用于治療中樞神經系統疾病的代謝性谷氨酸受體拮抗劑的制作方法

專利名稱：用于治療中樞神經系統疾病的代謝性谷氨酸受體拮抗劑的制作方法
技術領域：
本發明提供對代謝性谷氨酸受體有活性，并用于治療神經和精神疾病和紊亂的化合物。
背景技術：
在治療急性和慢性的神經和精神疾病和紊亂中，闡明代謝性谷氨酸受體的神經生理學作用上的最新進展已確立了作為有希望的藥物靶的這些受體。但是，實現該期望的主要挑戰一直是代謝性谷氨酸受體亞型選擇性化合物的開發。
谷氨酸是哺乳動物中樞神經系統(CNS)中主要的興奮性神經遞質。谷氨酸通過結合并激活細胞表面受體而產生其對中樞神經的作用。根據受體蛋白質的結構特征、受體將信號轉導至細胞中所通過的途徑以及藥學方面的特征，可將這些受體分為兩大類，即離子移變作用(ionotropic)和代謝性作用的谷氨酸受體。
該代謝性谷氨酸受體(mGluRs)是偶合G-蛋白質的受體，其能激活各種胞內第二信使系統，然后與谷氨酸結合。在完整哺乳動物神經元內mGluRs的激活誘發一或多種以下反應磷脂酶C的激活；磷脂肌醇(phosphoinositide)(PI)水解的增加；胞內鈣的釋放；磷脂酶D的激活；腺苷酸環化酶的激活或抑制；環腺苷酸(cAMP)形成的增加或降低；鳥苷酸環化酶的激活；環鳥苷酸-磷酸酶(cGMP)形成的增加；磷脂酶A2的激活；花生四烯酸釋放的增加以及電壓-和配體-控制的離子通道活性的增加或降低。Schoepp等，Trends Pharmacol.Sci.14∶13(1993)；Schoepp，NeurochemInt.24∶439(1994)；Pin等，神經藥理學34∶1 (1995)。
已通過分子克隆鑒定出八種不同的mGluR亞型，稱為mGluR1-mGluR8。見，例如，Nakanishi.神經元13∶1031(1994)；Pin等，神經藥理學34∶1(1995)；Knopfel等，醫用化學雜志38∶1417(1995)。通過某些mGluR亞型的其它已剪接(spliced)形式的表達發現其它受體的多樣性。Pin等，PNAS89∶10331(1992)；Minakami等，BBRC199∶1136(1994)；Joly等，神經科學雜志15∶3970(1995)。
根據氨基酸序列同源性、受體所利用的第二信使系統以及通過其藥學特征，可將代謝性谷氨酸受體亞型再分為三類(groups)，即Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類mGluRs。Nakanishi，神經元13∶1031(1994)；Pin等，神經藥理學34∶1(1995)；Knopfel等，醫用化學雜志38∶1417(1995)。
Ⅰ類mGluRs包括mGluRl、mGluR5和其其它的已剪接的變體。激動劑與這些受體的結合產生磷脂酶C的激活以及胞內鈣的連續的轉移(mobilization)。應用電生理測定能證實這些作用，例如對非洲爪蟾屬Xenopus卵母細胞表達的重組mGluR1受體。見，例如Masu等，自然349∶760(1991)；Pin等，PNAS89∶10331(1992)。卵母細胞表達的重組mGluR5受體也已獲得了類似結果。Abe等，生物化學雜志267∶13361(1992)；Minakami等，BBRC199∶1136(1994)；Joly等，神經科學雜志15∶3970(1995)。另外，通過標準生化實驗測定發現，表達在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞上的重組mGluR1受體的激動劑的活化能刺激PI水解、cAMP形成以及花生四烯酸的釋放。Aramori等，神經元8∶757(1992)。
作為比較，激活表達在CHO細胞上的mGluR5受體能刺激PI水解和連續胞內鈣的瞬變(transients)，但發現不能刺激cAMP形成或花生四烯酸的釋放。Abe等，生物化學雜志267∶13361(1992)。然而，激活表達在LLC-PK1細胞上的mGluR5受體能產生PI水解和增強cAMP形成。Joly等，神經科學雜志15∶3970(1995)。對Ⅰ類mGluRs的激動劑效果分布模式(profile)使君子酸＞谷氨酸=鵝膏蕈氨酸＞(2S，1′S，2′S)-2-羧基環丙基)甘氨酸(L-CCG-I)＞(1S，3S)-1-氨基環戊烷-1，3-二羧酸(ACPD)。與Ⅱ類和Ⅲ類mGluRs相比較，使君子氨酸對Ⅰ類受體具有相對選擇性，但其也是離子移變作用AMPA受體的有效激活劑。Pin等，神經藥理學34∶1，Knopfel等，醫用化學雜志38∶1417(1995)。
亞型特異性的mGluR激動劑和拮抗劑的缺乏阻礙了特殊mGluRs的生理作用的闡述，并且還不得不確定影響CNS病理生理過程有關的mGluR。但是，與Ⅱ類和Ⅲ類mGluRs相比較，對所具有的非特異性激動劑和拮抗劑的研究已得出某些有關Ⅰ類mGluRs的共識。
闡述Ⅰ類mGluRs的生理作用的試驗認為這些受體的激活誘發神經元興奮。各種研究已表明ACPD能產生突觸后興奮作用對海馬回、大腦皮層、小腦、thalamus血腦以及其它腦區域的神經元上。事實表明這種激發作用歸因于突觸后mGluRs的直接活化，但也表明突觸前mGluRs激活的發生，其導致所增加的神經遞質的釋放。Baskys，Trends Pharmacol.Sci.15∶92(1 992)；Schoepp，Neurochem.Int.24∶439(1994)；Pin等，神經藥理學34∶1(1995)。
藥物試驗即將Ⅰ類mGluRs作為該興奮機制的介質。可在iGluR拮抗劑存在下，通過低濃度的使君子酸再產生ACPD作用。Hu等，腦研究568∶339(1991)；Greene等，歐洲藥理學雜志226∶279(1992)。兩個己知能活化mGluR1的苯基甘氨酸化合物，即(S)-3-羥基苯基甘氨酸((S)-3HPG)和(S)-3，5-二羥基苯基甘氨酸((S)-DHPG)，也可產生激活作用。Watkins等，Trends Pharmacol.Sci.15∶33(1994)。另外，己知是mGluR1拮抗劑的化合物，(S)-4-羧基苯基甘氨酸((S)-4CPG)、(S)-4-羧基-3-羥基苯基甘氨酸((S)-4C3HPG)和(+)-α-甲基-4-羧基苯基甘氨酸((+)-MCPG)可阻斷該興奮作用。Eaton等，歐洲藥理學雜志244∶195(1993)；Watkins等，Trends Pharmacol.Sci.15∶333(1994)。
已發現代謝性谷氨酸受體與哺乳動物CNS許多的正常過程有關。已表明mGluRs的活化要求對海馬回長期增強以及小腦長期壓抑的誘導。Bashir等，自然363∶347(1993)；Bortolotto等，自然368∶740(1994)；Aiba等，細胞79∶365(1994)；Aiba等，細胞79∶377(1994)。也證實感受傷害和止痛中mGluR活化的作用。Meller等，Neuroreport4∶879(1993)。另外，已認為mGluR活化在各種其它正常過程中起調節作用，這些過程包括突觸傳遞、神經元發育、編程性(apoptotic)神經元細胞死亡、突觸可塑性、空間學習、嗅覺記憶、心活動的中樞控制、走路、運動控制和眼前庭反射控制。參閱見Nakanishi，神經元13∶1031(1994)；Pin等，神經藥理學34∶1；Knopfel等，醫用化學雜志38∶1417(1995)。
還已表明代謝性谷氨酸受體在影響CNS的各種病理生理過程和疾病中起作用。它們包括休克、腦創傷、缺氧和局部缺血損傷、低血糖、癲癇和神經變性疾病，如Alzheimer病。。Schoepp等，TrendsPharmacol.Sci.14∶13(1993)；Cunningham等，生命科學54∶135(1994)；Hollman等，Ann.Rev.Neurosci.17∶31(1994)；Pin等，神經藥理學34∶1(1995)；Knopfel等，醫用化學雜志38∶1417(1995)。認為這些疾病的許多病理學歸因于過量谷氨酸誘導的CNS神經元的興奮。由于Ⅰ類mGluRs能通過突觸后機制增加谷氨酸介導的神經元興奮并增強突觸前谷氨酸的釋放，其激活作用可能與病理學有關。因此，Ⅰ類mGluR受體的選擇性拮抗劑具有治療意義，尤其是作為神經保護劑或抗驚厥劑時。
對現有mGluR激動劑和拮抗劑治療效能評估的初步研究得出似乎矛盾的結果。例如，據報道將ACPD用于海馬回神經元能導致癲癇發作和神經損傷。Sacaan等，Neurosci.Lett.139∶77(1992)；Lipparu等，生命科學52∶85(1993)。但其它研究表明ACPD能抑制癲癇型活性，并還可顯示神經元保護的性質。Taschenberger等，Neuroreport3∶629(1992)；Sheardown，Neuroreporr3∶916(1992)；Koh等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA88∶9431(1991)；Chiamulera等，歐洲藥理學雜志216∶335(1992)；Siliprandi等，歐洲藥理學雜志219∶173(1992)；Pizzi等，J.Neurochem.61∶683(1993)。
這些矛盾性結果可能是由于ACPD缺乏選擇性，其引起幾種不同mGluRs亞型的活化。在發現神經元損傷的研究中表明Ⅰ類mGluRs被激活，因此增強了不需要的興奮性神經傳遞。在呈現神經元保護作用的研究中表明出現Ⅱ類和/或Ⅲ類mGluRs的激活，而抑制突觸前谷氨酸釋放并且減小興奮性神經傳遞。
該種解釋與所發現一致，該發現是(S)-4C3HPG，即Ⅰ類mGluR拮抗劑和Ⅱ類mGluRs激動劑，能保護DBA/2小鼠聽原性癲癇發作，而Ⅱ類mGluR選擇性激動劑DCG-Ⅳ和L-CCG-I能保護神經元避免NMDA-和KA誘導的毒性作用。Thomsen等，J.Neurochem.62∶2492(1994)；Bruno等，歐洲藥理學雜志256∶109(1994)；Pizzi等，J.Neurochem.61∶683(1993)。
據前所述清楚看出，由于現有的mGluR激動劑和拮抗劑缺乏有效性和選擇性，因此其價值有限。另外，大多數現有的化合物是具有有限的生物利用度的氨基酸或氨基酸衍生物，因此在體內妨礙了對mGluR生理學、藥理學和其治療效能的評價的研究。選擇性抑制親代謝性(metabotropic)谷氨酸受體Ⅰ類亞型活化的化合物能用于治療神經紊亂和疾病，如老年性癡呆、Parkinson′s病、Alzheimer′s病、Huntington′舞蹈病、疼痛、癲癇、腦創傷、缺氧和局部缺血性損傷和精神疾病如精神分裂癥和抑郁癥。
因此，明顯看到非常需要有效的mGluR激動劑和拮抗劑，它們對各獨立的mGluR亞型，尤其是Ⅰ類受體亞型，具有高度選擇性。
發明概述因此，本發明目的是鑒定代謝性谷氨酸活性受體化合物，該化合物顯示對各獨立的代謝性谷氨酸受體亞型的高度有效性和選擇性，并且提供制備這些化合物的方法。
本發明另一目的是提供藥用組合物，其包含對各別的代謝性谷氨酸受體亞型顯示高度的有效性和選擇性的化合物，并且提供制備這些藥用組合物的方法。
本發明再一目的是提供抑制mGluR Ⅰ類受體活化的方法以及抑制由mGluRⅠ類受體興奮活化引起的神經損傷的方法。
本發明還一目的是提供治療與谷氨酸所引起神經損傷有關的疾病的方法。
為實現這些目的，本發明提供了Ⅰ類代謝性谷氨酸受體的有效拮抗劑。這些拮抗劑可由式Ⅰ代表。
R-[-連接基團-]-Ar其中R是任選取代的、含有5-12個碳原子的直或支鏈烷基、芳烷基、環烷基或烷基環烷基。Ar是任選取代的、含有多至10個碳原子和多至4個雜原子的芳族、雜芳族、芳烷基或雜芳烷基部分，而[連接基團]是-(CH2)n-，其中n是2-6，并且其中多至4個CH2基團可被選自C1-C3烷基、CHOH、CO、O、S、SO、SO2、N、NH和NO的基團獨立取代。除了當兩個原子都是N或都是NH時，[連接基團]中的兩個雜原子不彼此相鄰。[連接基團]中的兩個相鄰的CH2也可被取代的或未取代的鏈烯基或鏈炔基取代。本發明還提供該化合物的藥學上可接受的鹽。
在本發明的一實施方案中，Ar包括環系，其選自苯、噻唑、呋喃基、吡喃基、2H-吡咯基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、苯并噻唑、苯并咪唑、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、1，5-二氮雜萘基、喹唑啉基、肉啉基、異噻唑基、喹喔啉基、中氮茚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基和苯并吡喃基環。Ar可任選被多至兩個C1-C3烷基或多達兩個鹵原子獨立取代，其中鹵素選自F、Cl、Br和I。
在本發明的另一實施方案中，R包括4、5、6、7、8、9、10和11個碳原子，其中兩個碳原子上的一些或全部氫原子可任選被獨立選自F、Cl、OH、OMe、=O和-COOH的取代基取代。
在另一實施方案中，[連接基團]包括酰胺、酯或硫酯基。
在優選的實施方案中，R包括選自下列的基團取代或未取代的金剛烷基、2-金剛烷基、(1S，2S，3S，5R)-異松莰烯基(isopinocamphenyl)、三環[4.3.1.1(3.8)]十一烷-3-基、(1S，2R，5S)-順式-桃金娘烷基(myrtanyl)、(1R，2R，4S)-異冰片基、(1R，2R，3R，5S)-異松莰烯基、(1S，2S，5S)-反式-桃金娘烷基、(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基、(1R，2S，4S)-冰片基、1-金剛烷甲基、3-去甲金剛烷基、(1S，2S，3S，5R)-3-蒎烷甲基、環辛基、α，α-二甲基苯乙基、(S)-2-苯基-1-丙基、環庚基、4-甲基-2-己基、2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基、4-酮基金剛烷基、3-苯基-2-甲基丙基、3，5-二甲基金剛烷基、反式-2-苯基環丙基、2-甲基環己基、3，3，5-三甲基環己基、2-(鄰甲氧基苯基)乙基、2-(1，2，3，4-四氫萘基)、4-苯基丁基、2-甲基-2-苯基丁基、2-(間氟苯基)乙基、2-(對氟苯基)乙基、2-(3-羥基-3-苯基)丙基、(S)-2-羥基-2-苯基乙基、(R)-2-羥基-2-苯基乙基、2-(3-間氯苯基-2-甲基)丙基、2-(3-對氯苯基-2-甲基)丙基、4-叔丁基環己基、(S)-1-(環己基)乙基、2-(3-(3，4-二甲基苯基)-2-甲基)丙基、3，3-二甲基丁基、2-(5-甲基)己基、1-桃金娘烷基、2-冰片基、3-蒎烷甲基、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊基、對氟-α，α-二甲基苯乙基、2-萘基、2-莰烷基、環己基甲基、3-甲基環己基、4-甲基環己基、3，4-二甲基環已基、5-氯-三環[2.2.1]庚基、鄰-α，α-二甲基苯乙基、2-(2，3-二氫化茚基)、2-螺[4.5]癸基、2-苯基乙基、1-金剛烷基乙基、1-(1-二環[2.2.1]庚-2-基)乙基、2-(2-甲基-2-苯基丙基)、2-(鄰氟苯基)乙基、1-(環己基)乙基和環己基。
