代基或取代基的優選組合與上述相同。
            
按照本發明的第十一個方面，本發明提供了其中Z4是氮原子，所有Y1-Y3及Z1、Z2和Z3均代表次甲基的上述式(Ⅰ)的化合物或其鹽。式中其它要素，即A、取代基R1-R5以及A中所定義的取代基R6-R10與上面式(Ⅰ)中所定義的相同。在該具體情況下優選的取代基或取代基的優選組合與上述相同。
            
按照本發明的第十二個方面，本發明提供了其中在Y1-Y3及Z1-Z4中氮原子總數是0，A是亞甲基、羰基、氧原子、基團-SOn-(n是0-2)、基團-N(R6)-、基團-CR7(OR8)-或基團-C(=N-R9)-的式(Ⅰ)化合物或其鹽。在該具體情況下，A、取代基R1-R5以及A中所定義的R6-R10與上面式(Ⅰ)中所定義的相同。
            
按照本發明的第十三個方面，本發明提供了其中在Y1-Y3及Z1-Z4中氮原子總數是1，A是單鍵的式(Ⅰ)化合物或其鹽。在該具體情況下，A、取代基R1-R5以及A中所定義的R6-R10與上面式(Ⅰ)中所定義的相同。
            
按照本發明的第十四個方面，本發明提供了其中在Y1-Y3及Z1-Z4中氮原子總數是2，A是單鍵、亞甲基、羰基、氧原子、基團-SOn(n是0-2)、基團-N(R6)-、基團-CR7(OR8)-或基團-C(=N-R9)-的式(Ⅰ)化合物或其鹽。在該具體情況下，A、取代基R1-R5以及A中所定義的R6-R10與上面式(Ⅰ)中所定義的相同。
            
按照本發明的第十五個方面，本發明提供了下面式(Ⅵ)所代表的中間體或其鹽，該中間體可用于合成上面式(Ⅰ)的化合物或其鹽 其中A代表單鍵、亞甲基、羰基、氧原子、基團-SOn(n是0-2)、基團-N(R6)-、基團-CR7(OR8)-或基團-C(=N-R9)-；Y1-Y3和Z1-Z4各代表次甲基或氮原予；R5代表氫原子或甲基；R6代表氫原子、含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基或含1-4個碳原子的直鏈或支化的鏈烷酰基；R7代表氫原子或含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基；R8代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基，其條件是作為R7的烷氧基和作為R8的烷基可以合在一起形成1個環；R9代表氫原子、羥基、含1-4個碳原子的烷基、含1-4個碳原子的烷氧基、羧基甲氧基或基團-NR10R10(2個R10可以相同或不同)；R10代表氫原子或含1或2個碳原子的烷基；R11代表氫原子、鹵原子、氰基、任選保護的羧基、任選保護的羧甲基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、氨基甲酰基、乙酰氨基、任選保護的羥基、任選保護的巰基、可任選地被1個羥基取代的直鏈或支化的含1-4個碳原子的烷基、可任選地被含1-4個碳原子的烷基一取代或二取代的氨基、含1-3個碳原子的烷硫基，或可任選地被4-甲氧基苯氧基取代的含1-6個碳原子的直鏈烷氧基；R12代表氫原子、鹵原子、任選保護的羥基、任選保護的巰基、任選保護的氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、任選保護的羧基、含1-4個碳原予的直鏈或支化的鏈烷酰基、含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基，或含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基；R13代表氫原子、鹵原子、任選保護的羥基或含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基；R19代表氫原子、鹵原子、基團-M-G(其中M代表氧原子、亞氨基或基團-N(CH3)-，G代表可被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的苯基)、α-羥基芐基、甲基或鹵甲基；其條件是如下定義的化合物除外其中A代表單鍵，Y1-Y3和Z1-Z4全都代表次甲基的化合物；其中A代表氧原子或基團-SOn-(n是0-2)，Y1-Y3和Z1-Z4全都代表次甲基以及R5、R11、R12、R13和R19全都代表氫原子的化合物；其中A代表硫原子，Y1-Y3和Z1-Z4全都代表次甲基，R5、R11和R19各代表氫原子，R12和R13中有1個代表氫原子而另1個則代表在10位上的氟原子、氯原子或溴原子，或在11位上的氯原子的化合物；其中A代表硫原子，Y1-Y3和Z1-Z4全都代表次甲基，R5、R11、R12和R13各代表氫原子，以及R19代表溴原子或甲基的化合物；其中A代表硫原子，Y1-Y3和Z1-Z4全都代表次甲基，R5、R12、R13和R19各代表氫原子；以及R11代表4位上的氯原子的化合物；其中A代表硫原子，Y1-Y3和Z1-Z4全都代表次甲基，R5、R11、R13和R19各代表氫原子，以及R12代表9、10或11位上的三氟甲基的化合物；其中A代表硫原子，Y1-Y3和Z1-Z4全都代表次甲基，R5、R13和R19各代表氫原子，R11代表4位上的甲基，以及R12代表10位上的三氟甲基的化合物；其中A代表單鍵，Y1和Y2代表次甲基，Y3代表氮原子，Z1-Z4代表次甲基，以及R5、R11、R12、R13和R19全部各代表氫原子的化合物。
            
按照本發明的第十六個方面，本發明提供了制備上述式(Ⅰ)的衍生物化合物的方法，其中使下面式(Ⅵ)代表的化合物或其鹽 (其中A代表單鍵、亞甲基、羰基、氧原子、基團-SOn(n是0-2)、基團-N(R6)-、基團-CR7(OR8)-或基團-C(=N-R9)-；Y1-Y3和Z1-Z4各代表次甲基或氮原子；R5代表氫原子或甲基；R6代表氫原子、含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基或含1-4個碳原子的直鏈或支化的鏈烷酰基；R7代表氫原子或含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基；R8代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基，其條件是作為R7的烷氧基和作為R8的烷基可以合在一起形成1個環；R9代表氫原子、羥基、含1-4個碳原子的烷基、含1-4個碳原子的烷氧基、羧基甲氧基或基團-NR10R10(2個R10可以相同或不同)；R10代表氫原子或含1或2個碳原子的烷基；R11代表氫原子、鹵原子、氰基、任選保護的羧基、任選保護的羧甲基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、氨基甲酰基、乙酰氨基、任選保護的羥基、任選保護的巰基、可任選地被1個羥基取代的直鏈或支化的含1-4個碳原子的烷基、可任選地被含1-4個碳原子的烷基一取代或二取代的氨基、含1-3個碳原子的烷硫基，或可任選地被4-甲氧基苯氧基取代的含1-6個碳原子的直鏈烷氧基；R12代表氫原子、鹵原子、任選保護的羥基、任選保護的巰基、任選保護的氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、任選保護的羧基、含1-4個碳原子的直鏈或支化的鏈烷酰基、含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基，或含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基；R13代表氫原子、鹵原子、任選保護的羥基或含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基；R19代表氫原子、鹵原子、基團-M-G(其中M代表氧原子、亞氨基或基團-N(CH3)-，G代表可被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原予的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的苯基)、α-羥基芐基、甲基或鹵甲基)與下面式(ⅩⅦ)代表的醛衍生物任選地在堿性條件下進行反應R22-CHO(ⅩⅦ)其中R22代表氫原子、甲基、含3-6個碳原予的環烷基、可以被選自由鹵原予、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的苯基，可以被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個基團一取代的吡啶基、嗎啉基、三唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、喹啉基、吲哚基或萘基，然后使分離形式的反應產物，或經脫水生成環中含有雙鍵隨后異構化的烯酮形式的反應產物立即經受氧化，或與苯酚、苯胺、N-甲基苯胺、三唑、咪唑、嗎啉等化合物反應后經受氧化，生成下面式(ⅩⅣ)所示的化合物 式中R4、R5、R11、R12、R13、Y1-Y3、Z1-Z4和A，以及A中所定義的R6、R7、R8、R9和R10具有上面所定義的含義，然后將所述化合物任選地進行適當的取代基變換，以及在任選地使R11脫保護后，與下面式(ⅩⅧ)所示的活性鹵代衍生物反應R23-X(ⅩⅧ)(其中X是鹵原子、R23代表含1-4個碳原子的烷氧羰基、3-羧基-1-丙烯基、2，2-二乙氧基乙基、含1-4個碳原子的直鏈或支化的鏈烷酰基、被苯基或吡啶基取代的羰基，或基團-(CH2)n-Q(其中Q代表氫原子、羧基、可被1個羥基取代的含1或2個碳原子的烷氧基、含1-6個碳原子的烷氧羰基、可被羥甲基或含1或2個碳原子的烷基一或二取代的氨基甲酰基、可被1個羥基或1個巰基取代的含1-4個碳原子的鏈烷酰基、可被1個羧基或含1或2個碳原子的烷氧羰基取代的哌啶基羰基、嗎啉基羰基、羥基、巰基、基團-NR24R24(R24代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基；2個R24可以相同或不同，或者彼此可以合在一起形成1個環)、可以被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的苯基，可以被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個基團一取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、4-甲氧基苯氧基、1-苯并三唑基、4-嗎啉基或2-苯并咪唑基；n是1-6)，生成下面式(ⅩⅤ)所示的化合物 式中R1、R4、R5、R12、R13、Y1-Y3、Z1-Z4和A以及A中所定義的R6、R7、R8、R9和R10具有上面所定義的含義，再將該化合物進行適當的取代基變換，或者將式(ⅩⅣ)所代表的化合物進行適當的取代基變換，生成下面式(ⅩⅥ)所示的化合物 式中R2、R3、R4、R5、R11、Y1-Y3、Z1-Z4和A以及A中所定義的R6、R7、R8、R9和R10具有上面所定義的含義，任選地使該化合物的R11脫保護，并使其與式(ⅩⅧ)所代表的活性鹵代衍生物反應，以便制備下面式(Ⅰ)代表的化合物或其鹽 式中R1、R2、R3、R4、R5、Y1-Y3、Z1-Z4和A以及A中所定義的R6、R7、R8、R9和R10具有上面所定義的含義。
            
按照本發明的第十七個方面，本發明提供了預防或治療一些疾病的藥劑，對于這些疾病在作為有效成分的至少一種上述式(Ⅰ)化合物或其鹽的存在下，cGMP-PDE抑制作用是有效的。
            
按照本發明的第十八個方面，本發明提供了預防或治療肺高血壓的藥劑，該藥劑含有至少一種上述式(Ⅰ)化合物或其鹽作為有效成分。
            
按照本發明的第十九個方面，本發明提供了預防或治療局部缺血性心臟病的藥劑，該藥劑含有至少一種上述式(Ⅰ)化合物或其鹽作為有效成分。
            
按照本發明的第二十個方面，本發明提供了預防或治療勃起機能障礙的藥劑，該藥劑含有至少一種上述式(Ⅰ)化合物或其鹽作為有效成分。
            
按照本發明的第二十一個方面，本發明提供了預防或治療女性性機能障礙的藥劑，該藥劑含有至少一種上述式(Ⅰ)化合物或其鹽作為有效成分。
            
本發明的藥物組合物優選通過口服、經鼻內、經尿道內、經皮或經粘膜的制劑劑型對患者給藥。更優選的是采用口服、經鼻內或經尿道內的制劑。
            
發明簡述
            

            
圖1這是說明通過方法1或2從式(Ⅲ)所示的化合物制備式(Ⅵ)所示的化合物的方法的反應方案。
            
圖2這是說明通過方法1從式(Ⅵ)所示的化合物制備式(Ⅰ)所示的化合物的方法的反應方案。
            
圖3這是實施例4、8和81的化合物的結構式。
            
實施本發明的最佳方式下面詳細說明本發明。
            
下面標明本發明的稠合四環雜環化合物中各取代基的取代位置編號，其中式(Ⅰ)表示為A是單鍵的式(Ⅰ)-a，和A不是單鍵(式中用A′表示)的式(Ⅰ)-b。
            
 在式(Ⅰ)-a的情況下，Y1在1位，Y2在2位，Y3在3位，Z4在8位，Z3在9位，Z2在10位以及Z1在11位。這表示R1鍵合在1、2或3位上，R2和R3鍵合在8、9、10或11位上，R4鍵合在5位上，以及R5鍵合在6位上。在式(Ⅰ)-b的情況下，Y1在6位，Y2在5位，Y3在4位，Z1在8位，Z2在9位，Z3在10位，Z4在11位，以及A′在7位。這表示R1鍵合在4、5或6位上，R2或R3鍵合在8、9、10或11位上，R4鍵合在2位上，以及R5鍵合在1位上。 本發明的化合物用上面式(Ⅰ)表示，其中A代表單鍵、亞甲基、羰基、氧原子、基團-SOn-(n是0-2)、基團-N(R6)-、基團-CR7(OR8)-或基團-C(=N-R9)-；Y1-Y3和Z1-Z4各代表1個次甲基或氮原子；R1代表氫原子、鹵原子、氰基、任選保護的羧基、任選保護的羧甲基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、氨基甲酰基、乙酰氨基、3-羧基-1-丙烯基、2-羥基戊氧基、2，2-二乙氧基乙氧基、任選保護的羥基、任選保護的巰基、含1-4個碳原子的直鏈或支化的鏈烷酰氧基、被苯基或吡啶基取代的羰氧基、可被1個羥基取代的含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基、可被含1-4個碳原子的烷基一取代或二取代的氨基、可被羥基羧基、苯基和吡啶基中任一基團一取代的含1-3個碳原子的烷硫基，1-甲基-六氫丫庚因-4-基-氧基，或下式(Ⅱ)所示的基團-O-(CH2)n-Q(Ⅱ)(其中Q代表氫原子、羧基、可被1個羥基取代的含1或2個碳原子的烷氧基、含1-6個碳原子的烷氧羰基、可被羥甲基或含1或2個碳原子的烷基一或二取代的氨基甲酰基、可被1個羥基或1個巰基取代的含1-4個碳原子的鏈烷酰基、可被1個羧基或含1或2個碳原子的烷氧羰基取代的哌啶基羰基、嗎啉基羰基、羥基、巰基、基團-NR24R24(R24代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基；2個R24可以相同或不同，或者彼此可以合在一起形成1個環)、可以被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的苯基，可以被選自由鹵原予、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個基團一取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、4-甲氧基苯氧基、1-苯并三唑基、4-嗎啉基或2-苯并咪唑基；n是1-6)。
            
更具體說，術語“鹵原子”是指氟原子、氯原子或溴原子；術語“含1-4個碳原子的烷氧羰基”是指甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、環丙氧羰基、正丁氧羰基、叔丁氧羰基等；術語“任選保護的羥基”是指羥基、三甲基甲硅烷氧基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基、甲氧基甲基氧基等；術語“任選保護的巰基”是指苯硫基、芐硫基等；術語“含1-4個碳原子的直鏈或支化的鏈烷酰氧基”是指乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基等；術語“被苯基或吡啶基取代的羰氧基”是指苯甲酰氧基、煙酰氧基、異煙酰氧基等；術語“可被1個羥基取代的含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基”是指甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1-羥基丙基等；術語“可被含1-4個碳原子的烷基一取代或二取代的氨基”是指甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、正丙基氨基、正丁基氨基等；術語“可被羥基、羧基、苯基和吡啶基中任何一個基團一取代的含1-3個碳原子的烷硫基”是指甲硫基、乙硫基、3-羥基丙硫基、羧基甲硫基、3-吡啶甲硫基等；下面式(Ⅱ)-O-(CH2)n-Q(Ⅱ)(其中Q代表氫原子、羧基、可被1個羥基取代的含1或2個碳原子的烷氧基、含1-6個碳原子的烷氧羰基、可被羥甲基或含1或2個碳原子的烷基一或二取代的氨基甲酰基、可被1個羥基或1個巰基取代的含1-4個碳原子的鏈烷酰基、可被1個羧基或含1或2個碳原子的烷氧羰基取代的哌啶基羰基、嗎啉基羰基、羥基、巰基、基團-NR24R24(R24代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基；2個R24可以相同或不同，或者彼此可以合在一起形成1個環)、可以被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的苯基，可以被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個基團一取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、4-甲氧基苯氧基、1-苯并三唑基、4-嗎啉基或2-苯并咪唑基；n是1-6)所示基團是指甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、3-羧基丙氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(2-羥基乙氧基)乙氧基、甲氧羰基甲氧基、乙氧羰基甲氧基、正丙氧羰基甲氧基、異丙氧羰基甲氧基、正丁氧羰基甲氧基、叔丁氧羰基甲氧基、正戊氧羰基甲氧基、正己氧羰基甲氧基、環丙氧羰基甲氧基、環己氧羰基甲氧基、2-(甲氧羰基)乙氧基、2-(乙氧羰基)乙氧基、2-(正丙氧羰基)乙氧基、2-(異丙氧羰基)乙氧基、2-(正丁氧羰基)乙氧基、2-(叔丁氧羰基)乙氧基、2-(正戊氧羰基)乙氧基、2-(正己氧碳基)乙氧基、2-(環丙氧羰基)乙氧基、2-(環己氧羰基)乙氧基、3-(甲氧羰基)丙氧基、3-(乙氧羰基)丙氧基、3-(正丙氧羰基)丙氧基、3-(異丙氧羰基)丙氧基、3-(正丁氧羰基)丙氧基、3-(叔丁氧羰基)丙氧基、3-(正戊氧羰基)丙氧基、3-(正己氧羰基)丙氧基、3-(環丙氧羰基)丙氧基、3-(環己氧羰基)丙氧基、N-羥甲基氨基甲酰基甲氧基、N-甲基氨基甲酰基甲氧基、N，N-二甲基氨基甲酰基甲氧基、N-乙基氨基甲酰基甲氧基、N，N-二乙基氨基甲酰基甲氧基、N-正丙基氨基甲酰基甲氧基、N-正丁基氨基甲酰基甲氧基、3-羥基-2-氧代丙氧基、4-羥基-3-氧代丁氧基、5-羥基-4-氧代戊氧基、4-羥基-2-氧代丁氧基、5-羥基-2-氧代戊氧基、6-羥基-2-氧代己氧基、5-巰基-2-氧代戊氧基、4-羧基-1-哌啶羰基甲氧基、4-甲氧羰基-1-哌啶羰基甲氧基、4-乙氧羰基-1-哌啶羰基甲氧基、4-嗎啉羰基甲氧基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、4-羥基丁氧基、2-巰基乙氧基、3-巰基丙氧基、4-巰基丁氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、4-氨基丁氧基、2-N，N-二甲基氨基乙氧基、3-N，N-二甲基氨基丙氧基、4-N，N-二甲基氨基丁氧基、2-N，N-二異丙基氨基乙氧基、3-N，N-二異丙基氨基丙氧基、4-N，N-二異丙基氨基丁氧基、2-(1-哌啶基)乙氧基、3-(1-哌啶基)丙氧基、4-(1-哌啶基)丁氧基、芐氧基、2-氟芐氧基、2-氯芐氧基、2-溴芐氧基、3-氟芐氧基、3-氯芐氧基、3-溴芐氧基、4-氟芐氧基、4-氯芐氧基、4-溴芐氧基、2-羥基芐氧基、3-羥基芐氧基、4-羥基芐氧基、2-巰基芐氧基、3-巰基芐氧基、4-巰基芐氧基、2-甲氧基芐氧基、3-甲氧基芐氧基、4-甲氧基芐氧基、2-乙氧基芐氧基、3-乙氧基芐氧基、4-乙氧基芐氧基、2-甲硫基芐氧基、3-甲硫基芐氧基、4-甲硫基芐氧基、2-乙硫基芐氧基、3-乙硫基芐氧基、4-乙硫基芐氧基、2-甲氧羰基芐氧基、3-甲氧羰基芐氧基、4-甲氧羰基芐氧基、2-乙氧羰基芐氧基、3-乙氧羰基芐氧基、4-乙氧羰基芐氧基、2-叔丁氧羰基芐氧基、3-叔丁氧羰基芐氧基、4-叔丁氧羰基芐氧基、2-乙酰氨基芐氧基、3-乙酰氨基芐氧基、4-乙酰氨基芐氧基、2-羧基芐氧基、3-羧基芐氧基、4-羧基芐氧基、2-氨基芐氧基、3-氨基芐氧基、4-氨基芐氧基、2-氰基芐氧基、3-氰基芐氧基、4-氰基芐氧基、2-硝基芐氧基、3-硝基芐氧基、4-硝基芐氧基、2-甲基氨基芐氧基、3-甲基氨基芐氧基、4-甲基氨基芐氧基、2-乙基氨基芐氧基、3-乙基氨基芐氧基、4-乙基氨基芐氧基、2-二甲基氨基芐氧基、3-二甲基氨基芐氧基、4-二甲基氨基芐氧基、2-二乙基氨基芐氧基、3-二乙基氨基芐氧基、4-二乙基氨基芐氧基、2-羥甲基芐氧基、3-羥甲基芐氧基、4-羥甲基芐氧基、2-乙酰氧甲基芐氧基、3-乙酰氧甲基芐氧基、4-乙酰氧甲基芐氧基、2-氨基甲酰基芐氧基、3-氨基甲酰基芐氧基、4-氨基甲酰基芐氧基、2-甲基芐氧基、3-甲基芐氧基、4-甲基芐氧基、2-乙基芐氧基、3-乙基芐氧基、4-乙基芐氧基、2-正丙基芐氧基、3-正丙基芐氧基、4-正丙基芐氧基、2-異丙基芐氧基、3-異丙基芐氧基、4-異丙基芐氧基、2-正丁基芐氧基、3-正丁基芐氧基、4-正丁基芐氧基、2-叔丁基芐氧基、3-叔丁基芐氧基、4-叔丁基芐氧基、2，3-二氟芐氧基、2，4-二氟芐氧基、2，5-二氟芐氧基、3，4-二氟芐氧基、3，5-二氟芐氧基、2，3-二氯芐氧基、2，4-二氯芐氧基、2，5-二氯芐氧基、3，4-二氯芐氧基、3，5-二氯芐氧基、2，3-二溴芐氧基、2，4-二溴芐氧基、2，5-二溴芐氧基、3，4-二溴芐氧基、3，5-二溴芐氧基、2，3-二羥基芐氧基、2，4-二羥基芐氧基、2，5-二羥基芐氧基、3，4-二羥基芐氧基、3，5-二羥基芐氧基、2，3-二甲氧基芐氧基、2，4-二甲氧基芐氧基、2，5-二甲氧基芐氧基、3，4-二甲氧基芐氧基、3，5-二甲氧基芐氧基、2，3-二乙氧基芐氧基、2，4-二乙氧基芐氧基、2，5-二乙氧基芐氧基、3，4-二乙氧基芐氧基、3，5-二乙氧基芐氧基、2-氟-3-甲氧基芐氧基、2-氟-4-甲氧基芐氧基、2-氟-5-甲氧基芐氧基、3-氟-4-甲氧基芐氧基、3-氟-5-甲氧基芐氧基、3-氟-2-甲氧基芐氧基、4-氟-2-甲氧基芐氧基、5-氟-2-甲氧基芐氧基、4-氟-3-甲氧基芐氧基、5-氟-3-甲氧基芐氧基、2-氯-3-甲氧基芐氧基、2-氯-4-甲氧基芐氧基、2-氯-5-甲氧基芐氧基、3-氯-4-甲氧基芐氧基、3-氯-5-甲氧基芐氧基、3-氯-2-甲氧基芐氧基、4-氯-2-甲氧基芐氧基、5-氯-2-甲氧基芐氧基、4-氯-3-甲氧基芐氧基、5-氯-3-甲氧基芐氧基、2-溴-3-甲氧基芐氧基、2-溴-4-甲氧基芐氧基、2-溴-5-甲氧基芐氧基、3-溴-4-甲氧基芐氧基、3-溴-5-甲氧基芐氧基、3-溴-2-甲氧基芐氧基、4-溴-2-甲氧基芐氧基、5-溴-2-甲氧基芐氧基、4-溴-3-甲氧基芐氧基、5-溴-3-甲氧基芐氧基、2-氰基-3-甲氧基芐氧基、2-氰基-4-甲氧基芐氧基、2-氰基-5-甲氧基芐氧基、3-氰基-4-甲氧基芐氧基、3-氰基-5-甲氧基芐氧基、3-氰基-2-甲氧基芐氧基、4-氰基-2-甲氧基芐氧基、5-氰基-2-甲氧基芐氧基、4-氰基-3-甲氧基芐氧基、5-氰基-3-甲氧基芐氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、5-羥甲基-3-吡啶甲氧基、5-乙酰氧甲基-3-吡啶甲氧基、6-羥甲基-2-吡啶甲氧基、6-乙酰氧甲基-2-吡啶甲氧基、5-甲基-3-吡啶甲氧基、6-甲基-2-吡啶甲氧基、5-乙基-3-吡啶甲氧基、5-叔丁基-3-吡啶甲氧基、5-甲氧羰基-3-吡啶甲氧基、5-乙氧羰基-3-吡啶甲氧基、2-吡啶甲氧基、3-吡啶甲氧基、4-吡啶甲氧基、6-乙基-2-吡啶甲氧基、6-甲氧羰基-2-吡啶甲氧基、5-羧基-3-吡啶甲氧基、6-羧基-2-吡啶甲氧基、4-氨基-2-吡啶甲氧基、5-氨基-3-吡啶甲氧基、2-氨基-4-吡啶甲氧基、4-羧基-2-吡啶甲氧基、4-乙酰氨基-2-吡啶甲氧基、5-乙酰氨基-3-吡啶甲氧基、2-乙酰氨基-4-吡啶甲氧基、4-甲硫基-2-吡啶甲氧基、5-甲硫基-3-吡啶甲氧基、3-甲硫基-4-吡啶甲氧基、4-巰基-2-吡啶甲氧基、5-巰基-3-吡啶甲氧基、3-巰基-4-吡啶甲氧基、4-甲氧基-2-吡啶甲氧基、5-甲氧基-3-吡啶甲氧基、3-甲氧基-4-吡啶甲氧基、4-羥基-2-吡啶甲氧基、5-羥基-3-吡啶甲氧基、3-羥基-4-吡啶甲氧基、4-氟-2-吡啶甲氧基、5-氟-2-吡啶甲氧基、4-氟-3-吡啶甲氧基、5-氟-3-吡啶甲氧基、2-氟-4-吡啶甲氧基、2-氟-4-吡啶甲氧基、4-氯-2-吡啶甲氧基、5-氯-2-吡啶甲氧基、4-氯-3-吡啶甲氧基、5-氯-3-吡啶甲氧基、2-氯-4-吡啶甲氧基、2-氯-4-吡啶甲氧基、4-溴-2-吡啶甲氧基、5-溴-2-吡啶甲氧基、4-溴-3-吡啶甲氧基、5-溴-3-吡啶甲氧基、2-溴-4-吡啶甲氧基、2-溴-4-吡啶甲氧基、4-氰基-2-吡啶甲氧基、5-氰基-2-吡啶甲氧基、4-氰基-3-吡啶甲氧基、5-氰基-3-吡啶甲氧基、2-氰基-4-吡啶甲氧基、2-氰基-4-吡啶甲氧基、4-硝基-2-吡啶甲氧基、5-硝基-3-吡啶甲氧基、4-二甲基氨基-2-吡啶甲氧基、5-二甲基氨基-3-吡啶甲氧基、4-氨基甲酰基-2-吡啶甲氧基、5-氨基甲酰基-3-吡啶甲氧基、2-吡嗪甲氧基、2-嘧啶甲氧基、4-嘧啶甲氧基、5-嘧啶甲氧基、2-呋喃甲氧基、3-呋喃甲氧基、2-噻吩甲氧基、3-噻吩甲氧基、3-噁二唑甲氧基、2-(4-甲氧基苯氧基)乙氧基、3-(4-甲氧基苯氧基)丙氧基、4-(4-甲氧基苯氧基)丁氧基、1-苯并三唑甲氧基、2-(1-苯并三唑基)乙氧基、3-(1-苯并三唑基)丙氧基、4-(1-苯并三唑基)丁氧基、4-嗎啉甲氧基、2-(4-嗎啉基)乙氧基、3-(4-嗎啉基)丙氧基、4-(4-嗎啉基)丁氧基、2-苯并咪唑甲氧基、2-(2-苯并咪唑基)乙氧基、3-(2-苯并咪唑基)丙氧基、4-(2-苯并咪唑基)丁氧基，等。
            
