專利名稱：制備n－(3－氨基－4－氟苯基)磺酰胺類、n－(3－氨基－4－氟苯基)甲酰胺類和n－(3 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及制備N-(3-氨基-4-氟苯基)磺酰胺類、N-(3-氨基-4-氟苯基)甲酰胺類和N-(3-氨基-4-氟苯基)氨基甲酸酯類的新方法，其中所述化合物可用作制備具有除莠劑活性的化合物的中間體。
已知N-(3-氨基-4-氟苯基)磺酰胺類是這樣制得的用相應的N-(3-硝基-4-氟苯基)甲酰胺類與還原劑或氫化劑反應，例如在酸如乙酸存在下與鐵反應，或者在催化劑例如氧化鉑存在下與氫反應(參見EP-A-496595)。然而，通過選擇性還原1-氟-2，4-二硝基苯并隨后與磺酰氯反應來制備上述所需原料涉及技術問題。尤其是當試圖將1-氟-2，4-二硝基苯選擇性地氫化成1-氟-4-氨基-2-硝基苯時，總會生成可能的單氫化產物和二氫化產物的混合物。出于這種原因，1-氟-4-氨基-2-硝基苯(參見EP-A-127079；Recueil Trav.Chim.Pays-Bas 65(1946)，329)(和1-氟-2，4-二氨基苯(參見Bull.Soc.Chim.Fr.132(1995)，306-313))一般是通過用金屬或金屬化合物還原而制得的，例如在硫酸亞鐵(Ⅱ)或乙酸存在下用鐵還原，或在鹽酸存在下用氯化亞錫(Ⅱ)還原。然而，如果可能的話，在工業中應當避免使用這種還原劑，因為這會帶來處理難題。
此外，已知N-(3-氨基-4-氯苯基)磺酰胺類和N-(3-氨基-4-氯苯基)甲酰胺類是通過將1-氯-2，4-二氨基苯分別與磺酰氯和碳酰氯反應制得的(參見WO-A-9727171)。然而，在這些反應中，產率和產物質量不能總是令人完全滿意。因為芳烴上的取代基氯和氟對于進一步反應有非常不同的定向作用，所以不能理所當然地認為1-氟-2，4-二氨基苯與磺酰氯或碳酰氯有類似的反應。
現在已經發現，通過下述方法能以非常好的產率和高純度制得通式(Ⅰ)N-(3-氨基-4-氟苯基)磺酰胺類、N-(3-氨基-4-氟苯基)甲酰胺類和N-(3-氨基-4-氟苯基)氨基甲酸酯類， 其中A代表SO2、CO或CO2，且R代表各自任選被取代的烷基或芳基，所述方法包括在酸性接受體和稀釋劑存在下、在-20℃～+100℃的溫度下，將式(Ⅱ)1-氟-2，4-二氨基苯或其酸加合物 與通式(Ⅲ)磺酰氯類、碳酰氯類或氯甲酸酯類反應， 其中A和R的定義同上。
令人驚奇的是，雖然預計會形成約等摩爾量的混合物，即可能的“單”磺酰化產物或酰化產物-可能還被相當大量的多磺酰化產物或酰化產物污染，但是依據本發明方法，能以非常好的產率和高純度制得通式(Ⅰ)N-(3-氨基-4-氟苯基)磺酰胺類、N-(3-氨基-4-氟苯基)甲酰胺類和N-(3-氨基-4-氟苯基)氨基甲酸酯類。
本發明方法的優點是，所用原料1-氟-2，4-二氨基苯可通過將1-氟-2，4-二硝基苯催化氫化而非常容易地一步獲得，這樣與現有技術(參見EP-A-496595)不同，無需進一步還原步驟。
本發明方法的另一優點是，該反應不是必須在不同溶劑混合物(參見WO-A-9727171)中進行，在一種溶劑中進行就足夠了。
此外，特別有利的是，通式(Ⅰ)反應產物在很多情況下可以無需分離即可使用，即，本發明反應的反應混合物可直接用于進一步轉化、例如酰化或磺酰化(用碳酰氯、氯甲酸酯、磺酰氯等)，而且能以良好產率獲得純產物。
因此，本發明方法比現有技術有進步。
當用例如1-氟-2，4-二氨基苯和甲磺酰氯作為原料時，可用下述反應方案舉例說明本發明方法的反應過程 在本發明方法中用作原料的式(Ⅱ)化合物1-氟-2，4-二氨基苯已經是已知的(參見Bull.Soc.Chim.Fr.132(1995)，306-313)。
式(Ⅱ)化合物可通過將1-氟-2，4-二氨基苯催化氫化而方便地制得。
式(Ⅱ)化合物的適當酸加合物尤其是與強酸例如鹽酸或硫酸成的鹽。優選一鹽酸鹽和二鹽酸鹽。