本發明的另一實施方案中，Ar包括具有下式的基團
其中X1、X2、X3和X4可獨立是N或CH，條件是X1、X2、X3和X4中不超過兩個是N。在優選的實施方案中，X1是N和/或X2是N。在另一實施方案中，X3是N。在另一實施方案中，X1是CH而X2是N。
在另一實施方案中，Ar是任選取代的2-、3-或4-吡啶基部分，或者Ar是6-苯并噻唑基部分。該化合物及其藥學上可接受的鹽選自N-[6-(2-甲基喹啉基)]-1-金剛烷甲酰胺、N-(6-喹啉基)-1-金剛烷甲酰胺、N-(2-喹啉基)-1-金剛烷甲酰胺、N-(3-喹啉基)-1-金剛烷甲酰胺、6-喹啉1-金剛烷甲酸酯、6-喹啉甲酸1-金剛烷基酯、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟-1-戊基-6-喹啉甲酸酯、6-喹啉甲酸1-金剛烷甲酯、2-喹喔啉甲酸1-金剛烷基酯、N-(1-金剛烷基)-3-喹啉-甲酰胺、N-(1-金剛烷基)-2-喹啉甲酰胺、N-(2-金剛烷基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(1R，2R，3R，5S)-3-蒎烷甲基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-(1-金剛烷基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(1-金剛烷基)-6-喹啉甲酰胺、N-(外-2-去甲莰烷基(Norbomanyl))-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(1R，2S，4S)-冰片基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-(3-去甲金剛烷基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(1R，2R，3R，5S)-異松莰烯基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(1S，2S，3S，5R)-異松莰烯基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-(5-氯-[2.2.1.0]三環-2，6-庚-3-基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-([4.3.1.1]三環-3，8-十一烷-3-基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(1S，2R，5S)-順式-桃金娘烷基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(1R，2R，4S)-異冰片基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-[內-(±)-2-去甲莰烷基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(R)-2-苯基-1-丙基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(S)-2-苯基-1-丙基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-[2-(2，3-二氫化茚基)]-2-喹喔啉甲酰胺、1-金剛烷甲基6-喹啉基醚、1-金剛烷基-3-喹啉甲酸酯、N-(α，α-二甲基苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(α，α-二甲基-2-氯苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(α，α-二甲基-4-氟苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(β-甲基苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(3-甲基環己基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(2，3-二甲基環己基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(1S，2S，3S，SR)-3-蒎烷甲基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-(1-金剛烷甲基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(4-甲基環己基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(1S，2S，5S)-反式-桃金娘烷基]-2-喹喔啉甲酰胺和N-[(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基]-2-喹喔啉甲酰胺。
在優選的實施方案中，該化合物及其藥學上可接受的鹽選自N-(1-金剛烷基)-3-喹啉甲酰胺、N-(1-金剛烷基)-2-喹啉甲酰胺、N-(2-金剛烷基)-2-喹喔啉-甲酰胺、N-[(1R，2R，3R，5S)-3-蒎烷甲基]-2-喹喔啉-甲酰胺、N-(1-金剛烷基)-2-喹喔啉-甲酰胺、N-(1-金剛烷基)-6-喹啉甲酰胺、N-(外-2-去甲莰烷基)-2-喹喔啉-甲酰胺、N-[(1R，2S，4S)-冰片基]-2-喹喔啉-甲酰胺、N-(3-去甲金剛烷基)-2-喹喔啉-甲酰胺、N-[(1R，2R，3R，5S)-異松莰烯基]-2-喹喔啉-甲酰胺、N-[(1S，2S，3S，5R)-異松莰烯基]-2-喹喔啉-甲酰胺、N-(5-氯-[2.2.1.0]三環-2，6-庚-3-基)-2-喹喔啉-甲酰胺、N-([4.3.1.1]三環-3，8-十一烷-3-基)-2-喹喔啉-甲酰胺、N-[(1S，2R，5S)-順式-桃金娘烷基]-2-喹喔啉-甲酰胺、N-[(1R，2R，4S)-異冰片基]-2-喹喔啉-甲酰胺、N-[內-(±)-2-去甲莰烷基]-2-喹喔啉-甲酰胺、N-[(1S，2S，3S，5R)-3-蒎烷甲基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-(1-金剛烷甲基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(1S，2S，5S)-反式-桃金娘烷基]-2-喹喔啉甲酰胺和N-[(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基]-2-喹喔啉甲酰胺。
在另一實施方案中，該化合物及其藥學上可接受的鹽選自N-[6-(2-甲基喹啉基]-1-金剛烷甲酰胺、N-(6-喹啉基)-1-金剛烷甲酰胺、N-(2-喹啉基)-1-金剛烷甲酰胺和N-(3-喹啉基)-1-金剛烷甲酰胺、N-(3-甲基環己基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(2，3-二甲基環己基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(1S，2S，3S，5R)-3-蒎烷甲基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-(1-金剛烷甲基)-2-喹喔啉甲酰胺和N-(4-甲基環己基)-2-喹喔啉甲酰胺。N-[(R)-2-苯基-1-丙基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(S)-2-苯基-1-丙基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-[2-(2，3-二氫化茚基)]-2-喹喔啉甲酰胺、N-(α，α-二甲基苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(α，α-二甲基-2-氯苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(α，α-二甲基-4-氟苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺和N-(β-甲基苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺。6-喹啉-1-金剛烷甲基基醚。1-金剛烷甲酸6-喹啉酯、6-喹啉甲-1-金剛烷酯、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟-1-戊基-6-喹啉甲酸酯、6-喹啉甲酸1-金剛烷甲酯、2-喹喔啉甲酸1-金剛烷基酯和3-喹啉甲酸1-金剛烷基酯。
在另一實施方案中，該化合物及其藥學上可接受的鹽選自3-(1-金剛烷甲氧基)-2-氯-喹喔啉、2-(1-金剛烷甲氧基)-3-甲基喹喔啉、3-(1-金剛烷甲氧基)-2-氟喹喔啉、2-(1-金剛烷甲氧基)-3-三氟甲基喹喔啉、N-[2-(4-苯基噻唑基)]-1-金剛烷甲酰胺、N-[2-(5-甲基-4-苯基噻唑基)]-1-金剛烷甲酰胺、1-(1-金剛烷基)-2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)乙酮、N-(1-金剛烷基)-2-氯喹喔啉-3-甲酰胺、N-(1-金剛烷基)-3-甲基喹喔啉-2-甲酰胺和N-(1-金剛烷基)-1-氧代喹喔啉-3-甲酰胺。3-香豆素甲酸4-氯苯基酯、2-(1-金剛烷甲基硫烷基)喹喔啉、3-(1-金剛烷甲氧基)-2-氯哌嗪、1-(1-金剛烷)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基硫烷基)乙酮、1-(1-金剛烷基)-2-(2-茴香基硫烷基)乙酮、3-(1-金剛烷甲氧基)-1H-喹喔啉-2-酮、1-(1-金剛烷基)-2-(3-茴香基硫烷基)乙酮、1-(1-金剛烷基)-2-(4-茴香基硫烷基)乙酮、1-(1-金剛烷基)-2-(4-氯苯基硫烷基)乙酮、1-(1-金剛烷基)-2-(2-萘基硫烷基)乙酮、N-(2-[6-(1-哌啶基)吡嗪基])-1-金剛烷甲酰胺、N-(2-[6-(1-哌啶基)吡嗪基])金剛烷-1-基甲基甲酰胺、1-(1-金剛烷基)-2-(1-萘基硫烷基)乙酮、1-(1-金剛烷基)-2-(8-喹啉基硫烷基)乙酮鹽酸鹽、1-(1-金剛烷基)-2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙酮、2-(1-金剛烷甲氧基)喹喔啉、N-(反式-4-甲基環己基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(順式-4-甲基環己基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(反式-4-甲基環己基)-2-喹啉甲酰胺、N-(反式-4-甲基環己基)-3-喹啉甲酰胺和N-(反式-4-甲基環己基)-6-喹啉甲酰胺。2-(1-金剛烷甲基亞磺酰基)苯并噻唑、N-(4-苯基丁基)-2-喹喔啉甲酰胺、1-(1-金剛烷基)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基硫烷基)乙醇、1-(1-金剛烷基)-2-(3-氯喹喔啉-2-基)乙酮、2-(1-金剛烷甲基硫烷基)-3-甲基喹喔啉、N-(1-金剛烷基)-2-茴香酰胺、N-(1-金剛烷甲基)-2-茴香酰胺、1-(1-金剛烷基)-2-(4-氯苯基硫烷基)乙酮、2-(1-金剛烷甲基磺酰基)-3-甲基喹喔啉、1-(1-金剛烷基)-2-(4-氟苯基硫烷基)乙酮、1-(1-金剛烷基)-2-(3-氟苯基硫烷基)乙酮、1-(1-金剛烷基)-2-(2-甲氧基苯氧基)乙酮、1-(4-茴香基硫烷基)丁-2-酮、1-(1-金剛烷基)-2-(4-茴香氨基)乙酮鹽酸鹽、3，3-二甲基-1-(4-茴香基硫烷基)丁-2-酮、1-(4-二苯基)-2-(4-茴香基硫烷基)乙酮、1-(1-金剛烷基)-2-(2-三氟甲氧基苯基硫烷基)乙酮、1-(1-金剛烷基)-2-(3-甲基喹喔啉-2-基硫烷基)乙酮、1-(1-金剛烷)-2-(2-茴香氨基)乙酮鹽酸鹽、1-(1-金剛烷基)-2-(4-三氟甲氧基苯基氨基)乙酮鹽酸鹽、1-(1-金剛烷基)-2-(N-甲基-4-茴香氨基)乙酮鹽酸鹽、N-(1-金剛烷基)-7-三氟甲基喹啉-3-甲酰胺、N-(1-金剛烷基)-2-(1-哌嗪基)喹喔啉-3-甲酰胺、N-(1-金剛烷基)-2-(2-氨基乙氨基)喹喔啉-3-甲酰胺、甲基N-(3-喹啉基)-3-羧基金剛烷-1-甲酰胺、1-(1-金剛烷基)-2-[(R)-1-(1-萘基)乙-1-基氨基]乙酮、N-(1-金剛烷基)-2-甲氧基喹喔啉-3-甲酰胺、乙基N-(1-金剛烷基)-2-(3-丙酰氨基)喹喔啉-3-甲酰胺、N-(4-氯苯基)-2，3-二甲基喹喔啉-6-甲酰胺、N-(1-金剛烷基)-6，7-二甲基喹喔啉-2-甲酰胺、N-((S)-1-四氫化萘基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(4-氯苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(6-喹啉基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(1-四氫化萘甲基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(1-(2，3-二氫化茚基)甲基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(4，4-二甲基環己基)-2-喹喔啉甲酰胺。