優選的是，在式(Ⅰ)-a的情況下，R1在2位取代，而在式(Ⅰ)-b的情況下，則在5位取代，且R1代表羥基、甲氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、3-羧基丙氧基、甲氧羰基甲氧基、乙氧碳基甲氧基、正丙氧羰基甲氧基、異丙氧羰基甲氧基、正丁氧羰基甲氧基、叔丁氧羰基甲氧基、N-羥甲基氨基甲酰基甲氧基、N-乙基氨基甲酰基甲氧基、4-羥基-2-氧代丁氧基、5-羥基-2-氧代戊氧基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、4-羥基丁氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、4-氨基丁氧基、2-N，N-二甲基氨基乙氧基、3-N，N-二甲基氨基丙氧基、4-N，N-二甲基氨基丁氧基、2-N，N-二異丙基氨基乙氧基、3-N，N-二異丙基氨基丙氧基、4-N，N-二異丙基氨基丁氧基、2-(1-哌啶基)乙氧基、3-(1-哌啶基)丙氧基、4-(1-哌啶基)丁氧基、芐氧基、5-羥甲基-3-吡啶甲氧基、5-乙酰氧甲基-3-吡啶甲氧基、6-羥甲基-2-吡啶甲氧基、6-乙酰氧甲基-2-吡啶甲氧基、5-甲基-3-吡啶甲氧基、6-甲基-2-吡啶甲氧基、5-乙基-3-吡啶甲氧基、6-乙基-2-吡啶甲氧基、5-叔丁基-3-吡啶甲氧基、6-叔丁基-2-吡啶甲氧基、5-甲氧羰基-3-吡啶甲氧基、5-乙氧羰基-3-吡啶甲氧基、2-吡啶甲氧基、3-吡啶甲氧基、4-吡啶甲氧基、2-吡嗪甲氧基、2-嘧啶甲氧基、4-嘧啶甲氧基、5-嘧啶甲氧基、1-苯并三唑甲氧基、2-(1-苯并三唑基)乙氧基、3-(1-苯并三唑基)丙氧基、4-(1-苯并三唑基)丁氧基等。
            
更優選的是，R1代表羥基、甲氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、3-羧基丙氧基、N-羥甲基氨基甲酰基甲氧基、N-乙基氨基甲酰基甲氧基、4-羥基-2-氧代丁氧基、5-羥基-2-氧代戊氧基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、4-羥基丁氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、4-氨基丁氧基、2-N，N-二甲基氨基乙氧基、3-N，N-二甲基氨基丙氧基、4-N，N-二甲基氨基丁氧基、2-N，N-二異丙基氨基乙氧基、3-N，N-二異丙基氨基丙氧基、4-N，N-二異丙基氨基丁氧基、2-(1-哌啶基)乙氧基、3-(1-哌啶基)丙氧基、4-(1-哌啶基)丁氧基、芐氧基、5-羥甲基-3-吡啶甲氧基、5-乙酰氧甲基-3-吡啶甲氧基、6-羥甲基-2-吡啶甲氧基、6-乙酰氧甲基-2-吡啶甲氧基、5-甲基-3-吡啶甲氧基、6-甲基-2-吡啶甲氧基、5-乙基-3-吡啶甲氧基、6-乙基-2-吡啶甲氧基、5-叔丁基-3-吡啶甲氧基、6-叔丁基-2-吡啶甲氧基、5-甲氧羰基-3-吡啶甲氧基、5-乙氧羰基-3-吡啶甲氧基、2-吡啶甲氧基、3-吡啶甲氧基、4-吡啶甲氧基、2-吡嗪甲氧基、2-嘧啶甲氧基、4-嘧啶甲氧基、5-嘧啶甲氧基、1-苯并三唑甲氧基、2-(1-苯并三唑基)乙氧基、3-(1-苯并三唑基)丙氧基、4-(1-苯并三唑基)丁氧基等。
            
式(Ⅰ)中R2代表氫原子、鹵原子、任選保護的羥基、任選保護的巰基、任選保護的氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、任選保護的羧基、4-嗎啉基乙酰基、含1-4個碳原子的直鏈或支化的鏈烷酰氧基、含1-4個碳原子的直鏈或支化的鏈烷酰基、含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基、可被選自由羥基、羧基、苯基和吡啶基組成的一組中的任何1個基團一取代的含1-3個碳原子的烷硫基、或者可被選自由含1-4個碳原子的烷氧羰基、羥基、羧基、苯基和吡啶基組成的-組中的任何1個基團一取代的含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基。
            
更具體地說，“鹵原子”是指氟原子、氯原子或溴原子；“任選保護的羥基”是指羥基、三甲基甲硅烷氧基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基、甲氧基甲氧基等；“任選保護的巰基”是指苯硫基、芐硫基等；“含1-4個碳原子的直鏈或支化的鏈烷酰氧基”是指乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基等；“含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷酰基”是指乙酰基、丙酰基、戊酰基等；“含1-4個碳原子的烷基”是指甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基等；“可以被選自由羥基、羧基、苯基和吡啶基組成的一組中的任何1個基團一取代的含1-3個碳原子的烷硫基”是指甲硫基、乙硫基、3-羥基丙硫基、羧基甲硫基、3-吡啶甲硫基等；“可以被選自由含1-4個碳原子的烷氧羰基、羥基、羧基、苯基和吡啶基組成的一組中的任何1個基團一取代的含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、甲氧羰基甲氧基、乙氧羰基甲氧基、正丙氧羰基甲氧基、異丙氧羰基甲氧基、正丁氧羰基甲氧基、叔丁氧羰基甲氧基、2-(甲氧羰基)乙氧基、2-(乙氧羰基)乙氧基、2-(正丙氧羰基)乙氧基、2-(異丙氧羰基)乙氧基、2-(叔丁氧羰基)乙氧基、2-(正戊氧羰基)乙氧基、3-(甲氧羰基)丙氧基、3-(乙氧羰基)丙氧基、3-(正丙氧羰基)丙氧基、3-(異丙氧羰基)丙氧基、3-(正丁氧羰基)丙氧基、3-(叔丁氧羰基)丙氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、3-羧基丙氧基、4-羧基丁氧基、羥基甲氧基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、4-羥基丁氧基、芐氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、2-吡啶甲氧基、3-吡啶甲氧基、4-吡啶甲氧基、2-(2-吡啶基)乙氧基、2-(3-吡啶基)乙氧基、2-(4-吡啶基)乙氧基、3-(2-吡啶基)丙氧基、3-(3-吡啶基)丙氧基、3-(4-吡啶基)丙氧基、4-(2-吡啶基)丁氧基、4-(3-吡啶基)丁氧基、4-(4-吡啶基)丁氧基，等。
            
優選的是，在式(Ⅰ)-a和(Ⅰ)-b中，R2在9位或10位上取代，且代表氫原子、羥基、氟原子、氯原子、溴原子、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、三氟甲基或氰基。
            
更優選的是，在式(Ⅰ)-a的情況下R2在9位上取代，而在式(Ⅰ)-b的情況下R2在9位或10位上取代，且代表氯原子、溴原子、三氟甲基或氰基。
            
在式(Ⅰ)中，R3代表氫原子、鹵原子、任選保護的羥基或含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基。更具體地說，“鹵原子”是指氟原子、氯原子、溴原子等；“任選保護的羥基”是指羥基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲氧基等；“含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。
            
優選的是，R3代表氫原子、羥基、氟原子、氯原子、溴原子、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基或叔丁氧基。更優選的是，R3代表氫原子。
            
優選的是，R2和R3不同時為氫原子。
            
R2和R3的優選組合是這樣的R2在9位或10位上取代，且代表氫原子、鹵原子、羥基、氰基、三氟甲基或含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基，而R3是氫原子。
            
在式(Ⅰ)中，R4代表氫原子、鹵原子、基團-M-G(其中M代表氧原子、亞氨基或基團-N(CH3)-，G代表可以被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的苯基)，可被含3-6個碳原子的環烷基取代的含1個或2個碳原子的烷基，苯環中可以被選自由鹵原子、羥基、硫基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的芐基，可以被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個基團一取代的吡啶基甲基，嗎啉基甲基、三唑基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、吡咯基甲基、咪唑基甲基、喹啉基甲基、吲哚基甲基、萘甲基、苯甲酰基或α-羥基芐基。
            
更具體地說，“鹵原子”是指氟原子、氯原子、溴原子等；“可以被含3-6個碳原子的環烷基取代的含1或2個碳原子的烷基”是指甲基、乙基、環丙基甲基、環己基甲基等；基團-M-G(其中M代表氧原子、亞氨基或基團-N(CH3)-，G代表可以被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的苯基)中的G是指苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-巰基苯基、3-巰基苯基、4-巰基苯基、2-甲硫基苯基、3-甲硫基苯基、4-甲硫基苯基、2-乙硫基苯基、3-乙硫基苯基、4-乙硫基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-正丙氧基苯基、3-正丙氧基苯基、4-正丙氧基苯基、2-異丙氧基苯基、3-異丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、2-正丁氧基苯基、3-正丁氧基苯基、4-正丁氧基苯基、2-叔丁氧基苯基、3-叔丁氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、2-甲氧羰基苯基、3-甲氧羰基苯基、4-甲氧羰基苯基、2-乙氧羰基苯基、3-乙氧羰基苯基、4-乙氧羰基苯基、2-叔丁氧羰基苯基、3-叔丁氧羰基苯基、4-叔丁氧羰基苯基、2-乙酰氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-羧基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-甲基氨基苯基、3-甲基氨基苯基、4-甲基氨基苯基、2-乙基氨基苯基、3-乙基氨基苯基、4-乙基氨基苯基、2-二甲基氨基苯基、3-二甲基氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、2-二乙基氨基苯基、3-二乙基氨基苯基、4-二乙基氨基苯基、2-羥甲基苯基、3-羥甲基苯基、4-羥甲基苯基、2-乙酰氧甲基苯基、3-乙酰氧甲基苯基、4-乙酰氧甲基苯基、2-氨基甲酰基苯基、3-氨基甲酰基苯基、4-氨基甲酰基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-正丙基苯基、3-正丙基苯基、4-正丙基苯基、2-異丙基苯基、3-異丙基苯基、4-異丙基苯基、2-正丁基苯基、3-正丁基苯基、4-正丁基苯基、2-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，3-二溴苯基、2，4-二溴苯基、2，5-二溴苯基、3，4-二溴苯基、3，5-二溴苯基、2，3-二羥基苯基、2，4-二羥基苯基、2，5-二羥基苯基、3，4-二羥基苯基、3，5-二羥基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，3-二乙氧基苯基、2，4-二乙氧基苯基、2，5-二乙氧基苯基、3，4-二乙氧基苯基、3，5-二乙氧基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、5-氟-3-甲氧基苯基、2-氯-3-甲氧基苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、2-氯-5-甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、3-氯-2-甲氧基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、5-氯-3-甲氧基苯基、2-溴-3-甲氧基苯基、2-溴-4-甲氧基苯基、2-溴-5-甲氧基苯基、3-溴-4-甲氧基苯基、3-溴-5-甲氧基苯基、3-溴-2-甲氧基苯基、4-溴-2-甲氧基苯基、5-溴-2-甲氧基苯基、4-溴-3-甲氧基苯基、5-溴-3-甲氧基苯基、2-氰基-3-甲氧基苯基、2-氰基-4-甲氧基苯基、2-氰基-5-甲氧基苯基、3-氰基-4-甲氧基苯基、3-氰基-5-甲氧基苯基、3-氰基-2-甲氧基苯基、4-氰基-2-甲氧基苯基、5-氰基-2-甲氧基苯基、4-氰基-3-甲氧基苯基、5-氰基-3-甲氧基苯基；“苯環中可以被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的芐基”是指2-氟芐基、2-氯芐基、2-溴芐基、3-氟芐基、3-氯芐基、3-溴芐基、4-氟芐基、4-氯芐基、4-溴芐基、2-羥基芐基、3-羥基芐基、4-羥基芐基、2-巰基芐基、3-巰基芐基、4-巰基芐基、2-甲氧基芐基、3-甲氧基芐基、4-甲氧基芐基、2-乙氧基芐基、3-乙氧基芐基、4-乙氧基芐基、2-甲硫基芐基、3-甲硫基芐基、4-甲硫基芐基、2-乙硫基芐基、3-乙硫基芐基、4-乙硫基芐基、2-甲氧羰基芐基、3-甲氧羰基芐基、4-甲氧羰基芐基、2-乙氧羰基芐基、3-乙氧羰基芐基、4-乙氧羰基芐基、2-叔丁氧羰基芐基、3-叔丁氧羰基芐基、4-叔丁氧羰基芐基、2-乙酰氨基芐基、3-乙酰氨基芐基、4-乙酰氨基芐基、2-羧基芐基、3-羧基芐基、4-羧基芐基、2-氨基芐基、3-氨基芐基、4-氨基芐基、2-氰基芐基、3-氰基芐基、4-氰基芐基、2-硝基芐基、3-硝基芐基、4-硝基芐基、2-甲基氨基芐基、3-甲基氨基芐基、4-甲基氨基芐基、2-乙基氨基芐基、3-乙基氨基芐基、4-乙基氨基芐基、2-二甲基氨基芐基、3-二甲基氨基芐基、4-二甲基氨基芐基、2-二乙基氨基芐基、3-二乙基氨基芐基、4-二乙基氨基芐基、2-羥甲基芐基、3-羥甲基芐基、4-羥甲基芐基、2-乙酰氧甲基芐基、3-乙酰氧甲基芐基、4-乙酰氧甲基芐基、2-氨基甲酰基芐基、3-氨基甲酰基芐基、4-氨基甲酰基芐基、2-甲基芐基、3-甲基芐基、4-甲基芐基、2-乙基芐基、3-乙基芐基、4-乙基芐基、2-正丙基芐基、3-正丙基芐基、4-正丙基芐基、2-異丙基芐基、3-異丙基芐基、4-異丙基芐基、2-正丁基芐基、3-正丁基芐基、4-正丁基芐基、2-叔丁基芐基、3-叔丁基芐基、4-叔丁基芐基、2，3-二氟芐基、2，4-二氟芐基、2，5-二氟芐基、3，4-二氟芐基、3，5-二氟芐基、2，3-二氯芐基、2，4-二氯芐基、2，5-二氯芐基、3，4-二氯芐基、3，5-二氯芐基、2，3-二溴芐基、2，4-二溴芐基、2，5-二溴芐基、3，4-二溴芐基、3，5-二溴芐基、2，3-二羥基芐基、2，4-二羥基芐基、2，5-二羥基芐基、3，4-二羥基芐基、3，5-二羥基芐基、2，3-二甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、2，5-二甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、3，5-二甲氧基芐基、2，3-二乙氧基芐基、2，4-二乙氧基芐基、2，5-二乙氧基芐基、3，4-二乙氧基芐基、3，5-二乙氧基芐基、2-氟-3-甲氧基芐基、2-氟-4-甲氧基芐基、2-氟-5-甲氧基芐基、3-氟-4-甲氧基芐基、3-氟-5-甲氧基芐基、3-氟-2-甲氧基芐基、4-氟-2-甲氧基芐基、5-氟-2-甲氧基芐基、4-氟-3-甲氧基芐基、5-氟-3-甲氧基芐基、2-氯-3-甲氧基芐基、2-氯-4-甲氧基芐基、2-氯-5-甲氧基芐基、3-氯-4-甲氧基芐基、3-氯-5-甲氧基芐基、3-氯-2-甲氧基芐基、4-氯-2-甲氧基芐基、5-氯-2-甲氧基芐基、4-氯-3-甲氧基芐基、5-氯-3-甲氧基芐基、2-溴-3-甲氧基芐基、2-溴-4-甲氧基芐基、2-溴-5-甲氧基芐基、3-溴-4-甲氧基芐基、3-溴-5-甲氧基芐基、3-溴-2-甲氧基芐基、4-溴-2-甲氧基芐基、5-溴-2-甲氧基芐基、4-溴-3-甲氧基芐基、5-溴-3-甲氧基芐基、2-氰基-3-甲氧基芐基、2-氰基-4-甲氧基芐基、2-氰基-5-甲氧基芐基、3-氰基-4-甲氧基芐基、3-氰基-5-甲氧基芐基、3-氰基-2-甲氧基芐基、4-氰基-2-甲氧基芐基、5-氰基-2-甲氧基芐基、4-氰基-3-甲氧基芐基、5-氰基-3-甲氧基芐基等；“可以被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個基團-取代的吡啶基甲基”是指2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、5-甲基-3-吡啶甲基、6-甲基-2-吡啶甲基、5-乙基-3-吡啶甲基、6-乙基-2-吡啶甲基、5-羥甲基-3-吡啶甲基、5-叔丁基-3-吡啶甲基、6-羥甲基-2-吡啶甲基、5-乙酰氧甲基-3-吡啶甲基、6-乙酰氧甲基-2-吡啶甲基、5-甲氧羰基-3-吡啶甲基、5-乙氧羰基-3-吡啶甲基、6-甲氧羰基-2-吡啶甲基、5-羧基-3-吡啶甲基、6-羧基-2-吡啶甲基、4-氨基-2-吡啶甲基、5-氨基-3-吡啶甲基、2-氨基-4-吡啶甲基、4-羧基-2-吡啶甲基、4-乙酰氨基-2-吡啶甲基、5-乙酰氨基-3-吡啶甲基、2-乙酰氨基-4-吡啶甲基、4-甲硫基-2-吡啶甲基、5-甲硫基-3-吡啶甲基、3-甲硫基-4-吡啶甲基、4-巰基-2-吡啶甲基、5-硫基-3-吡啶甲基、3-巰基-4-吡啶甲基、4-甲氧基-2-吡啶甲基、5-甲氧基-3-吡啶甲基、3-甲氧基-4-吡啶甲基、4-羥基-2-吡啶甲基、5-羥基-3-吡啶甲基、3-羥基-4-吡啶甲基、4-氟-2-吡啶甲基、5-氟-2-吡啶甲基、4-氟-3-吡啶甲基、5-氟-3-吡啶甲基、2-氟-4-吡啶甲基、2-氟-4-吡啶甲基、4-氯-2-吡啶甲基、5-氯-2-吡啶甲基、4-氯-3-吡啶甲基、5-氯-3-吡啶甲基、2-氯-4-吡啶甲基、2-氯-4-吡啶甲基、4-溴-2-吡啶甲基、5-溴-2-吡啶甲基、4-溴-3-吡啶甲基、5-溴-3-吡啶甲基、2-溴-4-吡啶甲基、2-溴-4-吡啶甲基、4-氰基-2-吡啶甲基、5-氰基-2-吡啶甲基、4-氰基-3-吡啶甲基、5-氰基-3-吡啶甲基、2-氰基-4-吡啶甲基、2-氰基-4-吡啶甲基、4-硝基-2-吡啶甲基、5-硝基-3-吡啶甲基、4-二甲基氨基-2-吡啶甲基、5-二甲基氨基-3-吡啶甲基、4-氨基甲酰基-2-吡啶甲基、5-氨基甲酰基-3-吡啶甲基等。
            
優選的是，R4代表氫原子、甲基、2-嘧啶甲基、4-嘧啶甲基、5-嘧啶甲基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、5-甲基-3-吡啶甲基或6-甲基-2-吡啶甲基。
            
更優選的是，R4代表甲基、5-嘧啶甲基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基或4-吡啶甲基。
            
在式(Ⅰ)中，R5代表氫原子或甲基，優選氫原子。
            
式中R6代表氫原子、含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基，或含1-4個碳原子的直鏈或支化的鏈烷酰基。典型的含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基等；典型的含1-4個碳原子的直鏈或支化的鏈烷酰基包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等。
            
R7代表氫原子，或含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基、典型的含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。
            
R8代表氫原子、或含1-4個碳原子的烷基。典型的含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基等。
            
作為R7的烷氧基和作為R8的烷基可以合在一起形成1個環。更詳細地說，R7和R8可一起代表亞乙基縮醛或亞丙基縮醛。
            
R9代表氫原子、羥基、含1-4個碳原子的烷基、含1-4個碳原子的烷氧基、羧基甲氧基、或基團-NR10R10(2個R10可以相同或不同)。典型的含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基等；含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。R10代表氫原子或含1或2個碳原子的烷基。含1或2個碳原子的烷基的例子包括甲基和乙基。
            
但是，下述化合物從式(Ⅰ)中受到限制。即如下定義的化合物，其中當A代表單鍵，且所有Y1-Y3和Z1-Z4都代表次甲基時，R1代表1-甲基-六氫丫庚因-4-基-氧基，或下式(Ⅱ)代表的基團-O-(CH2)n-Q(Ⅱ)(其中Q代表基團-NR24R24(R24代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基2個R24不能同時為氫原子，或彼此可合在一起形成1個環)，被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的苯基，被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被低級烷基一取代或二取代的氨基和氨基甲酰基組成的一組中的任何1個基團一取代的吡啶基，1-苯并三唑基、4-嗎啉基或2-苯并咪唑基；n是1-6)；或者R2代表被選自由羥基、羧基、苯基和吡啶基組成的一組中的任何1個基團一取代的含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基；或者R4代表基團-M-G(其中M代表氧原子、亞氨基或基團-N(CH3)-，G代表被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的苯基)，苯環中被選自由氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的芐基，被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個基團一取代的吡啶基甲基。而且如下定義的化合物從式(Ⅰ)中被排除其中A代表單鍵，Y1和Y2代表次甲基，Y3代表氮原子，Z1-Z4代表次甲基，R1、R2和R3分別代表氫原子，以及R4代表氫原子而R5代表氫原子或甲基，或者R4代表乙基，而R5代表氫原子，或者R4代表氯原子，而R5代表甲基的化合物；其中A代表硫原子，且所有Y1-Y3和Z1-Z4都代表次甲基，R1、R2、R3和R5分別代表氫原子，以及R4代表氫原子、芐基、4-甲氧基芐基、4-二甲基氨基芐基、4-氯芐基、3-硝基芐基或溴原子的化合物；其中A代表氧原子，且所有Y1-Y3和Z1-Z4都代表次甲基，R1、R2、R3和R5分別代表氫原子，以及R4代表氫原子、芐基、4-甲氧基芐基、4-二甲基氨基芐基、4-氯芐基或3-硝基芐基的化合物；其中A代表羰基，且所有Y1-Y3和Z1-Z4都代表次甲基，R2、R3、R4和R5分別代表氫原子，以及R1代表5位上的甲氧基的化合物；其中A代表羰基，且所有Y1-Y3和Z1-Z4都代表次甲基，R1、R4和R5分別代表氫原子，以及R2和R3中有1個代表氫原子而R2和R3中的另1個代表9位上的甲氧基的化合物；其中A代表基團SQn(n是1)，且所有Y1-Y3和Z1-Z4都代表次甲基，以及R1、R2、R3、R4和R5分別代表氫原子的化合物。
            
關于取代基的組合，R1的取代位置在式(Ⅰ)-a的情況下是2位，而在式(Ⅰ)-b的情況下是5位，而且優選的是，R1代表羥基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、3-羧基丙氧基、N-羥甲基氨基甲酰基甲氧基、N-乙基氨基甲酰基甲氧基、4-羥基-2-氧代丁氧基、5-羥基-2-氧代戊氧基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、4-羥基丁氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、4-氨基丁氧基、2-N，N-二甲基氨基乙氧基、3-N，N-二甲基氨基丙氧基、4-N，N-二甲基氨基丁氧基、2-N，N-二異丙基氨基乙氧基、3-N，N-二異丙基氨基丙氧基、4-N，N-二異丙基氨基丁氧基、2-(1-哌啶基)乙氧基、3-(1-哌啶基)丙氧基、4-(1-哌啶基)丁氧基、芐氧基、5-羥甲基-3-吡啶甲氧基、5-乙酰氧甲基-3-吡啶甲氧基、6-羥甲基-2-吡啶甲氧基、6-乙酰氧甲基-2-吡啶甲氧基、5-甲基-3-吡啶甲氧基、6-甲基-2-吡啶甲氧基、5-乙基-3-吡啶甲氧基、6-乙基-2-吡啶甲氧基、5-叔丁基-3-吡啶甲氧基、6-叔丁基-2-吡啶甲氧基、5-甲氧羰基-3-吡啶甲氧基、5-乙氧羰基-3-吡啶甲氧基、2-吡啶甲氧基、3-吡啶甲氧基、4-吡啶甲氧基、2-吡嗪甲氧基、2-嘧啶甲氧基、4-嘧啶甲氧基、5-嘧啶甲氧基、1-苯并三唑甲氧基、2-(1-苯并三唑基)乙氧基、3-(1-苯并三唑基)丙氧基、4-(1-苯并三唑基)丁氧基；R2代表在9位或10位取代位置上的氯原子、溴原子、氰基或三氟甲基；R3代表甲基、5-嘧啶甲基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基或4-吡啶甲基；R5代表氫原子。
            
在式(Ⅰ)所示的化合物中，Y1-Y3和Z1-Z4代表次甲基或氮原子，如上所述。Y1-Y3和Z1-Z4中氮原子總數優選為0-2，更優選為0或1，氮原子總數進-步優選為0。Y1-Y3和Z1-Z4中氮原子總數為0表示所有Y1-Y3和Z1-Z4都代表次甲基。Y1-Y3和Z1-Z4中的氮原子總數為1表示Y1-Y3和Z1-Z4中有1個代表氮原子，更詳細地說，1)Y1代表氮原子，而Y2、Y3和Z1-Z4全都代表次甲基；2)Y2代表氮原子，而Y1、Y3和Z1-Z4全都代表次甲基；3)Y3代表氮原子，而Y1、Y2和Z1-Z4全都代表次甲基；4)Z1代表氮原子，而Y1-Y3及Z2、Z3和Z4全都代表次甲基；5)Z2代表氮原子，而Y1-Y3及Z1、Z3和Z4全都代表次甲基；6)Z3代表氮原子，而Y1-Y3及Z1、Z2和Z4全都代表次甲基；或7)Z4代表氮原子，而Y1-Y3及Z1、Z2和Z3全都代表次甲基。Y1-Y3和Z1-Z4中氮原子總數為2表示2個氮原子都在Y1-Y3或Z1-Z4中，或者Y1-Y3和Z1-Z4中各有1個氮原子；更詳細地說，1)Y1和Y2代表氮原子，而Y3及Z1-Z4全都代表次甲基；2)Y1和Y3代表氮原子，而Y2及Z1-Z4全都代表次甲基；3)Y2和Y3代表氮原子，而Y1及Z1-Z4全都代表次甲基；4)Z1和Z2代表氮原子，而Y1-Y3及Z3和Z4全都代表次甲基；5)Z1和Z3代表氮原子，而Y1-Y3及Z2和Z4全都代表次甲基；6)Z1和Z4代表氮原子，而Y1-Y3及Z2和Z3全都代表次甲基；7)Z2和Z3代表氮原子，而Y1-Y3及Z1和Z4全都代表次甲基；8)Z2和Z4代表氮原子，而Y1-Y3及Z1和Z3全都代表次甲基；9)Z3和Z4代表氮原子，而Y1-Y3及Z1和Z2全都代表次甲基；10)Y1和Z1代表氮原子，而Y2、Y3、Z2、Z3和Z4全都代表次甲基；11)Y1和Z2代表氮原子，而Y2、Y3、Z1、Z3和Z4全都代表次甲基；12)Y1和Z3代表氮原子，而Y2、Y3、Z1、Z2和Z4全都代表次甲基；13)Y1和Z4代表氮原子，而Y2、Y3、Z1、Z2和Z3全都代表次甲基；14)Y2和Z1代表氮原子，而Y1、Y3、Z2、Z3和Z4全都代表次甲基；15)Y2和Z2代表氮原子，而Y1、Y3、Z1、Z3和Z4全都代表次甲基；16)Y2和Z3代表氮原子，而Y1、Y3、Z1、Z2和Z4全都代表次甲基；17)Y2和Z4代表氮原子，而Y1、Y3、Z1、Z2和Z3全都代表次甲基；18)Y3和Z1代表氮原子，而Y1、Y2、Z2、Z3和Z4全都代表次甲基；19)Y3和Z2代表氮原子，而Y1、Y2、Z1、Z3和Z4全都代表次甲基；20)Y3和Z3代表氮原子，而Y1、Y2、Z1、Z2和Z4全都代表次甲基；或21)Y3和Z4代表氮原子，而Y1、Y2、Z1、Z2和Z3全都代表次甲基。
            
當Y1-Y3和Z1-Z4中氮原子總數為0-2時，A、取代基R1-R5，以及A中所定義的R6-R10與上面式(Ⅰ)中所定義的含義相同。
            
Y1-Y3和Z1-Z4與R1-R5的優選組合的例子敘述如下，但這些組合決不限制本發明的范圍。
            
其中Y1-Y3和Z1-Z4中氮原子總數為0-2的化合物的優選例子包括如下定義的化合物其中Y1-Y3和Z1-Z4全都代表次甲基的化合物；其中Y1-Y3和Z1-Z4中氮原子總數為1，且1)Y1代表氮原子，而Y2、Y3和Z1-Z4全都代表次甲基；3)Y3代表氮原子，而Y1、Y2和Z1-Z4全都代表次甲基；4)Z1代表氮原子，而Y1-Y3及Z2、Z3和Z4全都代表次甲基；5)Z2代表氮原子，而Y1-Y3及Z1、Z3和Z4全都代表次甲基；6)Z3代表氮原子，而Y1-Y3及Z1、Z2和Z4全都代表次甲基；或7)Z4代表氮原子，而Y1-Y3及Z1、Z2和Z3全都代表次甲基的化合物；其中Y1-Y3和Z1-Z4中氮原子總數為2，且2)Y1和Y3代表氮原子，而Y2和Z1-Z4全都代表次甲基；4)Z1和Z2代表氮原子，而Y1-Y3及Z3和Z4全都代表次甲基；5)Z1和Z3代表氮原子，而Y1-Y3及Z2和Z4全都代表次甲基；6)Z1和Z3代表氮原子，而Y1-Y3及Z2和Z3全都代表次甲基；8)Z2和Z4代表氮原子，而Y1-Y3及Z1和Z3全都代表次甲基；9)Z3和Z4代表氮原子，而Y1-Y3及Z1和Z2全都代表次甲基；10)Y1和Z1代表氮原子，而Y2、Y3、Z2、Z3和Z4全都代表次甲基；11)Y1和Z2代表氮原子，而Y2、Y3、Z1、Z3和Z4全都代表次甲基；12)Y1和Z3代表氮原子，而Y2、Y3、Z1、Z2和Z4全都代表次甲基；13)Y1和Z4代表氮原子，而Y2、Y3、Z1、Z2和Z3全都代表次甲基；18)Y3和Z1代表氮原子，而Y1、Y2、Z2、Z3和Z4全都代表次甲基；19)Y3和Z2代表氮原子，而Y1、Y2、Z1、Z3和Z4全都代表次甲基；20)Y3和Z3代表氮原子，而Y1、Y2、Z1、Z2和Z4全都代表次甲基；或21)Y3和Z4代表氮原子，而Y1、Y2、Z1、Z2和Z3全都代表次甲基的化合物。
            