式(Ⅲ)提供了在本發明方法中用作原料的磺酰氯類、碳酰氯類和氯甲酸酯類的一般定義。在式(Ⅲ)中，A優選代表SO2、CO或CO2，且R優選代表具有1-6個碳原子、任選被氰基、鹵素或C1-C4-烷氧基取代的烷基，或優選代表任選被下述取代基取代的具有6-10個碳原子的芳基氰基、硝基、鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷硫基、C1-C4-烷基亞磺酰基、C1-C4-鹵代烷基亞磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-鹵代烷基磺酰基、C1-C4-烷氧基羰基或二(C1-C4-烷基)氨基。在式(Ⅲ)中A尤其代表SO2或CO，且R尤其代表各自任選被氰基、氟、氯、甲氧基或乙氧基取代的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，或者尤其代表任選被下述取代基取代的苯基氰基、硝基、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、三氟甲硫基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺酰基、正丙基亞磺酰基、異丙基亞磺酰基、三氟甲基亞磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、異丙基磺酰基、三氟甲基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、二甲基氨基或二乙基氨基。
通式(Ⅲ)原料是用于合成的已知有機化合物。
本發明方法是使用酸性接受體來進行。合適的酸性接受體一般是無機或有機堿或酸性接受體。其優選包括堿金屬或堿土金屬的乙酸鹽、氨基化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫化物、氫氧化物或醇化物，例如乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈣、氨基化鋰、氨基化鈉、氨基化鉀、氨基化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈣、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、甲醇鈉、乙醇鈉、正丙醇鈉、異丙醇鈉、正丁醇鈉、異丁醇鈉、仲丁醇鈉、叔丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、正丙醇鉀、異丙醇鉀、正丁醇鉀、異丁醇鉀、仲丁醇鉀、叔丁醇鉀；還包括堿性有機氮化合物，例如三甲基胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、乙基二異丙基胺、N，N-二甲基環己基胺、二環己基胺、乙基二環己基胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基芐胺、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2，4-二甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、3，4-二甲基吡啶、3，5-二甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基哌啶、1，4-二氮雜二環[2,2,2]辛烷(DABCO)、1，5-二氮雜二環[4,3,0]壬-5-烯(DBN)、或1，8-二氮雜二環[5,4,0]十一-7-烯(DBU)。
在本發明方法中，非常特別優選的酸性接受體是堿性有機氮化合物，尤其是吡啶。
本發明方法是使用稀釋劑來進行。適用于實施本發明方法的稀釋劑尤其是-如果合適的話加入水的-惰性有機溶劑。其尤其包括任選鹵代的脂族烴、脂環烴或芳香烴，例如汽油、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、環己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；醚，例如乙醚、二異丙醚、二氧雜環己烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酮，例如丙酮、丁酮、或甲基異丁基酮；腈，例如乙腈、丙腈或丁腈；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮、或六甲基磷酸三酰胺；酯，例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亞砜，例如二甲基亞砜；醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙二醇一甲醚、乙二醇一乙醚、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚，如果合適的話，還有上述溶劑與水的(單相或多相)混合物。