本發明另一實施方案提供藥用組合物，其含有以上所提的化合物以及藥學上可接受的稀釋劑或賦形劑。
本發明另一實施方案提供制備以上所提化合物的方法，其包括使含有活化羧酸基團的化合物與含有氨基、羥基或硫醇基的化合物反應。
本發明另一實施方案提供抑制mGluR Ⅰ類受體活化的方法，其包括用有效量的上述化合物處理包含所述mGluRⅠ類受體的細胞。
本發明另一實施方案提供抑制由mGluR Ⅰ類受體興奮性活化所引起的神經損傷的方法，其包括用有效量的上述化合物處理治療神經元。
本發明另一實施方案提供治療與谷氨酸所誘發的神經損傷有關的疾病的方法，它包括給予患有該疾病的患者有效量的以上所提的組合物。
以下詳細說明中，將明顯看到本發明的其它目的、特征和優點。但是，應該清楚這些詳盡的說明和在表明本發明的優選實施方案中的具體實施例只供說明之用，原因是在本詳細的說明書中，不離開本發明精神和范圍內的各種變化和修改對那些本領域技術熟練人員來是明顯的。
圖表簡介

圖1顯示了為本發明的示例性化合物。
詳細說明本發明提供的化合物是Ⅰ類代謝性谷氨酸受體的有效和選擇性拮抗劑。本發明所設計的化合物可由通式Ⅰ代表R-[-連接基團-]-Ar其中R是直或支鏈的烷基、芳烷基或任選取代的脂環族基團，Ar是任選取代的芳族、雜芳族、芳烷基或雜芳烷基。[連接基團]是不僅能與Ar和R部分共價結合，還能易于通過Ar和R采取正確立體定向而與受體結合的基團。
Ar部分的結構雖然技術熟練人員認為具有10個以上碳原子的Ar基團在本發明的范圍之內，但是Ar部分一般可含有多至10個碳原子。Ar可以是單環或稠合的雙環芳基、烷芳基、雜芳基或雜芳烷基。Ar所包括的環系可含有多至4個雜原子，該雜原子獨立選自N、S或O。當Ar是雜芳環或雜芳環系時，優選含有一或二個雜原子。至少其中之一的雜原子優選是N。
單環Ar基團包括，但不限于苯基、噻唑基、呋喃基、吡喃基、2H-吡咯基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基。稠合雙環Ar基團包括，但不限于苯并噻唑、苯并咪唑、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、1，5-二氮雜萘基、喹唑啉基、肉啉基、異噻唑基、喹喔啉基、中氮茚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基和苯并吡喃基部分。Ar優選是喹喔啉基、喹啉基或吡啶基。
其它Ar包括3，4-亞甲二氧基和3，4-二氧六環環系。Ar部分可任選被多至兩個C1-C3烷基或多達兩個的鹵原子獨立取代，其中鹵素選自F、Cl、Br和I。
R部分結構雖然技術熟練人員認為R部分可能具有12、13、14、15或16個碳原子，但R一般可含有4-11個碳原子。雖然R可含有4、5或6個碳原子，但R優選含有至少7個碳原子。R優選是任選取代的烷基、環烷基、環烷基甲基或任選取代的苯基烷基。一般地，在R的兩個或兩個以下的次甲基、亞甲基或甲基上的一些或全部氫原子都可被獨立選自F、Cl、OH、OMe、=O和-COOH的取代基取代。但是，兩個以上的氫原子可被F取代，并且R可以是全氟取代的。
實例R部分包括，但不限于金剛烷基、2-金剛烷基、(1S，2S，3S，5R)-異松莰烯基、三環[4.3.1.1(3.8)]十一烷-3-基、(1S，2R，5S)-順式-桃金娘烷基、(1R，2R，4S)-異冰片基、(1R，2R，3R，5S)-異松莰烯基、(1S，2S，5S)-反式-桃金娘烷基、(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基、(1R，2S，4S)-冰片基、1-金剛烷甲基、3-去甲金剛烷基(1S，2S，3S，5R)-3-蒎烷甲基、環辛基、二甲基苯乙基、(S)-2-苯基-1-丙基、環庚基和4-甲基-2-己基。這些實例R部分的每一個都可按以上所提的方式被取代。
其它優選的R包括2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基、4-酮基金剛烷基、3-苯基-2-甲基丙基、3，5-二甲基金剛烷基、反式-2-苯基環丙基、2-甲基環己基、3，3，5-三甲基環己基、2-(鄰甲氧基苯基)乙基、2-(1，2，3，4-四氫萘基)、4-苯基丁基、2-甲基-2-苯基丁基、2-(間氟苯基)乙基、2-(對氟苯基)乙基、2-(3-羥基-3-苯基)丙基、(S)-2-羥基-2-苯基乙基、(R)-2-羥基-2-苯基乙基、2-(3-間氯苯基-2-甲基)丙基、2-(3-對氯苯基-2-甲基)丙基、4-叔丁基環己基、(S)-1-(環己基)乙基、2-(3-(3，4-二甲基苯基)-2-甲基)丙基、3，3-二甲基丁基、2-(5-甲基)己基、1-桃金娘烷基、2-冰片基、3-蒎烷甲基、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊基、對氟-2，2-二甲基苯乙基、2-萘基、2-bomanyl、環己基甲基、3-甲基環己基、4-甲基環己基、3，4-二甲基環己基、5-氯-三環[2.2.1]庚基、鄰-.-二甲基苯乙基、2-(2，3-二氫化茚基)、2-螺[4.5]癸基、2-苯基乙基、1-金剛烷基乙基、1-(1-二環[2.2.1]庚-2-基)乙基、2-(2-甲基-2-苯基丙基)、2-(鄰氟苯基)乙基、1-(環己基)乙基、環己基、丁-2-酰基(butan-2-only)、二亞苯基、3-羧基金剛烷基、1-四氫萘基、1-(2，3-二氫化茚基)、4-甲基環己基和4，4-二甲基環己基部分。這些實例R部分中的每一個都可按以上所提的方式被取代。當這些化合物存在另外的異構構型時，例如，順式-或反式-4-甲基環己基，R部分可具有任何可能的構型。類似地，如果化合物存在對映體，R可以是對映體或者消旋體。部分的結構[連接基團]一般具有結構-(CH2)n-，其中n是2-6 。多至4個CH2可被選自C1-C3烷基、CHOH、CO、O、S、SO、SO2、N、NH和NO的基團獨立取代，條件是除了當這兩個原子都是N(形成-N=N-鍵)或都是NH(-NH-NH-鍵)時，兩個雜原子不可彼此相鄰。任何兩個相鄰的CH2基團也可被鏈烯基或鏈炔基取代。
在優選的實施方案中，[連接基團]包括酰胺、酯、硫酯、酮基亞甲基(ketomethylene)、醚、烷基醚、1，2-亞乙基、乙烯基、乙炔基、羥基烷基、烷基砜或烷基烷基亞砜。[連接基團]優選是-O-(CH2)m-、-CO-Y-(CH2)m-或-S(O)n-(CH2)m-，其中Y是CH2、NH、O或S，m是1-4，n是0-2。對于Ar和R的兩種可能定向物，[連接基團]可具有其中任何一種。因此，例如，本發明包括具有構型R-O-(CH2)m-Ar和R-(CH2)m-O-R的化合物。
MGluRⅠ類拮抗劑的設計與合成在一實施方案中，本發明化合物是單環或稠合的雙環系芳族和雜芳族羧酸、苯酚以及胺的酯和酰胺。在優選實施方案中，該化合物可由式Ⅱ或Ⅲ代表 在式Ⅱ或Ⅲ中，Y可以是O、S、NH或CH2；X1、X2、X3和X4可獨立是N或CH。優選X1、X2、X3和X4中的一或二個是N，其余的是CH。本發明所設計的優選化合物具有式Ⅳ或Ⅴ，其中R、Y和X1定義同上。 在本發明另一優選的實施方案中，化合物具有式Ⅵ或Ⅶ 其中R和Y定義同上。在式Ⅵ化合物的第一實施方案中，Y是N，R是未取代或單取代的1，1-二甲基苯乙胺或1，1-二甲基苯甲胺部分，其中該取代基優選是鄰-、間-或對-氯或對甲氧基。在式Ⅵ化合物的第二實施方案中，Y是N，R是鄰-、間-或對-甲氧基取代的苯乙胺。第一和第二實施方案的化合物對mGluR受體似乎顯示出選擇性。在式Ⅵ化合物的第三實施方案中，Y是N，R是鄰-、間-或對-氟取代的苯乙胺。第三實施方案的化合物在mGluR1和mGluR5受體亞型之間未顯示出區別。
在本發明的另一優選的實施方案中，化合物具有式Ⅷ或Ⅸ 其中X1-4和R定義同上。在式Ⅷ化合物的第一實施方案中，X1和X2是N，X3和X4是H，，R是1-金剛烷基，并且與連接基團和X2都相鄰的碳原子上存在取代基。該取代基優選是鹵素，如氯，或烷基，如甲基。在式Ⅸ化合物的第二實施方案中，R是1-金剛烷基。第一和第二實施方案的化合物對mGluR1受體似乎顯示出選擇性。
在另一實施方案中，化合物可以具有式Ⅹ或Ⅺ，其中Z是藥學上可接受的取代基。技術熟練人員應了解，這些藥學上可接受的Z基團是那些不有害地降低該化合物的受體結合活性的基團。適當的Z基團包括，但不限于鹵素、低級烷基、氧或胺，以及其藥學上可接受的衍生物，包括醚、酯和酰胺。Z優選含有0-4個碳原子。
在以上所述的每一化合物中，“烷基”指直鏈和支鏈的烷基。在其它實施方案中，R是金剛烷基，該連接基團是-CO-CH2-S-，Ar是間位或鄰位烷氧基苯基，3，4-亞甲二氧基或3，4-二氧六環。
總之，用式R-CO-N-Ar1化合物可以獲得mGluR1受體的選擇性拮抗劑，其中Ar1是芳族或雜芳族基團，如喹啉基、喹喔啉基、噻唑烷基、苯基、苯并咪唑基或吡啶基。
技術熟練人員知道本發明的化合物包括以上所述化合物的鹽。這些鹽包括藥學上可接受的酸加成鹽、藥學上可接受的金屬鹽或任選的烷基化胺鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、三氟乙酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、甲磺酸鹽或類似酸的鹽，包括與藥物科學雜志，66∶2(1977)中所列出藥學上可接受的鹽有關的酸形成的鹽，結合于本發明中作為參考。
下表1列出本發明化合物的實例。
mGluRⅠ類拮抗劑的制備技術熟練人員知道應用眾所周知的有機化學技術，通過本領域熟知的方法，可以制備本發明的mGluR Ⅰ類拮抗劑。適當的反應在標準有機化學教科書中說明。例如，見March，Advanced OrganicChemistry，第二版，McGraw Hill(1977)。
例如，該化合物一般通過在兩個含有適當Ar和R部分的前體化合物之間形成該[連接基團]制備。當該連接基團含有酰胺鍵時，可用熟知的技術形成該酰胺，例如通過胺與酰氯之間反應制備，或通過在偶合劑，如羰基二咪唑或碳化二亞胺(如 1，3-二環己基碳化二亞胺(DCC))存在下反應制備。按類似方式可形成酯鍵或硫酯鍵。
當該[連接基團]含有醚鍵時，也可用標準技術制備該醚官能團。例如應用Mitsunobu反應形成醚，其中通過用PPh3和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)活化，將伯醇官能團用另一羥基置換。硫醚鍵可通過離去基團(如鹵素)與硫醇基團和堿去質子化作用所產生的硫醇鹽陰離子的置換反應制備。
當該[連接基團]含有酮基亞甲基時，其可通過酮烯醇酯的烷基化形成。例如用強堿如二異丙基氨化鋰(LDA)將甲基酮去質子化，接著與烷基鹵反應制備。另外，可通過將有機金屬化合物(如格氏試劑)加入到醛中，接著使所得到的羥基氧化反應生成酮制備該酮基亞甲基官能團。本領域中將醇氧化成酮的適當試劑是眾所周知的。
含有其它雜原子的[連接基團]部分也可用本領域熟知的方法制備。N，N′-二取代肼化合物可通過將單取代腙與醛反應形成的腙還原胺化作用制備。N，N-二取代偶氮化合物可通過，如對應肼的氧化反應形成。
多數情況下，前體Ar和R部分易于得到，或者可以應用有機化學簡單的技術制備。許多化合物可市售獲得，如由Aldrich ChemicalCompany，Milwaukee，WI提供。當這些化合物不能由市售獲得時，它們可由現有的前體用本領域熟知的簡單變換制備。
例如，通過與例如亞硫酰氯或草酰氯反應，可將羧酸轉化成對應的酰氯。該反應實例在以下實施例3中提供。通過下面3個方法可將含有羥基官能團的化合物轉化成對應的胺通過(ⅰ)將羥基轉化成離去基團，如磺酸酯(如三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)或鹵化物，(ⅱ)由疊氮離子(azide ion)置換，(ⅲ)將得到的疊氮化物還原，通過，例如，經氧化鉑催化劑氫化反應。以下實施例12中提供該轉化說明。
測定化合物對mGluR類Ⅰ的拮抗活性可用標準機能活性實驗分析本發明化合物的藥理性質。谷氨酸受體實驗的實施例在本領域是熟知的，例如，見Aramori等，神經元8∶757(1992)；Tanabe等，神經元8∶169(1992)。將這些刊物中所述的方法學結合到本發明作為參考。
一般地，應用可以測定表達重組受體的細胞中胞內鈣的移動抑制試驗研究本發明化合物，該受體能與本發明化合物結合。適當的受體結構在本領域是周知的，并也在如WO97/05252中說明，該文獻全部內容結合到本發明中作為參考。
因此，可用表達重組受體的DNA構件穩定地轉染HEK-293細胞(人胚腎細胞，American Type Culture Collection.Rockville，MD，注冊號CRL1573)。在包含0.8mM谷氨酸、10％FBS和200μM潮霉素B的高葡萄糖DMEM(Gibco092)中培養該穩定轉染了的細胞。
以上已敘述了用鈣敏感染料Fura測定隨胞外鈣變化的胞內鈣轉移的方案。簡單地講，是將HEK-293細胞(即編碼重組受體的DNA構件穩定轉染的細胞)負載Fura染料。然后將細胞洗滌、再懸浮，并保持在37℃下。將這些細胞稀釋至用于記錄熒光信號的杯(cuvettes)中。在37℃下，用標準方法測定熒光，并應用224nM下的解離常數(Kd)和應用下列方程計算胞內Ca2+的濃度[Ca2+]i=(F-Fmin/Fmin)xKd其中F是在任意所要求的時間點處熒光，Fmin是螯合所有的可獲得鈣的測定值，因此無Fura2與鈣結合，而Fmax是鈣完全飽和所有Fura2下的測定值。
下列實施例15提供測試本發明化合物的詳細方案。
制備含有mGluR拮抗劑、并可用于治療神經疾病的藥用組合物本發明化合物用于治療神經紊亂或疾病。雖然一般用這些化合物治療人類患者，但也可用作獸藥治療類似或相同的疾病。