在這種情況下優選的取代基或取代基的優選組合說明如下。
            
說到R1，優選的是在式(Ⅰ)-a的情況下在2位上取代，而在式(Ⅰ)-b的情況下則在5位上取代，且優選為羥基或下式(Ⅱ)代表的基團-O-(CH2)n-Q(Ⅱ)其中Q代表氫原子、羧基、含1-6個碳原子的烷氧羰基、可被羥甲基或含1或2個碳原子的烷基一取代或二取代的氨基甲酰基、可被1個羥基或1個巰基取代的含1-4個碳原子的鏈烷酰基、羥基、基團-NR24R24(R24代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基；2個R24可以相同或不同，或者彼此可以合在一起形成1個環)、苯基、可被羥甲基、乙酰氧甲基、含1-4個碳原子的烷基或含1或2個碳原子的烷氧羰基一取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，或1-苯并三唑基；n是1-4。
            
更優選的是，在式(Ⅰ)-a的情況下R1在2位上取代，而在式(Ⅰ)-b的情況下則在5位上取代，而且是羥基或下式(Ⅱ)所代表的基團-O-(CH2)n-Q(Ⅱ)其中Q代表氫原子、羧基、可被羥甲基或含1或2個碳原子的烷基一取代或二取代的氨基甲酰基、可被1個羥基或1個巰基取代的含1-4個碳原子的鏈烷酰基、羥基、基團-NR24R24(R24代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基；2個R24可以相同或不同，或者彼此可以合在一起形成1個環)、苯基、可被羥甲基、乙酰氧甲基、含1-4個碳原子的烷基或含1或2個碳原子的烷氧羰基一取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，或1-苯并三唑基；n是1-4。
            
優選的是，R2和R3不同時為氫原子；優選R2在9位或10位上取代，且是氫原子、鹵原子、羥基、氰基、三氟甲基或含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基，且優選R3是氫原子。
            
優選的是，R4是氫原子、含1或2個碳原子的烷基、嘧啶甲基或吡啶甲基，可被甲基取代，此外，更優選的是，R4是甲基、嘧啶甲基或吡啶甲基。R5優選是氫原子。
            
這些取代基的優選組合如下R1在式(Ⅰ)-a中R1在2位上取代，而在式(Ⅰ)-b中R1在5位上取代，而且是羥基或下式(Ⅱ)所代表的基團-O-(CH2)n-Q(Ⅱ)其中Q代表氫原子、羧基、可被羥甲基或含1或2個碳原子的烷基一取代或二取代的氨基甲酰基、可被1個羥基或1個巰基取代的含1-4個碳原子的鏈烷酰基、羥基、基團-NR24R24(R24代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基；2個R24可以相同或不同，或者彼此可以合在一起形成1個環)、苯基、可被羥甲基、乙酰氧甲基、含1-4個碳原子的烷基或含1或2個碳原子的烷氧羰基一取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，或1-苯并三唑基；n是1-4；R2是鹵原子、氰基或三氟甲基，在9位或10位上取代；R3是氫原子；R4是甲基、嘧啶甲基或吡啶甲基；以及R5是氫原子。
            
Y1-Y3、Z1-Z4和A的優選組合的例子包括其中Y1-Y3和Z1-Z4中氮原子總數為0，且A代表單鍵、亞甲基、羰基、氧原子、基團-SOn-(n是0-2)、基團-N(R6)-、基團-CR7(OR8)-、或基團-C(=N-R9)-的組合。
            
也優選的是其中Y1-Y3和Z1-Z4中氮原子總數為1，且A代表單鍵、亞甲基、羰基、氧原子、基團-SOn-(n是0-2)、基團-N(R6)-、基團-CR7(OR8)-、或基團-C(=N-R9)-的組合。
            
也優選的是其中Y1-Y3和Z1-Z4中氮原子總數為2，且A代表單鍵、亞甲基、羰基、氧原子、基團-SOn-(n是0-2)、基團-N(R6)-、基團-CR7(OR8)-、或基團-C(=N-R9)-的組合。
            
更優選的是其中Y1-Y3和Z1-Z4中氮原子總數為0，且A代表單鍵、羰基、氧原子、基團-SOn-(n是0-2)、或基團-N(R6)-的組合，和其中Y1-Y3和Z1-Z4中氮原子的總數為1，且A代表單鍵的組合。
            
進一步優選的是其中Y1-Y3和Z1-Z4中氮原子總數為0，且A代表基團-SOn-(n是0-2)的組合，以及A代表硫原子的組合是特別優選的。
            
A、取代基R1-R5，以及上述Y1-Y3、Z1-Z4和A的優選組合中A中所定義的R6-R10與式(Ⅰ)中所定義的相同。
            
式(Ⅰ)中Y1-Y3和Z1-Z4中的氮原子總數為0，A代表單鍵，以及取代基R1、R2和R4如下所述的式(Ⅰ)化合物屬于本發明的范圍之內。
            
上段提到的化合物是其中取代基R1代表1-甲基-六氫丫庚因-4-基-氧基，或下面式(Ⅱ)所示基團的化合物-O-(CH2)n-Q(Ⅱ)(其中Q代表基團-NR24R24(R24代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基；2個R24不能同時為氫原子，或彼此可合在一起形成1個環)，被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的苯基，被選自由鹵原予、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被低級烷基一取代或二取代的氨基和氨基甲酰基組成的一組中的任何1個基團一取代的吡啶基，1-苯并三唑基、4-嗎啉基或2-苯并咪唑基；n是1-6)；或者R2代表被選自由羥基、羧基、苯基和吡啶基組成的一組中的任何1個基團一取代的含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基；或者R4代表基團-M-G(其中M代表氧原子、亞氨基或基團-N(CH3)-，G代表被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的苯基)，苯環中被選自由氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的芐基，被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個基團一取代的吡啶基甲基。
            
本發明的具體個別化合物包括(1)10-溴-5-(3-羥基丙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噁嗪-3-酮(2)9-溴-5-(3-羥基丙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噁嗪-3-酮(3)10-溴-5-(3-羥基丙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮(4)9-溴-5-(3-羥基丙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮(5)10-溴-5-(3-羥基丙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(6)9-溴-5-(3-羥基丙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(7)7-乙酰基-10-溴-5-(3-羥基丙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(8)7-乙酰基-9-溴-5-(3-羥基丙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(9)10-溴-5-(3-羥基丙氧基)-7-甲基-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(10)9-溴-5-(3-羥基丙氧基)-7-甲基-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(11)10-溴-5-(3-羥基丙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3，7-二酮  
            
(12)9-溴-5-(3-羥基丙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3，7-二酮(13)10-溴-7-羥基-5-(3-羥基丙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3-酮(14)9-溴-7-羥基-5-(3-羥基丙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3-酮(15)10-溴-7-肟基-5-(3-羥基丙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3-酮(16)9-溴-7-肟基-5-(3-羥基丙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3-酮(17)9-溴-2-(3-羥基丙氧基)-5-(3-吡啶甲基)-4H-吲哚并[3，2，1-de][1，5]萘啶-4-酮(18)10-溴-2-(3-羥基丙氧基)-5-(3-吡啶甲基)-4H-吲哚并[3，2，1-de][1，5]萘啶-4-酮(19)9-溴-2-(3-羥基丙氧基)-5-(3-吡啶甲基)-4H[7]-氮雜吲哚并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(20)10-溴-2-(3-羥基丙氧基)-5-(3-吡啶甲基)-4H[7]-氮雜吲哚并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(21)9-溴-2-(3-羥基丙氧基)-5-(3-吡啶甲基)-4H[5]-氮雜吲哚并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(22)10-溴-2-(3-羥基丙氧基)-5-(3-吡啶甲基)-4H[6]-氮雜吲哚并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(23)9-溴-2-(3-羥基丙氧基)-5-(3-吡啶甲基)-4H[4]-氮雜吲哚并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮(24)10-溴-2-(3-羥基丙氧基)-5-(3-吡啶甲基)-4H[4]-氮雜吲哚并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮&#60A=O&#62(25)10-溴-5-(3-吡啶甲基)-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噁嗪-3-酮(26)5-(1-苯并三唑甲氧基)-10-溴-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噁嗪-3-酮(27)10-溴-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噁嗪-3-酮(28)9-溴-5-(3-吡啶甲氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噁嗪-3-酮(29)5-(1-苯并三唑甲氧基)-9-溴-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噁嗪-3-酮(30)9-溴-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噁嗪-3-酮&#60A=S&#62(31)10-溴-2-(3-吡啶甲基)-5-(3-吡啶甲氧基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮(32)5-(1-苯并三唑甲氧基)-10-溴-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮(33)10-溴-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮(34)9-溴-2-(3-吡啶甲基)-5-(3-吡啶甲氧基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮(35)9-溴-5-(1-苯并三唑甲氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮(36)9-溴-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮&#60A=NH&#62(37)10-溴-2-(3-吡啶甲基)-5-(3-吡啶甲氧基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(38)5-(1-苯并三唑甲氧基)-10-溴-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(39)10-溴-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(40)9-溴-2-(3-吡啶甲基)-5-(3-吡啶甲氧基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(41)9-溴-5-(1-苯并三唑甲氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(42)9-溴-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮&#60A=N-Ac&#62(43)7-乙酰基-10-溴-2-(3-吡啶甲基)-5-(3-吡啶甲氧基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(44)7-乙酰基-5-(1-苯并三唑甲氧基)-10-溴-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(45)7-乙酰基-10-溴-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(46)7-乙酰基-9-溴-2-(3-吡啶甲基)-5-(3-吡啶甲氧基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(47)7-乙酰基-5-(1-苯并三唑甲氧基)-9-溴-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(48)7-乙酰基-9-溴-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮&#60A=N-Me&#62(49)10-溴-7-甲基-2-(3-吡啶甲基)-5-(3-吡啶甲氧基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(50)5-(1-苯并三唑甲氧基)-10-溴-7-甲基-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(51)10-溴-7-甲基-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(52)9-溴-7-甲基-2-(3-吡啶甲基)-5-(3-吡啶甲氧基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(53)5-(1-苯并三唑甲氧基)-9-溴-7-甲基-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮(54)9-溴-7-甲基-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮&#60A=CO&#62(55)10-溴-2-(3-吡啶甲基)-5-(3-吡啶甲氧基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3，7-二酮(56)5-(1-苯并三唑甲氧基)-10-溴-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3，7-二酮  
            
(57)10-溴-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3，7-二酮(58)9-溴-2-(3-吡啶甲基)-5-(3-吡啶甲氧基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3，7-二酮(59)5-(1-苯并三唑甲氧基)-9-溴-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3，7-二酮(60)9-溴-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3，7-二酮&#60A=CH-OH&#62(61)10-溴-7-羥基-2-(3-吡啶甲基)-5-(3-吡啶甲氧基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3-酮(62)5-(1-苯并三唑甲氧基)-10-溴-7-羥基-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3-酮(63)10-溴-7-羥基-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3-酮(64)9-溴-7-羥基-2-(3-吡啶甲基)-5-(3-吡啶甲氧基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3-酮(65)5-(1-苯并三唑甲氧基)-9-溴-7-羥基-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3-酮(66)9-溴-7-羥基-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3-酮&#60A=N-OH&#62(67)10-溴-7-肟基-2-(3-吡啶甲基)-5-(3-吡啶甲氧基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3-酮(68)5-(1-苯并三唑甲氧基)-10-溴-7-肟基-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3-酮(69)10-溴-7-肟基-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3-酮(70)9-溴-7-肟基-2-(3-吡啶甲基)-5-(3-吡啶甲氧基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3-酮(71)9-溴-7-肟基-5-(1-苯并三唑甲氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3-酮  
            
(72)9-溴-7-肟基-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3-酮(73)10-溴-5-羥基-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮(74)2-芐基-10-溴-5-(3-羥基丙氧基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮(75)2-芐基-10-溴-5-(3-吡啶甲氧基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮(76)2-芐基-10-溴-5-(1-苯并三唑甲氧基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮(77)2-芐基-10-溴-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮(78)10-溴-5-(3-羥基丙氧基)-2-(5-嘧啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮(79)10-溴-5-(3-吡啶甲氧基)-2-(5-嘧啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮(80)5-(1-苯并三唑甲氧基)-10-溴-2-(5-嘧啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮(81)10-溴-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(5-嘧啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮。
            
在式(Ⅵ)中，R11代表氫原子、鹵原子、氰基、任選保護的羧基、任選保護的羧甲基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、氨基甲酰基、乙酰氨基、任選保護的羥基、任選保護的巰基、可任選地被1個羥基取代的直鏈或支化的含1-4個碳原子的烷基、可任選地被含1-4個碳原子的烷基一取代或二取代的氨基、含1-3個碳原子的烷硫基，或可任選地被4-甲氧基苯氧基取代的含1-6個碳原子的直鏈烷氧基；R12代表氫原子、鹵原子、任選保護的羥基、任選保護的巰基、任選保護的氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、任選保護的羧基、含1-4個碳原子的直鏈或支化的鏈烷酰基、含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基，或含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基；R13代表氫原子、鹵原子、任選保護的羥基或含1-4個碳原予的直鏈或支化的烷氧基；R19代表氫原子、鹵原子、基團-M-G(其中M代表氧原子、亞氨基或基團-N(CH3)-，G代表可被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原予的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的苯基)、α-羥基芐基、甲基或鹵甲基。
            
更具體地說，取代基R11、R12、R13和R19由對于各相關取代基的具體例子所給出的定義表述，這些相關取代基在式(Ⅰ)中分別用R1、R2、R3和R4表示，而且在前面已作了具體的描述。
            
談到后面將要提出的與制備要求保護的化合物有關的式(ⅩⅦ)，R22代表氫原子、甲基、含3-6個碳原子的環烷基、可以被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的苯基，可以被選自由鹵原予、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個基團一取代的吡啶基、嗎啉基、三唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、喹啉基、吲哚基或萘基。
            
更具體地說，“含3-6個碳原子的環烷基”是指環丙基、環己基等；“苯環中可被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的苯基”是指2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-巰基苯基、3-巰基苯基、4-巰基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-正丙氧基苯基、3-正丙氧基苯基、4-正丙氧基苯基、2-異丙氧基苯基、3-異丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、2-正丁氧基苯基、3-正丁氧基苯基、4-正丁氧基苯基、2-叔丁氧基苯基、3-叔丁氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、2-甲硫基苯基、3-甲硫基苯基、4-甲硫基苯基、2-乙硫基苯基、3-乙硫基苯基、4-乙硫基苯基、2-甲氧羰基苯基、3-甲氧羰基苯基、4-甲氧羰基苯基、2-乙氧羰基苯基、3-乙氧羰基苯基、4-乙氧羰基苯基、2-叔丁氧羰基苯基、3-叔丁氧羰基苯基、4-叔丁氧羰基苯基、2-乙酰氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-羧基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-甲基氨基苯基、3-甲基氨基苯基、4-甲基氨基苯基、2-乙基氨基苯基、3-乙基氨基苯基、4-乙基氨基苯基、2-二甲基氨基苯基、3-二甲基氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、2-二乙基氨基苯基、3-二乙基氨基苯基、4-二乙基氨基苯基、2-羥甲基苯基、3-羥甲基苯基、4-羥甲基苯基、2-乙酰氧甲基苯基、3-乙酰氧甲基苯基、4-乙酰氧甲基苯基、2-氨基甲酰基苯基、3-氨基甲酰基苯基、4-氨基甲酰基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-正丙基苯基、3-正丙基苯基、4-正丙基苯基、2-異丙基苯基、3-異丙基苯基、4-異丙基苯基、2-正丁基苯基、3-正丁基苯基、4-正丁基苯基、2-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，3-二溴苯基、2，4-二溴苯基、2，5-二溴苯基、3，4-二溴苯基、3，5-二溴苯基、2，3-二羥基苯基、2，4-二羥基苯基、2，5-二羥基苯基、3，4-二羥基苯基、3，5-二羥基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，3-二乙氧基苯基、2，4-二乙氧基苯基、2，5-二乙氧基苯基、3，4-二乙氧基苯基、3，5-二乙氧基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、5-氟-3-甲氧基苯基、2-氯-3-甲氧基苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、2-氯-5-甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、3-氯-2-甲氧基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、5-氯-3-甲氧基苯基、2-溴-3-甲氧基苯基、2-溴-4-甲氧基苯基、2-溴-5-甲氧基苯基、3-溴-4-甲氧基苯基、3-溴-5-甲氧基苯基3-溴-2-甲氧基苯基、4-溴-2-甲氧基苯基、5-溴-2-甲氧基苯基、4-溴-3-甲氧基苯基、5-溴-3-甲氧基苯基、2-氰基-3-甲氧基苯基、2-氰基-4-甲氧基苯基、2-氰基-5-甲氧基苯基、3-氰基-4-甲氧基苯基、3-氰基-5-甲氧基苯基、3-氰基-2-甲氧基苯基、4-氰基-2-甲氧基苯基、5-氰基-2-甲氧基苯基、4-氰基-3-甲氧基苯基、5-氰基-3-甲氧基苯基等；“可被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個基團一取代的吡啶基”是指2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-甲基-3-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、5-乙基-3-吡啶基、6-乙基-2-吡啶基、5-羥甲基-3-吡啶基、5-叔丁基-3-吡啶基、6-羥甲基-2-吡啶基、5-乙酰氧甲基-3-吡啶基、6-乙酰氧甲基-2-吡啶基、5-甲氧羰基-3-吡啶基、5-乙氧羰基-3-吡啶基、6-甲氧羰基-2-吡啶基、5-羧基-3-吡啶基、6-羧基-2-吡啶基、4-氨基-2-吡啶基、5-氨基-3-吡啶基、2-氨基-4-吡啶基、4-羧基-2-吡啶基、4-乙酰氨基-2-吡啶基、5-乙酰氨基-3-吡啶基、2-乙酰氨基-4-吡啶基、4-甲硫基-2-吡啶基、5-甲硫基-3-吡啶基、3-甲硫基-4-吡啶基、4-巰基-2-吡啶基、5-巰基-3-吡啶基、3-巰基-4-吡啶基、4-甲氧基-2-吡啶基、5-甲氧基-3-吡啶基、3-甲氧基-4-吡啶基、4-羥基-2-吡啶基、5-羥基-3-吡啶基、3-羥基-4-吡啶基、4-氟-2-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、4-氟-3-吡啶基、5-氟-3-吡啶基、2-氟-4-吡啶基、2-氟-4-吡啶基、4-氯-2-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、4-氯-3-吡啶基、5-氯-3-吡啶基、2-氯-4-吡啶基、2-氯-4-吡啶基、4-溴-2-吡啶基、5-溴-2-吡啶基、4-溴-3-吡啶基、5-溴-3-吡啶基、2-溴-4-吡啶基、2-溴-4-吡啶基、4-氰基-2-吡啶基、5-氰基-2-吡啶基、4-氰基-3-吡啶基、5-氰基-3-吡啶基、2-氰基-4-吡啶基、2-氰基-4-吡啶基、4-硝基-2-吡啶基、5-硝基-3-吡啶基、4-二甲基氨基-2-吡啶基、5-二甲基氨基-3-吡啶基、4-氨基甲酰基-2-吡啶基、5-氨基甲酰基-3-吡啶基等。
            
優選的是，R22代表2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-甲基-3-吡啶基或6-甲基-3-吡啶基。
            
更優選的是，R22代表5-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
            
此外，式(ⅩⅧ)中的R23代表含1-4個碳原子的烷氧羰基、3-羧基-1-丙烯基、2，2-二乙氧基乙基、含1-4個碳原子的直鏈或支化的鏈烷酰基、被苯基或吡啶基取代的羰基，或基團-(CH2)n-Q(其中Q代表氫原子、羧基、可被1個羥基取代的含1或2個碳原子的烷氧基、含1-6個碳原子的烷氧羰基、可被羥甲基或含1或2個碳原子的烷基一或二取代的氨基甲酰基、可被1個羥基或1個巰基取代的含1-4個碳原子的鏈烷酰基、可被1個羧基或含1或2個碳原子的烷氧羰基取代的哌啶基羰基、嗎啉基羰基、羥基、巰基、基團-NR24R24(R24代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基；2個R24可以相同或不同，或者彼此可以合在一起形成1個環)、可以被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的苯基，可以被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個基團一取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、4-甲氧基苯氧基、1-苯并三唑基、4-嗎啉基或2-苯并咪唑基；n是1-6)。
            
更具體地說，“含1-4個碳原子的烷氧羰基”是指甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、環丙氧羰基、正丁氧羰基、叔丁氧羰基等；“含1-4個碳原子的直鏈或支化的鏈烷酰基”是指乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等；“被苯基或吡啶基取代的羰基”是指苯甲酰基、煙酰基、異煙酰基等；基團-(CH2)n-Q(其中Q代表氫原子、羧基、可被1個羥基取代的含1或2個碳原子的烷氧基、含1-6個碳原子的烷氧羰基、可被羥甲基或含1或2個碳原子的烷基一或二取代的氨基甲酰基、可被1個羥基或1個巰基取代的含1-4個碳原子的鏈烷酰基、可被1個羧基或含1或2個碳原子的烷氧羰基取代的哌啶基羰基、嗎啉基羰基、羥基、巰基、基團-NR24R24(R24代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基；2個R24可以相同或不同，或者彼此可以合在一起形成1個環)、可以被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的苯基，可以被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個基團一取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、4-甲氧基苯氧基、1-苯并三唑基、4-嗎啉基或2-苯并咪唑基；n是1-6)是指甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基、羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-(2-羥基乙氧基)乙基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、正丙氧羰基甲基、異丙氧羰基甲基、正丁氧羰基甲基、叔丁氧羰基甲基、正戊氧羰基甲基、正己氧羰基甲基、環丙氧羰基甲基、環己氧羰基甲基、2-(甲氧羰基)乙基、2-(乙氧羰基)乙基、2-(正丙氧羰基)乙基、2-(異丙氧羰基)乙基、2-(正丁氧羰基)乙基、2-(叔丁氧羰基)乙基、2-(正戊氧羰基)乙基、2-(正己氧羰基)乙基、2-(環丙氧羰基)乙基、2-(環己氧羰基)乙基、3-(甲氧羰基)丙基、3-(乙氧羰基)丙氧基、3-(正丙氧羰基)丙基、3-(異丙氧羰基)丙基、3-(正丁氧羰基)丙基、3-(叔丁氧羰基)丙基、3-(正戊氧羰基)丙基、3-(正己氧羰基)丙基、3-(環丙氧羰基)丙基、3-(環己氧羰基)丙基、N-羥甲基氨基甲酰基甲基、N-甲基氨基甲酰基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基氨基甲酰基甲基、N，N-二乙基氨基甲酰基甲基、N-正丙基氨基甲酰基甲基、N-正丁基氨基甲酰基甲基、3-羥基-2-氧代丙基、4-羥基-3-氧代丁基、5-羥基-4-氧代戊基、4-羥基-2-氧代丁基、5-羥基-2-氧代戊基、6-羥基-2-氧代己基、5-巰基-2-氧代戊基、4-羧基-1-哌啶羰基甲基、4-甲氧羰基-1-哌啶羰基甲基、4-乙氧羰基-1-哌啶羰基甲基、4-嗎啉羰基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、2-巰基乙基、3-巰基丙基、4-巰基丁基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、2-N，N-二甲基氨基乙基、3-N，N-二甲基氨基丙基、4-N，N-二甲基氨基丁基、2-N，N-二異丙基氨基乙基、3-N，N-二異丙基氨基丙基、4-N，N-二異丙基氨基丁基、2-(1-哌啶基)乙基、3-(1-哌啶基)丙基、4-(1-哌啶基)丁基、芐基、2-氟芐基、2-氯芐基、2-溴芐基、3-氟芐基、3-氯芐基、3-溴芐基、4-氟芐基、4-氯芐基、4-溴芐基、2-羥基芐基、3-羥基芐基、4-羥基芐基、2-巰基芐基、3-巰基芐基、4-巰基芐基、2-甲氧基芐基、3-甲氧基芐基、4-甲氧基芐基、2-乙氧基芐基、3-乙氧基芐基、4-乙氧基芐基、2-甲硫基芐基、3-甲硫基芐基、4-甲硫基芐基、2-乙硫基芐基、3-乙硫基芐基、4-乙硫基芐基、2-甲氧羰基芐基、3-甲氧羰基芐基、4-甲氧羰基芐基、2-乙氧羰基芐基、3-乙氧羰基芐基、4-乙氧羰基芐基、2-叔丁氧羰基芐基、3-叔丁氧羰基芐基、4-叔丁氧羰基芐基、2-乙酰氨基芐基、3-乙酰氨基芐基、4-乙酰氨基芐基、2-羧基芐基、3-羧基芐基、4-羧基芐基、2-氨基芐基、3-氨基芐基、4-氨基芐基、2-氰基芐基、3-氰基芐基、4-氰基芐基、2-硝基芐基、3-硝基芐基、4-硝基芐基、2-甲基氨基芐基、3-甲基氨基芐基、4-甲基氨基芐基、2-乙基氨基芐基、3-乙基氨基芐基、4-乙基氨基芐基、2-二甲基氨基芐基、3-二甲基氨基芐基、4-二甲基氨基芐基、2-二乙基氨基芐基、3-二乙基氨基芐基、4-二乙基氨基芐基、2-羥甲基芐基、3-羥甲基芐基、4-羥甲基芐基、2-乙酰氧甲基芐基、3-乙酰氧甲基芐基、4-乙酰氧甲基芐基、2-氨基甲酰基芐基、3-氨基甲酰基芐基、4-氨基甲酰基芐基、2-甲基芐基、3-甲基芐基、4-甲基芐基、2-乙基芐基、3-乙基芐基、4-乙基芐基、2-正丙基芐基、3-正丙基芐基、4-正丙基芐基、2-異丙基芐基、3-異丙基芐基、4-異丙基芐基、2-正丁基芐基、3-正丁基芐基、4-正丁基芐基、2-叔丁基芐基、3-叔丁基芐基、4-叔丁基芐基、2，3-二氟芐基、2，4-二氟芐基、2，5-二氟芐基、3，4-二氟芐基、3，5-二氟芐基、2，3-二氯芐基、2，4-二氯芐基、2，5-二氯芐基、3，4-二氯芐基、3，5-二氯芐基、2，3-二溴芐基、2，4-二溴芐基、2，5-二溴芐基、3，4-二溴芐基、3，5-二溴芐基、2，3-二羥基芐基、2，4-二羥基芐基、2，5-二羥基芐基、3，4-二羥基芐基、3，5-二羥基芐基、2，3-二甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、2，5-二甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、3，5-二甲氧基芐基、2，3-二乙氧基芐基、2，4-二乙氧基芐基、2，5-二乙氧基芐基、3，4-二乙氧基芐基、3，5-二乙氧基芐基、2-氟-3-甲氧基芐基、2-氟-4-甲氧基芐基、2-氟-5-甲氧基芐基、3-氟-4-甲氧基芐基、3-氟-5-甲氧基芐基、3-氟-2-甲氧基芐基、4-氟-2-甲氧基芐基、5-氟-2-甲氧基芐基、4-氟-3-甲氧基芐基、5-氟-3-甲氧基芐基、2-氯-3-甲氧基芐基、2-氯-4-甲氧基芐基、2-氯-5-甲氧基芐基、3-氯-4-甲氧基芐基、3-氯-5-甲氧基芐基、3-氯-2-甲氧基芐基、4-氯-2-甲氧基芐基、5-氯-2-甲氧基芐基、4-氯-3-甲氧基芐基、5-氯-3-甲氧基芐基、2-溴-3-甲氧基芐基、2-溴-4-甲氧基芐基、2-溴-5-甲氧基芐基、3-溴-4-甲氧基芐基、3-溴-5-甲氧基芐基、3-溴-2-甲氧基芐基、4-溴-2-甲氧基芐基、5-溴-2-甲氧基芐基、4-溴-3-甲氧基芐基、5-溴-3-甲氧基芐基、2-氰基-3-甲氧基芐基、2-氰基-4-甲氧基芐基、2-氰基-5-甲氧基芐基、3-氰基-4-甲氧基芐基、3-氰基-5-甲氧基芐基、3-氰基-2-甲氧基芐基、4-氰基-2-甲氧基芐基、5-氰基-2-甲氧基芐基、4-氰基-3-甲氧基芐基、5-氰基-3-甲氧基芐基；2-苯基乙基、3-苯基丙基、5-羥甲基-3-吡啶甲基、5-乙酰氧甲基-3-吡啶甲基、6-羥甲基-2-吡啶甲基、6-乙酰氧甲基-2-吡啶甲基、5-甲基-3-吡啶甲基、6-甲基-2-吡啶甲基、5-乙基-3-吡啶甲基、5-叔丁基-3-吡啶甲基、5-甲氧羰基-3-吡啶甲基、5-乙氧羰基-3-吡啶甲基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、6-乙基-2-吡啶甲基6-甲氧羰基-2-吡啶甲基、5-羧基-3-吡啶甲基、6-羧基-2-吡啶甲基、4-氨基-2-吡啶甲基、5-氨基-3-吡啶甲基、2-氨基-4-吡啶甲基、4-羧基-2-吡啶甲基、4-乙酰氨基-2-吡啶甲基、5-乙酰氨基-3-吡啶甲基、2-乙酰氨基-4-吡啶甲基、4-甲硫基-2-吡啶甲基、5-甲硫基-3-吡啶甲基、3-甲硫基-4-吡啶甲基、4-巰基-2-吡啶甲基、5-巰基-3-吡啶甲基、3-巰基-4-吡啶甲基、4-甲氧基-2-吡啶甲基、5-甲氧基-3-吡啶甲基、3-甲氧基-4-吡啶甲基、4-羥基-2-吡啶甲基、5-羥基-3-吡啶甲基、3-羥基-4-吡啶甲基、4-氟-2-吡啶甲基、5-氟-2-吡啶甲基、4-氟-3-吡啶甲基、5-氟-3-吡啶甲基、2-氟-4-吡啶甲基、2-氟-4-吡啶甲基、4-氯-2-吡啶甲基、5-氯-2-吡啶甲基、4-氯-3-吡啶甲基、5-氯-3-吡啶甲基、2-氯-4-吡啶甲基、2-氯-4-吡啶甲基、4-溴-2-吡啶甲基、5-溴-2-吡啶甲基、4-溴-3-吡啶甲基、5-溴-3-吡啶甲基、2-溴-4-吡啶甲基、2-溴-4-吡啶甲基、4-氰基-2-吡啶甲基、5-氰基-2-吡啶甲基、4-氰基-3-吡啶甲基、5-氰基-3-吡啶甲基、2-氰基-4-吡啶甲基、2-氰基-4-吡啶甲基、4-硝基-2-吡啶甲基、5-硝基-3-吡啶甲基、4-二甲基氨基-2-吡啶甲基、5-二甲基氨基-3-吡啶甲基、4-氨基甲酰基-2-吡啶甲基、5-氨基甲酰基-3-吡啶甲基、2-吡嗪甲基、2-嘧啶甲基、4-嘧啶甲基、5-嘧啶甲基、2-呋喃甲基、3-呋喃甲基、2-噻吩甲基、3-噻吩甲基、3-噁二唑甲基、2-(4-甲氧基苯氧基)乙基、3-(4-甲氧基苯氧基)丙基、4-(4-甲氧基苯氧基)丁基、1-苯并三唑甲基、2-(1-苯并三唑基)乙基、3-(1-苯并三唑基)丙基、4-(1-苯并三唑基)丁基、4-嗎啉甲基、2-(4-嗎啉基)乙基、3-(4-嗎啉基)丙基、4-(4-嗎啉基)丁基、2-苯并咪唑甲基、2-(2-苯并咪唑基)乙基、3-(2-苯并咪唑基)丙基、4-(2-苯并咪唑基)丁基，等。
            