在本發明方法中，非常特別優選的稀釋劑是非質子傳遞極性有機溶劑，例如尤其是丙酮、丁酮、甲基異丁基酮、乙腈、丙腈或丁腈。
當實施本發明方法時，反應溫度可以在相當寬的范圍內變化。本發明方法通常在-20℃～+100℃、優選-5℃～+60℃、尤其是+10℃～+30℃進行。
本發明方法通常在大氣壓下進行。然而，也可以在高壓或減壓條件下、一般是在0.1巴-100巴壓力下實施本發明方法。
為了實施本發明方法，對于每摩爾式(Ⅱ)1-氟-2，4-二氨基苯，一般使用0.9-1.5摩爾、優選1.0-1.1摩爾式(Ⅲ)磺酰氯或碳酰氯，和如果合適的話1.0-2.0摩爾當量、優選1.1-1.5摩爾當量的酸性接受體。
在本發明方法的優選實施方案中，在室溫(約20℃)將式(Ⅱ)1-氟-2，4-二氨基苯與稀釋劑和酸性接受體混合，然后在攪拌下計量加入磺酰氯、碳酰氯或氯甲酸酯。或者，還可以在同一時間(同時或同步)計量加入酸性接受體和磺酰氯、碳酰氯或氯甲酸酯。然后將反應混合物在上述溫度下攪拌直至反應完全，之后通過常規方法進行后處理(參見制備實施例)。
然而，也可以不分離中間體而直接將反應混合物中存在的通式(Ⅰ)產物與磺酰氯、碳酰氯或氯甲酸酯進一步反應，以生成通式(Ⅳ)化合物(參見制備實施例) 其中A和R的定義同上，且A’和R’的定義分別與上面給出的A和R的定義相同，但是在每一具體情況下，A和A’的含義以及R和R’的含義不一定必須相同。
可通過本發明方法制得的通式(Ⅰ)化合物可用作制備具有除莠劑活性的化合物的中間體(參見EP-A-496595)。
制備實施例實施例1 在裝配有內置溫度計、滴液漏斗和磁攪拌器的250ml雙頸燒瓶中，將6.30g(0.05mol)1-氟-2，4-二氨基苯先置于80ml乙腈和4.8g(0.06mol)吡啶中，在10℃-15℃與6.43g(0.05mol)乙磺酰氯混合。將該反應混合物在室溫(約20℃)攪拌1小時，并與100ml乙酸乙酯和50ml水混合。分離出有機相，將水溶液用乙酸乙酯萃取3次，每次用50ml乙酸乙酯，合并有機相，用100ml水洗滌，用硫酸鈉干燥并過濾。在水泵真空下將溶劑小心地從濾液中蒸餾出。
獲得了10.7g粗產物，通過GC/MS分析，發現產物含有92.8％的N-(3-氨基-4-氟苯基)乙磺酰胺(即產率為91％)。
實施例2 在裝配有內置溫度計、滴液漏斗和磁攪拌器的100ml雙頸燒瓶中，將3.15g(25mMol)1-氟-2，4-二氨基苯先置于50ml乙腈和2.4g(30mMol)吡啶中，在10℃-15℃與2.7g(25mMol)氯甲酸乙酯混合。將該反應混合物在室溫(約20℃)攪拌1小時，然后與50ml二氯甲烷、50ml水和10ml 2N鹽酸混合。分離出有機相，將水溶液中和，用二氯甲烷萃取3次，每次用20ml二氯甲烷。合并有機相，用100ml水洗滌，用硫酸鈉干燥并過濾。在水泵真空下將溶劑小心地從濾液中蒸餾出。
獲得了5.4g粗產物，通過HPLC分析，發現產物含有91.8％的N-(3-氨基-4-氟苯基)氨基甲酸乙酯(產率為100％)。
實施例3 在裝配有內置溫度計、滴液漏斗和磁攪拌器的100ml雙頸燒瓶中，將3.15g(25mMol)1-氟-2，4-二氨基苯先置于50ml乙腈和2.4g(30mMol)吡啶中，在10℃-15℃與4.26g(25mMol)4-甲氧基苯甲酰氯混合。將該反應混合物在室溫(約20℃)攪拌1小時，并與50ml乙酸乙酯和50ml水混合。分離出有機相，將水相用乙酸乙酯再萃取3次，每次用20ml乙酸乙酯，合并有機相，用100ml水洗滌，用硫酸鈉干燥并過濾。在水泵真空下將溶劑小心地從濾液中蒸餾出。
獲得了6.1g灰色結晶粗產物，通過HPLC分析，發現產物含有89.2％的N-(3-氨基-4-氟苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(產率為84％)。