在用于治療和/或診斷時，可將本發明化合物配制成用于各種給藥方式，包括全身和局部或定位給藥。技術和劑型一般見RemingtonPharmaceutical SciencesDrug Receptors and Receptor Theory，第18版，Mack Publishing Co.(1990)。
本發明化合物在很寬的劑量范圍內有效。例如，在治療成人中，每日可用劑量約0.01-1000mg，優選0.5-100mg。最優選的劑量每日約2-70mg。準確劑量依據給藥途徑、給予化合物的形式、接受治療的患者、接受治療患者的體重以及主治醫生的偏愛和經驗而定。
那些本領域普通的技術熟練人員一般對于藥學上可接受的鹽是非常了解的，該鹽可包括下列實例，但不限于乙酸鹽、苯磺酸鹽、besylate、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、camsylate、碳酸鹽、構櫞酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、edisylate、estolate、esylate、富馬酸鹽、gluceptate、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰阿散酸鹽、己基雷瑣酚鹽、hydrabamine、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、粘酸鹽、napsylate、硝酸鹽、撲酸鹽(embonate)、泛酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽或teoclate。其它藥學上可接受的鹽可見，例如，RemingtonPharmaceutical Sciences(第18版)Mack Publishing CoEaston，PA(1990)。
優選的藥學上可接受的鹽包括如乙酸鹽、苯甲酸鹽、溴化物、碳酸鹽、構櫞酸鹽、葡糖酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、napsylate、撲酸鹽(embonate)、磷酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽或酒石酸鹽。
根據所治療的具體疾病，可將這些藥物制成液體或固體劑型并進行全身或局部給藥。例如，以本領域技術熟練人員所熟知的定時或緩釋形式，傳遞該藥物。制劑的技術和給藥方式見RemingtonPharmaceutical Sciences(第18版)Mack Publishing CoEaston，PA(1990)。適當的途徑包括口服、頰內、舌下、直腸、經皮膚、陰道、經粘膜、鼻腔或腸道給藥；非腸道傳遞，包括肌內、皮下、髓內注射，以及鞘內、直接心室內(direct intraventricular)、靜脈、腹膜內、鼻內或眼內注射，僅列少許。
為進行注射，可將本發明的藥物制成水溶液，優選生理上相容的緩中液，如Hank溶液、Ringer溶液或生理鹽水。對于經粘膜給藥，應在該劑型中使用能透過屏障的適當滲透劑。在本領域中，這些滲透劑一般是熟知的。
應用藥學上可接受的載體，將此供本發明實施所公開的化合物配制成適當的劑型以供全身給藥的方法也包括在本發明范圍之內。正確選擇載體和適當的制備方法，可將本發明的組合物(尤其是那些溶液制劑)經非腸道給藥，如靜脈注射。應用本領域熟知的藥學上可接受的載體，可方便地將該化合物制成適于口服的劑型。這些載體能使本發明化合物被制成片劑、小丸劑、膠囊劑、液體、凝膠劑、糖漿劑、膏劑、懸浮劑等供所治療的患者口服吸收。
本發明中適用的藥用組合物包括那些其中含有能達到其預期目的的有效量的該活性組分的組合物。確定該有效量完全在本領域那些技術熟練人員的能力之內，特別是借助于此處所提供的詳細說明后。
除活性成分外，這些藥用組合物可包含適當的藥學上可接受的載體，其包括賦形劑和輔助劑，它們有助于將活性化合物加工成可在藥學上使用的制劑。制成口服給藥的制劑可以是片劑、錠劑、膠囊劑或溶液的形式。
口服給藥的制劑可通過將活性化合物與固體賦形劑混合，任選研磨所得到的混合物，然后加入適當的輔助劑之后，制成顆粒混合物來獲得，如果要求，可制成片劑或錠劑。適當的賦形劑是，尤其是，填充劑如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制品，如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉(CMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP；povidone)。如果要求，可加入崩解劑，如交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽，如藻酸鈉。
錠劑可進行適當的包衣。為此，可使用濃糖溶液，其任選包括阿拉伯樹膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、carbopol膠、聚乙二醇(PEG)和/或二氧化鈦、漆溶液和適當的有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料加入到片劑或錠劑的包衣中用于證明或說明活性化合物劑量的不同組成。
能用于口服的藥用制劑包括明膠制成的推入配合(push-fit)膠囊、以及軟膠囊、由明膠制成的密封膠囊以及增塑劑，如甘油或山梨醇。推入配合膠囊可包含活性成分，混有的填充劑，如乳糖、粘合劑，如淀粉、和/或潤滑劑，如滑石粉或硬脂酸鎂以及任選的穩定劑。在軟膠囊中，可將活性化合物溶于或懸浮于適當的液體中，如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇(PEGs)。另外，可加入穩定劑。
參考以下實施例可更易了解如此通述的本發明，這些實施例僅供說明，并不限制本發明的范圍。
實施例通用實驗方法毛細管氣相色譜和質譜數據用Hewlett-Packard (HP)5890Ⅱ型氣相色譜測得，該色譜儀偶連HP5971型Series Mass Selector Detector(質量選擇檢測器)[Ultra-2超性能毛細管柱(交聯了5％PhMe聚硅氧烷)；柱長，25m；柱內徑，0.20mm；氦流速，60mL/min；注射器溫度，250℃；溫度程序，從125-325℃，以20C/min進行10分鐘，然后在325℃保持6分鐘]。薄層色譜用Analtech Uniplate250μm硅膠HF TLC板進行。用有時結合水合茚三酮和Dragendorff噴顯劑(Sigma Chemical Co.)的UV燈測定TLC板上的化合物。所用試劑從Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，WI)、Sigma Chemical Co.(SaintLouis，MO)、Fluka Chemical Corp.(Milwaukee，WI)、Fisher Scientific(Pittsburgh，PA)、TCI America(Portland，OR)或Lancaster Synthesis(Windham，NH)處購買。實施例1制備N-[6-(2-甲基喹啉基)]-1-金剛烷甲酰胺(40)2-甲基-6-氨基喹啉在60℃及氫氣下，將2-甲基-6-硝基喹啉(1.00 g，5.31 mmol)和Pearlman′s催化劑[載于活性炭上的二氫氧化鈀(約20％鈀)；0.10g]的乙酸乙酯(40ml)混合物攪拌1.5小時。過濾該反應混合物，將濾液旋轉蒸發。得到0.81g(96％)的2-甲基-6-氨基喹啉，為黃色固體。
N-[6-(2-甲基喹啉基)]-1-金剛烷甲酰胺(40)將1-金剛烷甲酰氯(1.02 g，5.13mmol)的吡啶(2mL)液加入到2-甲基-6-氨基喹啉(0.81g，5.1mmol)的吡啶(8mL)溶液中。將該反應液攪拌17小時。向該攪拌的反應混合液中加入水(100mL)，引起產物沉淀。將沉淀過濾，用水(3×25mL)和乙醚(3×25mL)洗滌。得到1.07g(65％)的(40)，為乳色粉末保留時間=13.49 min．；m/z(相對強度)320(M+，30)，235(8)，158(4)，157(6)，136(11)，135(100)，130(11)，107(7)，93(15)，91(8)，79(18)，77(11)，67(6).
按類似的方法，制備以下的N-喹啉基-1-金剛烷甲酰胺N-(6-喹啉基)-1-金剛烷甲酰胺(18)用1-金剛烷甲酰氯(1.37g，6.90mmol)、6-氨基喹啉(0.59g，4.1mmol)、吡啶(20mL)和水(200mL)制備，得到1.25g(100％)的(18)保留時間=13.24min.；m/z(相對強度)306(M+，23)，221(6)，144(3)，136(12)，135(100)，116(10)，107(7)，93(15)，91(8)，79(18)，77(9)，67(7)，41(6).
N-(2-喹啉基)-1-金剛烷甲酰胺鹽酸鹽(81)用1-金剛烷甲酰氯(0.75g，3.8mmol)、2-氨基喹啉(0.60g，4.2mmol)、吡啶(10mL)和水(100mL)制備。用乙醚化的氯化氫形成鹽酸鹽，得到0.19g(15％)的(81)保留時間=12.24min.；m/z(相對強度)306(M+，80)，305(23)，277(8)，263(8)，221(10)，172(9)，171(72)，145(16)，144(61)，143(13)，136(11)，135(100)，128(33)，117(17)，116(24)，107(18)，105(8)，101(10)，93(40)，91(29)，89(13)，81(14)，79(55)，77(35)，67(18)，65(10)，55(12)，53(10)，41(20).
N-(3-喹啉基)-1-金剛烷甲酰胺(86)用1-金剛烷甲酰氯(0.75g，3.8mmol)、3-氨基喹啉(0.60g，4.2mmol)、吡啶(10mL)和水(100mL)制備，得到0.33g(29％)的(86)保留時間=13.01min.；m/z(相對強度)306(M+，22)，136(11)，135(100)，116(11)，107(8)，93(15)，91(8)，89(7)，79(17)，77(8)，67(6)，65(3).
N-(反式-4-甲基環己基)-2-喹喔啉甲酰胺(299)使用Booth(J.Chem.Soc1958，2688；J.Chem.Soc1971，1047；四面體.1967，23，2421)的方法，在室溫下，將羥胺(3.8g，55mmol)、乙醇(50mL)、吡啶(4.44mL，55mmol)和4-甲基環己酮(6.1mL，50mmol)攪拌16小時，然后加熱回流15分鐘。再真空除去乙醇，然后將殘留的油狀物溶于乙酸乙酯(100mL)中。將有機層用水(2X)、鹽水洗滌，經無水MgSO4干燥，過濾，濃縮得到澄清油狀物(該肟產物)，放置結晶。
將未經進一步純化的1.9g(15mmol)該中間體肟的無水乙醇(40mL)加熱回流，再用(分小部分)鈉金屬(4g)處理。將反應液加熱回流直至鈉耗盡。將該反應物冷卻，用水(10mL)處理。將該反應物轉移至包含冰和濃HCl(6mL)的燒瓶中。真空除去乙醇，將殘留的水相用乙醚洗滌(3X，除去未被還原的肟)。將殘留的水相濃縮得到1.8g白色結晶固體(反式-4-甲基環己胺鹽酸鹽產物)。
將未經進一步純化的750mg(5mmol)反式-4-甲基環己胺鹽酸鹽的二氯甲烷(10mL)液用吡啶(1.62mL，20mmol)處理，接著加入2-喹喔啉酰氯(963mg，55mmol)。室溫下，將該反應攪拌16小時，然后用氯仿(25mL)稀釋。將有機層用10％HCl(3X)、1N NaOH(3X)、鹽水洗滌，經無水MgSO4干燥，過濾，濃縮得到固體。將該粗反應物質經硅膠(7×4cm內徑，BIOTAGE，KP-SIL，60埃)，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)色譜分析(MPLC)得到470mg所要求的產物，N-(反式-4-甲基環己基)-2-喹喔啉甲酰胺。用乙酸乙酯-己烷(1∶4)的薄層色譜(TLC，硅膠)顯示出在Rf0.19處的單UV活性組分。GC/EI-MS得到m/z(相對強度)269(M+，39)，212(8)，198(6)，174(15)，157(21)，129(100)，112(43)和102(46)。實施例2制備6-喹啉基1-金剛烷甲酸酯(41)將1-金剛烷甲酰氯(1.37g，6.90mmol)的吡啶(5mL)液加入到6-羥基喹啉(1.00g，6.89mmol)的吡啶(15mL)溶液中。將該反應液攪拌16小時。向該攪拌的反應混合液中加入水(200mL)，引起產物沉淀。將沉淀過濾，用水(3×50mL)洗滌，高真空干燥。得到1.56g(73.7％)的(41)，為淺棕色粉末保留時間=11.41min.；m/z(相對強度)307(M+，2)，136(11)，135(100)，116(11)，107(7)，93(14)，92(2)，91(8)，89(7)，79(16)，77(8).實施例3制備6-喹啉甲酸1-金剛烷基酯(61)6-喹啉甲酰氯鹽酸鹽在亞硫酰氯中，將6-喹啉甲酸回流30分鐘。然后通過旋轉蒸發(90℃)，除去過量的亞硫酰氯得到6-喹啉甲酰氯鹽酸鹽。
6-喹啉甲酸1-金剛烷基酯(61)將6-喹啉甲酰氯鹽酸鹽(0.76g，3.3mmol)的吡啶(2mL)液加入到1-金剛烷醇(0.60g，3.9mmol)的吡啶(8mL)溶液中。在70℃下，將該反應液攪拌16小時。向該攪拌的反應混合液中加入水(100mL)，引起產物沉淀。將沉淀過濾，再用水(3×50mL)洗滌。將濾餅溶于乙醇(20mL)中，然后加入水至濁點(16mL)。放置15小時使溶液結晶。過濾，高真空干燥7小時得到0.32g(26％)的(61)，為淺棕色針狀結晶保留時間=11.48 min.；m/z(相對強度)307(M+，99)，306(92)，262(15)，174(12)，173(13)，157(10)，156(88)，135(81)，134(33)，129(13)，128(100)，127(10)，119(11)，107(18)，102(16)，101(37)，93(51)，92(76)，91(35)，81(14)，79(55)，78(15)，77(49)，75(17)，67(24)，55(18)，53(13)，51(13)，41(31).