優選的是R23代表羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、正丙氧羰基甲基、異丙氧羰基甲基、正丁氧羰基甲基、叔丁氧羰基甲基、N-羥甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基氨基甲酰基甲基、4-羥基-2-氧代丁基、5-羥基-2-氧代戊基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、2-N，N-二甲基氨基乙基、3-N，N-二甲基氨基丙基、4-N，N-二甲基氨基丁基、2-N，N-二異丙基氨基乙基、3-N，N-二異丙基氨基丙基、4-N，N-二異丙基氨基丁基、2-(1-哌啶基)乙基、3-(1-哌啶基)丙基、4-(1-哌啶基)丁基、芐基、5-羥甲基-3-吡啶甲基、5-乙酰氧甲基-3-吡啶甲基、6-羥甲基-2-吡啶甲基、6-乙酰氧甲基-2-吡啶甲基、5-甲基-3-吡啶甲基、6-甲基-2-吡啶甲基、5-乙基-3-吡啶甲基、6-乙基-2-吡啶甲氧基、5-叔丁基-3-吡啶甲基、6-叔丁基-2-吡啶甲氧基、5-甲氧羰基-3-吡啶甲基、5-乙氧羰基-3-吡啶甲基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、2-吡嗪甲基、2-嘧啶甲基、4-嘧啶甲基、5-嘧啶甲基、1-苯并三唑甲基、2-(1-苯并三唑基)乙基、3-(1-苯并三唑基)丙基、4-(1-苯并三唑基)丁基、4-嗎啉甲基、2-(4-嗎啉基)乙基、3-(4-嗎啉基)丙基、4-(4-嗎啉基)丁基、2-苯并咪唑甲基、2-(2-苯并咪唑基)乙基、3-(2-苯并咪唑基)丙基、4-(2-苯并咪唑基)丁基。
            
更優選的是R23代表羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、N-羥甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基氨基甲酰基甲基、4-羥基-2-氧代丁基、5-羥基-2-氧代戊基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、2-N，N-二甲基氨基乙基、3-N，N-二甲基氨基丙基、4-N，N-二甲基氨基丁基、2-N，N-二異丙基氨基乙基、3-N，N-二異丙基氨基丙基、4-N，N-二異丙基氨基丁基、2-(1-哌啶基)乙基、3-(1-哌啶基)丙基、4-(1-哌啶基)丁基、芐基、5-羥甲基-3-吡啶甲基、5-乙酰氧甲基-3-吡啶甲基、6-羥甲基-2-吡啶甲基、6-乙酰氧甲基-2-吡啶甲基、5-甲基-3-吡啶甲基、6-甲基-2-吡啶甲基、5-乙基-3-吡啶甲基、6-乙基-2-吡啶甲氧基、5-叔丁基-3-吡啶甲基、6-叔丁基-2-吡啶甲氧基、5-甲氧羰基-3-吡啶甲基、5-乙氧羰基-3-吡啶甲基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、2-吡嗪甲基、2-嘧啶甲基、4-嘧啶甲基、5-嘧啶甲基、1-苯并三唑甲基、2-(1-苯并三唑基)乙基、3-(1-苯并三唑基)丙基、4-(1-苯并三唑基)丁基、4-嗎啉甲基、2-(4-嗎啉基)乙基、3-(4-嗎啉基)丙基、4-(4-嗎啉基)丁基、2-苯并咪唑甲基、2-(2-苯并咪唑基)乙基、3-(2-苯并咪唑基)丙基、4-(2-苯并咪唑基)丁基。
            
R24代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基、典型的含1-4個碳原子的烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基等。
            
在整個說明書中，為烷氧羰基、鏈烷酰氧基或鏈烷酰基指出的碳原子數是指相應的烷氧基、烷基或烷基基團中的碳原子數。
            
除了本文中為任選保護的取代基而具體提到的保護基之外，還可以提及下列的保護基羥基的保護基，包括烷基型保護基如甲基、叔丁基、芐基、三苯甲基和甲氧基甲基，甲硅烷基型保護基如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基，酰基型保護基如甲酰基、乙氧基和苯甲酰基，碳酸酯型保護基如甲氧羰基和芐氧羰基，等。
            
羧基的保護基包括酯型保護基如甲基、乙基、叔丁基、芐基和甲氧基甲基等。
            
氨基的保護基包括烷基型保護基如芐基、三苯甲基和甲氧基甲基、酰基型保護基如甲酰基、乙酰基和苯甲酰基，氨基甲酸酯型保護基如叔丁氧羰基和芐氧羰基，等。
            
本發明的化合物能與無機酸或有機酸形成鹽、這類鹽的例子包括無機酸鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽和硝酸鹽，以及有機酸鹽如乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽和檸檬酸鹽。根據所用的取代基的類型，可以用無機堿或有機堿來形成鹽。其例子包括與無機堿例如碳酸鈉和碳酸鉀形成的鹽，以及與有機堿例如三乙胺、二乙胺和吡啶形成的鹽。這些鹽可用通常的方法制得，如將等當量的本發明化合物與含有所希望的酸或堿的溶液混合，通過過濾或將溶劑蒸發就可得到所需要的鹽。
            
本發明的化合物或其鹽可以與水、乙醇、甘油等形成溶劑化物，因此這種溶劑化物也包括在本發明中。應當指出的是，本發明的溶劑化物并不局限于此。
            
式(Ⅰ)所代表的本發明的化合物可用由下面列出的反應方案所示的方法來制造。下面列出的反應方案1和2中所示的化合物、本文中所列出的通式，即通式(Ⅰ)、(Ⅰ)-a、(Ⅰ)-b、(Ⅱ)、(Ⅵ)、(ⅩⅥ)、(ⅩⅤ)、(ⅩⅥ)、(ⅩⅦ)和(ⅨⅧ)所示的化合物，以及R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R19、R22、R23、R24、A、A1、Q、X、Y1-Y3、Z1-Z4的定義都分別與上面已經討論的相同。下面列出的通式，即通式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)和(ⅩⅢ)所代表的化合物，以及R14、R15、R16、R17、R18、R20、R21的定義在這些通式中討論。本發明的化合物，即通式(Ⅰ)所代表的化合物或其鹽可按照圖1所示的方法Ⅰ和圖2所示的方法Ⅰ從式(Ⅲ)的化合物或從這些化合物的鹽制造。而式(Ⅲ)化合物則很容易從文獻記載的化合物或商品化合物制備。式(Ⅰ)化合物也可以按照圖1所示的方法2或圖2所示的方法1來制造。
            
以下詳細描述本發明化合物的生產方法。
            
(方法1)式(Ⅲ)所代表的化合物或其鹽 (式中R11和Y1～Y3有與以上定義相同的含義；R14代表一個氫原子，一個基團-COR17(式中R17代表一個氫原子或者一個有1～4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，更具體的實例是一個甲基、一個乙基、一個正丙基、一個正丁基、一個叔丁基等))或者式(Ⅸ)所代表的化合物或其鹽 (式中R12、R13和Z1-Z4有與以上定義相同的含義；R20代表一個氫原子，一個羥基，一個基團-NHR21(式中R21代表一個氫原子或一個基團-COR17)，一個硫醇基，一個羧基、一個鹵素原子、一個基團-B(OH)2，一個基團-Sn(CH3)3或一個基團-Sn(Bu)3；R15代表一個氫原子，一個氰基或一個基團-COOR17；R16代表一個氫原子，一個羥基基團，一個基團-NHR21，一個硫醇基，一個羧基，一個鹵素原予，一個基團-B(OH)2，一個基團-Sn(CH3)3；一個基團-Sn(Bu)3或式(Ⅸ))進行閉環反應，產生以下式(Ⅳ)所代表的化合物 (式中R11、R12、R13、R15、R21、Y1-Y3、Z1-Z4、A，以及A中定義的R6、R7、R8、R9和R10，有與以上定義相同的含義)。式(Ⅳ)所代表的稠合三環式雜環化合物是這樣的其骨架的構建方法是文獻上已知的，因而可以通過應用該技術來合成。
            
以下是本發明化合物合成方法的非限制性實例。
            
首先考慮A為羰基的情況。羧基通過與亞硫酰二鹵試劑，例如亞硫酰二氯或二溴，在以氯仿或二氯甲烷為典型代表的鹵代烴溶劑或者苯或甲苯等芳香烴溶劑中，較好使用二氯甲烷作為溶劑，在用冰冷卻所達到的溫度至反應混合物回流加熱溫度這一范圍內的溫度，較好在室溫，反應足以確保反應充分進行的時間，具體地說15分鐘至1小時，而轉化成酰鹵；然后，該酰鹵在路易斯酸例如氯化鋁、氯化錫或氯化鋅的存在下，無溶劑或使用硝基苯、二硫化碳或一種鹵代烴溶劑例如二氯甲烷、四氯化碳或1，2-二氯乙烷，較好使用二硫化碳或二氯甲烷，在-78℃至反應混合物回流加熱溫度這一范圍的溫度，較好在室溫，進行弗瑞德-克來福特反應到足以確保反應充分進行的時間，具體地說15分鐘至3小時；替而代之，該酰鹵也可以與三氟乙酸酐在芳香烴溶劑例如苯、甲苯或二甲苯、較好使用甲苯作為溶劑，在室溫至反應混合物回流加熱的溫度范圍內溫度，較好在進行回流下加熱的溫度，反應足以確保反應充分進行的時間，具體地說3小時～10小時；替而代之，該酰鹵與一種磷酰化試劑例如五氧化二磷、多聚磷酸或一種磷酸酯，在溶劑不存在下，也可以使用一種芳香烴溶劑例如苯或甲苯、一種鹵代烴溶劑例如氯苯、氯仿或二氯甲烷，較好使用氯仿作為一種溶劑，在室溫至反應混合物回流加熱溫度范圍內的溫度、較好在進行回流加熱的溫度，反應足以確保反應充分進行的時間，具體地說1小時～12小時，從而可以得到最終產物。
            
在A為氧原子、硫原子、基團-N(R6)-等的情況下，讓起始原料在銅粉、氧化銅或鐵粉的存在下、較好在氧化銅的存在下，與無機堿例如氫氧化鉀或碳酸鉀或一種堿金屬試劑例如一種醇鈉或氫氧化鈉、較好使用碳酸鉀，無溶劑或使用一種適用高沸點溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二丁醚、二甲苯、萘烷或1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、較好不使用任何溶劑，在100～200℃、較好180～190℃的溫度，進行Ullmann反應到足以確保反應充分進行的時間，具體地說1小時～12小時，從而可以得到最終產品。
            
該最終產品也可以通過使用一種堿使對應的醇、硫醇、胺和鹵素發生鹵化氫脫除反應來獲得。
            
應當特別提到的是，如果A是一個硫原子，則可在二氯苯中用硫和碘進行直接閉環。
            
替而代之，式(Ⅹ)所示化合物 (式中R12、R13、R20以及Z1-Z4具有與以上定義相同的含義)可以用《四面體》(Tetrahedron，Vol.49，No.1，pp.49-64，1993)或《四面體通訊》(Tetrahedron Letters，Vol.34，No.13，pp.2127-2130，1993)等中描述的方法處理，使所得到的中間體發生閉環而衍生最終化合物。α-、β-、γ-和δ-咔啉的已知合成方法是合成式(Ⅳ)化合物的其它有用途徑。因取代基的位置而異，最終化合物可以通過其它方法例如商品三環化合物中取代基的轉化來合成。
            
讓式(Ⅳ)所示化合物或其鹽 與下式(Ⅺ) (式中R5和R17有與上述定義相同的含義；R18代表一個氫原子或一個甲基)或下式(Ⅻ) (式中R5和R18有與上述定義相同的含義)或下式(ⅩⅢ) (式中R5、R17、R18和X有與上述定義相同的含義)所代表的化合物反應，且必要時進行水解，產生下式(Ⅴ)所代表的一種化合物 (式中R5、R11、R12、R13、R15、R17、R18、Y1～Y3、Z1-Z6和A，以及A中定義的R6、R7、R8、R9和R10，具有與上述定義相同的含義)。
            
更具體地說，式(Ⅳ)化合物和式(Ⅺ)或(Ⅻ)化合物在乙酸銅、氫氧化N-芐基三甲銨(Triton BTM)等的存在或不存在下，較好在Triton BTM的存在下，要么無溶劑要么使用水、酮基溶劑例如丙酮或甲乙酮或者醚基溶劑例如四氫呋喃(THF)、二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷(DME)、較好使用丙酮作為溶劑，在用冰冷卻所達到的溫度至反應混合物回流加熱溫度范圍內的溫度、較好在室溫，進行邁克爾加成反應到足以確保反應充分進行的時間、具體地說15分鐘～1小時，必要時，在要么一種酸性水溶液例如稀的鹽酸或硫酸要么一種堿性水溶液例如稀的氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液中、較好在稀的鹽酸或氫氧化鈉水溶液中，在室溫至反應混合物回流加熱溫度范圍內的溫度、較好在室溫，進行水解到足以確保反應充分進行的時間、具體地說15分鐘～12小時；替而代之，式(Ⅳ)化合物和式(ⅩⅢ)化合物，在一種無機堿例如碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣或氫化鈉或者一種有機堿例如三乙胺、吡啶或N，N-二烷基苯胺的存在下，較好在氫化鈉的存在下，使用一種極性溶劑例如乙腈或二甲基甲酰胺(DMF)、一種以氮仿或二氯甲烷為典型代表的鹵代烴溶劑或一種以乙醚或四氫呋喃(THF)為典型代表的醚基溶劑、較好使用DMF作為溶劑，在室溫至反應混合物回流加熱溫度范圍內的溫度、較好在回流加熱進行的溫度，進行加成反應到足以確保反應充分進行的時間、具體地說15分鐘～3小時，且必要時，在要么一種酸性水溶液例如稀的鹽酸或硫酸要么一種堿性水溶液例如稀的氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液中、較好在一種稀的鹽酸或氫氧化鈉水溶液中，在室溫至反應混合物回流加熱溫度范圍內的溫度、較好在室溫，進行水解到足以確保反應充分進行的時間、具體地說15分鐘～12小時。用其中任意一種方法，都可以產生式(Ⅴ)化合物。
            
隨后，式(Ⅴ)化合物通過在亞硫酰二鹵試劑例如亞硫酰二氯或亞硫酰二溴的存在下，使用以氯仿或二氯甲烷為典型代表的鹵代烴溶劑或者芳香烴基溶劑例如苯或甲苯、較好使用二氯甲烷作為一種溶劑，在冰冷溫度至反應混合物回流加熱溫度范圍內的溫度、較好在室溫，反應到足以確保反應充分進行的時間、具體地說15分鐘～1小時，而轉化成酰鹵；然后，所生成的酰鹵在一種路易斯酸例如氯化鋁、氯化錫或氯化鋅的存在下，要么不用溶劑，要么使用硝基苯、二硫化碳或一種鹵代烴基溶劑例如二氯甲烷、四氯化碳或1，2-二氯乙烷、較好使用二硫化碳或二氯甲烷作為溶劑，在-78℃至反應混合物回流加熱溫度范圍內的溫度、較好在室溫，進行弗瑞德-克來福特反應到足以確保反應充分進行的時間、具體地說15分鐘～3小時，替而代之，該酰鹵在三氟乙酸酐的存在下，使用一種芳香烴基溶劑例如苯、甲苯或二甲苯、較好使用甲苯作為溶劑，在室溫至反應混合物回流加熱溫度范圍內的溫度、較好在進行回流加熱的溫度，進行反應到足以確保反應充分進行的時間、具體地說3小時～10小時；替而代之，該酰鹵在一種磷酰化劑例如五氧化磷、多聚磷酸或多聚磷酸酯的存在下，要么無溶劑，要么任選地使用一種芳香烴基溶劑例如苯或甲苯或者一種鹵代烴基溶劑例如氯苯、氯仿或二氯甲烷、較好使用氯仿作為溶劑，在室溫至反應混合物回流加熱溫度范圍內的溫度、較好在進行回流加熱的溫度，進行反應到足以確保反應充分進行的時間、具體地說1小時～12小時；通過任意一種思路，都可以產生以下式(Ⅵ)的化合物 以上所述閉環(環化)反應有如此的選擇性，以致當考慮到這兩個苯環上的取代基R11和R12(或R13)之間電子環境的差異時，環化有利于相對更有效電子給體的取代基。為了通過利用這種自然傾向來實現所希望方向上的環化，可以利用那些環化后可以改變或脫除的取代基。
            
如果環化選擇性低到會產生混合物，則也可以通過重結晶或柱色譜法分離進行純化。
            
為了達到特別有選擇性的閉環，向R15中引進一個氰基或羧基也可以是一種有效方法。
            
在一種典型情況下，閉環在一種芳香烴溶劑例如苯、甲苯或二甲苯中，較好使用甲苯作為溶劑，在室溫至反應混合物回流加熱溫度范圍內的溫度、較好在進行回流加熱的溫度，用氫化鈉進行到足以確保反應充分進行的時間、具體地說3小時至10小時；然后，該反應在一種酸性水溶液例如濃鹽酸、濃硫酸或濃氫溴酸中、較好使用48％氫溴酸作為溶劑，在室溫至反應混合物回流加熱溫度范圍內的溫度、較好在進行回流加熱的溫度，繼續進行到足以確保反應充分進行的時間、具體地說30分鐘～3小時。替而代之，該閉環產物使用碳酸氫鈉、碳酸鈉等轉化成一種鈉鹽，然后，該反應在乙酸酐中，在室溫至反應混合物回流加熱溫度范圍內的溫度、較好在60～80℃，用乙酸鈉進行到足以確保反應充分進行的時間、具體地說1小時～5小時，從而產生所希望的式(Ⅵ)化合物。
            
如果式(Ⅵ)所示化合物中R11、R12和R13是式(Ⅰ)所示化合物中R1、R2和R3定義內所包括的基團，則R19可以按照以下所述方式變成R4，從而使式(Ⅵ)化合物直接衍生成式(Ⅰ)化合物。
            
隨后，式(Ⅵ)所示化合物如圖1中列舉的那樣衍生成式(Ⅰ)所示化合物，而該衍生中所進行的取代基變化顯示于圖2中并詳細說明如下。
            
讓式(Ⅵ)化合物與式(ⅩⅦ)所示的醛R22-CHO(ⅩⅦ)發生羥醛縮合反應，此反應任選地在一種無機堿例如氫氧化鉀、氫氧化鈉或碳酸鉀或者一種有機堿例如哌嗪、哌啶、嗎啉或n-BuLi的存在下、較好在氫氧化鈉的存在下，在一種醇類溶劑例如甲醇或乙醇或者一種醚基溶劑例如乙醚、THF或二噁烷中、較好使用乙醇作為一種溶劑，在室溫至反應混合物回流加熱溫度范圍內的溫度、較好在室溫，進行足以確保反應充分進行的時間、具體地說3小時至12小時。所得到的化合物不分離但就地脫水，產生一種烯酮，其雙鍵隨后在環中異構化，然后用以下所述方式氧化。替而代之，使該反應化合物分離并進行氧化反應(脫氫)，此反應在一種氧化劑例如氯醌、二氯二氰基苯醌(DDQ)或5％鈀-炭、較好DDQ的存在下，使用一種芳香烴基非極性溶劑例如苯、甲苯或二甲苯、一種醚基溶劑例如THF、DME或二噁烷或者一種醇類溶劑例如乙二醇、較好使用二噁烷作為溶劑，在室溫至反應混合物回流加熱溫度范圍內的溫度、較好在室溫，進行足以確保反應充分進行的時間、具體地說1小時～12小時；替而代之，使分離的反應產物進行鹵化，此反應在光線、偶氮二異丁腈(AIBN)或過氧化物例如過氧化苯甲酰(BPO)的存在或不存在下、較好在其不存在下，使用適當鹵化劑例如氯氣、溴、溴化銅、N-溴琥珀酰亞胺(NBS)、N-氯琥珀酰亞胺(NCS)、三鹵甲烷磺酰鹵或三氯溴甲烷、較好溴化銅，而且也使用一種鹵代烴溶劑例如四氯化碳、氯仿或二氯甲烷，一種芳香烴基非極性溶劑例如苯或甲苯、乙酸或二硫化碳溶劑或者一種酯基溶劑例如乙酸乙酯、較好使用氯仿或乙酸乙酯作為溶劑，在室溫至反應混合物回流加熱溫度范圍內的溫度、較好在進行回流加熱的溫度，進行足以確保反應充分進行的時間、具體地說1小時～12小時，從而產生一種反應性衍生物，然后，隨即用苯酚、苯胺、N-甲基苯胺、三唑、咪唑、嗎啉等進行取代反應，此反應任選地在一種無機堿例如碳酸鉀、碳酸銫或碳酸鈣或者一種有機堿例如三乙胺、吡啶或N，N-二烷基苯胺、較好碳酸銫的存在下，而且也任選地使用一種極性溶劑例如乙腈或二甲基甲酰胺(DMF)、一種以氯仿或二氯甲烷為典型代表的鹵代烴溶劑或者一種以乙醚或四氫呋喃(THF)為典型代表的醚基溶劑、較好不用溶劑，在室溫至反應混合物回流加熱溫度范圍內的溫度、較好在室溫，進行足以確保反應充分進行的時間、具體地說30分鐘～12小時；然后，反應產物用一種氧化劑例如氯醌或DDQ、較好DDQ氧化(脫氫)，使用一種芳香烴基非極性溶劑例如苯、甲苯或二甲苯或者一種醚基溶劑例如THF、DME或二噁烷、較好使用二噁烷作為溶劑，在室溫至反應混合物回流加熱溫度范圍內的溫度、較好在室溫，進行到足以確保反應充分進行的時間、具體地說1小時～12小時；如果愿意，可以繞過取代反應，而將鹵化所得到的反應性衍生物直接在以上所述條件下氧化(脫氫)。用其中任意一種途徑，都能產生式(ⅩⅣ)所代表的化合物。
            
隨后，可以使式(ⅩⅣ)化合物發生所要求的取代基變化。如果R11、R12或R13是一個有保護的羥基，則通過在一種鹽酸或氫氟酸水溶液中、較好在一種鹽酸水溶液中，在冰冷溫度至反應混合物加熱回流溫度范圍內的溫度、較好在室溫，處理到足以確保反應充分進行的時間、具體地說15分鐘～12小時，而使其脫保護；如果R11、R12或R13是一個甲氧基，則脫保護是通過在三溴化硼、氯化鋁或氫溴酸的存在下、較好在三溴化硼的存在下，使用一種鹵代烴基溶劑例如二氯甲烷或氯仿或者乙酸溶劑、較好使用二氯甲烷作為溶劑，在冰冷溫度至反應混合物回流加熱溫度范圍內的溫度、較好在室溫，處理到足以確保反應充分進行的時間、具體地說3小時～24小時來進行的；如果R11、R12或R13是一個芐氧基，則脫保護是通過在鈀和乙酸鈉的存在下，在乙酸溶劑中，在室溫至反應混合物回流加熱溫度范圍內的溫度、較好在進行回流加熱的溫度，處理到足以確保反應充分進行的時間、具體地說1小時～12小時來進行的；用其中任意一種脫保護方法，都能使化合物(ⅩⅣ轉化成羥基形式。
            
R11為羥基的式(ⅩⅣ)所示化合物與下式(ⅩⅧ)所示反應性鹵素衍生物R23-X(ⅩⅧ)在KI的存在或不存在下，使用一種無機堿例如碳酸鉀、碳酸銫或碳酸鈣或者一種有機堿例如三乙胺、吡啶或N，N-二烷基苯胺、較好使用碳酸鉀，而且也使用一種極性溶劑例如乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亞砜(DMSO)或者一種醚基溶劑例如THF、二噁烷或DME、較好使用DMSO作為溶劑，在室溫至80℃范圍內的溫度、較好在室溫，反應到足以確保反應充分進行的時間、具體地說1小時～12小時，從而產生式(ⅩⅤ)所示化合物。式(ⅩⅣ)化合物當R12為羥基時可以與乙酰氯或一種溴乙酸酯反應，或當R13為羥基時可以與乙酰氯反應。
            
替而代之，通式(ⅩⅣ)所示化合物可以把取代基改變成適用取代基，以產生通式(ⅩⅥ)所代表的一種化合物，而且當此化合物中的R11是一個可以有4-甲氧基苯氧基取代的、有1～6個碳原子的直鏈烷基，具體實例為2-(4-甲氧基苯氧基)乙氧基、3-(4-甲氧基苯氧基)丙氧基或4-(4-甲氧基苯氧基)丁氧基時，脫保護可以在硝酸銫銨(CAN)的存在下，在乙腈要么單獨要么與水的混合物中、較好使用乙腈與水的混合物作為溶劑體系，在冰冷溫度至反應混合物回流加熱溫度范圍內的溫度、較好在0℃，進行到足以確保反應充分進行的時間、具體地說15分鐘～4小時，從而衍生一種通式(Ⅰ)所示化合物，具體地說，一種其R1為2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、4-羥基丁氧基等的化合物。
            