實施例4 在裝配有內置溫度計、滴液漏斗和磁攪拌器的100ml雙頸燒瓶中，將3.15g(25mMol)1-氟-2，4-二氨基苯先置于80ml乙腈和2.4g(30mMol)吡啶中，在5℃與3.01g(25mMol)新戊酰氯混合。將該反應混合物在室溫(約20℃)攪拌1小時，并與50ml乙酸乙酯和50ml水混合。分離出有機相，將水相用乙酸乙酯再萃取3次，每次用20ml乙酸乙酯，合并有機相，用100ml水洗滌，用硫酸鈉干燥并過濾。在水泵真空下將溶劑小心地從濾液中蒸餾出。
獲得了5.2g棕色固體，通過HPLC分析，發現產物含有82.7％的N-(3-氨基-4-氟苯基)新戊酰胺(產率為82％)。
實施例5 在裝配有內置溫度計、滴液漏斗和磁攪拌器的250ml雙頸燒瓶中，將6.30g(50mMol)1-氟-2，4-二氨基苯先置于80ml乙腈和11.8g(150mMol)吡啶中，在10℃-15℃與6.43g(50mMol)乙磺酰氯混合。將該反應混合物在室溫(約20℃)攪拌1小時，然后與5.97g(55mMol)氯甲酸乙酯混合。在室溫繼續攪拌1小時，然后將該反應混合物與100ml乙酸乙酯和50ml水混合，并分離各相。將水相用乙酸乙酯萃取3次，每次用50ml乙酸乙酯，合并有機相，用100ml水洗滌，用硫酸鈉干燥并過濾。在水泵真空下將溶劑小心地從濾液中蒸餾出。
獲得了15.6g結晶粗產物，通過HPLC分析，發現產物含有89.1％的N-(3-乙氧基羰基氨基-4-氟苯基)乙磺酰胺(產率為96％)。
權利要求
1．制備通式(Ⅰ)N-(3-氨基-4-氟苯基)磺酰胺類、N-(3-氨基-4-氟苯基)甲酰胺類或N-(3-氨基-4-氟苯基)氨基甲酸酯類的方法， 其中A代表SO2、CO或CO2，且R代表各自任選被取代的烷基或芳基，其特征在于，在酸性接受體和稀釋劑存在下、在-20℃～+100℃的溫度下，將式(Ⅱ)1-氟-2，4-二氨基苯或其酸加合物 與通式(Ⅲ)磺酰氯類、碳酰氯類或氯甲酸酯類反應， 其中A和R的定義同上。
2．權利要求1的方法，其特征在于，A代表SO2、CO或CO2，且R代表具有1-6個碳原子、任選被氰基、鹵素或C1-C4-烷氧基取代的烷基，或代表任選被下述取代基取代的具有6或10個碳原子的芳基氰基、硝基、鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷硫基、C1-C4-烷基亞磺酰基、C1-C4-鹵代烷基亞磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-鹵代烷基磺酰基、C1-C4-烷氧基羰基或二(C1-C4-烷基)氨基。
3．權利要求1的方法，其特征在于，A代表SO2或CO，且R代表各自任選被氰基、氟、氯、甲氧基或乙氧基取代的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，或者代表任選被下述取代基取代的苯基氰基、硝基、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、三氟甲硫基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺酰基、正丙基亞磺酰基、異丙基亞磺酰基、三氟甲基亞磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、異丙基磺酰基、三氟甲基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、二甲基氨基或二乙基氨基。
4．權利要求1-3任一項的方法，其特征在于，僅使用一種稀釋劑。
5．權利要求1-4任一項的方法，其特征在于，所用酸性接受體是吡啶。
6．權利要求1-5任一項的方法，其特征在于，對于每摩爾式(Ⅱ)1-氟-2，4-二氨基苯，使用0.9-1.5摩爾式(Ⅲ)磺酰氯或甲酰胺和1.0-2.0摩爾當量的酸性接受體。
7．權利要求1-6任一項的方法，其特征在于，在室溫將式(Ⅱ)1-氟-2，4-二氨基苯與稀釋劑和酸性接受體混合，然后在攪拌下計量加入磺酰氯、碳酰氯或氯甲酸酯。
全文摘要
本發明涉及制備通式(Ⅰ)N－(3－氨基－4－氟苯基)磺酰胺類、N－(3－氨基－4－氟苯基)甲酰胺類和N－(3－氨基－4－氟苯基)氨基甲酸酯類的方法,其中A代表SO
文檔編號C07C231/02GK1285816SQ98812983
公開日2001年2月28日 申請日期1998年12月24日 優先權日1998年1月9日
發明者A·胡珀茨, R·蘭茨施 申請人:拜爾公司