按類似的方法，制備下列6-喹啉和2-喹喔啉烷基酯2，2，3，3，4，4，5，5-八氟-1-戊基-6-喹啉-甲酸酯鹽酸鹽(68)用6-喹啉甲酰氯鹽酸鹽(0.75g，3.3mmol)、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟-1-戊醇(0.60mL，4.3mmol)、吡啶(10mL)和水(100mL)制備。用醚化的氯化氫形成鹽酸鹽，得到0.88 g(69％)的(68)保留時間=7.11min.；m/z(相對強度)387(M+，26)，156(100)，129(6)，128(48)，102(6)，101(16)，77(6)，76(2)，75(8)，50(14).
6-喹啉甲酸1-金剛烷甲酯(73)用6-喹啉甲酰氯鹽酸鹽(0.80g，3.5mmol)、1-金剛烷甲醇(0.60mL，3.6mmol)、吡啶(10mL)和水(100mL)制備。得到0.75g(65％)的(73)保留時間=11.90min.；m/z(相對強度)321(M+，35)，320(12)，263(15)，156(30)，148(23)，136(11)，135(100)，135(100)，129(9)，128(52)，107(15)，106(7)，105(9)，102(7)，101(16)，93(34)，92(20)，91(20)，81(11)，80(7)，79(40)，78(6)，77(24)，75(7)，67(14)，55(9)，53(6)，51(6)，41(14).
2-喹喔啉甲酸1-金剛烷基酯(92)用2-喹喔啉酰基(quinoxaloyl)氯鹽酸鹽(0.84g，4.4mmol)、1-金剛烷甲醇(0.60mL，3.9mmol)、吡啶(10mL)和水(100mL)制備。得到0.20g(16％)的(92)保留時間=11.21min.；m/z(相對強度)308(M+，26)，264(6)，136(11)，136(11)，135(100)，134(5)，130(11)，129(25)，107(12)，102(19)，93(24)，92(9)，91(11)，81(7)，79(26)，77(12)，76(6)，75(7)，67(10)，55(7)，51(6)，41(11).實施例4N-(1-金剛烷基)-3-喹啉甲酰胺(72)將1，1′-羰基二咪唑(161mg，1.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)液一次加入到3-喹啉甲酸(173mg，1.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)混懸液中。將得到的反應溶液攪拌2.5小時。一次加入1-金剛烷胺(adamantanamine)(151mg，1.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)液。在60℃下，將反應混合液攪拌2小時。然后將該反應液用氯仿稀釋，用水(3×30mL)洗滌。將有機層干燥(無水硫酸鎂)，經硅膠過濾，再旋轉蒸發。得到73mg(24％)的(72)，為結晶固體保留時間=11.02min.；m/z(相對強度)306(M+，78)，305(42)，250(19)，249(100)，213(7)，173(5)，157(10)，156(89)，129(12)，128(92)，102(5)，101(36)，94(6)，93(10)，92(12)，91(14)，79(10)，77(14)，77(14)，75(10)，67(7)，41(11).
按類似方法，制備下列N-烷基-2-喹啉-和2-喹喔啉甲酰胺
N-(1-金剛烷基)-2-喹啉甲酰胺(74)用1，1′-羰基二咪唑(160mg，0.987mmol)、2-喹啉羧酸(173mg，1.00mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)制備，得到77mg(25％)的(74)保留時間=10.53min.；m/z(相對強度)306(M+，91)，305(26)，277(9)，263(9)，221(11)，172(9)，171(73)，145(15)，144(60)，143(15)，136(11)，135(100)，128(36)，117(19)，116(27)，107(20)，105(8)，101(10)，93(42)，91(30)，89(14)，81(13)，79(55)，77(37)，67(18)，65(11)，55(12)，53(10)，41(18).
N-(2-金剛烷基)-2-喹喔啉甲酰胺(144)用1，1′-羰基二咪唑(161mg，1.00mmol)、2-喹喔啉羧酸(174 mg，1.00mmol)、2-金剛烷胺(136mg，0.90mmol)和二氯甲烷(3.5mL)制備，得到98mg(35％)的(144)保留時間=11.79 min.；m/z(相對強度)307(M+，33)，151(12)，150(100)，130(24)，129(35)，103(11)，102(20)，91(13)，79(11)，77(8)，76(6)，75(5)，70(6)，67(5)，41(6).
N-[(1R，2R，3R，5S)-3-蒎烷甲基]-2-喹喔啉甲酰胺(151)用1，1′-羰基二咪唑(161mg，1.00mmol)、2-喹喔啉羧酸(174 mg，1.00mmol)、(-)-3-蒎烷甲胺(150mg，0.90mmol)和二氯甲烷(3.5mL)制備，得到50mg(17％)的(151)保留時間=11.46minm/z(相對強度)323(M+，7)，187(76)，186(10)，174(25)，166(15)，158(44)，157(20)，144(6)，131(10)，130(78)，129(100)，107(8)，103(21)，102(44)，95(15)，93(10)，91(9)，81(11)，79(13)，77(12)，76(14)，75(11)，69(8)，67(17)，55(20)，53(10)，51(7)，43(10)，41(30).實施例5N-(1-金剛烷基)-2-喹喔啉甲酰胺(91)將2-喹喔啉酰氯(0.84g，4.4mmol)加入到1-金剛烷胺(0.60g，4.0mmol)的吡啶(10mL)溶液中。然后將該反應物攪拌30分鐘。向該攪拌的反應混合液中加入水(100mL)，引起產物沉淀。將該沉淀過濾，用水(3×25mL)洗滌，高真空干燥16小時。得到1.00g(82％)的(91)保留時間=11.73min．；m/z(相對強度)307(M+，39)，279(5)，157(5)，151(11)，150(100)，130(21)，129(58)，103(12)，102(24)，94(7)，93(8)，91(10)，79(9)，77(9)，76(7)，75(6)，67(5)，41(8)，41(8).
按類似方法，制備下列N-取代的6-喹啉-和2-喹喔啉甲酰胺N-(1-金剛烷基)-6-喹啉甲酰胺(42)用6-喹啉酰氯鹽酸鹽(1.51g，10mmol)、1-金剛烷胺(1.73g，10mmol)、吡啶(5mL)和水(200mL)制備，得到330mg(11％)的(42)保留時間=11.04min.；m/z(相對強度)306(M+，34)，305(15)，250(11)，249(56)，156(11)，155(100)，130(5)，128(10)，127(69)，126(5)，102(8)，101(16)，93(8)，92(9)，91(12)，79(10)，77(16)，67(6)，41(11)，41(11).
N-(外-2-去甲莰烷基)-2-喹喔啉甲酰胺(148)用2-喹喔啉酰氯(193mg，1.0mmol)、外-2-氨基去甲莰烷(133mg，0.90mmol)、吡啶(5mL)和水(50mL)制備，得到35mg(15％)的(148)保留時間=10.22min.；m/z(相對強度)267(M+，36)，198(10)，158(7)，157(9)，131(7)，130(47)，129(78)，111(8)，111(8)，110(100)，103(16)，102(39)，77(5)，76(12)，75(11)，67(11)，51(7)，41(10).
N-[(1R，2S，4S)-冰片基]-2-喹喔啉甲酰胺(150)用2-喹喔啉酰氯(193mg，1.0mmol)、(R)-(+)-冰片基胺(138mg，0.90mmol)、吡啶(5mL)和水(50mL)制備，得到140mg(50％)的(150)保留時間=10.79min．；m/z(相對強度)309(M+，27)，199(8)，187(10)，174(10)，158(11)，157(14)，153(10)，152(82)，144(9)，135(11)，131(7)，130(51)，129(100)，109(20)，103(18)，102(43)，95(38)，93(12)，91(7)，79(9)，77(11)，76(13)，75(11)，67(17)，55(14)，53(8)，51(8)，43(8)，41(25).
N-(3-去甲金剛烷基)-2-喹喔啉甲酰胺(152)用2-喹喔啉酰氯(193mg，1.0mmol)、3-去甲金剛烷胺(157mg，0.90mmol)、吡啶(5mL)和水(50mL)制備，得到167mg(63％)的(152)保留時間=11.00minm/z(相對強度)293(M+，50)，265(12)，250(18)，232(6)，222(20)，157(12)，144(6)，137(7)，136(64)，131(6)，130(35)，130(35)，129(100)，103(19)，102(35)，94(15)，91(6)，80(6)，79(11)，77(11)，76(12)，75(9)，67(6)，53(6)，51(6)，41(13).
N-[(1R，2R，3R，5S)-異松莰烯基]-2-喹喔啉甲酰胺(165)用2-喹喔啉酰氯(193mg，1.0mmol)、(1R，2R，3R，5S)-(-)-異松莰烯基胺(138mg，0.90mmol)、吡啶(5mL)和水(50mL)制備，得到230mg(83％)的(165)保留時間=10.88min．；m/z(相對強度)309(M+，4)，226(19)，200(17)，199(5)，198(7)，186(9)，175(7)，174(16)，158(6)，157(14)，152(6)，130(42)，129(100)，103(16)，102(42)，102(42)，95(13)，93(10)，79(6)，77(7)，76(11)，75(9)，67(7)，55(12)，53(6)，51(5)，43(5)，41(18).
N-[(1 S，2S，3S，5R)-異松莰烯基]-2-喹喔啉甲酰胺(166)用2-喹喔啉酰氯(193mg，1.0mmol)、(1S，2S，3S，5R)-(+)-異松莰烯基胺(138mg，0.90mmol)、吡啶(5mL)和水(50mL)制備，得到208mg(75％)的(166)保留時間=10.88min．；m/z(相對強度)309(M+，4)，226(16)，200(14)，198(7)，186(8)，175(6)，174(14)，158(5)，156(13)，130(42)，130(42)，129(100)，103(18)，102(46)，95(11)，93(10)，91(5)，79(5)，77(8)，76(12)，75(11)，67(8)，55(13)，53(6)，51(6)，43(6)，41(20).
N-(5-氯三環[2.2.1.0(2，6)]庚烷-3-基)-2-喹喔啉甲酰胺(167)用2-喹喔啉酰氯(193mg，1.0mmol)、5-氯三環[2.2.1.0(2，6)]庚烷-3-基胺(129mg，0.90mmol)、吡啶(5mL)和水(50mL)制備，得到100mg(37％)的(167)保留時間=11.29min.；m/z(相對強度)299(M+，2)，264(76)，246(12)，199(7)，198(47)，186(16)，185(6)，144(6)，142(16)，130(30)，129(100)，106(15)，103(20)，102(55)，102(55)，91(24)，80(7)，79(18)，78(6)，77(18)，76(19)，75(19)，65(10)，53(6)，52(6)，51(14)，50(7).
N-(三環[4.3.1.1(3，8)]十一烷-3-基)-2-喹喔啉甲酰胺(168)用2-喹喔啉酰氯(135mg，0.70mmol)、三環[4.3.1.1(3，8)]十一烷-3-基胺鹽酸鹽(100mg，0.60mmol)、吡啶(5mL)和水(50mL)制備，得到110mg(57％)的(168)保留時間=12.52min.；m/z(相對強度)321(M+，48)，165(13)，164(100)，157(9)，131(8)，130(32)，130(32)，129(79)，107(5)，106(5)，105(11)，103(17)，102(31)，94(9)，93(8)，92(9)，91(15)，81(6)，80(7)，79(16)，77(10)，76(9)，75(7)，67(8)，55(5)，53(5)，41(10).
N-[(1S，2R，5S)-順式-桃金娘烷基]-2-喹喔啉甲酰胺(169)用2-喹喔啉酰氯(193mg，1.0mmol)、(-)-順式-桃金娘烷基胺(138mg，0.90mmol)、吡啶(5mL)和水(50mL)制備，得到224mg(81％)的(169)保留時間=11.32min.；m/z(相對強度)309(M+，18)，186(30)，174(20)，158(12)，157(27)，152(16)，131(6)，130(47)，130(47)，129(100)，121(5)，103(17)，102(45)，93(12)，91(6)，81(11)，79(12)，77(10)，76(13)，75(11)，69(13)，67(15)，55(8)，54(6)，53(8)，51(7)，43(6)，41(26).
N-[(1R，2R，4S)-異冰片基]-2-喹喔啉甲酰胺(170)用2-喹喔啉酰氯(193mg，1.0mmol)、(R)-(-)-異冰片胺(138mg，0.90mmol)、吡啶(5mL)和水(50mL)制備，得到130mg(81％)的(170)保留時間=10.76min.；m/z(相對強度)309(M+，24)，199(7)，197(6)，187(8)，174(8)，158(9)，157(12)，153(7)，152(58)，144(9)，135(8)，130(46)，129(100)，109(14)，103(21)，102(48)，95(31)，93(10)，91(7)，79(8)，77(10)，76(13)，75(12)，67(15)，55(12)，53(7)，51(6)，43(6)，41(18).
N-[(內-(±)-2-去甲莰烷基)-2-喹喔啉甲酰胺(171)用2-喹喔啉酰氯(193mg，1.0mmol)、內-(±)-2-氨基去甲莰烷(133mg，0.90mmol)、吡啶(5mL)和水(50mL)制備，得到175mg(73％)的(171)保留時間=10.15min.；m/z(相對強度)267(M+，35)，198(11)，185(6)，158(7)，157(11)，144(5)，131(7)，130(55)，129(100)，111(6)，110(81)，103(24)，102(56)，77(7)，76(19)，75(17)，75(17)，67(13)，55(5)，53(7)，51(9)，50(5)，41(14).