式(ⅩⅣ)化合物中可以進行的其它取代基變化如下當R11和R12是一個鹵素原子時，可以通過在銅或碘化銅的存在下，在氨水中，在150～200℃的溫度、較好在180～190℃的溫度，反應到足以確保反應充分進行的時間、具體地說3小時～12小時，而使其變成一個氨基；替而代之，通過在氰化銅的存在下，在DMF中，在100～200℃的溫度、較好在120～140℃的溫度，反應到足以確保反應充分進行的時間、具體地說1小時～12小時，可以使R11或R12轉變成氰基。
            
當R11或R12是一個硝基時，可以通過在銅的存在下用稀硫酸作為溶劑，在室溫至反應混合物回流加熱溫度范圍內的溫度、較好在50℃，反應到足以確保反應充分進行的時間、具體地說30分鐘～3小時，使其轉變成氨基。
            
當R11或R12是一個氨基時，可以通過在亞硝酸鈉的存在下，使用稀硫酸作為溶劑，在冰冷溫度至進行回流加熱的溫度范圍內的溫度、較好在進行回流加熱的溫度，反應到足以確保反應充分進行的時間、具體地說5分鐘～3小時，使其轉變成羥基。
            
當R11或R12是一個乙酰基時，可以在光線、AIBN或一種過氧化物例如過氧化苯甲酰(BPO)的存在或不存在下、較好在其不存在下，使用適用鹵化劑例如氯氣、溴、溴化銅、N-溴琥珀酰亞胺(NBS)、N-氯琥珀酰亞胺(NCS)、三鹵甲烷磺酰鹵、三氯溴甲烷或三溴化苯基三甲銨(PTT)、較好PTT，而且也使用一種鹵代烴溶劑例如四氯化碳、氯仿或二氯甲烷、一種芳香烴基非極性溶劑例如苯或甲苯、一種醚基溶劑例如THF、二噁烷或DME、乙酸或二硫化碳溶劑、較好使用THF作為溶劑，在室溫至反應混合物回流加熱溫度范圍內的溫度，較好在進行回流加熱的溫度，進行鹵化到足以確保反應充分進行的時間、具體地說1小時～12小時；然后，所得到的鹵化物使用一種無機堿例如碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣或碳酸氫鈉或一種有機堿例如三乙胺、吡啶或N，N-二烷基苯胺、較好使用碳酸氫鈉，而且也使用一種極性溶劑例如乙腈或二甲基甲酰胺(DMF)、一種以氯仿或二氯甲烷為典型代表的鹵代烴溶劑、一種以乙醚或THF為典型代表的醚基溶劑、或一種醇類溶劑例如甲醇或乙醇、較好使用乙醇作為溶劑，在室溫至反應混合物回流加熱溫度范圍內的溫度、較好在進行回流加熱的溫度，與苯胺、N-甲基苯胺、嗎啉等反應到足以確保反應充分進行的時間、具體地說1小時～12小時。
            
當R11或R12是一個鹵原子時，脫鹵化可以在鈀的存在下，使用乙酸作為溶劑，在室溫至反應混合物回流加熱溫度范圍內的溫度、較好在進行回流加熱的溫度，進行到足以確保反應充分進行的時間、具體地說1小時～12小時。以上所述的取代基變換也可以適用于R13。
            
必要時，可以進行進一步取代變換，從而產生式(Ⅰ)化合物或其鹽 按照式(Ⅰ)化合物或其鹽的另一種生產方法，式(ⅩⅣ)化合物中的R11、R12和R13可以通過與以上所述相同的反應變換成其它取代基，來制備式(ⅩⅥ)所示的化合物，然后以以上已經描述的方式，與式(ⅩⅧ)的反應性鹵素衍生物反應。
            
(方法2)因閉環(環化)中取代基的位置、類型和數目以及選擇性而異，式(Ⅰ)化合物偶爾也可以用方法2更有效地合成。
            
按照與方法1中用來實現式(Ⅸ)向式(Ⅴ)的轉化相同的方式，可以使以下式(Ⅲ)所示化合物或其鹽 衍生成以下式(Ⅶ) (式中R5、R11、R14、R15、R16、R17、R18、和Y1～Y3有與上述定義相同的含義)。
            
式(Ⅶ)化合物可以進行與方法1中用來實現式(Ⅲ)至式(Ⅳ)的閉環反應相同的程序，從而給出式(Ⅴ)的一種中間體。隨后，可以重復與工藝1中相同的程序，產生式(Ⅰ)化合物或其鹽。
            
替而代之，重復與方法1中用來實現式(Ⅴ)至式(Ⅵ)的轉化相同的程序進行環化，從而產生以下式(Ⅷ)化合物 (式中R5、R11、R14、R16、R19和Y1～Y3有與上述定義相同的含義)。這種化合物和以下式(Ⅹ)所示化合物 在銅粉、氧化銅或鐵粉的存在下、較好在氧化銅的存在下，使用一種無機堿例如氫氧化鉀或碳酸鉀或一種堿金屬試劑例如醇鈉或氫氧化鈉、較好使用碳酸鉀，要么無溶劑要么使用一種適用高沸點溶劑例如DMF、DMSO、DME、二丁基醚、二甲苯、萘烷或1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、較好在溶劑不存在下，在100～200℃、較好在180～190℃，按要求進行Ullmann反應到足以確保反應充分進行的時間、具體地說1小時～12小時，或進行R16的一般取代反應，從而引進所希望的取代基；然后，重復與反應方案1的工藝1中所述的、用來實現式(Ⅲ)至式(Ⅳ)的轉化相同的程序，衍生式(Ⅵ)化合物 隨后，可以使用與方法1中相同的程序，產生式(Ⅰ)化合物或其鹽。
            
如果用以上所述方法合成的各個化合物含有反應性取代基例如羥基、氨基、羧基或巰基，則它們可以在各自反應步驟中予以適當保護并在后來適當階段脫除。此類保護基的引進和脫除方法可以根據要保護的基團和要使用的保護基的類型適當選擇，適用的方法可參閱《有機合成中的保護基》(第二版，1991年)中的綜述。
            
也應當注意的是，每種生產方法的各自步驟中所制備的化合物可以具有任選地以通常方式氧化或還原的官能團。
            
實驗在隨后的篇幅中，描述了本發明的代表性化合物的藥理學作用、毒性及其它特征，然而應當理解的是，本發明無論如何都將不受以下描述限制。
            
(實驗1)〔PDE抑制活性〕方法1在Lugnier等人(Biochem.Pharmacol.，35，1743-1751，1986)的方法基礎上，從狗的主動脈提取PDE。用一臺韋林氏攪切器和一臺玻璃勻漿機，在含有2mM乙酸鎂、5mM乙二胺四乙酸(EDTA)、100μg/mL苯基甲基磺酰氟和15mM 2-巰基乙醇(2-ME)的六體積Tris-HCl緩沖溶液(pH7.5，20mM)中，將狗主動脈絞碎、勻化，并以1200xg離心分離30分鐘。上清液分離、用添加到45％飽和的硫酸銨鹽析。所得到的沉淀級分再懸浮于含有2mM乙酸鎂和1mM 2-ME的Tris-HCl緩沖溶液(pH7.5，20mM)中，滲析過夜，加到一支DEAE-trisacryl柱(DEAE TRISACRYL MIBF)中。通過用氯化鈉梯度(0～0.4M)洗脫，使Ⅴ型和Ⅲ型PDE與其它同工酶分離。45％飽和硫酸銨的上清液級分進一步混合硫酸銨達到65％飽和、鹽析。將所得到的沉淀級分類似地加到DEAE-trisacryl柱中，用氯化鈉梯度(0～0.4M)洗脫，從而分離出Ⅰ型PDE。
            
方法2從購自屠宰場的牛眼球中提取Ⅵ型PDE。視網膜、視桿細胞外段、視乳頭盤膜和PDE的分離，在用微暗紅光照明的暗室中的冰上進行如下。除去眼球上的肌肉和結締組織，用剃刀和外科剪切割含有晶狀體的部分。剩余的眼杯以徑向方式切開，將內側外翻，裸露的表面用鑷子輕輕摩擦，把剝離的視網膜收集在離心管中。將收集的視網膜懸浮于磷酸鹽緩沖溶液(pH6.1，1/15M)中，輕輕搖蕩15秒鐘，以7000xg離心分離10分鐘。上清液分離后，沉淀物再懸浮于磷酸鹽緩沖溶液(pH4.7，1/15M)中，輕輕搖蕩15秒鐘，以7000xg離心分離10分鐘。沉淀物再懸浮于含有5mM MgSO4的43％蔗糖-磷酸鹽緩沖溶液(pH6.1，1/15M)中，以上下顛倒方式混合約2分鐘，從而釋放出視桿細胞外段。此懸浮液以25000xg離心分離20分鐘，收集漂浮在緩沖溶液上的視桿細胞外段紅色懸浮液。通過添加含有5mM MgSO4的100mMTris-HCl緩沖溶液(pH7.5)，稀釋該懸浮液。通過三個冷凍-解凍周期使外段質膜破裂并釋放出圓盤，懸浮液以27000xg離心分離20分鐘，使圓盤沉淀。沉淀物再懸浮于含有5mM MgSO4的100mM Tris-HCl緩沖溶液(pH7.5)，并以27000xg離心分離20分鐘，從而洗滌圓盤。在該沉淀級分再懸浮于含有3.5mM乙二胺四乙酸(EDTA)的10mM Tris-HCl緩沖溶液(pH7.5)中之后，使之混合、沉降，并通過降低游離Mg2+的濃度而使與圓盤膜結合的PDE釋放出來。懸浮液以27000xg離心分離20分鐘，得到上清液，以此作為Ⅵ型PDE的粗級分。
            
該PDE溶液在添加0.1％牛血清清蛋白之后貯存，在活性測定之前用胰蛋白酶活化。該粗級分稀釋10倍(使濃度降至十分之一)，與等體積的0.1mg/ml胰蛋白酶溶液(含有2mM MgCl2的20mMTris-HCl緩沖溶液，pH7.5)混合，活化在4℃30分鐘內達到。通過使此溶液與等體積的0.52mg/ml大豆胰蛋白酶抑制劑溶液(含有0.1％牛血清清蛋白的20mM Tris-HCl緩沖溶液，pH7.5)混合，使反應終止。
            
PDE抑制活性測定按照Thompson等人(Adv.Cyelic Nucleotide Res.，10，69-72，1979)的方法和Wells等人(Biochem.Biophys.Acta，384，430-443，1975)的方法，對這樣得到的Ⅴ型、Ⅲ型、Ⅰ型和Ⅵ型PDE進行活性測定。
            
具體地說，把純化的PDE(Ⅴ型、Ⅲ型和Ⅰ型)或活化的PDE(Ⅵ型)樣品添加到含有1μM基質cGMP或cAMP(含氚標記cGMP或cAMP)、1mM EGTA和2mM乙酸鎂的50mM Tris-HCl緩沖溶液(pH7.5)中。為了進行PDE活性測定，酶促產生的5′GMP或5′AMP有蛇毒進一步水解成鳥苷或腺苷，并借助于離子交換樹脂(Dowex 1-X2)與基質分離，隨后用閃爍計數器測定。每種試驗化合物的活性確定為當它以二甲基亞砜(DMSO)溶液的形式添加時測定的PDE活性的百分率，而其IC50(50％抑制濃度)是用概率值法計算的。調整DMSO的最終濃度，使之不大于2％，以免影響PDE活性。結果列于表1中。表1 PDE抑制活性 NT未試驗本發明的所有化合物都有顯著的Ⅴ型PDE抑制作用、和高的酶抑制選擇性。進而，本發明化合物對Ⅵ型PDE的抑制作用是在比對Ⅴ型PDE的抑制作用更高的濃度顯示的，表明這些作用的效價上有差異。
            
(實驗2)〔對大鼠經鼻內給藥時的吸收〕8周齡雄性Wistar大鼠經腹膜內注射1g/kg烏拉坦進行麻醉。切開頸部，從而使氣管露出，把一根聚乙烯管(SP 120，Natsume)插入氣管中。然后，把食管的一部分切開，把一根相同直徑的聚乙烯管插入后鼻腔中，尖端用吸收性棉花和膠封閉。用合成膠將其封閉，避免來自鼻腭的藥液泄漏。把藥物溶解在0.1％酒石酸溶液中，用微量移液管以500μl/kg經鼻孔給藥，用膠迅速將鼻孔封閉。作為對照，藥物經靜脈內對大鼠給藥。給藥后間歇式地從尾靜脈收集恒體積血液，置于肝素化的毛細管中，用離心法分離血漿。恒體積的血漿用叔丁基·甲基醚萃取三次，將有機相蒸發、溶解在HPLC初始相中。把恒體積的有機相注入配備紫外檢測器的HPLC系統中，血漿藥物濃度用逆相柱測定。從測定值計算達到最大濃度的時間(Tmax)、平均保留時間(MRT)和平均吸收時間(MAT)。結果列于表2中。
            
表2經鼻內給藥的吸收 與經口給藥相比，實例81化合物的Tmax和MRT縮短了。即，經鼻內給藥顯示出迅速而有效的吸收，而且沒有觀察到首過效應，延續時間恰當。
            
進而，實例39的化合物未顯示出通常在藥物給藥時觀察到的刺激性，在實驗期期間未觀察到鼻粘膜異常。
            
(實驗3)〔毒性試驗〕對所選擇的本發明化合物試驗其毒性。給4周齡雄性Wistar大鼠經口給藥本發明實例4、10、14、18和29的化合物，為期4天，日劑量為100mg/kg。給藥結束后，直至次日，均未發現這些動物中任何一只死亡，而且在體重和一般癥狀上也不存在任何異常。
            
以上所述實驗證實，本發明化合物有顯著的Ⅴ型PDE抑制作用和酶抑制方面的高選擇性，而且本發明化合物對Ⅵ型PDE的抑制作用是比對Ⅴ型PDE的抑制作用更高的濃度上顯示的，這些作用的效價上存在著差異。進而，本發明化合物在離體試驗中對海綿體的平滑肌松馳有增強作用，而且本發明化合物的靜脈內注射加強了活體試驗中硝普鈉海綿體內注射誘發的海綿體內壓力升高。
            
進而，本發明化合物不僅能通過經口給藥途徑吸收，而且也能通過經鼻內給藥途徑吸收，還顯示出迅速吸收和恰當延續時間。
            
另一方面，本發明化合物表現為毒性低，因為在毒性試驗結果中未發現任何異常。進而，本發明化合物對血液動力學例如脊椎血液流動和普通頸動脈血液流動有較小的影響，而且對腺苷受體有較小的結合親合力。
            
因此，本發明的稠合四環式雜環化合物有顯著的Ⅴ型PDE抑制作用和極高的酶抑制選擇性，表明這些化合物有助于提高體內cGMP水平。因此，它們能有效地治療或預防Ⅴ型PDE抑制作用對其有效的疾病，例如肺高血壓、局部缺血性心臟病、勃起機能障礙或婦女性機能障礙。它們也可以在外科手術期間或之后用來作為循環調節劑。
            
本發明的式(Ⅰ)所示化合物在Ⅴ型PDE的酶抑制方面有強烈和高度選擇性的作用，在降低血壓方面有弱作用，而且頭痛等副作用少。此外，由于本發明化合物對Ⅵ型PDE的抑制作用是在比對Ⅴ型PDE的抑制作用更高的濃度上顯示的，因而本發明化合物對視網膜的副作用小，而且引起較少的視覺缺陷例如藍/綠色變化和增大對光的敏感性。
            
“肺高血壓”系指表明出肺動脈高血壓的各種疾病的總稱，包括慢性支氣管炎、氣道末梢損傷、肺積氣、支氣管擴張、肉樣瘤病、肺結核病后遺癥、彌散性間質肺炎、彌散性細支氣管炎、哮喘、纖維樣肺、膠原性疾病、肺血栓栓塞、肺靜脈阻塞、肺動脈炎和原發性肺高血壓；也包括在這個肺高血壓類別中的，有處于肺高血壓發展階段的肺原性心臟病等疾病。
            
表現出肺高血壓的患者由于肺血管阻塞而發生肺循環失調，并經歷發紺和呼吸困難。他們往往自訴心悸和胸痛以及咳嗽。本發明的醫藥組合物對這些癥狀是有效的。
            
本文中使用的“局部缺血性心臟病”這一術語，是作為各種病因學原因引起的冠狀循環失調的結果而發生的疾病的總稱，包括勞累心絞痛(angina of effort)、臥位心絞痛、不穩定心絞痛、變種心絞痛、急性心力衰竭、慢性心力衰竭、心肌梗塞形成、心臟水腫和心律失常。
            
有局部缺血性心臟病的患者會發生瞬間的或持久的心絞痛，例如胸痛和胸部感到壓力，并伴隨著疲勞、頭暈、氣促、嘔吐、和意識紊亂。心力衰竭包括呼吸困難和發紺，而且由于血壓顯著下降，也會發生休克，例如心動過緩。出冷漢、臉色灰白等。本發明的醫藥組合物對這些癥狀是有效的。
            
本發明的化合物能顯著提高cGMP水平，而且也適用于動脈硬化、PTCA后再狹窄和血栓形成(例如，由血管壁受傷、動脈硬化、脈管炎和血小板凝聚引起的)。由于這些冠狀動脈疾病全都具有作為局部缺血性心臟病的病因學因素的特殊意義，因而本發明的醫藥組合物有希望成為局部缺血性心臟病的高效預防和/或治療劑。
            
冠狀動脈中成為上述動脈硬化疾病的病因學因素的血管平滑肌細胞增生，相信與PTCA后冠狀血管再狹窄及其它部位血管的動脈硬化增厚密切相關；因此，提高cGMP水平將有助于阻滯動脈硬化和PTCA后再狹窄中血管平滑肌細胞增生，潛在地預防這些疾病。最終表現出肺高血壓的疾病中，有幾種實際上在其發病初期并沒有并發肺高血壓，例如在肺積氣和氣管炎的情況下，然而，一般地說，隨著肺換氣不足的延長，肺血管增厚、小動脈平滑肌增長及其它因素會引起肺循環失調，最終發展成不可逆的肺高血壓。因此，如果本發明的醫藥組合物在這些疾病的初期階段以預防方式給藥以期阻滯血管平滑肌細胞的增長，則有可能阻滯肺高血壓后續發作。
            
除以上列舉的情況外，“cGMP-PDE抑制作用對其有效的疾病”包括相信提高cGMP水平對其有效的下列疾病哮喘，慢性障礙性肺部疾病(例如支氣管炎和肺積氣)，小球性疾病包括小球性腎炎和糖尿病性腎病，腎衰竭，腎水腫，泌尿器官和生殖系統疾病(例如前列腺肥大、陽萎和失禁)，女性性機能障礙、末梢循環失調、末梢血管疾病、大腦循環失調(例如大腦栓塞形成)，大腦機能障礙，癡呆，過敏性疾病(例如特應性皮炎和過敏性鼻炎)和高血壓。本發明的醫藥組合物也應用于這些疾病，其中，特別值得一提的是哮喘、慢性障礙性肺部疾病(例如支氣管炎和肺積氣)，小球性疾病包括小球性腎炎和糖尿病性腎病，腎衰竭，腎水腫，泌尿器官和生殖系統疾病(例如前列腺肥大、陽萎和失禁)，和女性性機能障礙。
            
陽萎可以定義為男性一方缺乏進行性交的能力。更具體地說，陽萎或勃起機能障礙可以定義為男性無法達到或保持勃起堅挺并長到足以完成性交的病癥。勃起機制一般認為涉及NO-cGMP系統，而且由于已知作為血管內皮細胞衍生的松弛因子的實質的NO表現出其如同cGMP傳遞的血管舒張作用，因而，通過抑制cGMP分解系統從而保持cGMP水平就能使勃起機能障礙得到改善。
            
女性性機能障礙系指受損害的性機能，包括與陰蒂失調相聯系的性欲高潮機能障礙。通過抑制cGMP分解系統從而保持cGMP水平，就能改善女性性機能障礙。
            
“腎衰竭”系指那些由有缺陷的腎功能所表現出來的病理學的和臨床的癥狀，即由于各種病因學因子而引起的小球過濾速度(GFR)減少。在慢性腎衰竭中，一些腎小球給出硬化形象，但硬化向受影響較小的腎小球的進展會把腎衰竭帶到發展階段。腎小球機能障礙在很多方面是病因學上可變的，但當cGMP水平提高時，腎血液循環的動力學得到改善，從而提高了GFR，結果，有效地阻滯了活體內各種排泄物質的積累，從而緩解了尿毒癥。此外，由于濃縮能力失調而引起的多尿癥和夜尿癥也能得到緩解。如果不恰當的Na和水負荷伴隨著腎衰竭，則降低的GFR妨礙了充分代償機能，從而引起水腫、肺水腫、充血性心力衰竭。高血壓等。這些癥狀也能得到緩解。提高cGMP水平阻滯了腎小球細胞和基體的增加，因而可以有效地阻滯腎小球硬化，從而減緩了小球性疾病和腎衰竭的進展。簡而言之，通過提高cGMP水平，可以阻滯此前已被認為實際上不可能用藥物給藥法控制的、從腎衰竭向終期腎發展的進程，最終消除了進行腎透析的必要性。
            
本發明的醫藥是以醫藥組合物的形式給藥的。本發明的醫藥組合物可以含有式(Ⅰ)所示本發明化合物中至少一種，而且它們是通過與醫藥上可接受的載體組合制備的。更具體地說，賦形劑(例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇、結晶纖維素和硅酸)、粘結劑〔例如結晶纖維素、糖類(例如甘露糖醇和蔗糖、山梨糖醇、赤蘚醇、木糖醇)、糊精、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和macrogol〕、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和滑石)、著色劑、矯味矯臭劑、崩解劑(例如玉米淀粉和羧甲基纖維素)、防腐劑(氯化苯甲烴銨、對羥基苯甲酸酯)、等滲載體(例如甘油、氯化鈉、氯化鉀、甘露糖醇、葡萄糖)、pH調節劑(氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、鹽酸、硫酸、緩沖劑例如磷酸鹽緩沖劑)、穩定劑(例如糖、糖醇、黃原酸膠)、分散劑、抗氧劑〔例如抗壞血酸、丁基.羥基茴香醚(BHA)、棓酸丙酯和dl-α-生育酚〕、緩沖劑、防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯類、芐醇和氯化苯甲烴銨)、香料(例如香草醛、1-薄荷醇和玫瑰油)、增溶劑(例如聚氧乙烯固化蓖麻油、縮聚山梨醇油酸酯八十、聚乙二醇、磷脂膽甾醇和三乙醇胺)、吸收促進劑(例如乙醇酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、癸酸鈉、酰基肉堿、苧烯)、懸浮劑或乳化劑，及其它常見適用添加劑或溶劑，可以適當地與本發明化合物組合成各種劑型。
            
劑型實例包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、栓劑、陰道栓劑、舌下制劑、含服制劑、口腔內崩解片劑、可咀嚼片劑、錠劑、膠凍制劑、膏狀制劑、口粘膜貼片制劑、糖漿劑(例如口服液體和乳液)、吸入劑、外用制劑(軟膏劑、霜劑、膠凍劑、凝膠劑等)、涂布劑(膠帶劑、貼劑、泥敷劑)、小丸劑、注射劑、經鼻內制劑(液體、粉末)、輸尿管內制劑等，這些可以對患者要么經口要么非經腸給藥(例如經靜脈內、經動脈內、經皮下、經肌內、經直腸內、經陰道內、或經鼻內給藥，經輸尿管內給藥，或者經皮或經粘膜(口粘膜、陰莖粘膜等))。較好能對患者給藥經口、經鼻內、經輸尿管內、經皮或經粘膜制劑。更好的是使用經鼻內或經輸尿管內制劑。
            
本發明組合物可以用兩種方法給藥，一種是按照一頓服劑或劑量的要求將其給藥，另一種是以每天給定劑量在某一時期內將其連續給藥。在前一種情況下，這些組合物較好是給藥到鼻腔中或口腔中(口腔粘膜)，預期在給藥后少數幾分鐘至30分鐘內能顯示預期效果。如果這些化合物要連續給藥，則較好的給藥途徑是經口的或經皮的。在經皮給藥的情況下，可以達到緩慢和持久的藥物吸收，以支持勃起準備，其中自然勃起在性刺激時才有可能。
            
這些劑型的典型日給藥劑量為每個成人0.1mg～2.5g，較好0.5mg～1.0g、更好1mg～500mg，盡管因癥狀或給藥途徑而異該劑量可以適當增減。
            
也有可能的是，日劑量可以一次也可以分成2～6份經口或非經腸給藥替而代之，連續給藥可以經靜脈內滴注來進行。
            
在經鼻內給藥的情況下，該組合物可以利用一種適用給藥器具例如定量噴霧器(如噴霧泵、氣霧劑施用器、噴霧器或霧化器)或一種滴注器具(如滴管或鼻滴管)吸入、滴加或施用到鼻腔中從而附著到鼻粘膜上，使得有效成分能通過鼻粘膜吸收。在經鼻內給藥用液體制劑的情況下，一天可以給藥1～6次，每次都滴入一個或兩個鼻孔，每個鼻孔的劑量為20～30μl、較好50～200μl、更好100～150μl。為了施用經鼻內給藥用粉末，把一個填充了粉末的膠囊裝進一個配備針的噴霧器中，讓針刺透膠囊壁，使得在膠囊上部和下部都形成一個小孔，隨后用一種適用手段例如橡膠球迫使空氣進入該膠囊，從而使粉末噴射到鼻孔中。利用這種方法，該藥物可以一天給藥1～6次，每次給藥到一個或兩個鼻孔中，每個鼻孔的劑量為1～20mg、較好5～10mg。粘度比較高的經鼻內給藥用凝膠及其它劑型可以用一支管直接涂布到鼻腔中的鼻粘膜上，或用一種給藥器具以一定劑量涂布到鼻粘膜上。
            
如果愿意，可以把滅菌性消毒劑例如氯化苯甲烴銨添加到經鼻內給藥用組合物中。
            
在患者患有鼻不通氣或鼻粘膜炎癥的情況下，即使施用充分的劑量也不能達到適當的藥物吸收。為了應付這種局面，本發明化合物可以要么與下列藥物組合要么作為與下列藥物的混合物給藥局部血管收縮藥例如腎上腺素、萘甲唑啉硝酸鹽、曲馬唑啉鹽酸鹽和四唑啉，抗過敏藥例如色甘酸二鈉和甲哌噻庚酮富馬酸鹽，pituria分泌抑制劑例如氟托溴銨和異丙托溴銨，或類固醇例如潑尼松龍、氟尼縮松、氟替卡松丙酸鹽、倍氯米松丙酸鹽、地塞米松間磺基苯甲酸鈉鹽和地塞米松磷酸鈉鹽。
            
本發明的經鼻內組合物顯示出迅速吸收和適合于其醫藥效果的作用時間，而且不受消化系統和肝中首過效應影響。進而，它對鼻粘膜不顯示刺激、充血和腫脹作用，此外，它在消化器官中也不顯示副作用。在用于預防或治療勃起機能障礙的情況下，它不顯示諸如陰莖異常勃起等副作用，而且與對海綿體注射不同，本發明組合物可以由他/她自己給藥，因而患者和醫生的負擔小，而且沒有陰莖損傷或海綿體纖維變性等副作用。與經口給藥不同，沒有觀察到在sildenafil情況下已知的食物對藥物吸收的影響。進而，一次難以給藥太多數量，因而可以防止期待速效和更加好的效果的患者使用太多的數量。
            
對經皮給藥來說，本發明化合物可以以各種劑型施用，包括軟膏劑霜劑、凝膠劑或涂布劑，例如膠帶、貼劑和泥敷劑。如果愿意，也可以使用采用吸收促進劑和電離子滲入療法的藥物輸送系統。涂布劑是較好的，因為一日至若干日更換一次就足以達到持久藥效。
            
按照本發明的經皮給藥組合物能提供逐漸的和長時間作用的吸收。在用于預防或治療勃起機能障礙的情況下，它能保持預備勃起的狀態，從而使得有可能通過性刺激發生自然勃起。它也不受消化系統和肝中首過效應影響，而且沒有消化器官中副作用和陰莖異常勃起等副作用的缺點。與對海綿體注射不同，本發明組合物可以由他/她自己給藥，因而患者和醫生的負擔小，而且沒有陰莖損傷或海綿體纖維變性等副作用。與經口給藥不同，沒有觀察到在sildenafil情況下已知的食物對藥物吸收的影響。進而，給藥途徑比其它制劑簡單。
            
在對口腔中經粘膜給藥的情況下，本發明化合物可以以不同劑型施用，包括舌下制劑、經頰制劑、口腔內崩解劑、可咀嚼片劑、錠劑、膠凍制劑、膏狀制劑、口粘膜貼劑。較好的是使用舌下制劑或口腔中崩解劑，更好的是使用口腔中崩解劑。它們可以與吸收促進劑、pH調節劑、香料、矯味矯臭劑或崩解劑組合使用。
            