N-[(R)-2-苯基-1-丙基]-2-喹喔啉甲酰胺(172)用2-喹喔啉酰氯(0.47g，2.4mmol)、(R)-2-苯基-1-丙胺(0.30g，2.2mmol)、吡啶(5mL)和水(50mL)制備，得到0.49g(76％)的(172)保留時間=10.63min.；m/z(相對強度)291(M+，14)，186(9)，158(5)，157(32)，130(25)，129(100)，118(22)，105(24)，104(5)，103(21)，102(48)，91(9)，79(11)，78(6)，77(18)，76(13)，75(13)，75(13)，51(9).
N-[(S)-2-苯基-1-丙基]-2-喹喔啉甲酰胺(173)用2-喹喔啉酰氯(0.47g，2.4mmol)、(S)-2-苯基-1-丙胺(0.30g，2.2mmol)、吡啶(5mL)和水(50mL)制備，得到0.48g(74％)的(173)保留時間=10.72min.；m/z(相對強度)291(M+，13)，186(68)，158(5)，157(37)，130(21)，129(100)，118(29)，105(21)，103(16)，102(37)，91(7)，79(10)，77(15)，76(11)，75(10)，51(9)，51(9).
N-[2-(2，3-二氫化茚基)]-2-喹喔啉甲酰胺(221)用2-喹喔啉酰氯(0.32g，1.7mmol)、2-氨基-1，2-二氫化茚(0.20g，1.5mmol)、吡啶(3mL)和水(30mL)制備，得到0.23g(53％)的(221)保留時間=11.33min.；m/z(相對強度)289(M+，10)，132(6)，130(28)，129(41)，117(15)，116(100)，115(37)，104(7)，103(26)，102(37)，91(7)，78(7)，77(13)，76(16)，75(14)，51(9)，51(9)，50(5).
N-環辛基-2-喹喔啉甲酰胺(228)用2-喹喔啉酰氯(193mg，1.0mmol)、環辛基胺(123μL，114mg，0.90mmol)、吡啶(5mL)和水(100mL)制備，得到100mg(39％)的(228)保留時間=10.86min.；m/z(相對強度)283(M+，27)，212(6)，199(9)，198(20)，198(20)，185(16)，184(6)，174(8)，157(15)，144(7)，131(6)，130(48)，129(100)，126(42)，103(20)，102(50)，76(13)，75(12)，67(6)，56(7)，55(9)，51(6)，43(6)，41(16).
N-環庚基-2-喹喔啉甲酰胺(229)用2-喹喔啉酰氯(193mg，1.0mmol)、環庚基胺(115μL，102mg，0.90mmol)、吡啶(5mL)和水(100mL)制備，得到30mg(12％)的(229)保留時間=10.30min.；m/z(相對強度)269(M+，39)，212(6)，198(20)，185(13)，174(14)，174(14)，157(20)，131(7)，130(49)，129(100)，112(44)，103(23)，102(51)，76(15)，75(13)，56(6)，55(8)，51(7)，42(5)，41(15).
N-[2-螺(4，5)癸基]-2-喹喔啉甲酰胺(236)用2-喹喔啉酰氯(193mg，1.0mmol)、2-氨基螺(4，5)癸烷(150mg，0.79mmol)、吡啶(5mL)和水(100mL)制備，得到206mg(74％)的(236)保留時間=10.94min；m/z(相對強度)282(M+，25)，199(7)，186(6)，157(10)，130(32)，129(96)，125(40)，110(10)，109(100)，108(15)，103(14)，102(55)，98(6)，97(27)，96(25)，84(9)，82(18)，76(15)，75(16)，70(55)，69(7)，68(13)，56(7)，55(8)，53(6)，51(9)，43(8)，42(36)，41(14).實施例6制備1-金剛烷甲基6-喹啉基醚(94)將1-金剛烷甲醇(5.00g，30.0mmol)和6-羥基喹啉(13.1g，90.2mmol)的四氫呋喃(75mL)的混合物攪拌15分鐘。然后加入三苯膦(10.2g，39.0mmol)，接著加入偶氮二甲酸二乙酯(6.14mL，39.0mmol)。將該反應混合液回流18小時。然后旋轉蒸發除去溶劑。用乙醚(3×25mL)將得到的膠狀物通過濾紙過濾。將濾液旋轉蒸發，再用己烷(3×25mL)將得到的膠狀物通過濾紙過濾。再將濾液旋轉蒸發，然后用己烷(3×25mL)將得到的膠狀物通過濾紙過濾，再旋轉蒸發濾液。得到3.8g(43％)的粗產物，為紅色油狀物。將該油層析(2∶1己烷/乙酸乙酯)得到1.6g(18％)的(94)保留時間=11.29min．；m/z(相對強度)293(M+，15)，149(100)，145(6)，128(13)，121(6)，116(12)，116(12)，107(17)，93(29)，91(18)，89(10)，81(16)，79(25)，77(17)，67(14)，65(5)，55(8)，53(6)，41(14).實施例7制備3-喹啉甲酸1-金剛烷基酯(101)將1-金剛烷醇(152mg，1.0mmol)、3-喹啉羧酸(173mg，1.0mmol)和二甲胺基吡啶(122mg，1.0mmol)的二氯甲烷(2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物冷卻至0℃。一次加入1，3-二環己基碳化二亞胺(227mg，1.1mmol)的二氯甲烷(1mL)液。在25℃下，將該反應混合液攪拌20小時。然后將該反應混合液用二氯甲烷(40mL)稀釋，用1M氫氧化鈉(3×30mL)洗滌。將有機層干燥(無水硫酸鎂)，通過Celite過濾，再旋轉蒸發。得到的物質經旋轉薄層色譜(3％甲醇的氯仿液)純化。將最純的部分旋轉蒸發，再將得到的物質用乙醇重結晶。得到42mg(14％)的(101)保留時間=7.78min.；m/z(相對強度)307(M+，96)，306(100)，173(11)，155(38)，135(6)，127(55)，119(6)，106(9)，100(23)，93(25)，92(33)，91(14)，78(23)，77(6)，76(13)，74(8)，67(9)，54(7)，41(12).實施例8制備N-(α，α-二甲基苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺(108)將2-喹喔啉酰氯(207mg，1.07mmol)的二氯甲烷(1mL)液加入到冷卻至0℃的苯丁胺(160mg，1.07mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中。將反應液溫至25℃。5分鐘后，將該反應混合液用乙酸乙酯(40mL)稀釋，用1M氫氧化鈉(2×40mL)洗滌。將有機層干燥(無水硫酸鎂)，通過硅膠過濾，再旋轉蒸發。得到51mg(16％)的(108)保留時間=9.31min.；m/z(相對強度)305(M+0)，214(96)，186(30)，157(16)，130(22)，129(100)，103(10)，102(31)，92(4)，91(47)，76(5)，75(5)，65(10).
N-(2-氯芐基)-2，4，6-三苯基吡啶鎓四氟硼酸鹽將2-氯苯甲胺(2.0g，14mmol)滴加到2，4，6-三苯基吡啶鎓四氟硼酸鹽(5.1g，13mmol)的二氯甲烷(40mL)的混懸液中。將該反應混合液攪拌16小時。加入乙醇(4mL)和過量的乙醚以沉淀產物。將沉淀過濾，干燥。得到6.14g(92％)的N-(2-氯芐基)-2，4，6-三苯基吡啶鎓四氟硼酸鹽。
1-(2-氯苯基)-2-甲基-2-硝基丙烷將2-硝基丙烷(3.19mL，35.5mmol)加入到氫化鈉(0.85g，35mmol)的甲醇(15mL)混合液中。然后將該反應混合液攪拌并溫至25℃10分鐘。旋轉蒸發溶劑得到白色固體。在通氮氣下，將該固體和N-(2-氯芐基)-2，4，6-三苯基吡啶鎓四氟硼酸鹽(6.14g，11.8mmol)的二甲亞砜(45mL)中混合物攪拌16小時。然后加入水猝滅該反應。再將該混合物用乙醚(3×100mL)提取。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(無水硫酸鈉)，過濾。將該濾液在強酸性Amberlyst 15離子交換樹脂(1g/mmol)中攪拌4小時。將該混合物過濾，旋轉蒸發。得到2.35g(93％)的1-(2-氯苯基)-2-甲基-2-硝基丙烷。
α，α-二甲基-2-氯苯乙胺在氫氣(60psig)下，將Raney鎳(重量比為50％的水溶液；2.3g)和1-(2-氯苯基)-2-甲基-2-硝基丙烷(2.35g，11mmol)的乙醇(35mL)混合物振搖3.5小時。然后將該反應混合物過濾，再將濾液旋轉蒸發。得到2.3g(110％)的α，α-二甲基-2-氯苯乙胺。
N-(α，α-二甲基-2-氯苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺(197)按(108)類似的方法，用2-喹喔啉酰氯(158mg，0.82mmol)、α，α-二甲基-2-氯苯乙胺(151mg，0.82mmol)和二氯甲烷(3mL)制備(197)，得到196mg(70％)的(197)保留時間=10.04min.；m/z(相對強度)339(M+，．0)，213(58)，186(24)，156(12)，129(25)，128(100)，126(14)，124(44)，102(14)，101(38)，98(5)，90(5)，88(18)，75(10)，75(10)，75(9)，62(5)，50(5)，41(9).實施例9制備N-(α，α-二甲基-4-氟苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺(129)向1-(4-氟苯基)-2-甲基-2-丙胺(105mg，0.628mmol)的吡啶(2mL)溶液中加入2-喹喔啉酰氯(133mg，0.691mmol)。然后將該反應液攪拌30分鐘。向該攪拌的混合液中加入水(20mL)，使產物分離為油狀物。將該混合液用乙酸乙酯(1×10mL)提取，用水(2×5mL)洗滌，干燥(無水硫酸鎂)，旋轉蒸發再置于高真空下15小時。得到146mg(71.9％)的(129)保留時間=10.45min．；m/z(相對強度)323(M+1)，214(73)，186(22)，157(14)，135(4)，130(19)，129(100)，109(22)，103(9)，102(30)，83(7)，76(9)，75(8)，42(6).
按類似的方法，制備下列N-取代的2-喹喔啉甲酰胺N-(β-甲基苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺(131)用2-喹喔啉酰氯(193mg，0.84mmol)、β-甲基苯乙胺(103mg，0.76mmol)和吡啶(2mL)制備，得到154mg(69％)的(131)保留時間=10.71min.；m/z(相對強度)291(M+，12)，186(66)，158(5)，157(37)，130(20)，129(100)，118(28)，105(21)，103(17)，102(37)，91(7)，79(10)，78(5)，77(15)，76(11)，75(10)，51(10)，51(10).
N-(3-甲基環己基)-2-喹喔啉甲酰胺(161)用2-喹喔啉酰氯(193mg，1.0mmol)、3-甲基環己胺(119mg，0.90mmol)和吡啶(5mL)制備，得到190mg(78％)的(161)保留時間=9.99min.；m/z(相對強度)269(M+，37)，226(6)，198(11)，174(23)，157(23)，131(7)，130(44)，129(100)，113(5)，112(59)，103(20)，102(41)，95(5)，81(6)，76(15)，75(12)，56(5)，55(9)，51(7)，41(15)，41(15).
N-(2，3-二甲基環己基)-2-喹喔啉甲酰胺(163)用2-喹喔啉酰氯(193mg，1.0mmol)、2，3-二甲基環己胺(115mg，0.90mmol)和吡啶(5mL)制備，得到150mg(59％)的(163)保留時間=10.12min.；m/z(相對強度)283(M+，35)，212(6)，198(14)，175(6)，174(39)，158(7)，157(22)，131(6)，130(46)，129(100)，126(44)，109(8)，103(20)，103(20)，102(45)，76(13)，75(11)，67(7)，56(10)，55(12)，51(6)，43(6)，41(16).
N-[(1S，2S，3S，5R)-3-蒎烷甲基]-2-喹喔啉甲酰胺(207)用2-喹喔啉酰氯(193mg，1.0mmol)、(+)-3-蒎烷甲胺(150mg，0.90mmol)和吡啶(5mL)制備，得到229mg(79％)的(207)保留時間=12.07min.；m/z(相對強度)323(M+，12)，187(100)，186(12)，174(33)，166(24)，159(8)，158(66)，157(26)，150(9)，144(7)，131(11)，130(80)，129(85)，107(10)，103(14)，102(31)，95(22)，93(11)，91(8)，83(7)，81(11)，79(11)，77(8)，76(8)，69(8)，67(13)，55(17)，43(9)，41(25).實施例10制備N-(1-金剛烷甲基)-2-喹喔啉甲酰胺(146)將2-喹喔啉酰氯(429mg，2.6mmol)加入到1-金剛烷甲胺(500mg，2.6mmol)的氯仿(5mL)溶液中。將該反應混合物加熱至所有物質溶解。在25℃下，將該反應混合液攪拌1小時。向該攪拌的反應混合液中加入水(100mL)，以使產物沉淀。將沉淀過濾，用水(2x)洗滌，高真空下干燥。得到375mg(45％)的(146)保留時間=12.27min.；m/z(相對強度)321(M+，101)，186(7)，174(6)，164(34)，158(6)，157(8)，136(11)，135(100)，131(7)，130(46)，129(75)，107(23)，105(6)，103(20)，102(53)，93(44)，92(6)，91(23)，81(13)，79(47)，77(24)，76(16)，75(13)，67(16)，65(6)，55(9)，53(8)，51(8)，41(13).