對于經粘膜給藥來說，藥物可以施用到陰莖套內表面等上，從而能吸收到陰莖上。
            
本發明的經粘膜組合物顯示出迅速吸收和適合于醫藥效果的作用時間，不受消化系統和肝中首過效應的影響，而且顯示出高生物利用率。在用于預防或治療勃起機能障礙的情況下，沒有在消化器官中的副作用和諸如和時間勃起等副作用的缺點，而且與對海綿體注射不同，本發明組合物可以由他/她自己給藥，因而患者和醫生的負擔小，而且沒有陰莖損傷或海綿體纖維變性等副作用。與經口給藥不同，沒有觀察到在sildenafil情況下已知的食物對藥物吸收的影響。進而，它可以以舌下制劑或口腔中崩解劑給藥而不用水或只用少量水，方法簡單，而且適合于飲水量有限的患者。進而，預期該組合物顯示出良好的溶解性或吸收性，而且作用時間短。進而，它可以容易地對吞咽機能較低的患者給藥。
            
在經輸尿管內給藥的情況下，本發明化合物可以以各種劑型給藥，包括經輸尿管內栓劑、經輸尿管內霜劑、經輸尿管內軟膏劑、經輸尿管內糊劑、經輸尿管內凝膠劑、經輸尿管內懸浮液劑、經輸尿管內分散液劑，或經輸尿管內小丸劑等。本發明的經輸尿管內組合物可以含有式(Ⅰ)所示本發明化合物中至少一種，它們可通過與醫藥上可接受的載體組合物制備。更具體地說，可以讓基劑例如脂肪和脂肪油(硬脂肪、macrogol(聚乙二醇))、乳化劑、增稠劑、粘合劑、分散劑、穩定劑(例如糖、糖醇、黃原膠)、吸收促進劑(例如乙醇酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、癸酸鈉、酰基肉堿、苧烯)、增溶劑(例如聚氧乙烯固化蓖麻油、縮聚山梨醇油酸酯八十、聚乙二醇、磷脂膽固醇和三乙醇胺)、或懸浮劑等，及其它常見適用添加劑或溶劑，與本發明化合物適當組合成經輸尿管內劑型。
            
在經輸尿管內栓劑的情況下，它們取細長筆形式，而且有一端細一點、適合于插入輸尿管中的形狀，供男士用者為7～14cm長，供女士用者為5～7cm長。進而，固體或半固體的醫藥組合物是以適合于經輸尿管內給藥的體積形成的，然后可以形成1cm或以下的長度。
            
本發明經輸尿管內給藥用醫藥組合物是直接或使用軟管、壓縮瓶或必要時可以插入輸尿管中的器具對輸尿管中給藥一定劑量的。
            
這些劑型典型地以每一劑量1mg～1000mg、較好5mg～500mg、更好10mg～300mg給藥，因患者而異可以適當增減。也有可能的是，把一個劑量分成2～6份給藥。
            
本發明經輸尿管內給藥用醫藥組合物每一劑量的體積是以每一劑量6ml以下、較好1～3ml給藥的，而且是按照個人輸尿管允許體積為患者選擇適用體積的。
            
在用于預防或治療勃起機能障礙的情況下，按照本發明的經輸尿管內給藥用組合物能提供迅速、逐漸和長時間作用的吸收和適合于其醫藥效果的作用時間，而且能保持預備勃起狀態，從可以通過性刺激而自然勃起，并且不會引起陰莖異常勃起。與對海綿體注射或通常的經輸尿管內制劑不同，沒有諸如疼痛或陰莖海綿體纖維變性等副作用，而且本發明組合物可以由他/她自己給藥，因而患者和醫生的負擔小。它也不受消化系統和肝中首過效應的影響，而且沒有消化器官中副作用的缺點。與經口給藥不同，沒有觀察到在sildenafil情況下已知的，食物對藥物吸收的影響。進而，沒有諸如低血壓這樣的全身性作用，而且給藥途徑比其它制劑簡單。
            
進而，它可以是一種把經輸尿管內給藥用醫藥組合物均勻涂布到能在體溫下融化的固體(基劑)或適用插入物上的劑型。該插入物本身可以從任何一種藥理學上可接受的材料制作，而且盡管它可能是剛性的，但較好的是，為了舒適起見，該器具是相對軟而有柔性，只具有足以便于插入的剛性。更具體地說，適用于該插入物的是，例如，各種藥物上可接受的、天然的或合成的橡膠或聚合物材料，例如天然橡膠、硅橡膠、乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)共聚物、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚氨酯、聚異丁烯聚合物，和聚氧乙烯聚合物例如杜邦公司制造的DelrinTM。
            
以下實例是為進一步說明本發明之目的而提供的，但無論如何不要用來作為限制。
            
NMR測定是用JEOL JNM-EX 270 FT-NMR(JEOL公司產品)、JEOL JNM-LA 300 FT-NMR(JEOL公司產品；用這種型號得到數據標有星號)、或JEOL FX 90A FT-NMR(JEOL公司產品；用這種型號得到數據標有#號)進行的；IR測定用HORIBA FT-200(HORIBA公司產品)進行；而m.p.(熔點)測定用Mettler FP-80、FP-82、FP-81 HT或FP-90(均由Mettler儀器公司生產)進行)。在以下實例中，每種“標題化合物”的產率都加括號，既有絕對值也有相對值。
            
實施例15，9-二氯-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噁嗪-3-酮的合成&#60步驟1&#624-氯-2-(2，5-二氮苯氧基)苯胺-N-β-丙酸的合成將按照J.Heterocycl． Chem.(雜環化學雜志)，16，1121(1979)所示方法制備的4-氯-2-(2，5-二氯苯氧基)苯胺(33.9g)和丙烯酸(8.3ml)懸浮于水(30.2ml)中，在氫氣氛圍下加熱回流1小時后令其冷卻。用1N氫氧化鈉水溶液將反應混合物調節到pH12。混合物用乙醚(30ml)洗滌。水層用6N鹽酸調節到pH3，接著用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，在減壓下將溶劑蒸發后得到該標題化合物(39.3g，91％)。IR光譜(KBr)ν cm-12953，1711，1512，1471，1396，1232NMR光譜(#CDCl3)δppm7.35(1H，d)，7.25-6.86(3H，m)，6.75-6.63(2H，m)，3.80-3.17(2H，m)，3.49(2H，t)。
            
&#60步驟2&#626-氯-8-(2，5-二氯苯氧基)-1，2，3，4-四氫化喹啉-4-酮的合成往步驟1得到的化合物(1g)中加入多磷酸(9.6g)，所得混合物在氬氣氛圍下在120℃加熱1.5小時，然后令其冷卻。加水(30ml)后混合物用乙醚萃取。醚層依次用1N氫氧化鈉水溶液和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸出溶劑。殘留物用硅膠柱色譜精制(洗脫液∶己烷/乙酸乙酯=7∶1)得到標題化合物(0.25g，26％)。m.p.169.5-171.3℃IR光譜(KBr)ν cm-13389，1660，1521，1233NMR光譜(#DMSO-d6)δppm7.66(1H，d)，7.41-7.10(3H，m)，6.90-6.80(2H，m)，3.51(2H，t)，2.61(2H，t)。
            
&#60步驟3&#625，9-二氯-1，2-二氫化-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噁嗪-3-酮的合成將步驟2得到的化合物(500mg)、氧化銅(Ⅱ)(32mg)和碳酸鉀(200mg)在氫氣氛圍下在170℃加熱3.5小時，然后令其冷卻。加入乙酸乙酯(100ml)，過濾分離不溶物。濾液在減壓下濃縮，殘留物用硅膠柱色譜精制(洗脫液∶己烷/乙酸乙酯=7∶1)得到標題化合物(90mg，20％)。m.p.201.8-204.8℃IR光譜(KBr)ν cm-11670，1479，1275，1260NMR光譜(#DMSO-d6)δppm7.20-6.90(3H，m)，6.83-6.68(2H，m)，3.83(2H，t)，2.77(2H，t)。
            
&#60步驟4&#625，9-二氯-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噁嗪-3-酮的合成在室溫下將步驟3得到的化合物(100mg)懸浮于乙醇(5ml)中，然后往該懸浮液中加入吡啶-3-甲醛(49μl)和溶解于水(0.5ml)中的氫氧化鈉(100mg)，混合物在氬氣氛圍下加熱回流15分鐘。讓其冷卻后過濾收集析出的結晶，并用乙醇洗滌。在加熱下將所得粗結晶溶于氯仿中，然后用己烷使其再沉淀，得到標題化合物(102mg，79％)。
            
實施例25，9-二氯-2-芐基-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噁嗪-3-酮的合成按照實施例1&#60步驟4&#62的方法，使實施例1&#60步驟3&#62，制得的化合物(500mg)與苯甲醛(260μl)反應得到標題化合物(508mg，81％)。
            
實施例35，9-二氯-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噁嗪-3-酮的合成將實施例1，步驟3得到的化合物(100mg)懸浮于無水二噁烷(6ml)中，然后往該懸浮液中加入DDQ(8.9mg)。混合物在氬氣氛圍下加熱回流3小時。在加熱過程中加入另一部分DDQ(15mg)。讓反應混合物冷卻，然后將其加入到1N氫氧化鈉水溶液(10ml)中。混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層依次用1N氫氧化鈉水溶液和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸出溶劑。所得粗結晶用乙酸乙酯進行重結晶得到標題化合物(60mg，62％)。
            
實施例42-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噁嗪-3-酮的合成按照實施例1&#60步驟4&#62的方法，使按照文獻(J.Org.Chem.，24，1699(1959))所述方法制得的1，2-二氫化-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噁嗪-3-酮(1g)與吡啶-3-甲醛(0.7g)反應得到標題化合物(1.2g，88％)。其化學結構如下所示 實施例55，9-二氯-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成&#60步驟1&#623，7-二氯吩噻嗪-N-β-丙腈的合成將按照J.Pract.Chem.，353，(1976)所述方法制備的3，7-二氯吩噻嗪(200mg)加入到丙烯腈(20ml)中，所得混合物在冰浴中冷卻至0℃，接著加入Triton BTM(1ml)。將混合物攪拌5分鐘，然后在減壓下蒸出丙烯腈。殘留物用硅膠柱色譜精制(洗脫液∶己烷/乙酸乙酯=4∶1)得到標題化合物(180mg，75％)。IR光譜(KBr)ν cm-12251，1495，1253，1119，814NMR光譜(DMSO-d6)δppm7.32-7.18(4H，m)，7.09(2H，d)，4.19(2H，t)，2.90(2H，t)。
            
&#60步驟2&#623，7-二氯吩噻嗪-N-β-丙酸的合成將步驟1得到的化合物(3.5g)懸浮于甲醇(116ml)中。在室溫下往該懸浮液中滴加氫氧化鈉(2.8g)水(12ml)溶液。將混合物加熱回流7小時，然后讓其冷卻。往混合物中加入水和乙醚，使水層分離出來，然后用4N鹽酸將其調節到pH2。水層用乙酸乙酯萃取，用食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸出溶劑。殘留物用硅膠柱色譜精制(洗脫液乙酸乙酯)得到標題化合物(276mg，7％)。m.p.145.5-153.1℃IR光譜(KBr)ν cm-13051，1707，1460，810NMR光譜(DMSO-d6)δppm7.31-7.22(4H，m)，7.05(2H，d)，4.09(2H，t)，2.63(2H，t)。
            
&#60步驟3&#625，9-二氯-1，2-二氫化-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成將步驟2得到的化合物(272mg)懸浮于苯(9ml)中。往該懸浮液中滴加三氟乙酸酐(0.34ml)。將混合物加熱回流2小時，然后讓其冷卻。加入飽和碳酸鈉后，混合物用乙酸乙酯萃取，用食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸出溶劑。殘留物用硅膠柱色譜精制(洗脫液∶己烷/乙酸乙酯=4∶1)。所得粗產品依次用甲醇和乙醚洗滌，然后過濾回收得到標題化合物(112mg，35％)。m.p.183.9-184.7℃IR光譜(KBr)ν cm-11680，1446，1225，866NMR光譜(DMSO-d6)δppm7.49-7.47(2H，m)，7.32-7.28(2H，m)，7.18(1H，d)，4.10(2H，t)，2.84(2H，t)。
            
&#60步驟4&#625，9-二氯-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例1&#60步驟4&#62的方法，使步驟3制得的化合物(30mg)與吡啶-3-甲醛(14μl)反應得到標題化合物(29mg，76％)。
            
實施例62-芐基-5，9-二氯-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例1&#60步驟4&#62的方法，使實施例5&#60步驟3&#62制得的化合物(30mg)與苯甲醛(15μl)反應得到標題化合物(23mg，60％)。
            
實施例75，9-二氯-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例3的方法，用實施例5&#60步驟3&#62制得的化合物(85mg)進行反應得到標題化合物(44mg，52％)。
            
實施例82-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例1&#60步驟4&#62的方法，使按照文獻(J.Heterocycl．Chem.，29，675(1992))所述方法制得的1，2-二氫化-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮(20mg)與吡啶-3-甲醛(12μl)反應得到標題化合物(17mg，83％)。其化學結構如下所示 實施例97-乙酰基-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮的合成&#60步驟1&#6210-乙酰基-5，10-二氫化吩嗪-5-β-丙酸甲酯的合成按照實施例5&#60步驟1&#62的方法，使按照文獻(JP-B 42-16629)所述方法制得的5-乙酰基-5，10-二氫化吩嗪(157g)與丙烯酸甲酯(500ml)反應得到標題化合物(43g，20％)。m.p.143.1-144.3℃IR光譜(KBr)ν cm-12952，1736，1672，1479，1329，1265，770NMR光譜(CDCl3)δppm7.36(2H，d)，7.25-7.15(2H，m)，7.05-6.90(4H，m)，4.19(2H，t)，3.72(3H，s)，2.83(2H，t)，2.19(3H，s)。
            
&#60步驟2&#6210-乙酰基-5，10-二氫化吩嗪-5-β-丙酸的合成在室溫下將步驟1得到的化合物(43.3g)溶于甲醇(350ml)中，然后往該溶液中滴加0.2N氫氧化鋰水溶液(100ml)。混合物在室溫下攪拌過夜。加水(500ml)后，混合物用乙醚洗滌。水層用1N鹽酸調節到pH3，接著用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸出溶劑后得到標題化合物(36.8g，89％)。m.p.197.5-201.7℃IR光譜(KBr)ν cm-12881，1736，1633，1479，1348，1269，1038，760NMR光譜(CDCl3)δppm7.38-6.94(8H，m)，4.21(2H，t)，2.87(2H，t)，2.18(3H，s)。
            
&#60步驟3&#627-乙酰基-1，2-二氫化-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮的合成按照實施例5&#60步驟3&#62的方法，用步驟2制得的化合物(36.8g)進行反應得到標題化合物(27.2g，79％)。m.p.188.6-191.1℃IR光譜(KBr)ν cm-11668，1610，1475，1273，1108，756NMR光譜(CDCl3)δppm7.78(1H，dd)，7.56(1H，dd)，7.40(1H，dd)，7.27(1H，ddd)，7.14(1H，ddd)，7.05(1H，dd)，7.02(1H，dd)，4.00-3.80(2H，m)，2.97(2H，t)，2.25(3H，s)。
            
&#60步驟4&#627-乙酰基-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮的合成將步驟3制得的化合物(6g)懸浮于乙醇(240ml)中，然后往該懸浮液中加入哌啶(1.8ml)和吡啶-3-甲醛(3.7g)。混合物在氬氣氛圍下加熱回流16小時，然后讓其冷卻。在減壓下蒸出溶劑。殘留物用硅膠柱色譜精制(洗脫液∶己烷/乙酸乙酯=1∶1)得到標題化合物(1.3g，17％)。
            
實施例107-乙酰基-2-芐基-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮的合成按照實施例9&#60步驟4&#62的方法，使實施例9&#60步驟3&#62制得的化合物(5g)與苯甲醛(3ml)反應得到標題化合物(2.4g，36％)。
            
實施例117-乙酰基-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮的合成按照實施例3的方法，用實施例9&#60步驟3&#62制得的化合物(5g)進行反應得到標題化合物(1.0g，24％)。
            
實施例122-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮的合成將實施例9制得的化合物(500mg)懸浮于乙醇(20ml)中，并往該懸浮液中加入哌啶(2ml)。混合物在氬氣氛圍下加熱回流30小時，然后讓其冷卻。在減壓下蒸出溶劑。殘留物用硅膠柱色譜精制(洗脫液∶己烷/乙酸乙酯=1∶1)得到標題化合物(115mg，26％)。
            
實施例132-芐基-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮的合成按照實施例12的方法，用實施例10制得的化合物(2.4g)進行反應得到標題化合物(0.2g，10％)。
            
實施例143H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮的合成按照實施例12的方法，用實施例11制得的化合物(400mg)進行反應得到標題化合物(85mg，25％)。
            
實施例157-甲基-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮的合成&#60步驟1&#6210-甲基-5，10-二氫化吩嗪-5-β-丙酸甲酯的合成將按照雜環化學雜志，26，435(1989)所述方法制得的5-甲基-5，10-二氫化吩嗪(100mg)溶于丙酮(1ml)中，然后往該溶液中加入丙烯酸甲酯(0.5ml)。將混合物在冰浴中冷卻至0℃。接著加入Triton BTM(10μl)。混合物在室溫下攪拌過夜，然后在減壓下蒸出溶劑。殘留物用硅膠柱色譜精制(洗脫液∶己烷/乙酸乙酯=10∶1)得到標題化合物(37mg，60％)。m.p.96.8-97.6℃IR光譜(KBr)ν cm-12949，1720，1483，1271，1180，1149，1047，750NMR光譜(CDCl3)δppm6.74-6.67(4H，m)，6.46-6.34(4H，m)，3.90(3H，t)，3.74(3H，s)，2.99(3H，s)，2.74(2H，s)。
            
&#60步驟2&#6210-甲基-5，10-二氫化吩嗪-5-β-丙酸的合成按照實施例5&#60步驟2&#62的方法，用步驟1制得的化合物(25mg)進行反應得到標題化合物(23mg，93％)。m.p.141.2-143.7℃IR光譜(KBr)ν cm-13053，1697，1485，1383，1215，1045，735NMR光譜(CDCl3)δppm7.40-5.70(8H，m)，3.20-2.50(4H，m)，2.05(3H，s)。
            
&#60步驟3&#627-甲基-1，2-二氫化-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮的合成按照實施例5&#60步驟3&#62的方法，用步驟2制得的化合物(200mg)進行反應得到標題化合物(48mg，23％)。m.p.136.1-141.2℃IR光譜(KBr)ν cm-11684，1479，1354，1273，1101，785，739NMR光譜(DMSO-d6)δppm7.20-6.30(7H，m)，3.80-3.50(2H，m)，3.30-2.80(2H，m)，2.18(3H，s)。
            
&#60步驟4&#627-甲基-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮的合成按照實施例1&#60步驟4&#62的方法，使步驟3制得的化合物(100mg)與吡啶-3-甲醛(60μl)反應得到標題化合物(73mg，54％)。
            
實施例162-芐基-7-甲基-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮的合成按照實施例1&#60步驟4&#62的方法，使實施例15&#60步驟3&#62制得的化合物(200mg)與苯甲醛(0.13ml)反應得到標題化合物(102mg，30％)。
            
實施例177-甲基-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吩嗪-3-酮的合成按照實施例3的方法，用實施例15&#60步驟3&#62制得的化合物(40mg)進行反應得到標題化合物(25mg，63％)。
            
實施例182-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3，7-二酮的合成&#60步驟1&#629(10H)-吖啶酮-N-β-丙酸的合成按照實施例5&#60步驟1和2&#62的方法，使9(10H)-吖啶酮(10g)與丙烯酸甲酯(11.5ml)反應得到標題化合物(1.8g，13％)。m.p.265.5-268.0℃IR光譜(KBr)ν cm-13020，1724，1591，1562，1174NMR光譜(DMSO-d6)δppm12.62(1H，s)，8.36(2H，d)，7.92-7.87(4H，m)，7.43-7.30(2H，m)，4.73(2H，m)，2.90-2.78(2Hm)。
            
&#60步驟2&#621，2-二氫化-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3，7-二酮的合成按照實施例1&#60步驟2&#62的方法，用步驟1制得的化合物(1.5g)進行反應得到標題化合物(0.6g，43％)。m.p.252.8-245.3℃IR光譜(KBr)ν cm-11691，1632，1608，1495，1292，752NMR光譜(DMSO-d6)δppm8.58(1H，dd)，8.38(1H，dd)，8.30(1H，dd)，8.07-7.85(2H，m)，7.48-7.38(2H，m)，4.72(2H，t)，3.10(2H，t)。
            
&#60步驟3&#622-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3，7-二酮的合成按照實施例1&#60步驟4&#62的方法，使步驟2制得的化合物(200mg)與吡啶-3-甲醛(0.12ml)反應得到標題化合物(25mg，9.2％)。
            
實施例192-芐基-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3，7-二酮的合成按照實施例1&#60步驟4&#62的方法，使實施例18&#60步驟2&#62制得的化合物(200mg)與苯甲醛(0.13ml)反應得到標題化合物(194mg，72％)。
            
實施例203H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3，7-二酮的合成按照實施例3的方法，用實施例18&#60步驟2&#62制得的化合物(100mg)進行反應得到標題化合物(74mg，75％)。
            
實施例2110-氯-5-(3-吡啶甲基)-4H-吲哚并[3，2，1-ij][1，6]萘啶-4-酮的合成&#60步驟1&#628-氯-4-氰基-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-β-丙酸甲酯的合成按照實施例5&#60步驟1&#62的方法，使按照文獻(Synthesis，743(1992)和Chem.Pharm.Bull.，29，1280(1981))所述方法從5-氯-2-氰甲基吲哚制得的8-氯-4-氰基-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚(1.26g)與丙烯酸乙酯(1.8ml)反應得到標題化合物(850mg，47％)。m.p.196.4℃(分解)IR光譜(KBr)ν cm-11716，1581，1323，1203NMR光譜(#DMSO-d6)δppm9.65(1H，s)，8.94(1H，s)，8.53(1H，d)，7.93(1H，d)，7.67(1H，dd)，4.95(2H，t)，3.99(2H，q)，2.99(2H，t)，1.06(3H，t)。
            
&#60步驟2&#624-氨基甲酰基-8-氯-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-β-丙酸的合成將步驟1制得的化合物(5.9g)懸浮于乙基溶纖劑(180ml)中，并往該懸浮液中加入1N氫氧化鉀水溶液(51.3ml)。混合物在氬氣氛圍下加熱回流2小時，然后讓其冷卻。在減壓下蒸出溶劑，往所得殘留物中加入乙醇。過濾回收析出的結晶，用乙醚洗滌。將所得結晶溶于水(20ml)中，接著用1N鹽酸調節到pH7。過濾回收不溶物，依次用乙醇和乙醚洗滌后得到標題化合物(5.2g，90％)。m.p.297.7℃(分解)IR光譜(KBr)ν cm-13390，1662，1616，1473NMR光譜(#DMSO-d6)δppm9.47(1H，s)，8.54(1H，s)，8.44(1H，d)，8.34(1H，s)，8.08-7.57(2H，m)，7.57(1H，dd)，4.72(2H，t)，2.72(2H，t)。
            
&#60步驟3&#624-羧基-8-氯-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-β-丙酸的合成在冰冷卻下將步驟2制得的化合物(5g)溶于濃硝酸(200ml)中，并往該溶液中加入亞硝酸鈉(21.7g)。混合物在室溫下攪拌1小時后倒入到水(800ml)中。過濾回收析出的結晶得到標題化合物(5.9g，100％)。m.p.265.3℃(分解)IR光譜(KBr)ν cm-11711，1464，1398，1354NMR光譜(#DMSO-d6)δppm9.86(1H，s)，9.11(1H，s)，8.67(1H，d)，8.07(1H，d)，7.81(1H，dd)，5.27-4.71(2H，m)，3.11-2.57(2H，m)。
            
&#60步驟4&#6210-氯-5，6-二氫化-4H-吲哚并[3，2，1-ij][1，6]萘啶-4-酮的合成在室溫下將步驟3制得的化合物(500mg)懸浮于水(30ml)中，并往該懸浮液中加入碳酸氫鈉(290mg)。在減壓下蒸出溶劑。然后加入乙酸酐(20ml)和乙酸鈉(257mg)，混合物在80℃加熱3小時后讓其冷卻。加入水和乙酸乙酯，分離各層。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸出溶劑。殘留物用硅膠柱色譜精制(洗脫液∶己烷/乙酸乙酯=3∶2)得到標題化合物(60mg，15％)。m.p.259.6℃(分解)IR光譜(KBr)ν cm-11684，1466，1273，1221NMR光譜(#DMSO-d6)δppm9.49(1H，s)，8.76(1H，s)，8.45(1H，d)，7.79(1H，d)，7.63(1H，dd)，4.65(2H，t)，3.29-3.06(2H，m)。
            
&#60步驟5&#6210-氯-(3-吡啶甲基)-4H-吲哚并[3，2，1-ij][1，6]萘啶-4-酮的合成按照實施例1&#60步驟4&#62的方法，使步驟4制得的化合物(120mg)與吡啶-3-甲醛(70μl)反應得到標題化合物(27mg，17％)。
            
實施例2210-氯-4H-吲哚并[3，2，1-ij][1，6]萘啶-4-酮的合成&#60步驟1&#624-乙酸氧-10-氯-6H-吲哚[3，2，1-ij][1，6]萘啶的合成該標題化合物(20mg，7％)是在實施例21，步驟4的方法中殘留物用硅膠柱色譜精制(洗脫液∶己烷/乙酸乙酯=2∶3)時得到的一種副產物。m.p.203.2℃(分解)IR光譜(KBr)ν cm-11763，1211，1174，1070NMR光譜(#DMSO-d6)δppm9.14(1H，s)，8.57-8.14(1H，m)，8.09(1H，s)，7.78-7.36(2H，m)，5.70-5.66(1H，m)，5.34(2H，d)，2.37(3H，s)。
            
&#60步驟2&#6210-氯-4H-吲哚并[3，2，1-ij][1，6]萘啶-4-酮的合成按照實施例3的方法，用步驟1制得的化合物(150mg)進行反應得到標題化合物(50mg，39％)。
            
實施例2310-氯-5-(3-吡啶甲基)-4H-吲哚并[3，2，1-de][1，5]萘啶-4-酮的合成&#60步驟1&#626-氯-1-氰基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的合成在室溫下將按照J.Am.Chem.Soc.，109，3378(1987)所述方法制備的1-氰基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(1g)懸浮于二氯甲烷(40ml)中，并往該懸浮液中加入1-氯苯并三唑(J.Chem.Soc.(C)，1474(1969))(0.8g)。將混合物攪拌過夜。加入乙酸乙酯后混合物用3％氫氧化鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸出溶劑，所得殘留物依次用乙酸乙酯和乙醚洗滌，得到標題化合物(1g，85％)。m.p.313.3℃(分解)IR光譜(KBr)ν cm-12227，1493，1456，1234，834NMR光譜(DMS0-d6)δppm12.67(1H，s)，8.57-8.47(3H，m)，7.78-7.61(2H，m)。
            
&#60步驟2&#626-氯-1-氰基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-9-β-丙酸乙酯的合成按照實施例5&#60步驟1&#62的方法，使步驟1制得的化合物(500mg)與丙烯酸乙酯(0.48ml)反應得到標題化合物(480mg，67％)。m.p.232.9℃(分解)IR光譜(KBr)ν cm-12220，1736，1473，1203，1186NMR光譜(#DMSO-d6)δppm8.75-8.30(3H，m)，8.16-7.46(2H，m)，4.97(2H，t)，3.96(2H，q)，2.97(2H，t)，1.04(3H，t)。
            
&#60步驟3&#624-氨基-10-氯-6H-吲哚并[3，2，1-de][1，5]萘啶-5-羧酸乙酯的合成在室溫下將步驟2制得的化合物(400mg)溶于甲苯(120ml)中，并往該溶液中加入氫化鈉(312mg)。將混合物加熱回流14小時，然后讓其冷卻。往混合物中加水和乙酸乙酯進行萃取，隨后用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸出溶劑。殘留物用硅膠柱色譜精制(洗脫液∶己烷/乙酸乙酯=20∶1)得到標題化合物(200mg，50％)。m.p.170.4℃(分解)IR光譜(KBr)ν cm-13423，3311，1682，1612，1259NMR光譜(#DMSO-d6)δppm8.61-8.26(2H，m)，8.08(1H，d)，7.86-7.44(2H，m)，5.15(2H，s)，4.23(2H，q)，1.32(3H，t)。
            
&#60步驟4&#6210-氯-5，6-二氫化-4H-吲哚并[3，2，1-de][1，5]萘啶-4-酮的合成將步驟3制得的化合物(1.48g)懸浮于48％氫溴酸(75ml)中。將該懸浮液在80℃加熱4小時，然后讓其冷卻。加水(100ml)后用3N氫氧化鈉水溶液將混合物調節到pH9，過濾收集析出的結晶得到標題化合物(900mg，78％)。m.p.168.6-176.7℃IR光譜(KBr)ν cm-11684，1504，1464，1271，1209NMR光譜(#DMSO-d6)δ ppm8.80-8.11(4H，m)，7.98-7.53(1H，m)，4.66(2H，t)，3.33-2.98(2H，m)。
            
&#60步驟5&#6210-氯-5-(3-吡啶甲基)-4H-吲哚并[3，2，1-de][1，5]萘啶-4-酮的合成按照實施例1&#60步驟4&#62的方法，使步驟4制得的化合物(138mg)與吡啶-3-甲醛(80μl)反應得到標題化合物(18mg，10％)。
            
實施例245-芐基-10-氯-4H-吲哚并[3，2，1-de][1，5]萘啶-4-酮的合成按照實施例1&#60步驟4&#62的方法，使實施例23&#60步驟4&#62制得的化合物(200mg)與苯甲醛(132mg)反應得到標題化合物(43mg，16％)。
            
實施例2510-氯-4H-吲哚并[3，2，1-de][1，5]萘啶-4-酮的合成按照實施例3的方法，用實施例23&#60步驟4&#62制得的化合物(300mg)進行反應得到標題化合物(111mg，37％)。
            
實施例265-(3-吡啶甲基)-4H-吲哚并[3，2，1-de][1，5]萘啶-4-酮的合成&#60步驟1&#624-氨基-6H-吲哚并[3，2，1-de][1，5]萘啶-5-羧酸乙酯的合成按照實施例23&#60步驟3&#62的方法，用按照文獻(J.Am.Chem.Soc.，109，3378(1987))所述方法制備的1-氰基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-9-β-丙酸乙酯(2.3g)進行反應得到標題化合物(2.0g，61％)。m.p.172.8℃(分解)IR光譜(KBr)ν cm-13427，3315，1682，1612，1263NMR光譜(#DMS0-d6)δppm8.54-8.21(2H，m)，8.08(1H，d)，7.99-7.14(3H，m)，5.20(2H，s)，4.25(2H，q)，1.32(3H，t)。
            
&#60步驟2&#625，6-二氫化-4H-吲哚并[3，2，1-de][1，5]萘啶-4-酮的合成按照實施例23&#60步驟4&#62的方法，用步驟1制得的化合物(1.2g)進行反應得到標題化合物(0.8g，86％)。m.p.190.1℃(分解)IR光譜(KBr)ν cm-11687，1626，1506，1306NMR光譜(#DMSO-d6)δppm8.55(1H，d)，8.42-8.08(2H，m)，7.96-7.08(3H，m)，4.65(2H，t)，3.26(2H，t)。
            
&#60步驟3&#625-(3-吡啶甲基)-4H-吲哚并[3，2，1-de][1，5]萘啶-4-酮的合成按照實施例1&#60步驟4&#62的方法，使步驟2制得的化合物(200mg)與吡啶-3-甲醛(0.14ml)反應得到標題化合物(30mg，11％)。
            
實施例275-芐基-4H-吲哚并[3，2，1-de][1，5]萘啶-4-酮的合成按照實施例1&#60步驟4&#62的方法，使實施例26&#60步驟2&#62制得的化合物(200mg)與苯甲醛(153mg)反應得到標題化合物(116mg，42％)。
            
實施例285-(3-吡啶甲基)-4H[6]-氮雜吲哚并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮的合成&#60步驟1&#625，6-二氫化-4H[6]-氮雜吲哚并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮的合成按照實施例1&#60步驟2&#62的方法，用按照美國專利285051所述方法制備的9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-9-β-丙酸(12.8g)進行反應得到標題化合物(2.8g，24％)。m.p.174.8-175.8℃IR光譜(KBr)ν cm-11676，1450，1441，1323NMR光譜(#DMSO-d6)δ ppm9.12(1H，s)，8.54(1H，d)，8.49(1H，d)，8.23(1H，d)，7.93(1H，d)，7.44-7.34(1H，m)，4.72(2H，t)，3.18(2H，t)。
            
&#60步驟2&#625-(3-吡啶甲基)-4H[6]-氮雜吲哚并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮的合成按照實施例1&#60步驟4&#62的方法，使步驟1制得的化合物(50mg)與吡啶-3-甲醛(50mg)反應得到標題化合物(80mg，100％)。
            
實施例295-芐基-4H[6]-氮雜吲哚并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮的合成按照實施例1&#60步驟4&#62的方法，使實施例28&#60步驟1&#62制得的化合物(2g)與苯甲醛(2g)反應得到標題化合物(2g，71％)。
            
實施例304H[6]-氮雜吲哚并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮的合成按照實施例3的方法，用實施例28&#60步驟1&#62制得的化合物(180mg)進行反應得到標題化合物(12mg，7％)。
            
實施例3110-溴-5-甲氧基-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噁嗪-3-酮的合成&#60步驟1&#623-(2，4-二溴苯氧基)-4-硝基苯甲醚的合成將按照J.Org.Chem.，17，1475(1952)所述方法制備的3-氯-4-硝基苯甲醚(7.0g)與2，4-二溴苯酚(9.4g)一起在氬氣氛圍下在120～125℃進行熔融，然后在2小時內滴加10N氫氧化鉀水溶液(3.5ml)。將混合物在140～145℃攪拌3小時后使其冷卻至100℃。隨后依次加入30％氫氧化鈉水溶液(14ml)和水(140ml)。讓混合物冷卻后用二氯甲烷萃取。二氯甲烷層用1N氫氧化鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸出溶劑。所得粗結晶用己烷洗滌得到標題化合物(12.7g，84％)。m.p.49.7-50.9℃IR光譜(KBr)ν cm-11589，1514，1338，1288，1043NMR光譜(DMSO-d6)δppm8.19(1H，d)，8.03(1H，d)，7.58(1H，dd)，7.07-6.96(2H，m)，6.64(1H，d)，3.84(3H，s)。
            
&#60步驟2&#622-(2，4-二溴苯氧基)-4-甲氧基苯胺的合成將氯化亞錫(Ⅱ)(16.9g)溶于濃鹽酸(33ml)中，并往該溶液中依次加入步驟1制得的化合物(6.0g)和乙醇(48ml)。混合物在氬氣氛圍下在80℃加熱1小時，然后讓其冷卻。在減壓下蒸出溶劑。加入20％氫氧化鈉水溶液后，混合物用乙醚萃取。醚層用食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸出溶劑后得到標題化合物(4.6g，84％)。IR光譜(neat)ν cm-11512，1466，1232，1134，1041NMR光譜(DMSO-d6)δppm7.91(1H，d)，7.49(1H，dd)，6.79(1H，d)，6.70-6.59(2H，m)，6.43(1H，d)，3.62(3H，s)。
            
&#60步驟3&#622-(2，4-二溴苯氧基)-4-甲氧基苯胺-N-β-丙酸的合成按照實施例1&#60步驟1&#62的方法，使步驟2制得的化合物(4.4g)與丙烯酸(0.81ml)反應得到標題化合物(3.9g，75％)。IR光譜(neat)ν cm-11734，1711，1520，1468，1443，1423，1078NMR光譜(DMSO-d6)δppm12.48-11.80(1H，m)，7.93(1H，d)，7.50(1H，dd)，6.83-6.67(3H，m)，6.39(1H，d)，4.97-4.48(1H，m)，3.62(3H，s)，3.28(2H，t)，2.48(2H，t)。
            
&#60步驟4&#628-(2，4-二溴苯氧基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫化喹啉-4-酮的合成按照實施例1&#60步驟2&#62的方法，用步驟3制得的化合物(6.3g)進行反應得到標題化合物(0.21g)的粗產物。NMR光譜(*DMS0-d6)δppm7.80(1H，d)，7.44-7.38(1H，m)，7.14(1H，d)，6.89(1H，d)，6.48(1H，d)，3.75(3H，s)，3.61(2H，t)，2.75(2H，t)。
            
&#60步驟5&#6210-溴-1，2-二氫化-5-甲氧基-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噁嗪-3-酮的合成按照實施例1&#60步驟3&#62的方法，用步驟4制得的粗化合物(210mg)進行反應得到標題化合物(4.5mg)。m.p.187.8-194.9℃IR光譜(KBr)ν cm-11660，1633，1489，1325，1288NMR光譜(CDCl3)δppm6.93-6.82(2H，m)，6.76(1H，d)，6.61(1H，d)，6.53(1H，d)，3.76(3H，s)，3.68(2H，t)，2.83(2H，t)。
            
&#60步驟6&#6210-溴-5-甲氧基-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噁嗪-3-酮的合成按照實施例1&#60步驟4&#62的方法，使步驟5制得的化合物(4.0mg)與吡啶-3-甲醛(1.7μl)反應得到標題化合物(3.4mg，68％)。其化學結構如下所示 實施例3210-溴-5-甲氧基-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3，7-二酮的合成&#60步驟1&#626-溴-2-甲氧基-10H-吖啶-9-酮-N-β-丙酸的合成按照實施例5&#60步驟1和2&#62的方法，使按照D.R.P.565411所述方法制備的6-溴-2-甲氧基-10H-吖啶-9-酮(13.5g)與丙烯酸甲酯(200ml)反應得到標題化合物(145mmg，1％)。m.p.247.3-248.7℃IR光譜(KBr)ν cm-11718，1610，1587，1566，1506，1385NMR光譜(*DMSO-d6)δppm8.24(1H，d)，8.13-8.07(1H，m)，7.84(1H，d)，7.74(1H，d)，7.51(1H，dd)，7.46(1H，dd)，4.70(2H，t)，3.88(3H，s)，2.75(2H，t)。
            
&#60步驟2&#6210-溴-1，2-二氫化-5-甲氧基-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3，7-二酮的合成將步驟1制得的化合物(145mg)懸浮于無水氯仿(10ml)中，并往該懸浮液中加入PPE(1g)的無水氯仿(10ml)溶液。混合物在氬氣氛圍下加熱回流15小時，然后讓其冷卻。加水(20ml)后將混合物攪拌30分鐘。過濾回收不溶物，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷層用食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸出溶劑。殘留物用硅膠柱色譜精制(洗脫液∶己烷/乙酸乙酯=4∶1)得到標題化合物(12mg，9％)。m.p.255.8-257.2℃IR光譜(KBr)ν cm-11689，1628，1589，1495，1471，NMR光譜(*DMS0-d6)δppm8.44(1H，d)，8.22(1H，d)，8.02(1H，d)，7.78(1H，d)，7.47(1H，dd)，4.56(2H，t)，3.96(3H，s)，3.13(2H，t)。
            
&#60步驟3&#6210-溴-5-甲氧基-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3，7-二酮的合成按照實施例1&#60步驟4&#62的方法，使步驟2制得的化合物(26mg)與吡啶-3-甲醛(11μl)反應得到標題化合物(3mg，9％)。
            
實施例3310-溴-5-羥基-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3，7-二酮的合成將實施例32制得的化合物(100mg)懸浮于乙酸(3ml)中，并往該懸浮液中加入47％鹽酸(3ml)。將混合物加熱回流20小時。讓混合物冷卻后用6N氫氧化鈉水溶液進行堿化，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸出溶劑。殘留物用硅膠柱色譜精制(洗脫液∶乙酸乙酯)得到標題化合物(69mg，71％)。
            
實施例3410-溴-5-(3-羥基丙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3，7-二酮的合成將實施例33制得的化合物(47mg)懸浮于DFM(2ml)中，并往該懸浮液中加入3-溴丙醇(11μl)和碳酸鉀(19mg)。混合物在室溫下攪拌過夜。往混合物中加水后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸出溶劑。殘留物用硅膠柱色譜精制(洗脫液∶二氯甲烷∶甲醇=100∶0～10∶1)得到標題化合物(27mg，51％)。
            
實施例3510-溴-2-(3-吡啶甲基)-5-(3-吡啶甲氧基)-3H，7H-吡啶并[3，2，1-de]吖啶-3，7-二酮的合成按照實施例34的方法，使實施例33制得的化合物(10mg)與3-氯吡啶鹽酸鹽(6mg)反應得到標題化合物(12mg，100％)。
            
實施例3610-溴-5-甲氧基-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成  
            
&#60步驟1&#622-溴-7-甲氧基吩噻嗪-N-β-丙酸的合成將按照文獻(Can.J.Chem.，45，761(1967))制備的2-溴-7-甲氧基吩噻嗪(30.8g)溶解在丙酮(1升)中，在冰冷卻下往該溶液中加入丙烯酸甲酯(30ml)和Triton BTM(20ml)，然后在室溫下將混合物攪拌過夜。在減壓下蒸出溶劑。殘留物用硅膠柱色譜精制(洗脫液∶己烷/乙酸乙酯=5∶1～0∶1)，得到甲酯衍生物。將所得結晶溶于甲醇/THF(1∶1)(800ml)中，并往該溶液中加入氫氧化鈉(88g)的水(88ml)溶液，然后在室溫下將該混合物攪拌2小時。蒸出溶劑，殘留物用水稀釋，再用乙醚洗滌。水層再用乙醚洗滌，接著用6N鹽酸調節到pH1，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸出溶劑得到標題化合物(36.8g，59％)。m.p.168.9-172.6℃IR光譜(KBr)ν cm-11707，1493，1460，1286，1221，NMR光譜(*CDCl3)δppm7.08-6.97(3H，m)，6.84-6.70(3H，m)，4.14(2H，t)，3.76(3H，s)，2.87(2H，t)。
            
&#60步驟2&#6210-溴-5-甲氧基-1，2-二氫化-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成在室溫下將&#60步驟1&#62制得的化合物(36.8g)懸浮于氯仿(1升)中，并往該懸浮液中加入PPE(250g)的氯仿(1升)溶液。將混合物加熱回流15分鐘。冷卻后往混合物中加水，分離出氯仿層，水層用二氯甲烷萃取。合并的有機層用食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸出溶劑。殘留物用己烷/乙酸乙酯(1∶1)的混合液洗滌，得到標題化合物，將濾液濃縮，用乙醚洗滌后得到標題化合物(總收率22.5g，64％)。m.p.169.5-172.9℃IR光譜(KBr)ν cm-11684，1606，1454，1431，1155NMR光譜(*DMSO-d6)δppm7.33(1H，d)，7.19-7.15(1H，m)，7.13(1H，d)，7.09-7.05(2H，m)，4.11(2H，t)，3.74(3H，s)，2.81(2H，t)。
            
&#60步驟3&#6210-溴-5-甲氧基-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例1&#60步驟4&#62的方法，使步驟2制得的化合物(12g)與吡啶-3-甲醛(5ml)反應得到標題化合物(10.3g，69％)。
            
實施例3710-溴-5-羥基-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例33的方法，用實施例36制得的化合物(10.3g)進行反應得到標題化合物(10.5g，100％)。
            
實施例3810-溴-5-(3-羥基丙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例34的方法，使實施例37制得的化合物(300mg)與3-溴丙醇(78μl)反應得到標題化合物(210mg，73％)。
            
實施例3910-溴-2-(3-吡啶甲基)-5-(3-吡啶甲氧基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例34的方法，使實施例37制得的化合物(300mg)與3-氯甲基吡啶鹽酸鹽(142mg)反應得到標題化合物(140mg，46％)。
            
實施例4010-溴-5-(5-甲基-3-吡啶甲氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例34的方法，使實施例37制得的化合物(150mg)與從3，5-二甲基的吡啶(500mg)合成的3-氯甲基-5-甲基-吡啶反應得到標題化合物(180mg，10％)。
            
實施例415-(5-乙酰氧甲基-3-吡啶甲氧基)-10-溴-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例34的方法，使實施例37制得的化合物(250mg)與3-氯甲基-5-乙酰氧甲基吡啶(175mg)反應得到標題化合物(260mg，77％)。
            
實施例4210-溴-5-(5-羥甲基-3-吡啶甲氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成將實施例41制得的化合物(220mg)懸浮于甲醇(10ml)中，并往該懸浮液中滴加氫氧化鈉(90mg)在水(1ml)中的溶液。混合物在室溫下攪拌過夜。反應完畢后過濾收集析出的結晶，依次用甲醇和乙醚洗滌得到標題化合物(180mg，91％)。
            
實施例4310-溴-2-(3-吡啶甲基)-5-(4-吡啶甲氧基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例34的方法，使實施例37制得的化合物(150mg)與4-氯甲基吡啶鹽酸鹽(84mg)反應得到標題化合物(98mg，54％)。
            
實施例4410-溴-2-(3-吡啶甲基)-5-(2-吡啶甲氧基-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例34的方法，使實施例37制得的化合物(150mg)與2-氯甲基吡啶鹽酸鹽(84mg)反應得到標題化合物(12mg，67％)。
            
實施例4510-溴-5-芐氧基-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例34的方法，使實施例37制得的化合物(100mg)與芐基氯(39μl)反應得到標題化合物(58mg，48％)。
            
實施例4610-溴-5-(3-二甲基氨基丙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例34的方法，使實施例37制得的化合物(100mg)與二甲基氨基丙基氯鹽酸鹽(54mg)反應得到標題化合物(105mg，100％)。
            
實施例475-(1-苯并三唑甲氧基)-10-溴-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例34的方法，使實施例37制得的化合物(100mg)與1-氯甲基苯并三唑(38mg)反應得到標題化合物(90mg，84％)。
            
實施例4810-溴-5-(1-甲基-六氫化吖庚因-4-基氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例34的方法，使實施例37制得的化合物(100mg)與2-(2-氯乙基)-1-甲基吡咯烷鹽酸鹽(54mg)反應得到環擴大的標題化合物(46mg，37％)。
            
實施例4910-溴-5-(2-(4-嗎啉基)乙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例34的方法，使實施例37制得的化合物(100mg)與N-氯乙基嗎啉(70mg)反應得到標題化合物(60mg，56％)。
            
實施例5010-溴-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例34的方法，使實施例37制得的化合物(100mg)與1-(2-氯乙基)哌啶(71mg)反應得到標題化合物(48mg，45％)。
            
實施例5110-溴-5-(2-二異丙基氨基乙氧基-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例34的方法，使實施例37制得的化合物(100mg)與二異丙基·氯乙基胺鹽酸鹽(77mg)反應得到標題化合物(45mg，41％)。
            
實施例525-(2-苯并咪唑甲氧基)-10-溴-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例34的方法，使實施例37制得的化合物(500mg)與2-氯甲基苯并咪唑(243mg)反應得到標題化合物(10mg，0.2％)。
            
實施例539-溴-5-甲氧基-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成&#60步驟1&#623-溴-7-甲氧基吩噻嗪-N-β-丙酸的合成按照實施例36&#60步驟1&#62的方法，使按照文獻(Can.J.Chem.，45，761(1967))制備的3-溴-7-甲氧基吩噻嗪(2.4g)轉化成標題化合物(500mg，20％)。m.p.157.2-158.9℃IR光譜(KBr)ν cm-11711，1493，1460，1292，1261，1219NMR光譜(*DMSO-d6)δppm7.38-7.32(2H，m)，6.98(1H，d)，6.95(1H，d)，6.83-6.78(2H，m)，4.05(2H，t)，3.70(3H，s)，2.62(2H，t)。
            
&#60步驟2&#629-溴-5-甲氧基-1，2-二氫化-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例36&#60步驟2&#62的方法，使步驟1制得的化合物(100mg)轉化成標題化合物(540mg，71％)。m.p.166.7-168.8℃IR光譜(KBr)ν cm-11678，1458，1429，1213，1153NMR光譜(*DMSO-d6)δppm7.41-7.36(2H，m)，7.10-7.04(3H，m)，4.05(2H，t)，3.72(3H，s)，2.80(2H，t)。
            
&#60步驟3&#629-溴-5-甲氧基-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例1&#60步驟4&#62的方法，使步驟2制得的化合物(540mg)與吡啶-3-甲醛(0.3ml)反應得到標題化合物(650mg，96％)。
            
實施例549-溴-5-羥基-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例33的方法，使實施例53制得的化合物(650mg)轉化成標題化合物(460mg，72％)。
            
實施例559-溴-5-(3-羥基丙氧基)-2-(3-吡啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例34的方法，使實施例54制得的化合物(120mg)與3-溴丙醇(0.04ml)反應得到標題化合物(72mg，53％)。
            
實施例569-溴-2-(3-吡啶甲基)-5-(3-吡啶甲氧基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例34的方法，使實施例54制得的化合物(120mg)與3-氯甲基吡啶鹽酸鹽(68mg)反應得到標題化合物(138mg，95％)。
            
實施例5710-溴-5-甲氧基-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成將實施例36&#60步驟2&#62制得的化合物(2g)懸浮于二噁烷(110ml)中，并往該懸浮液中加入DDQ(1.88g)。將混合物加熱回流3小時。讓其冷卻后往該混合物中加入1N氫氧化鈉水溶液(20ml)和乙酸乙酯(50ml)。過濾收集析出的結晶，依次用水和乙醇洗滌，得到標題化合物(1.41g，71％)。
            
實施例5810-溴-5-羥基-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例33的方法，使實施例57制得的化合物(1.4g)轉化成標題化合物(1.08g，80％)。
            
實施例5910-溴-5-(3-羥基丙氧基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例34的方法，使實施例58制得的化合物(145mg)與3-溴丙醇(65μl)反應得到標題化合物(62mg，36％)。
            
實施例6010-溴-5-(3-吡啶甲氧基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例34的方法，使實施例58制得的化合物(170mg)與3-氯甲基吡啶鹽酸鹽(155mg)反應得到標題化合物(155mg，72％)。
            
實施例615-(1-苯并三唑甲氧基)-10-溴-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例34的方法，使實施例58制得的化合物(120mg)與1-氯甲基苯并三唑(87mg)反應得到標題化合物(102mg，62％)。
            
實施例6210-溴-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例34的方法，使實施例58制得的化合物(170mg)與1-(2-氯乙基)哌啶(169mg)反應得到標題化合物(194mg，86％)。
            
實施例6310-溴-5-甲氧基-2-甲基-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成將氫化鈉(840mg)在DMSO(200ml)中的溶液在60～70℃攪拌30分鐘。加入THF(60ml)后使混合物冷卻至0℃。往混合物中依次滴加實施例36&#60步驟2&#62制得的化合物(7g)在DMSO中的溶液和碘甲烷(1.33ml)。攪拌1小時后用水將混合物稀釋，然后用乙酸乙酯萃取。有機層依次用水和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸出溶劑。將殘留物懸浮于二噁烷(5ml)中，并往該懸浮液中加入DDQ(1.22g)。將混合物加熱回流3小時。讓反應混合物冷卻到室溫后加入1N氫氧化鈉水溶液(20ml)和乙酸乙酯(50ml)。過濾收集析出的結晶，用水和乙醇洗滌。將所得化合物(1.1g)懸浮于二噁烷(60ml)中，并往該懸浮液中加入DDQ(1.2g)。將混合物加熱回流3小時。讓反應混合物冷卻到室溫后加入1N氫氧化鈉水溶液(20ml)和乙酸乙酯(50ml)。過濾收集析出的結晶，用水和乙醇洗滌，得到標題化合物(1.1g，11％)。
            
實施例6410-溴-5-羥基-2-甲基-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例33的方法，使實施例63制得的化合物(1.1g)轉化成標題化合物(717mg，67％)。
            
實施例6510-溴-5-(3-羥基丙氧基)-2-甲基-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例34的方法，使實施例64制得的化合物(230mg)與3-溴丙醇(83μl)反應得到標題化合物(154mg，58％)。
            
實施例6610-溴-2-甲基-5-(3-吡啶甲氧基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例34的方法，使實施例64制得的化合物(130mg)轉化成標題化合物(122mg，75％)。
            
實施例675-(1-苯并三唑甲氧基)-10-溴-2-甲基-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例34的方法，使實施例64制得的化合物(100mg)轉化成標題化合物(99mg，72％)。
            
實施例6810-溴-2-甲基-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例34的方法，使實施例64制得的化合物(120mg)轉化成標題化合物(117mg，74％)。
            
實施例692-芐基-10-溴-5-甲氧基-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例1&#60步驟4&#62的方法，使實施例36&#60步驟2&#62制得的化合物(3g)與苯甲醛(1.25ml)反應得到標題化合物(1.73mg，46％)。
            
實施例702-芐基-10-溴-5-羥基-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例36的方法，使實施例69制得的化合物(1.72g)轉化成標題化合物(1.38g，83％)。
            
實施例712-芐基-10-溴-5-(3-羥基丙氧基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例34的方法，使實施例70制得的化合物(147mg)與3-溴丙醇(42μl)反應得到標題化合物(57mg，34％)。
            
實施例722-芐基-10-溴-5-(3-吡啶甲氧基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例34的方法，使實施例70制得的化合物(200mg)與3-氯甲基吡啶鹽酸鹽(145mg)反應得到標題化合物(149mg，62％)。
            
實施例735-(1-苯并三唑甲氧基)-2-芐基-10-溴-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例34的方法，使實施例70制得的化合物(150mg)與1-氯甲基苯并三唑(86mg)反應得到標題化合物(131mg，67％)。
            
實施例742-芐基-10-溴-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例34的方法，使實施例70制得的化合物(200mg)與1-(2-氯乙基)哌啶(158mg)反應得到標題化合物(151mg，60％)。
            
實施例7510-溴-5-甲氧基-2-(5-嘧啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例1&#60步驟4&#62的方法，使實施例36&#60步驟2&#62制得的化合物(2g)與嘧啶-5-甲醛(3.11g)反應得到標題化合物(1.8g，72％)。
            
實施例7610-溴-5-羥基-2-(5-嘧啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例33的方法，使實施例75制得的化合物(1.65g)轉化成標題化合物(640mg，40％)。
            
實施例7710-溴-5-(3-羥基丙氧基)-2-(5-嘧啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例34的方法，使實施例76制得的化合物(150mg)與3-溴丙醇(50μl)反應得到標題化合物(64mg，38％)。
            
實施例7810-溴-5-(3-吡啶甲氧基)-2-(5-嘧啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例34的方法，使實施例76制得的化合物(109mg)與3-氯甲基吡啶鹽酸鹽(62mg)反應得到標題化合物(88mg，67％)。
            
實施例795-(1-苯并三唑甲氧基)-10-溴-2-(5-嘧啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例34的方法，使實施例76制得的化合物(120mg)與1-氯甲基苯并三唑(69mg)反應得到標題化合物(118mg，76％)。
            
實施例8010-溴-5-(2-(1-哌啶基)乙氧基)-2-(5-嘧啶甲基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮的合成按照實施例34的方法，使實施例76制得的化合物(110mg)與1-(2-氯乙基)哌啶(69mg)反應得到標題化合物(71mg，51％)。
            
實施例8110-溴-2-(3-吡啶甲基)-5-(3-吡啶甲氧基)-3H-吡啶并[3，2，1-kl]吩噻嗪-3-酮二甲磺酸鹽的合成將實施例39制得的化合物(9.34g)懸浮于甲醇(360ml)中，并往該懸浮液中加入甲磺酸(2.35ml)。該溶液在減壓下濃縮，殘留物用少量甲醇進行結晶得到標題化合物(12g，95％)。
            
實施例1～81的化合物的物性數據示于表3。實施例1～3、5～7和9～81的化合物的結構式示于表4～21，而實施例4、8和81的化合物的結構式則示于圖3。表3 表3(續) 表3(續) 表3(續) 表3(續) 表3(續) 表3(續) 表3(續) 表3(續) 表3(續) 表3(續) 表3(續) 表3(續) 表3(續) 表3(續) 表4 表5   表6 表7   表8 表9   表10 表11   表12 表13   表14 表15 表18 表19  
            
以下是含有本發明化合物的醫藥配方的非限制性實例。
            
(配方1片劑)實施例34的化合物100g乳糖350g土豆淀粉120g聚乙烯醇15g硬脂酸鎂15g稱量上述成分，然后把實施例34的化合物、乳糖和土豆淀粉混合均勻。向混合物中添加聚乙烯醇水溶液，用濕造粒法制備顆粒。使顆粒干燥、與硬脂酸鎂混合、壓片，每片重300mg。
            
(配方2膠囊劑)實施例50的化合物50g乳糖435g硬脂酸鎂15g稱量上述成分，然后混合均勻，借助于膠囊灌裝機，將混合物以300mg一份灌裝到適用硬膠囊中，制備膠囊劑。
            
(配方3注射劑)實施例26的化合物2g丙二醇  200g注射用水適量稱量上述成分，然后把實施例26的化合物溶解在丙二醇中。添加無菌注射用水，使總體積為1，000mL；在滅菌過濾后，該溶液以5mL一份灌入10mL安瓿中，將其熔化、密封，制備注射劑。
            
(配方4栓劑)實施例8的化合物100g聚乙二醇1500   180g聚乙二醇4000   720g實施例8的化合物用研缽充分研磨，制備一種細粉末，然后用熔化法將其制備成各1g的栓劑。
            