實施例11制備N-(4-甲基環己基)-2-喹喔啉甲酰胺(162)向4-甲基環己胺(119mg，0.90mmol)的吡啶(2mL)溶液中加入2-喹喔啉酰氯(193mg，1.0mmol)。然后將該反應液攪拌1小時。向該攪拌的反應混合液中加入水(20mL)，使產物沉淀為油狀物。將該混合物用30％二氯甲烷的乙醚(2×25mL)液提取，用水(2×25mL)洗滌，干燥(無水硫酸鈉)，然后旋轉蒸發。得到123mg(51％)的(162)保留時間=10．00min.；m/z(相對強度)269(M+，53)，212(15)，212(15)，198(7)，174(25)，158(6)，157(36)，131(7)，130(44)，129(100)，113(6)，112(66)，103(18)，102(36)，95(9)，81(6)，76(12)，75(9)，56(5)，55(10)，51(6)，41(12).實施例12制備N-[(1 S，2S，5S)-反式-桃金娘烷基]-2-喹喔啉甲酰胺(225)(1S，2S，5S)-反式-桃金娘烷基三氟乙酸酯將三氟乙酸酐(5.50mL，39.0mmol)加入到(-)-反式-桃金娘烷醇(5.10mL，32.5mmol)的干燥四氫呋喃(100mL)中。將該反應混合液攪拌1小時。旋轉蒸發該反應混合液。得到7.60g(94％)的(1S，2S，5S)-反式-桃金娘烷基三氟乙酸酯。
(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基三氟乙酸酯按類似的方法，用三氟乙酸酐(5.40mL，38.0mmol，1.2當量)、(+)-反式-桃金娘烷醇(5.00mL，4.90g，31.7mmol)和四氫呋喃(100mL)制備(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基三氟乙酸酯。得到7.60g(94％)的(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基三氟乙酸酯。
(1S，2S，5S)-反式-桃金娘烷基疊氮化物在80℃下，將(1S，2S，5S)-反式-桃金娘烷基三氟乙酸酯(1.0g，4.0mmol)、疊氮化鈉(0.39g，6.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合物攪拌24小時。冷卻至25℃后，加入水(100mL)，再將該混合物用乙醚(2×50mL)提取。然后將有機層干燥(無水硫酸鈉)，旋轉蒸發。得到1.12g(100％)的(1S，2S，5S)-反式-桃金娘烷基疊氮化物，為無色油狀物。
(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基疊氮化物按類似的方法，用(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基三氟乙酸酯(7.60g，30.4mmol)、疊氮化鈉(3.00g，45.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(100mL)制備(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基疊氮化物，得到4.10g(48.2％)的(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基疊氮化物。
(1S，2S，5S)-反式-桃金娘烷基胺在氫氣(50psig)下，將(1S，2S，5S)-反式-桃金娘烷基疊氮化物(1.12g，7.32mmol)和氧化鉑(Ⅳ)水合物(0.34g)的乙醇(50mL)混合液振搖2小時。然后通過濾紙過濾該反應混合物，再將濾液旋轉蒸發。將得到的物質加入到0.12M鹽酸(100mL)中，然后將該水溶液用乙醚(2×50mL)提取。用0.1M氫氧化鈉(50mL)使水層成堿性，再用二氯甲烷(2×50mL)提取。然后將有機層干燥(無水硫酸鈉)，旋轉蒸發。得到78mg(7％)的(1S，2S，5S)-反式-桃金娘烷基胺，為淺黃色油狀物。
(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基胺按類似的方法，用(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基疊氮化物(4.10g，26.8mmol)、氧化鉑(Ⅳ)水合物(0.41g)和乙醇(75mL)制備(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基胺。得到2.00g(48.8％)的(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基胺。
N-[(1S，2S，5S)-反式-桃金娘烷基]-2-喹喔啉甲酰胺(225)按與(162)類似的方法，用2-喹喔啉酰氯(49mg，0.25mmol)、(1S，2S，5S)-反式-桃金娘烷基胺(35mg，0.23mmol)和吡啶(5mL)制備(225)，得到8mg(10％)的(225)保留時間=11.23min.；m/z(相對強度)309(M+，25)，187(15)，186(39)，174(12)，158(14)，157(29)，152(20)，131(6)，130(47)，130(47)，129(100)，103(15)，102(41)，93(9)，91(6)，81(12)，79(12)，77(9)，76(11)，75(10)，69(14)，67(17)，55(8)，54(5)，53(7)，51(7)，43(6)，41(25).
N-[(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基]-2-喹喔啉甲酰胺(226)按類似的方法，用2-喹喔啉酰氯(193mg，1.0mmol)、(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基胺(138mg，0.90mmol)和吡啶(5mL)制備(226)，得到27mg(10％)的(226)保留時間=11.19min.；m/z(相對強度)309(M+，21)，186(47)，186(18)，174(17)，158(16)，157(34)，152(30)，131(6)，130(47)，130(47)，129(100)，121(6)，103(15)，102(40)，93(11)，91(6)，81(12)，79(11)，77(8)，76(10)，75(9)，69(14)，67(17)，55(7)，53(6)，51(5)，43(5)，41(18).實施例13制備N-[N′-(R)-α-甲基芐基-2-乙酰胺基]-3-氨基喹啉二鹽酸鹽(156)N-(R)-α-甲基芐基-2-氯乙酰胺將(R)-α-甲基芐胺(2.4g，20mmol)的二氯甲烷(50mL)液加入到氯乙酰氯(2.25g，20mmol)的二氯甲烷(70mL)和吡啶(10mL)液中。將反應混合物攪拌，再用乙醚(500mL)稀釋，用水(3×30mL)洗滌，干燥(無水硫酸鎂)，然后旋轉蒸發。得到3.60g的N-(R)-α-甲基芐基-2-氯乙酰胺。
N-(R)-α-甲基芐基-2-碘乙酰胺將碘化鈉(10.37g，69mmol)的干燥丙酮溶液慢慢加入到N-(R)-α-甲基芐基-2-氯乙酰胺(3.39g，17mmol)的干燥丙酮溶液中，將該反應混合液回流16小時。然后將該反應混合液過濾，再將濾液旋轉蒸發。加入乙醚，將該混合液攪拌20分鐘。再將該混合液過濾，然后旋轉蒸發濾液，再高真空干燥得到N-(R)-α-甲基芐基-2-碘乙酰胺。
N-[N′-(R)-α-甲基芐基-2-乙酰胺基]-3-氨基喹啉二鹽酸鹽(156)將3-氨基喹啉(0.15g，1.0mmol)和負載在Celite上的氟化鉀(50％)(0.30g，2.5mmol)的乙腈(20mL)混合液攪拌1小時。加入N-(R)-α-甲基芐基-2-碘乙酰胺(0.31g，1.0mmol)的乙腈液，然后將該反應混合液回流64小時。過濾該混合液，再將該濾液旋轉蒸發。將得到的物質溶入乙醚中，用1M氫氧化鈉(3×30mL)洗滌。將合并的水層用氯化鈉飽和，然后用氯仿(4x)提取。將合并的有機層干燥(無水硫酸鎂)，旋轉蒸發。將得到的物質溶于氯仿(10mL)中，加入1M氯化氫的乙醚液(5ml)，再將該溶液旋轉蒸發。將得到的物質溶于氯仿(5mL)中，通過0.45μm濾片過濾，旋轉蒸發該濾液。得到13mg(3％)的(156)保留時間=10.43min.；m/z(相對強度)328(M+，11)，182(12)，181(86)，180(37)，167(22)，166(25)，165(17)，162(53)，161(95)，160(37)，148(32)，145(18)，135(21)，132(16)，122(9)，120(22)，119(20)，107(19)，106(13)，105(100)，104(22)，103(19)，90(12)，79(25)，78(11)，77(38)，51(10)，44(10)，41(11).實施例14制備1-(1-金剛烷基)-2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)乙酮(273)將氫化鈉(36.5mg，1.52mmol，60％的礦油液)用戊烷(4X)洗滌，在N2下干燥，懸浮在二甲基甲酰胺(DMF，10mL)中，再冷卻至0℃。攪拌下，滴加入2-巰基苯并噻唑(253.3mg，1.52mmol)的DMF(5mL)溶液。在0℃下，將該反應物攪拌20分鐘，用1-金剛烷溴甲基酮(389.8mg，1.52mmol)的DMF(8mL)溶液處理。室溫下，將該反應物攪拌30分鐘，用乙醚(100mL)稀釋。將得到的溶液用水(5×30mL)洗滌，余下的有機溶液經無水MgSO4干燥，過濾，濃縮為固體。用熱乙醇再結晶得到287mg(55％)的所要求產物GC/EI-MS得到m/z(相對強度)343(M+，10)，315(2)，180(2)，148(10)，135(100)，107(9)，93(17)和79(20)。實施例15mGluRⅠ類拮抗劑活性的測定通過在37℃下，在SPF-PCB(126mM NaCl，5mM KCl，1mMMgCl2，20mM Na-HEPES，1.0mM CaCl2，1mg/mL葡萄糖和0.5％BSA，pH7.4)中溫育30-40分鐘，用2μM Fura-2乙酰氧基甲酯，將在WO97/05252中所述的表達重組受體的HEK-293細胞負載。
將該細胞在SPF-PCB中洗滌1-2次，再懸浮成密度為4-5×106細胞/mL，然后在37℃下，保持在塑料杯中。為記錄熒光信號，用37℃的無BSA的SPF-PCB將該細胞稀釋五倍置于石英杯中，得到最終BSA濃度為0.1％(1.2mL37℃的無BSA的SPF-PCB+0.3mL細胞懸浮液)。在37℃、恒定攪拌下，用定制的熒光分光光度計(BiomedicalInstrumentation Group，University of Pennsylvania)測定熒光。激發和發射波長分別為340和510nm。為校淮熒光信號，加入毛地黃皂苷(Sigma Chemical CoSt.Louis，MO；目錄#D-5628；終濃度50μg/mL)獲得最大熒光(Fmax)，并通過加入TRIS堿/EGTA(10mM，pH8.3，最終)測定表觀最小熒光(Fmin)。應用224nM的解離常數(Kd)以及應用下列方程計算胞內Ca2+的濃度i=(F-Fmin/Fmin)xKd；其中F是在任意所要求的時間點處所測的熒光，并且F在Fmax和Fmin之間。
在另外杯中測定對加入5mM Ca2+(最終胞外鈣濃度，6mM)的對照響應。在該實驗全過程中，測定對胞外鈣中變化的對照響應。在每杯細胞的單一濃度下測定化合物，且所有化合物在DMSO中制備。進行適當的稀釋以使加入化合物的體積不大于每1500μl總體積的10μl(最終DMSO不大于0.67％)，而達到特定的測定濃度。
一經得到穩定的胞內鈣基線，即將該化合物加入到該杯中。使對加入該化合物的響應或無響應穩定1-3分鐘，然后加入5mM鈣測定該化合物對該后續鈣響應的影響。一經獲得該后續鈣向應的峰，即以依次的方式加入毛地黃皂苷和EGTA以分別測定Fmax和Fmin。以nM為單位，用數據表達胞內鈣濃度的變化。將化合物加入后鈣響應的這些變化與對照(無化合物)鈣響應對比。將測定化合物存在時對鈣的響應歸一化(normalized)為對該對照的響應的變化百分數。將數據填入Levenberg-Marquardt分析得出非線形最小二乘方，并測定每個化合物的IC50和其95％的置信區間。
因此，對本發明已進行全面地公開，并參考以上所述的代表性實例進行了說明。本領域技術熟練人員將認知在不離開本發明的精神和范圍時，可對本發明進行各種修改。
權利要求
1．式Ⅰ代表的化合物或其藥學上可接受的鹽R-[-連接基團-]-Ar其中R是任選取代的、含有5-12個碳原子的直或支鏈烷基、芳烷基、環烷基或烷基環烷基，其中Ar是任選取代的、含有多至10個碳原子和多至4個雜原子的芳族、雜芳族、芳烷基或雜芳烷基部分，其中[連接基團]是-(CH2)n-，其中n是2-6，并且其中多至4個CH2可被選自C1-C3烷基、CHOH、CO、O、S、SO、SO2、N、NH和NO的基團獨立取代，條件是除非這兩個原子都是N或都是NH時，否則兩個雜原子不彼此相鄰，以及其中任何兩個相鄰的CH2可被取代的或未取代的鏈烯基或鏈炔基取代。
2．根據權利要求1的化合物，其中Ar包括選自下列的環系苯、噻唑、呋喃基、吡喃基、2H-吡咯基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、苯并噻唑、苯并咪唑、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、1，5-二氮雜萘基、喹唑啉基、肉啉基、異噻唑基、喹喔啉基、中氮茚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基和苯并吡喃基環，其中Ar可任選被多至兩個C1-C3烷基或多達兩個鹵原子獨立取代，其中鹵素選自F、Cl、Br和I。
3．根據權利要求1的化合物，其中R包括7-11個碳原子，其中兩個碳原子上的一些或全部氫原子可被獨立選自F、Cl、OH、OMe和=O的取代基任選取代。
4．根據權利要求1的化合物，其中[連接基團]包括酰胺、酯或硫酯。
5．根據權利要求3的化合物，其中R包括選自下列的基團金剛烷基、2-金剛烷基、(1S，2S，3S，5R)-異松莰烯基、三環[4.3.1.1(3.8)]十一烷-3-基、(1S，2R，5S)-順式-桃金娘烷基、(1R，2R，4S)-異冰片基、(1R，2R，3R，5S)-異松莰烯基、(1S，2S，5S)-反式-桃金娘烷基、(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基、(1R，2S，4S)-冰片基、1-金剛烷甲基、3-去甲金剛烷基、(1S，2S，3S，5R)-3-蒎烷甲基、環辛基、α，α-二甲基苯乙基、(S)-2-苯基-1-丙基、環庚基、4-甲基-2-己基、2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基、4-酮基金剛烷基、3-苯基-2-甲基丙基、3，5-二甲基金剛烷基、反式-2-苯基環丙基、2-甲基環己基、3，3，5-三甲基環己基、2-(鄰甲氧基苯基)乙基、2-(1，2，3，4-四氫萘基)、4-苯基丁基、2-甲基-2-苯基丁基、2-(間氟苯基)乙基、2-(對氟苯基)乙基、2-(3-羥基-3-苯基)丙基、(S)-2-羥基-2-苯基乙基、(R)-2-羥基-2-苯基乙基、2-(3-間氯苯基-2-甲基)丙基、2-(3-對氯苯基-2-甲基)丙基、4-叔丁基環己基、(S)-1-(環己基)乙基、2-(3-(3，4-二甲基苯基)-2-甲基)丙基、3，3-二甲基丁基、2-(5-甲基)己基、1-桃金娘烷基、2-冰片基、3-蒎烷甲基、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊基、對氟-α，α-二甲基苯乙基、2-萘基、2-莰烷基、環己基甲基、3-甲基環己基、4-甲基環己基、3，4-二甲基環己基、5-氯-三環[2.2.1]庚基、鄰-α，α-二甲基苯乙基、2-(2，3-二氫化茚基)、2-螺[4.5]癸基、2-苯基乙基、1-金剛烷基乙基、1-(1-二環[2.2．1]庚-2-基)乙基、2-(2-甲基-2-苯基丙基)、2-(鄰氟苯基)乙基、1-(環己基)乙基和環己基。