(配方5散劑)實施例4的化合物200g乳糖   790g  
            
硬脂酸鎂10g稱量上述成分，然后混合均勻，制備一種20％散劑。
            
(配方6經鼻內給藥用液劑)實施例26的化合物3g檸檬酸  6g氯化苯甲烴銨50mg稱量上述成分，并均勻溶解于純化水中，使總體積為100mL。溶液通過0.2μm過濾器過濾，以3.0mL一份分裝到每擠一下能噴霧0.05～0.1mL溶液的定量噴霧器中。
            
(配方7經鼻內給藥用液劑)實施例26的化合物3gHCO-60  10g氯化苯甲烴銨50mg稱量上述成分，按照與配方6中相同的方法制造該制劑。
            
(配方8經鼻內給藥用液劑)實施例26的化合物3g稱量此成分，并均勻溶解在甘油中，使總體積為100mL。
            
(配方9經鼻內給藥用散劑)實施例39的化合物300mg結晶纖維素  9.7g稱量上述成分并混合均勻。為有助于固定在鼻噴霧器上，該混合物以20mg一份分裝到硬明膠膠囊中。
            
(配方10經鼻內給藥用散劑)實施例39的化合物300mg羥丙基纖維素9.7g稱量上述成分，按照與配方9中相同的方式制造該制劑，制作一種經鼻內給藥用散劑。
            
(配方11經鼻內給藥用散劑)實施例39的化合物300mg乳糖9.7g稱量上述成分，按照與配方9中相同的方式制造該制劑，制作一種經鼻內給藥用散劑。
            
(配方12油基軟膏劑)實施例47的化合物5g丙二醇  50g丙二醇一硬脂酸酯7.5g己二酸異丙酯5g白軟石蠟32.5g把實施例47的化合物溶解在丙二醇，然后將其它成分加入其中。混合物在猛烈攪拌下在約60℃加熱，以混合均勻。
            
(配方13油基軟膏劑)實施例26的化合物5g甘油50g丙二醇一硬脂酸酯7.5g己二酸異丙酯5g白軟石蠟32.5g稱量以上成分、混合均勻。
            
(配方14水溶性軟膏劑)實施例26的化合物5g甘油70g淀粉10g對羥基苯甲酸甲酯0.1g對羥基苯甲酸丙酯0.1g稱量上述成分，將除淀粉外的所有成分混合均勻。邊攪拌邊向該混合物中一點一點添加淀粉。添加純化水，使總重量為100g。
            
(配方15水溶性凝膠)實施例26的化合物  10g檸檬酸6g羥丙基·甲基纖維素22081.5g(標稱粘度4000)對羥基苯甲酸甲酯  0.1g對羥基苯甲酸丙酯  0.1g稱量上述成分，除羥丙基·甲基纖維素2208外的所有成分混合均勻。把混合物溶解在大約70g純化水中，然后邊攪拌邊向其中一點一點添加羥丙基·甲基纖維素2208，添加純化水，使總重量為100g。
            
(配方16口腔內崩解劑)實施例55的化合物50g木糖醇  1100g麥芽糖醇200g玉米淀粉626g天冬甜素4g阿拉伯膠20g稱量上述成分，用攪拌造粒機混合一分鐘，然后加32ml水，將混合物捏合。在一臺單沖壓片機上，用一個φ20mm的平端沖，以10kg／cm2的壓力壓片(功率30kg)，得到大約800片。
            
(配方17口腔內崩解劑)在一臺流態床造粒機上，用8kg甘露糖醇和2.67kg 15％麥芽糖水溶液進行造粒，將顆粒干燥，此時，以 3.0kg／cm2的霧化壓力進行微細顆粒涂布，直至麥芽糖水溶液的數量達到1.0kg，然后進行造粒。稱取實施例56的化合物0.9g、明膠0.2g和甘露糖醇0.9g，在研缽中混合。在與7g前面造粒的甘露糖醇合并之后，該混合物在一臺液壓機上用φ8mm和9.6mmR的沖，以20kg／cm2的壓力壓片，得到每片重300mg的片劑。
            
(配方18經輸尿管內栓劑)實施例81的化合物58.2g聚乙二醇1500180g聚乙二醇4000720g實施例81化合物用研缽充分研磨以制備微細粉末，然后聚乙二醇1500(180g)和聚乙二醇4000(720g)在120℃熔融，然后將混合物均勻合并。把混合物冷卻到40℃，然后灌進一支聚乙烯管(φ3mm)中，并在其冷卻凝固后切割成各7.0cm一份。這樣制備的栓劑每一個含有30mg實施例81的化合物。
            
(配方19經輸尿管內霜劑)實施例81的化合物1.2g丙二醇  12g硬脂醇  20g  
            
白凡士林   25gHCO-60 4g甘油-硬脂酸酯  1g對羥基苯甲酸甲酯   0.1g對羥基苯甲酸丙酯   0.1g將硬脂醇、白凡士林、HCO-60、和甘油-硬脂酸酯在約75℃加熱溶解。同時，將實施例81化合物、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯溶解在丙二醇中，向其中添加20g純水，混合物在約75℃加熱，并添加到以上制備的混合物中，隨后攪拌而給出一種乳液。此乳液在攪拌下逐漸冷卻。
            
工業適用性本發明的稠合四環式雜環化合物對抑制Ⅴ型PDE顯示出極高的同工酶選擇性，而且本發明化合物對Ⅵ型PDE的抑制作用是在比對Ⅴ型PDE更高的濃度上顯示出來的，這些作用的效價存在著差異。此外，本發明化合物在離體試驗中對陰莖海綿體的平滑肌松弛有增強作用，而在活體試驗中本發明化合物的靜脈內注射加強了硝普鈉海綿體內注射誘發的海綿體內壓力提高。
            
另一方面，本發明化合物顯示出毒性低，因為在毒性試驗的結果中未發現任何異常。此外，本發明化合物對脊椎血液流動和共同頸動脈血液流動等血液動力學產生較小的影響，而且對腺苷受體有較小的結合親合力。
            
因此，它們有極低的毒性，在臨床上和動物中均可用作醫藥，而且可望特別有效地預防和/或治療肺高血壓、局部缺血性心臟病、勃起機能障礙、女性性機能障礙、或cGMP-PDE抑制作用對其有效的其它疾病。
            
本發明式(Ⅰ)所示化合物在Ⅴ型PDE的酶抑制方面有強烈和高選擇性的作用而在降低血壓方面有弱作用，而且有較小的副作用例如頭痛。此外，由于本發明化合物對Ⅵ型PDE的抑制作用在比對Ⅴ型PDE的抑制作用更高的濃度上顯示出來，因而本發明化合物對視網膜有較小的副作用，并引起較小的視覺缺陷例如藍/綠色變化和增大對光的敏感性。經鼻內給藥的本發明化合物顯示出迅速和高效率的吸收，和適合于其醫藥效果的作用時間。進而，它對鼻粘膜不顯示任何刺激、充血和腫脹，此外，它在消化器官中也不顯示任何副作用。
            
本發明的醫藥組合物也能有效地治療或預防肺高血壓、局部缺血性心臟病、勃起機能障礙、女性性機能障礙、和cGMP-PDE抑制作用對其有效的其它疾病。“肺高血壓”系指表明出肺動脈高血壓的各種疾病的總稱，包括慢性支氣管炎、氣道末梢損傷、肺積氣、支氣管擴張、肉樣瘤病、肺結核病后遺癥、彌散性間質肺炎、彌散性細支氣管炎、哮喘、纖維樣肺、膠原性疾病、肺血栓栓塞、肺靜脈阻塞、肺動脈炎和原發性肺高血壓；也包括在這個肺高血壓類別中的，有處于肺高血壓發展階段的肺原性心臟病等疾病。
            
表現出肺高血壓的患者由于肺血管阻塞而發生肺循環失調，并經歷發紺和呼吸困難。他們往往自訴心悸和胸痛以及咳嗽。本發明的醫藥組合物對這些癥狀是有效的。
            
本文中使用的“局部缺血性心臟病”這一術語，是作為各種病因學原因引起的冠狀循環失調的結果而發生的疾病的總稱，包括勞累心絞痛(angina of effort)、臥位心絞痛、不穩定心絞痛、變種心絞痛、急性心力衰竭、慢性心力衰竭、心肌梗塞形成、心臟水腫和心律失常。
            
有局部缺血性心臟病的患者會發生瞬間的或持久的心絞痛，例如胸痛和胸部感到壓力，并伴隨著疲勞、頭暈、氣促、嘔吐、和意識紊亂。心力衰竭包括呼吸困難和發紺，而且由于血壓顯著下降，也會發生休克，例如心動過緩。出冷漢、臉色灰白等。本發明的醫藥組合物對這些癥狀是有效的。
            
本發明的化合物能顯著提高cGMP水平，而且也適用于動脈硬化、PTCA后再狹窄和血栓形成(例如，由血管壁受傷、動脈硬化、脈管炎和血小板凝聚引起的)。
            
此外，除以上列舉的情況外，“cGMP-PDE抑制作用對其有效的疾病”包括相信提高cGMP水平對其有效的下列疾病哮喘，慢性障礙性肺部疾病(例如支氣管炎和肺積氣)，小球性疾病包括小球性腎炎和糖尿病性腎病，腎衰竭，腎水腫，泌尿器官和生殖系統疾病(例如前列腺肥大、陽萎和失禁)，女性性機能障礙、末梢循環失調、末梢血管疾病、大腦循環失調(例如大腦栓塞形成)，大腦機能障礙，癡呆，過敏性疾病(例如特應性皮炎和過敏性鼻炎)和高血壓。本發明的醫藥組合物也應用于這些疾病，其中，特別值得一提的是哮喘、慢性障礙性肺部疾病(例如支氣管炎和肺積氣)，小球性疾病包括小球性腎炎和糖尿病性腎病，腎衰竭，腎水腫，泌尿器官和生殖系統疾病(例如前列腺肥大、陽萎和失禁)，和女性性機能障礙。
            
陽萎可以定義為男性一方缺乏進行性交的能力。更具體地說，陽萎或勃起機能障礙可以定義為男性無法達到或保持勃起堅挺并長到足以完成性交的病癥。勃起機制一般認為涉及NO-cGMP系統，而且由于已知作為血管內皮細胞衍生的松弛因子的實質的NO表現出其如同cGMP傳遞的血管舒張作用，因而，通過抑制cGMP分解系統從而保持cGMP水平就能使勃起機能障礙得到改善。
            
女性性機能障礙系指受損害的性機能，包括與陰蒂失調相聯系的性欲高潮機能障礙。通過抑制cGMP分解系統從而保持cGMP水平，就能改善女性性機能障礙。
            
“腎衰竭”系指那些由有缺陷的腎功能所表現出來的病理學的和臨床的癥狀，即由于各種病因學因子而引起的小球過濾速度(GFR)減少。在慢性腎衰竭中，一些腎小球給出硬化形象，但硬化向受影響較小的腎小球的進展會把腎衰竭帶到發展階段。結果。各種排泄物質將積累在體內而引起“尿毒癥”。由于濃縮能力失調也會發生多尿癥和夜尿癥。如果不恰當的Na和水負荷伴隨著腎衰竭，則降低的GFR妨礙了充分代償機能，從而引起水腫、肺水腫、充血性心力衰竭。高血壓等。本發明的醫藥組合物對以上所述這些癥狀也是有效的。
            
利用本發明的生產方法，人們能生產出以酶抑制方面的極高選擇性為特征、顯示出Ⅴ型PDE抑制作用的稠合四環式雜環化合物。
            
權利要求
            
1．下式(Ⅰ)代表的化合物或其鹽 其中A代表單鍵、亞甲基、羰基、氧原子、基團-SOn-(n是0-2)、基團-N(R6)-、基團-CR7(OR8)-或基團-C(=N-R9)-；Y1-Y3和Z1-Z4各代表1個次甲基或氮原子；R1代表氫原子、鹵原子、氰基、任選保護的羧基、任選保護的羧甲基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、氨基甲酰基、乙酰氨基、3-羧基-1-丙烯基、2-羥基戊氧基、2，2-二乙氧基乙氧基、任選保護的羥基、任選保護的巰基、含1-4個碳原子的直鏈或支化的鏈烷酰氧基、被苯基或吡啶基取代的羰氧基、可被1個羥基取代的含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基、可被含1-4個碳原子的烷基一取代或二取代的氨基、可被羥基羧基、苯基和吡啶基中任一基團一取代的含1-3個碳原子的烷硫基，1-甲基-六氫丫庚因-4-基-氧基，或下式(Ⅱ)所示的基團-O-(CH2)n-Q(Ⅱ)(其中Q代表氫原子、羧基、可被1個羥基取代的含1或2個碳原子的烷氧基、含1-6個碳原子的烷氧羰基、可被羥甲基或含1或2個碳原子的烷基一或二取代的氨基甲酰基、可被1個羥基或1個巰基取代的含1-4個碳原子的鏈烷酰基、可被1個羧基或含1或2個碳原子的烷氧羰基取代的哌啶基羰基、嗎啉基羰基、羥基、巰基、基團-NR24R24(R24代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基；2個R24可以相同或不同，或者彼此可以合在一起形成1個環)、可以被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的苯基，可以被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個基團一取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、 二唑基、4-甲氧基苯氧基、1-苯并三唑基、4-嗎啉基或2-苯并咪唑基；n是1-6)；R2代表氫原子、鹵原子、任選保護的羥基、任選保護的巰基、任選保護的氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、任選保護的羧基、4-嗎啉基乙酰基、含1-4個碳原子的直鏈或支化的鏈烷酰氧基、含1-4個碳原子的直鏈或支化的鏈烷酰基、含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基、可被選自由羥基、羧基、苯基和吡啶基組成的一組中的任何1個基團一取代的含1-3個碳原子的烷硫基、或者可被選自由含1-4個碳原子的烷氧羰基、羥基、羧基、苯基和吡啶基組成的一組中的任何1個基團一取代的含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基；R3代表氫原子、鹵原子、任選保護的羥基，或含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基；R4代表氫原子、鹵原子、基團-M-G(其中M代表氧原子、亞氨基或基團-N(CH3)-，G代表可以被選自由鹵原子、羥基、巰基，含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的苯基)，可被含3-6個碳原子的環烷基取代的含1或2個碳原子的烷基，苯環中可以被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的芐基，可以被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個基團一取代的吡啶基甲基，嗎啉基甲基、三唑基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、吡咯基甲基、咪唑基甲基、喹啉基甲基、引哚基甲基、萘甲基、苯甲酰基或α-羥基芐基；R5代表氫原子或甲基；R6代表氫原子、含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基或含1-4個碳原子的直鏈或支化的鏈烷酰基；R7代表氫原子或含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基；R8代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基，其條件是作為R7的烷氧基和作為R8的烷基可以合在一起形成1個環；R9代表氫原子、羥基、含1-4個碳原子的烷基、含1-4個碳原子的烷氧基、羧基甲氧基或基團-NR10R10(2個R10可以相同或不同)；R10代表氫原子或含1或2個碳原子的烷基；其條件是如下定義的化合物受到限制，其中當A代表單鍵，且所有Y1-Y3和Z1-Z4都代表次甲基時，R1代表1-甲基-六氫丫庚因-4-基-氧基，或下式(Ⅱ)代表的基團-O-(CH2)n-Q(Ⅱ)(其中Q代表基團-NR24R24(R24代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基；2個R24不能同時為氫原子，或彼此可合在一起形成1個環)，被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的苯基，被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被低級烷基一取代或二取代的氨基和氨基甲酰基組成的一組中的任何1個基團一取代的吡啶基，1-苯并三唑基、4-嗎啉基或2-苯并咪唑基；n是1-6)；或者R2代表被選自由羥基、羧基、苯基和吡啶基組成的一組中的任何1個基團一取代的含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基；或者R4代表基團-M-G(其中M代表氧原子、亞氨基或基團-N(CH3)-，G代表被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的苯基)，苯環中被選自由氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的芐基，被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個基團一取代的吡啶基甲基，且其條件是，如下定義的化合物除外，其中A代表單鍵，Y1和Y2代表次甲基，Y3代表氮原子，Z1-Z4代表次甲基，R1、R2和R3分別代表氫原子，以及R4代表氫原子而R5代表氫原子或甲基，或者R4代表乙基，而R5代表氫原子，或者R4代表氯原子，而R5代表甲基的化合物；其中A代表硫原子，且所有Y1-Y3和Z1-Z4都代表次甲基，R1、R2、R3和R5分別代表氫原子，以及R4代表氫原子、芐基、4-甲氧基芐基、4-二甲基氨基芐基、4-氯芐基、3-硝基芐基或溴原子的化合物；其中A代表氧原子，且所有Y1-Y3和Z1-Z4都代表次甲基，R1、R2、R3和R5分別代表氫原子，以及R4代表氫原子、芐基、4-甲氧基芐基、4-二甲基氨基芐基、4-氯芐基或3-硝基芐基的化合物；其中A代表羰基，且所有Y1-Y3和Z1-Z4都代表次甲基，R2、R3、R4和R5分別代表氫原子，以及R1代表5位上的甲氧基的化合物；其中A代表羰基，且所有Y1-Y3和Z1-Z4都代表次甲基，R1、R4和R5分別代表氫原子，以及R2和R3中有1個代表氫原子而R2和R3中的另1個代表9位上的甲氧基的化合物；其中A代表基團SOn(n是1)，且所有Y1-Y3和Z1-Z4都代表次甲基，以及R1、R2、R3、R4和R5分別代表氫原子的化合物。
            
2．按照權利要求1的化合物或其鹽，其中所述的Y1-Y3和Z1-Z4全都代表次甲基。
            
3．按照權利要求1或2的化合物或其鹽，其中所述的A是氧原子、基團-SOn-(n是0-2)，或基團-N(R6)-。
            
4．按照權利要求3的化合物或其鹽，其中所述的A是硫原子。
            
5．按照權利要求1或2的化合物或其鹽，其中所述的A是羰基。
            
6．按照權利要求1-5中任何一項的化合物或其鹽，其中所述的R1在5位取代，R2是氫原子、鹵原子、羥基、氰基、三氟甲基或含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基，且在9位或10位取代，R3是氫原子。
            
7．按照權利要求6的化合物或其鹽，其中所述的R4是氫原子、含1或2個碳原子的烷基、可被甲基取代的吡啶甲基或嘧啶甲基。
            
8．按照權利要求7的化合物或其鹽，其中所述的R1在5位取代，而且是羥基或下式(Ⅱ)所示的基團-O-(CH2)n-Q(Ⅱ)其中Q代表氫原子、羧基、可被羥甲基或含1或2個碳原子的烷基一取代或二取代的氨基甲酰基、可被1個羥基或1個巰基取代的含1-4個碳原子的鏈烷酰基、羥基、基團-NR24R24(R24代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基；2個R24可以相同或不同，或者彼此可以合在一起形成1個環)、苯基、可被羥甲基、乙酰氧甲基、含1-4個碳原子的烷基或含1或2個碳原子的烷氧羰基一取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，或1-苯并三唑基；n是1-4；R2是在9位或10位取代的鹵原子、氰基或三氟甲基；R3是氫原子；R4是甲基、嘧啶甲基或吡啶甲基；R5是氫原子。
            
9．用于合成所述式(Ⅰ)化合物或其鹽的化合物或其鹽，所述化合物由下面式(Ⅵ)表示 其中A代表單鍵、亞甲基、羰基、氧原子、基團-SOn(n是0-2)、基團-N(R6)-、基團-CR7(OR8)-或基團-C(=N-R9)-；Y1-Y3和Z1-Z4各代表次甲基或氮原子；R5代表氫原子或甲基；R6代表氫原子、含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基或含1-4個碳原子的直鏈或支化的鏈烷酰基；R7代表氫原子或含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基；R8代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基，其條件是作為R7的烷氧基和作為R8的烷基可以合在一起形成1個環；R9代表氫原子、羥基、含1-4個碳原子的烷基、含1-4個碳原子的烷氧基、羧基甲氧基或基團-NR10R10(2個R10可以相同或不同)；R10代表氫原子或含1或2個碳原子的烷基；R11代表氫原子、鹵原子、氰基、任選保護的羧基、任選保護的羧甲基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、氨基甲酰基、乙酰氨基、任選保護的羥基、任選保護的巰基、可任選地被1個羥基取代的直鏈或支化的含1-4個碳原子的烷基、可任選地被含1-4個碳原子的烷基一取代或二取代的氨基、含1-3個碳原子的烷硫基，或可任選地被4-甲氧基苯氧基取代的含1-6個碳原子的直鏈烷氧基；R12代表氫原子、鹵原子、任選保護的羥基、任選保護的巰基、任選保護的氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、任選保護的羧基、含1-4個碳原子的直鏈或支化的鏈烷酰基、含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基，或含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基；R13代表氫原子、鹵原子、任選保護的羥基或含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基；R19代表氫原子、鹵原子、基團-M-G(其中M代表氧原子、亞氨基或基團-N(CH3)-，G代表可被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的苯基)、α-羥基芐基、甲基或鹵甲基；其條件是如下定義的化合物除外其中A代表單鍵，Y1-Y3和Z1-Z4全都代表次甲基的化合物；其中A代表氧原子或基團-SOn-(n是0-2)，Y1-Y3和Z1-Z4全都代表次甲基以及R5、R11、R12、R13和R19全都代表氫原子的化合物；其中A代表硫原子，Y1-Y3和Z1-Z4全都代表次甲基，R5、R11和R19各代表氫原子，R12和R13中有1個代表氫原子而另1個則代表在10位上的氟原子、氯原子或溴原子，或在11位上的氯原子的化合物；其中A代表硫原子，Y1-Y3和Z1-Z4全都代表次甲基，R5、R11、R12和R13各代表氫原子，以及R19代表溴原子或甲基的化合物；其中A代表硫原子，Y1-Y3和Z1-Z4全都代表次甲基，R5、R12、R13和R19各代表氫原子；以及R11代表4位上的氯原子的化合物；其中A代表硫原子，Y1-Y3和Z1-Z4全都代表次甲基，R5、R11、R13和R19各代表氫原子，以及R12代表9、10或11位上的三氟甲基的化合物；其中A代表硫原子，Y1-Y3和Z1-Z4全都代表次甲基，R5、R13和R19各代表氫原子，R11代表4位上的甲基，以及R12代表10位上的三氟甲基的化合物；其中A代表單鍵，Y1和Y2代表次甲基，Y3代表氮原子，Z1-Z4代表次甲基，以及R5、R11、R12、R13和R19全部各代表氫原子的化合物。
            
10．下面式(Ⅰ)所示的衍生物化合物或其鹽的制備方法 其中R1、R2、R3、R4、R5、Y1-Y3、Z1-Z4和A，以及A中所定義的R6、R7、R8、R9和R10具有與上面定義的相同的含義，在該方法中使下面式(Ⅵ)代表的化合物或其鹽 (其中A代表單鍵、亞甲基、羰基、氧原子、基團-SOn(n是0-2)、基團-N(R6)-、基團-CR7(OR8)-或基團-C(=N-R9)-；Y1-Y3和Z1-Z4各代表次甲基或氮原子；R5代表氫原子或甲基；R6代表氫原子、含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基或含1-4個碳原子的直鏈或支化的鏈烷酰基；R7代表氫原子或含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基；R8代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基，其條件是作為R7的烷氧基和作為R8的烷基可以合在一起形成1個環；R9代表氫原子、羥基、含1-4個碳原子的烷基、含1-4個碳原子的烷氧基、羧基甲氧基或基團-NR10R10(2個R10可以相同或不同)；R10代表氫原子或含1或2個碳原子的烷基；R11代表氫原子、鹵原子、氰基、任選保護的羧基、任選保護的羧甲基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、氨基甲酰基、乙酰氨基、任選保護的羥基、任選保護的巰基、可任選地被1個羥基取代的直鏈或支化的含1-4個碳原子的烷基、可任選地被含1-4個碳原子的烷基一取代或二取代的氨基、含1-3個碳原子的烷硫基，或可任選地被4-甲氧基苯氧基取代的含1-6個碳原子的直鏈烷氧基；R12代表氫原子、鹵原子、任選保護的羥基、任選保護的巰基、任選保護的氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、任選保護的羧基、含1-4個碳原子的直鏈或支化的鏈烷酰基、含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷基，或含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基；R13代表氫原子、鹵原子、任選保護的羥基或含1-4個碳原子的直鏈或支化的烷氧基；R19代表氫原子、鹵原子、基團-M-G(其中M代表氧原子、亞氨基或基團-N(CH3)-，G代表可被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的苯基)、α-羥基芐基、甲基或鹵甲基)與下面式(ⅩⅦ)代表的醛衍生物任選地在堿性條件下進行反應R22-CHO(ⅩⅦ)其中R22代表氫原子、甲基、含3-6個碳原子的環烷基、可以被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個或2個基團取代的苯基，可以被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個基團一取代的吡啶基、嗎啉基、三唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、喹啉基、吲哚基或萘基，然后使分離形式的反應產物，或經脫水生成環中含有雙鍵隨后異構化的烯酮形式的反應產物立即經受氧化，或與苯酚、苯胺、N-甲基苯胺、三唑、咪唑、嗎啉等化合物反應后經受氧化，生成下面式(ⅩⅣ)所示的化合物 式中R4、R5、R11、R12、R13、Y1-Y3、Z1-Z4和A，以及A中所定義的R6、R7、R8、R9和R10具有上面所定義的含義，然后將所述化合物任選地進行適當的取代基變換，以及在任選地使R11脫保護后，與下面式(ⅩⅧ)所示的活性鹵代衍生物反應R23-X(ⅩⅧ)(其中X是鹵原子、R23代表含1-4個碳原子的烷氧羰基、3-羧基-1-丙烯基、2，2-二乙氧基乙基、含1-4個碳原子的直鏈或支化的鏈烷酰基、被苯基或吡啶基取代的羰基，或基團-(CH2)n-Q(其中Q代表氫原子、羧基、可被1個羥基取代的含1或2個碳原子的烷氧基、含1-6個碳原子的烷氧羰基、可被羥甲基或含1或2個碳原子的烷基-或二取代的氨基甲酰基、可被1個羥基或1個巰基取代的含1-4個碳原子的鏈烷酰基、可被1個羧基或含1或2個碳原子的烷氧羰基取代的哌啶基羰基、嗎啉基羰基、羥基、巰基、基團-NR24R24(R24代表氫原子或含1-4個碳原子的烷基；2個R24可以相同或不同，或者彼此可以合在一起形成1個環)、可以被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的-組中的任何1個或2個基團取代的苯基，可以被選自由鹵原子、羥基、巰基、含1或2個碳原子的烷氧基、含1或2個碳原子的烷硫基、含1-4個碳原子的烷氧羰基、乙酰氨基、羧基、氨基、氰基、硝基、被1個或2個低級烷基取代的氨基、氨基甲酰基、含1-4個碳原子的烷基、羥甲基和乙酰氧甲基組成的一組中的任何1個基團一取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、 二唑基、4-甲氧基苯氧基、1-苯并三唑基、4-嗎啉基或2-苯并咪唑基；n是1-6)，生成下面式(ⅩⅤ)所示的化合物 式中R1、R4、R5、R12、R13、Y1-Y3、Z1-Z4和A以及A中所定義的R6、R7、R8、R9和R10具有上面所定義的含義，再將該化合物進行適當的取代基變換，或者將式(ⅩⅣ)所代表的化合物進行適當的取代基變換，生成下面式(ⅩⅥ)所示的化合物 式中R2、R3、R4、R5、R11、Y1-Y3、Z1-Z4和A以及A中所定義的R6、R7、R8、R9和R10具有上面所定義的含義，任選地使該化合物的R11脫保護，并使其與式(ⅩⅧ)所代表的活性鹵代衍生物反應。
            
11．一種藥物組合物，該組合物含有至少一種上面式(Ⅰ)所示的化合物或其鹽作為活性成分。
            
12．按照權利要求11的組合物，它用于預防或治療勃起機能障礙。
            
13．按照權利要求11的組合物，它用于預防或治療cGMP-PDE抑制作用對其有效的疾病。
            
14．按照權利要求11-13中任何一項的組合物，該組合物是采用口服制劑的劑型對患者給藥的。
            
15．按照權利要求11-13中任何一項的組合物，該組合物是采用經鼻內的制劑的劑型對患者給藥的。
            
16．按照權利要求11-13中任何一項的組合物，該組合物是采用經尿道內的制劑的劑型對患者給藥的。
            
全文摘要
            
有抑制環狀GMP磷酸二酯酶(cGMP－PDE)的強烈和高選擇性作用以及高安全性的新型稠合四環式雜環化合物;該化合物的生產工藝;以含有這些化合物中至少一種作為有效成分為特征的醫藥,具體地說,肺高血壓、局部缺血性心臟病、勃起不充分、女性性機能障礙或者cGMP－PDE抑制作用對其有效的疾病的預防藥和/或治療藥;以及可用于生產上述化合物的中間體。
            
文檔編號C07D471/06GK1284075SQ98813341 
            
公開日2001年2月14日 申請日期1998年11月27日 優先權日1997年11月28日
            
發明者大橋昌行, 西田英光, 首藤敏之 申請人:持田制藥株式會社
            
                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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