6．根據權利要求1的化合物，其中Ar包括具有下式的基團 其中X1、X2、X3和X4可獨立是N或CH，條件是X1、X2、X3和X4中不超過兩個是N。
7．根據權利要求6的化合物，其中X1是N。
8．根據權利要求7的化合物，其中X2是N。
9．根據權利要求6的化合物，其中X3是N。
10．根據權利要求6的化合物，其中X1是CH且X2是N。
11．根據權利要求1的化合物，其中Ar是任選取代的2-、3-或4-吡啶基。
12．根據權利要求1的化合物，其中Ar是6-苯并噻唑基。
13．包括根據權利要求1的化合物和藥學上可接受的稀釋劑或賦形劑的藥用組合物。
14．制備根據權利要求4的化合物的方法，它包括使含有活性羧酸基團的化合物與含有氨基、羥基或硫醇基的化合物反應。
15．抑制mGluRI類受體激活的方法，它包括用有效量的根據權利要求1的化合物處理含有該受體的細胞。
16．抑制由mGluRI類受體的興奮性激活引起的神經損傷的方法，它包括用有效量的根據權利要求1的化合物處理神經元。
17．治療與谷氨酸誘發的神經損傷有關的疾病的方法，它包括給予患有該疾病的患者有效量的根據權利要求13的組合物。
18．根據權利要求1的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自N-[6-(2-甲基喹啉基)]-1-金剛烷甲酰胺、N-(6-喹啉基)-1-金剛烷甲酰胺、N-(2-喹啉基)-1-金剛烷甲酰胺、N-(3-喹啉基)-1-金剛烷甲酰胺、6-喹啉-1-金剛烷甲酸酯、6-喹啉甲酸1-金剛烷酯、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟-1-戊基-6-喹啉甲酸酯、6-喹啉甲酸1-金剛烷甲酯、2-喹喔啉甲酸1-金剛烷基酯、N-(1-金剛烷基)-3-喹啉-甲酰胺、N-(1-金剛烷基)-2-喹啉甲酰胺、N-(2-金剛烷基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(1R，2R，3R，5S)-3-蒎烷甲基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-(1-金剛烷基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(1-金剛烷基)-6-喹喔啉甲酰胺、N-(外-2-去甲莰烷基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(1R，2S，4S)-冰片基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-(3-去甲金剛烷基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(1R，2R，3R，5S)-異松莰烯基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(1S，2S，3S，5R)-異松莰烯基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-(5-氯-[2.2.1.0]三環-2，6-庚-3-基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-([4.3.1.1]三環-3，8-十一烷-3-基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(1S，2R，5S)-順式-桃金娘烷基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(1R，2R，4S)-異冰片基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-[內-(±)-2-去甲莰烷基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(R)-2-苯基-1-丙基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(S)-2-苯基-1-丙基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-[2-(2，3-二氫化茚基)]-2-喹喔啉甲酰胺、1-金剛烷甲基6-喹啉基醚、1-金剛烷基-3-喹啉甲酸酯、N-(α，α-二甲基苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(α，α-二甲基-2-氯苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(α，α-二甲基-4-氟苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(β-甲基苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(3-甲基環己基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(2，3-二甲基環己基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(1S，2S，3S，SR)-3-蒎烷甲基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-(1-金剛烷甲基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(4-甲基環己基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(1S，2S，5S)-反式-桃金娘烷基]-2-喹喔啉甲酰胺和N-[(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基]-2-喹喔啉甲酰胺。
19.根據權利要求1的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自N-(1-金剛烷基)-3-喹啉甲酰胺、N-(1-金剛烷基)-2-喹啉甲酰胺、N-(2-金剛烷基)-2-喹喔啉-甲酰胺、N-[(1R，2R，3R，5S)-3-蒎烷甲基]-2-喹喔啉-甲酰胺、N-(1-金剛烷基)-2-喹喔啉-甲酰胺、N-(1-金剛烷基)-6-喹啉甲酰胺、N-(外-2-去甲莰烷基)-2-喹喔啉-甲酰胺、N-[(1R，2S，4S)-冰片基]-2-喹喔啉-甲酰胺、N-(3-去甲金剛烷基)-2-喹喔啉-甲酰胺、N-[(1R，2R，3R，5S)-異松莰烯基]-2-喹喔啉-甲酰胺、N-[(1S，2S，3S，5R)-異松莰烯基]-2-喹喔啉-甲酰胺、N-(5-氯-[2.2.1.0]三環-2，6-庚-3-基)-2-喹喔啉-甲酰胺、N-([4.3.1．1]三環-3，8-十一烷-3-基)-2-喹喔啉-甲酰胺、N-[(1S，2R，5S)-順式-桃金娘烷基]-2-喹喔啉-甲酰胺、N-[(1R，2R，4S)-異冰片基]-2-喹喔啉-甲酰胺、N-[內-(±)-2-去甲莰烷基]-2-喹喔啉-甲酰胺、N-[(1S，2S，3S，5R)-3-蒎烷甲基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-(1-金剛烷甲基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(1S，2S，5S)-反式-桃金娘烷基]-2-喹喔啉甲酰胺和N-[(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基]-2-喹喔啉甲酰胺。
20．根據權利要求1的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自N-[6-(2-甲基喹啉基)]-1-金剛烷甲酰胺、N-(6-喹啉基)-1-金剛烷甲酰胺、N-(2-喹啉基)-1-金剛烷甲酰胺和N-(3-喹啉基)-1-金剛烷甲酰胺。
21．根據權利要求1的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自N-(3-甲基環己基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(2，3-二甲基環己基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(1S，2S，3S，5R)-3-蒎烷甲基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-(1-金剛烷甲基)-2-喹喔啉甲酰胺和N-(4-甲基環己基)-2-喹喔啉甲酰胺。
22．根據權利要求1的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自N-[(R)-2-苯基-1-丙基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(S)-2-苯基-1-丙基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-[2-(2，3-二氫化茚基)]-2-喹喔啉甲酰胺、N-(α，α-二甲基苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(α，α-二甲基-2-氯苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(α，α-二甲基-4-氟苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺和N-(β-甲基苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺。
23．根據權利要求1的化合物或藥學上可接受的鹽，其中該化合物是1-金剛烷甲基6-喹啉基醚。
24．根據權利要求1的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自6-喹啉-1-金剛烷甲酸酯、6-喹啉甲酸1-金剛烷酯、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟-1-戊基-6-喹啉甲酸酯、6-喹啉甲酸1-金剛烷甲酯、2-喹喔啉甲酸1-金剛烷基酯和3-喹啉甲酸1-金剛烷基酯。
25．根據權利要求1的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自3-(1-金剛烷甲氧基)-2-氯-喹喔啉、2-(1-金剛烷甲氧基)-3-甲基喹喔啉、3-(1-金剛烷甲氧基)-2-氟喹喔啉、2-(1-金剛烷甲氧基)-3-三氟甲基喹喔啉、N-[2-(4-苯基噻唑基)]-1-金剛烷甲酰胺、N-[2-(5-甲基-4-苯基噻唑基)]-1-金剛烷甲酰胺、1-(1-金剛烷基)-2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)乙酮、N-(1-金剛烷基)-2-氯喹喔啉-3-甲酰胺、N-(1-金剛烷基)-3-甲基喹喔啉-2-甲酰胺和N-(1-金剛烷基)-1-氧基喹喔啉-3-甲酰胺。
26．根據權利要求1的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自3-香豆素甲酸4-氯苯基酯、2-(1-金剛烷甲基硫烷基)喹喔啉、3-(1-金剛烷甲氧基)-2-氯哌嗪、1-(1-金剛烷基)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基硫烷基)乙酮、1-(1-金剛烷)-2-(2-茴香基硫烷基)乙酮、3-(1-金剛烷甲氧基)-1H-喹喔啉-2-酮、1-(1-金剛烷基)-2-(3-茴香基硫烷基)乙酮、1-(1-金剛烷基)-2-(4-茴香基硫烷基)乙酮、1-(1-金剛烷基)-2-(4-氯苯基硫烷基)乙酮、1-(1-金剛烷基)-2-(2-萘基硫烷基)乙酮、N-(2-[6-(1-哌啶基)吡嗪基])-1-金剛烷甲酰胺、N-(2-[6-(1-哌啶基)吡嗪基])金剛烷-1-基甲基甲酰胺、1-(1-金剛烷基)-2-(1-萘基硫烷基)乙酮、1-(1-金剛烷基)-2-(8-喹啉基硫烷基)乙酮鹽酸鹽、1-(1-金剛烷基)-2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙酮、2-(1-金剛烷甲氧基)喹喔啉、N-(反式-4-甲基環己基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(順式-4-甲基環己基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(反式-4-甲基環己基)-2-喹啉甲酰胺、N-(反式-4-甲基環己基)-3-喹啉甲酰胺和N-(反式-4-甲基環己基)-6-喹啉甲酰胺。
27．根據權利要求1的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自2-(1-金剛烷甲基亞磺酰基)苯并噻唑、N-(4-苯基丁基)-2-喹喔啉甲酰胺、1-(1-金剛烷基)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基硫烷基)乙醇、1-(1-金剛烷基)-2-(3-氯喹喔啉-2-基)乙酮、2-(1-金剛烷甲基硫烷基)-3-甲基喹喔啉、N-(1-金剛烷基)-2-茴香酰胺、N-(1-金剛烷甲基)-2-茴香酰胺、1-(1-金剛烷基)-2-(4-氯苯基硫烷基)乙酮、2-(1-金剛烷甲基磺酰基)-3-甲基喹喔啉、1-(1-金剛烷基)-2-(4-氟苯基硫烷基)乙酮、1-(1-金剛烷基)-2-(3-氟苯基硫烷基)乙酮、1-(1-金剛烷基)-2-(2-甲氧基苯氧基)乙酮、1-(4-茴香基硫烷基)丁-2-酮、1-(1-金剛烷基)-2-(4-茴香氨基)乙酮鹽酸鹽、3，3-二甲基-1-(4-茴香基硫烷基)丁-2-酮、1-(4-二苯基)-2-(4-茴香基硫烷基)乙酮、1-(1-金剛烷基)-2-(2-三氟甲氧基苯基硫烷基)乙酮、1-(1-金剛烷基)-2-(3-甲基喹喔啉-2-基硫烷基)乙酮、1-(1-金剛烷基)-2-(2-茴香氨基)乙酮鹽酸鹽、1-(1-金剛烷基)-2-(4-三氟甲氧基苯基氨基)乙酮鹽酸鹽、1-(1-金剛烷基)-2-(N-甲基-4-茴香氨基)乙酮鹽酸鹽、N-(1-金剛烷基)-7-三氟甲基喹啉-3-甲酰胺、N-(1-金剛烷基)-2-(1-哌嗪基)喹喔啉-3-甲酰胺、N-(1-金剛烷基)-2-(2-氨基乙氨基)喹喔啉-3-甲酰胺、甲基N-(3-喹啉基)-3-羧基金剛烷-1-甲酰胺、1-(1-金剛烷基)-2-[(R)-1-(1-萘基)乙-1-基氨基]乙酮、N-(1-金剛烷基)-2-甲氧基喹喔啉-3-甲酰胺、乙基N-(1-金剛烷基)-2-(3-丙酰氨基)喹喔啉-3-甲酰胺、N-(4-氯苯基)-2，3-二甲基喹喔啉-6-甲酰胺、N-(1-金剛烷基)-6，7-二甲基喹喔啉-2-甲酰胺、N-((S)-1-四氫化萘基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(4-氯苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(6-喹啉基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(1-四氫化萘甲基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(1-(2，3-二氫化茚基)甲基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(4，4-二甲基環己基)-2-喹喔啉甲酰胺。
全文摘要
本發明提供含有用作在代謝性的谷氨酸受體的拮抗劑的化合物和藥用組合物。這些化合物可用于治療神經疾病和紊亂。還公開了制備這些化合物的方法。
文檔編號C07D235/10GK1285820SQ98813148
公開日2001年2月28日 申請日期1998年11月20日 優先權日1997年11月21日
發明者B·C·范瓦格南, S·T·莫, D·L·史密斯, S·M·舍漢, I·斯切爾巴科瓦, R·特拉瓦托, R·瓦爾頓, R·巴莫雷, E·G·德馬, T·M·斯托曼 申請人:Nps藥物有限公司